PT2820008T - Amidas amido-espirocíclicas e derivados de sulfonamidas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
AMIDAS AMIDO-ESPIROCÍCLICAS E DERIVADOS DE SULFONAMIDAS
CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a certos compostos amido espirociclicos de amida e sulfonamida, composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e compostos e composições farmacêuticas para utilização no tratamento de cancro, incluindo leucemias e tumores sólidos, doenças inflamatórias, osteoporose, aterosclerose, síndroma do intestino irritável e outras doenças e condições médicas. A presente invenção também se refere a certos compostos de amido espirocíclico de amida e sulfonamida para utilização na inibição da nicotinamida fosforribosiltransferase ("NAMPT").
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) desempenha um papel fundamental no metabolismo de energia celular e sinalização celular. 0 NAD desempenha um papel importante no metabolismo energético, como o anel de piridina na molécula NAD facilmente aceita e doa eletrões em reações de transferência de hidreto catalisada por numerosas desidrogenases. A enzima nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT, NMPRT, NMPRTase, ou NAmPRTase, nomenclatura internacional: EC 2.4.2.12), promove a condensação de nicotinamida com 5-fosfo-ribosil-1-pirofosfato para gerar mononucleótido de nicotinamida, que é um precursor na biossíntese de NAD. A NAMPT está implicada numa variedade de funções, incluindo a promoção da maturação das células musculares lisas vasculares, a inibição da apoptose dos neutrófilos, a ativação dos recetores da insulina, o desenvolvimento dos linfócitos T e B e a redução da glucose no sangue. Deste modo, os inibidores de NAMPT de molécula pequena têm potenciais utilizações como terapêuticas numa variedade de doenças ou condições, incluindo cancros envolvendo tumores sólidos e líquidos, cancro de pulmão de células não pequenas, leucemia, linfoma, cancro de ovário, glioma, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro do colo do útero, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, tumores rinocerogástricos, cancro colorrectal, cancro do SNC, cancro da bexiga, cancro pancreático e doença de Hodgkin. Os inibidores de NAMPT também têm potenciais utilizações como terapias para doenças ou condições tais como cancro, artrite reumatoide, diabetes, aterosclerose, sepse ou envelhecimento.
Rongvaux et al. demonstraram que a NAMPT está implicada na regulação da viabilidade celular durante o stress genotóxico ou oxidativo, e os inibidores de NAMPT podem por isso ser úteis como tratamentos para a inflamação. Rongvaux, A., et al. J. Immunol. 2008, 181, 4685-4695. NAMPT também pode ter efeitos sobre a reação das células endoteliais a altos níveis de glicose, stress oxidativo e envelhecimento. Deste modo, os inibidores NAMPT podem permitir que as células endoteliais proliferantes resistam ao stress oxidativo do envelhecimento e da glucose elevada e utilizem produtivamente o excesso de glucose para suportar a longevidade replicativa e a atividade angiogénica.
Em particular, verificou-se que os inibidores de NAMPT interferem com a biossíntese de NAD e induzem a morte celular apoptótica sem quaisquer efeitos nocivos para o ADN ou efeitos primários no metabolismo de energia celular e, assim, têm importantes efeitos anti tumorais. Por exemplo, o inibidor de NAMPT FK866 tem estes efeitos bioquímicos, e também foi demonstrado que reduz os níveis de NAD, induz um atraso no crescimento do tumor e aumenta a radiossensibilidade tumoral num modelo de carcinoma mamário de ratinho. Ver, por exemplo, Hasmann M. and I. Schemainda, "FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis," Cancer Res. 2003, 63, 7436-7442; Drevs, J. et al., "Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma,"
Anticancer Res. 2003, 23, 4853-4858.
Mais recentemente, demonstrou-se que outro inibidor de NAMPT, CHS-828, inibe potentemente o crescimento celular numa vasta gama de linhas de células tumorais. Ver Olesen, U.H. et al., "Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD," Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 367, 799-804; Ravaud, A. et al., "Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study," Eur. J. Cancer 2005, 41, 702-707. Ambos, FK866 e CHS-828, estão atualmente em ensaios clínicos como tratamentos contra o cancro.
Permanece a necessidade de potentes inibidores de NAMPT com propriedades farmacêuticas desejáveis. Determinados derivados de amido espirocíclico de amida e sulfonamida foram encontrados no contexto desta invenção para ter atividade moduladora de NAMPT.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspeto, a invenção é dirigida a compostos de Fórmula I:
03 em que: R é (a) um heteroarilo bicíclico de 8, 9 ou 10 membros compreendendo um heteroátomo selecionado de N, S e O e um, dois ou três átomos de N adicionais, em que o referido heteroarilo bicíclico é não substituído ou é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo e alcoxi, e em que um ou mais átomos de N do referido heteroarilo bicíclico é opcionalmente um N-óxido; ou (b) um anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monocíclico de cinco ou seis membros, em que o referido fenilo ou heteroarilo é não substituído ou é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo e alcoxi; e R1 é H, - (Ci-4 alquileno) o-i C (O) Ra, - (Ci-4 alquileno) o-i CC>2Ra, - (Ci-4 alquileno) o-i S (O) Ra, - (C1-4 alquileno) o-i SChR3, -C(0)NH (Ra) , -C(0)N (Ra)2, ou -C (O) C (O)NH (Ra) ;
Em que cada Ra é independentemente (1) alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rm, em que cada Rm é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidroxi, -NRbRc, alcoxi, ciano, halo, -C (O)alquilo, -CO2 alquilo, -C0NRbRc, -S (0)alquilo, SO2 alquilo, -SO2 NRbRc , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenoxi, e -O-alquilo-OH; em que Rb é H ou alquilo;
Rc é H, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(0) alquilo, -CO2 alquilo, -SO2 alquilo, -C(0)NH2, ou C(0)H; e cada grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo dentro de Rra é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em alquilo, haloalquilo, hidroxi, -NRbRc, alcoxi, haloalcoxi, ciano, halo, oxo, -C(0)alquilo, -CO2 alquilo, -C(0)- heterocicloalquilo, -C0NRbRc, -S(0) alquilo, -SO2 alquilo, -SO2 haloalquilo, -SO2 NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; em que cada alquilo ou alcoxi é não substituído ou substituído com -NRbRc, heterocicloalquilo, Heteroarilo, ou -C(0) alquilo; e cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo é não substituído ou substituído com alquilo, halo ou -C(O) alquilo; (2) fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, hidroxi, -NRbRc, alcoxi, haloalcoxi, ciano, halo, oxo, - C(0) alquilo, CO2 alquilo, -C (0)-heterocicloalquilo, -C0NRbRc, -S (0) alquilo, -SO2 alquilo, -SO2 haloalquilo, -SO2 NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; em que cada alquilo ou alcoxi é não substituído ou substituído com -NRbRc, heterocicloalquilo, heteroarilo, ou -C (0) alquilo; e cada grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, e heterocicloalquilo é não substituído ou substituído com alquilo, halo ou -C(0) alquilo; ou (3) -NRxRy, em que Rx é H ou alquilo; e RY é H, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(0) alquilo, -CO2 alquilo, ou -SO2 alquilo; R2 e R3 são cada um independentemente H ou deutério; e n é 1 ou 2; e os seus estereoisómeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e estereoisómeros.
Num outro aspeto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo cada uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender ainda, pelo, menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspeto, a invenção é dirigida a, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição médica, de um sujeito que sofre, mediado pela atividade de NAMPT, compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz, de pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I, ou compreendendo administrar ao sujeito com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um fármaco compreendendo uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de composto de Fórmula I para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de cancro.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de cancro, em que o cancro pode ser selecionado de leucemia, linfoma, cancro do ovário, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro do colo do útero, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, cancro do SNC, cancro da bexiga, cancro pancreático e doença de Hodgkin.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de cancro, em que o cancro pode ser selecionado de cancros com tumores sólidos e líquidos, cancro do pulmão de células pequenas, leucemia, linfoma, cancro do ovário, glioma, cancro da mama, cancro do útero, cancro do cólon, cancro do colo uterino, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, tumores rinossintéticos, cancro colorretal, cancro do pâncreas e doença de Hodgkin.
Noutro aspeto, os compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como moduladores de NAMPT. Deste modo, a invenção é dirigida a uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I para utilização na modulação da atividade NAMPT, incluindo quando NAMPT está num sujeito, compreendendo a exposição de NAMPT a uma quantidade de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção é dirigida a métodos de produção de compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas formas de realização dos compostos, composições farmacêuticas e métodos da invenção, o composto de Fórmula I é um composto selecionado das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo, ou é um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
Formas de realização adicionais, caracteristicas e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue e através da prática da invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA E FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS A maioria dos nomes químicos foi gerada usando a nomenclatura IUPAC. Alguns nomes químicos foram gerados usando diferentes nomenclaturas ou nomes alternativos ou comerciais conhecidos na técnica. Em caso de conflito entre nomes e estruturas, prevalecem as estruturas.
Definições Gerais
Como utilizado acima, e ao longo desta descrição, os seguintes termos, a menos que indicado de outra forma, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados. Se uma definição estiver ausente, a definição convencional conhecida por um especialista na técnica prevalece. Se uma definição aqui contida for conflituante ou for diferente de uma definição fornecida em qualquer publicação citada, a definição aqui fornecida prevalece.
Tal como aqui utilizado, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são utilizados no seu sentido aberto, não limitativo.
Tal como aqui utilizado, as formas singulares "a", "um" e "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com 0 termo "sobre". Entende-se que, quer o termo "cerca" seja usado explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui é significada para se referir ao valor real dado, e também se refere a aproximação a tal valor dado que seria razoavelmente inferido com base na especialidade comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor dado. Sempre que um rendimento é dado como uma percentagem, tal rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado em relação à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob as condições estequiométricas particulares.
Definições
Tal como aqui utilizado, "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquilo representativos incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-l Butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil- 1-pentilo, 2-metil- 2-pentilo, 2-dimetil-l-butilo, 3, 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e semelhantes, e grupos alquilo mais longos, tais como heptilo, octilo e semelhantes. Tal como aqui utilizado, "alquilo inferior" significa um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo "alcoxi" tal como aqui utilizado inclui -0-(alquilo), em que alquilo é definido acima.
Como aqui utilizado, "alcoxialquilo" significa (alquilenilo)-0-(alquilo) , em que cada "alquilo" é independentemente um grupo alquilo definido acima. 0 termo "amino" como aqui utilizado refere-se a um grupo -NH2. 0 termo "alquilamino", tal como aqui utilizado, indica um grupo amino tal como definido acima em que um átomo de hidrogénio do grupo amino é substituído por um grupo alquilo tal como aqui definido. Os grupos aminoalquilo podem ser definidos pela seguinte fórmula geral -NH-alquilo. Esta fórmula geral inclui grupos das seguintes fórmulas gerais: -NH-Ci-Cio-alquilo e -NH-Ci-C6-alquilo. Exemplos de grupos aminoalquilo incluem, mas não estão limitados a aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo. 0 termo "dialquilamino", tal como aqui utilizado, indica um grupo amino tal como definido acima em que dois átomos de hidrogénio do grupo amino são substituídos por grupos alquilo tal como aqui definidos. Grupos diaminoalquilo podem ser definido pela seguinte fórmula geral -N (alquilo)2, em que os grupos alquilo podem ser o mesmo ou pode ser diferente e pode ser selecionado a partir de alquilos, como aqui definido anteriormente, por exemplo C1-C10 alquilo ou Ci-ce alquilo. "Arilo" significa um grupo aromático mono-, bi- ou triciclico, em que todos os anéis do grupo são aromáticos. Para sistemas bi ou tricíclicos, os anéis aromáticos individuais são fundidos um ao outro. Exemplos de grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, naftaleno e antraceno. "Ariloxi", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0-(arilo), em que arilo é definido como acima. "Arilalquilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo - (alquilenil)-(arilo) , em que alquilenilo e arilo são como definidos acima. Exemplos não limitativos de arilalquilos compreendem um grupo alquilo inferior. Exemplos não limitativos de grupos arilalquilo adequados incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenilmetilo. "Arilalcoxi", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0-(alquilenil)-arilo em que alquilenilo e arilo são como definidos acima. 0 termo "ciano", tal como aqui utilizado, significa um substituinte tendo um átomo de carbono ligado a um átomo de azoto por uma ligação tripla. 0 termo "deutério" tal como aqui utilizado significa um isótopo estável de hidrogénio com um protão e um neutrão. 0 termo "halogéneo", tal como aqui utilizado, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. Halo também pode indicar cloro, flúor ou bromo. 0 termo "haloalquilo" designa um grupo alquilo como definido acima em que um ou mais, por exemplo um, dois ou três dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo são substituídos por um átomo de halogénio, por exemplo flúor, bromo ou cloro, em particular fluoro. Exemplos de haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metilo, -etilo ou -propilo, por exemplo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, Fluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilo, ou bromoetilo ou cloroetilo. De forma semelhante, o termo "fluoroalquilo" refere-se a um grupo alquilo como definido acima substituído com um ou mais, por exemplo um, dois ou três átomos de flúor. 0 termo "haloalcoxi", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0-(haloalquilo) em que haloalquilo é definido como acima. Exemplos de grupos haloalcoxi são bromoetoxi, cloroetoxi, trifluorometoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi. 0 termo "hidroxi" significa um grupo -OH. 0 termo "hidroxialquilo" designa um grupo alquilo que é substituído por, pelo menos, um grupo hidroxi, por exemplo, um, dois ou três grupos hidroxi. A porção alquilo do grupo hidroxialquilo proporciona o ponto de ligação ao restante de uma molécula. Exemplos de grupos hidroxialquilo incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxiisopropilo, 1,4-di-hidroxibutilo e semelhantes. 0 termo "oxo" significa um grupo =0 e pode estar ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre. 0 termo "N-óxido" refere-se à forma oxidada de um átomo de azoto.
Tal como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a um carbociclo policiclico saturado ou parcialmente saturado, monociclico, fundido policiclico, policiclico em ponte ou espiro com 3 a 15 átomos de carbono no anel. Uma categoria não limitante de grupos cicloalquilo são carbociclos monociclicos saturados ou parcialmente saturados com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, as seguintes porções:
0 termo "cicloalcoxi" refere-se a um grupo -0-(cicloalquilo). "Heterocicloalquilo", tal como aqui utilizado, refere-se a uma estrutura de anel policiclico monociclico ou fundido, em ponte ou espiro que está saturada ou parcialmente saturada e tem de 3 a 12 átomos no anel selecionados a partir de átomos de carbono e até três heteroátomos selecionados a partir de azoto e enxofre. A estrutura de anel pode conter opcionalmente até dois grupos oxo em membros de anel de carbono ou de enxofre. Os grupos heterocicloalquilo incluem também anéis monociclicos com 5 a 6 átomos como membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 membros do anel são selecionados de entre N, S ou 0 eo resto são átomos de carbono. Um heterocicloalquilo "ligado a azoto" está ligado à unidade parental através de um átomo de anel de azoto. Um heterocicloalquilo "ligado a carbono" está ligado à unidade parental através de um átomo de carbono no anel. As entidades heterocicloalquilo ilustrativas incluem, mas não estão limitadas a:
Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo aromático monociclico ou policíclico fundido tendo de três a 15 átomos no anel que são selecionados a partir de carbono, oxigénio, azoto e enxofre. Os grupos heteroarilo adequados não incluem sistemas de anel que têm de ser carregados para serem aromáticos, tais como pirrilio. Certos anéis de heteroarilo de 5 membros adequados (como um heteroarilo monociclico ou como parte de um heteroarilo policíclico) têm um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, ou um átomo de azoto mais um átomo de oxigénio ou enxofre ou 2, 3 ou 4 átomos de azoto. Certos anéis heteroarilo de 6 membros adequados (como um heteroarilo monociclico ou como parte de um heteroarilo policíclico) têm 1, 2 ou 3 átomos de azoto. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, 0 termo "heteroarilo biciclico" refere-se a um heteroarilo como definido acima, tendo dois anéis aromáticos constituintes, em que os dois anéis estão fundidos um com o outro e pelo menos um dos anéis é um heteroarilo como definido acima. Os heteroarilos biciclicos incluem grupos heteroarilo biciclicos compreendendo 1, 2, 3, ou 4 membros de anel de heteroátomo e são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino e halo; e em que um ou mais N átomos do referido heteroarilo é opcionalmente um N-óxido. Os heteroarilos biciclicos também incluem grupos heteroarilo biciclicos de 8, 9 ou 10 membros. Os heteroarilos biciclicos também incluem grupos heteroarilo biciclicos de 8, 9 ou 10 membros que têm 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo e que são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino e halo; E em que um ou mais N átomos do referido heteroarilo é opcionalmente um N-óxido. Exemplos ilustrativos de heteroarilos biciclicos incluem, mas não estão limitados a:
0 termo "anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monociclico, em que o referido fenilo ou heteroarilo é não substituído ou está substituído com amino" incluem, mas não estão limitados a, os seguintes grupos:
Os especialistas na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarilo, cicloalquilo e hetero-cicloalquilo listados ou ilustrados acima não são exaustivas e que podem também ser selecionadas espécies adicionais dentro do âmbito destes termos definidos.
Tal como aqui utilizado, o termo "substituído" significa que o grupo ou unidade especificada suporta um ou mais substituintes adequados. Tal como aqui utilizado, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não possui substituintes. Tal como aqui utilizado, o termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído pelo número especificado de substituintes. Quando o termo "substituído" é utilizado para descrever um sistema estrutural, a substituição pretende ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema.
Tal como aqui utilizado, a expressão "um ou mais substituintes" denota um para o número máximo possível de substituição <s) que pode ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema. Numa determinada forma de realização, um ou mais substituintes significa 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Noutra forma de realização, um ou mais meios substituintes 1, 2 ou 3 substituintes. Esses substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.
Considera-se que qualquer átomo representado aqui com uma valência insatisfeita tem o número suficiente de átomos de hidrogénio para satisfazer a valência do átomo.
Quando qualquer variável (por exemplo, alquilo, alquilo enilo, heteroarilo, R1, R2, Ra, etc.) aparece em mais do que um lugar em qualquer fórmula ou a descrição aqui fornecida, a definição dessa variável em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência.
Os intervalos numéricos, tal como aqui utilizados, pretendem incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, um intervalo expresso como "de 0 a 4" ou "0-4" inclui 0, 1, 2, 3 e 4.
Quando uma porção multifuncional é mostrada, o ponto de ligação ao núcleo é indicado por uma linha ou hífen. Por exemplo, ariloxi refere-se a uma porção em que um átomo de oxigénio é o ponto de ligação à molécula do núcleo enquanto o arilo está ligado ao átomo de oxigénio.
Tal como aqui utilizado, o termo "sujeito" abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquer membro da classe de mamíferos: seres humanos; primatas não humanos, tais como, chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de criação, tais como, gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais como, coelhos, cães e gatos; e animais de laboratório, incluindo roedores, tais como ratos, ratinhos e cobaias, e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, peixes e semelhantes. Numa forma de realização da presente invenção, o mamífero é um ser humano. "Paciente" inclui tanto humanos como animais. 0 termo "inibidor" refere-se a uma molécula tal como um composto, a um fármaco, a um ativador enzimático ou a uma hormona que bloqueia ou de outro modo interfere com uma atividade biológica particular. 0 termo "modulador" refere-se a uma molécula, tal como um composto da presente invenção, que aumenta ou diminui, ou afeta de outro modo a atividade de uma determinada enzima ou proteína.
Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade suficiente do agente para proporcionar o resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou condição médica, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para utilização terapêutica é a quantidade de um composto, ou de uma composição compreendendo o composto, que é necessária para proporcionar uma alteração clinicamente relevante num estado de doença, sintoma ou condição médica. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um especialista na técnica usando experimentação de rotina. Assim, a expressão "quantidade eficaz" refere-se, geralmente, à quantidade pela qual a substância ativa tem o efeito terapêutico desejado.
Tal como aqui utilizado, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem tanto o tratamento "preventivo" como o "curativo". 0 tratamento "preventivo" pretende indicar um adiamento do desenvolvimento de uma doença, um sintoma de uma doença ou condição médica, suprimindo os sintomas que podem aparecer ou reduzindo o risco de desenvolvimento ou recorrência de uma doença ou sintoma. 0 tratamento "curativo" inclui a redução da gravidade ou a supressão do agravamento de uma doença, sintoma ou condição existente. Assim, o tratamento inclui melhorar ou prevenir o agravamento dos sintomas de doença existentes, prevenir a ocorrência de sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir o distúrbio ou doença, por exemplo, interromper o desenvolvimento do distúrbio ou doença,
Descrições Químicas Adicionais
Qualquer fórmula aqui dada pretende representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural bem como certas variações ou formas. Por exemplo, os compostos de qualquer fórmula aqui dada podem ter centros assimétricos ou quirais e, por conseguinte, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Todos os estereoisómeros, incluindo os isómeros óticos, os enantiómeros e os diastereómeros, dos compostos da fórmula geral, e suas misturas, são considerados abrangidos pelo âmbito da fórmula. Além disso, certas estruturas podem existir como isómeros geométricos (isto é, isómeros cis e trans), como tautómeros ou como atropisómeros. Todas estas formas isoméricas, e as suas misturas, são aqui contempladas como parte da presente invenção. Assim, qualquer fórmula aqui dada pretende representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas tautoméricas ou atropisoméricas e suas misturas.
As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças químicas físicas por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiómeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, um auxiliar quiral, tal como, um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher, ou formação de uma mistura de sais diastereoméricos), separação dos diastereómeros e conversão (por exemplo, hidrolização ou dessalinização) dos diastereómeros individuais aos enantiómeros puros correspondentes. Os enantiómeros podem também ser separados por utilização de coluna HPLC quiral. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ser designados como "R" ou "S", como definido pelas Recomendações IUPAC 1974.
Os compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, que estão também dentro do âmbito desta invenção. Um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um ácido ou base livre de um composto de Fórmula I que é não tóxico, é fisiologicamente tolerável, é compatível com a composição farmacêutica na qual é formulado e é de outro modo adequado para formulação e/ou administração a um indivíduo. A referência a um composto da presente invenção é entendida como incluindo referência a um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, a menos que indicado de outra forma.
Os sais compostos incluem sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um dado composto contém uma porção básica, tal como, mas não se limita a, uma piridina ou imidazole e uma porção ácida, tal como, mas não se limitando a, um ácido carboxilico, um especialista na técnica irá reconhecer que o composto pode existir como um zwitterion ("sal interno"); tais sais estão incluídos dentro do termo "sal" tal como aqui utilizado. Os sais dos compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto com uma quantidade de um ácido ou base adequado, tal como uma quantidade equivalente, num meio tal como um em que o sal precipita ou num meio aquoso seguido por liofilização.
Os sais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um ião acetato, um ião sucinato ou outro contra-ião. 0 contra-ião pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto original. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado na sua estrutura. As situações em que múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter vários contra-iões. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-iões.
Exemplos de sais de adição de ácido incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloretos, hidrobrometos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, Succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e semelhantes .
Exemplos de sais básicos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, litio e potássio, sais de metais alcalinoterrosos, tais como, sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclohexilaminas, t-butilaminas e sais com aminoácidos, tais como, arginina, lisina e semelhantes. Os grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes, tais como, halogenetos de alquilo inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo e butilo), sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo e dibutilo), halogenetos de cadeia longa laurilo e estearilo, brometos e iodetos), halogenetos de aralquilo (por exemplo, brometos de benzilo e fenetilo), e outros. Além disso, ácidos e bases que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217,- Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food &amp; Drug Administration, MD, disponível na FDA). Adicionalmente, qualquer composto aqui descrito pretende referir-se também a qualquer forma não solvatada, ou a um hidrato, solvato ou polimorfo de um tal composto, e suas misturas, mesmo que essas formas não sejam mencionadas explicitamente. "Solvato" significa uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligação iónica e covalente, incluindo ligações de hidrogénio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina de um sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto solvatos em fase de solução como solvatos isoláveis. Os solvatos adequados incluem aqueles formados com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Em algumas formas de realização, o solvente é água e os solvatos são hidratos.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos num solvato. Os métodos para a preparação de solvatos são geralmente conhecidos. Assim, por exemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sei., 93 (3), 601-611 (2004), descrevem a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etilo assim como a partir de água. Preparações semelhantes de solvatos, hemisolvatos, hidratos e semelhantes são descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech. , 5(1), article 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico não limitativo envolve a dissolução do composto da invenção numa quantidade adequada do solvente (solvente orgânico ou água ou uma mistura dos mesmos) a uma temperatura superior à temperatura ambiente, e arrefecer a solução a uma velocidade suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos convencionais. Técnicas analíticas, tais como, por exemplo, espectroscopia de infravermelhos, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato). A divulgação também se refere a pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I e a métodos de tratamento que empregam tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um indivíduo, produz o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser trazido ao pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula I) . Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável e de outro modo adequado para formulação e/ou administração ao sujeito.
Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por esterificação dos grupos hidroxi, em que a porção não carbonilo da porção de ácido carboxílico do grupo éster é selecionada entre alquilo de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo ou n-butilo), alcoxialquilo (por exemplo metoximetilo), aralquilo (por exemplo, benzilo), ariloxialquilo (por exemplo fenoximetilo) opcionalmente substituído com, por exemplo, halogéneo, alquilo Cl-4 , alcoxi Cl-4 ou amino); (2) ésteres sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfonilo (por exemplo, metanossulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por exemplo, L-valilo ou L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser adicionalmente esterifiçados por, por exemplo, um álcool Cl-20 ou seu derivado reativo, ou por um 2,3-di(C 6-24) de glicerol de acilo. A discussão adicional de pró-fármacos é proporcionada em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.
Por exemplo, se um composto de Fórmula I contém um grupo funcional ácido carboxilico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogénio do grupo ácido por um grupo tal como, por exemplo, (Ci-Cs) alquilo, (C2-C 12) alcanoiloximetilo, 1-(alcanoiloxi) etilo tendo desde 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcanoiloxi) -etilo tendo desde 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo tendo de 3 a 6 Átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi) etilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcoxi-carboniloxi) etilo tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil) aminometilo tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil) amino) etilo tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(C1-C2) alquilamino (C2-C3) alquilo (tal como β-dimetilaminoetilo), carbamoil- (C1-C2) alquilo, N, N-di-(Ci-C2) alquilcarbamoil- (C1-C2) alquilo e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino (C2-C3) -alquilo, e outros semelhantes.
De modo semelhante, se um composto de Fórmula I contém um grupo funcional álcool, um pró-fármaco pode ser formada pela substituição do átomo de hidrogénio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C6) alcanoiloximetilo, 1-( (C1-C6) alcanoiloxi) etilo, 1-metil-l-((Ci-Cô) alcanoiloxi) etilo, (C1-C6) alcoxicarboniloximetilo, N-(Ci-Cô) alcoxicarbonilaminoetil, succinoílo, (Ci-Cô) alcanoo, α-amino (C1-C4) alcanilo, arilacilo e α-aminoacilo, ou a-aminoacil α-aminoacil,onde cada grupo α-aminoacilo é independentemente selecionado a partir de L-aminoácidos que ocorrem naturalmente, P(0) (OH) 2, -P(0) (0 (Οι-Οβ) alquilo) 2 ou glicosilo (o radical que resulta a partir da remoção de um grupo hidroxilo da forma hemiacetal de um hidrato de carbono) e semelhantes.
Se um composto de Fórmula I incorporar um grupo funcional amina, pode ser formado um pró-fármaco pela substituição de um átomo de hidrogénio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R"-carbonilo, R" 0-carbonilo, NR" R'-carbonilo em que R" e R' são cada um independentemente (C1-C10) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, benzilo, ou R" é um -carbonil a-aminoacilo natural ou de α-aminoacilo natural, -C(0H)C(0) OY' em que Y1 é H, alquilo (Ci — Ce) ou benzilo, -C (ΟΥ2) Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquilo e Y3 é (Ci-Ce) alquilo, carboxi (C1-C6) alquilo, amino (C1-C4) alquilo ou mono-N- ou di-N, N-(C1-C6) aminoalquilo, -C(Y4)Y5 na qual Y4 é H ou metilo e Y5 é mono-N- ou di- N, N-(Ci-C6) alquilamino morfolino, piperidina-1-il ou pirrolidin-l-il, e outros semelhantes. A presente divulgação também e refere a metabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula I e utilizações de tais metabolitos nos métodos da invenção. Um "metabolito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto de Fórmula I ou um seu sal. Os pró-fármacos e metabolitos ativos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al. , J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220- 230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Qualquer fórmula aqui dada pretende também representar formas não marcadas assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atómica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, como, 2H, 3H, 41C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C 1 e 125I, respetivamente. Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (por exemplo, com 14C) , estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H) , técnicas de deteção ou de imagem [tais como, tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada por emissão de um único fotão (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou de tecido de substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado 18F ou 41C pode ser particularmente adequada para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, Por exemplo, aumento da semivida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Compostos isotopicamente marcados desta invenção e seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados levando a cabo os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo um reagente marcado isotopicamente por um reagente não isotopicamente marcado. 0 uso dos termos "sal", "solvato", "polimorfo", "pró-fármaco", e semelhantes, com respeito aos compostos aqui descritos pretende aplicar-se igualmente às formas sal, solvato, polimorfo e pró-fármaco de enantiómeros, Estereoisómeros, rotâmeros, tautómeros, atropisómeros e racematos dos compostos da invenção.
Compostos da invenção
Em algumas formas de realização da Fórmula I, os compostos da invenção têm a seguinte Fórmula Ia:
em que R, R1, R2 e R3 são como aqui definidos para a Fórmula I.
Em algumas formas de realização, R é um heteroarilo biciclico não substituído ou substituído como definido para a Fórmula I. Em algumas formas de realização, o heteroarilo biciclico tem 1, 2 ou 3 átomos de anel de azoto. Noutras formas de realização, o heteroarilo biciclico é um heteroarilo biciclico de 9 ou 10 membros, não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Noutras formas de realização, o heteroarilo biciclico é um heteroarilo de 8 ou 9 membros, não substituído ou substituído como descrito para Fórmula I. Em outras formas de realização, R é um heteroarilo biciclico selecionado do grupo que consiste em:
cada um deles não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Em formas de realização adicionais, R é selecionado do grupo constituído por:
cada um deles não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Em formas de realização adicionais, R é selecionado do grupo constituído por:
Em outras formas de realização, R é
Noutras formas de realização, R é um anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monociclico não substituído ou substituído, por exemplo, um heteroarilo de 6 membros, como definido na Fórmula I. Em formas de realização adicionais, R é
ou
Ainda noutras formas de realização, R é
Noutras formas de realização, R está substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino e halo.
Em algumas formas de realização, R1 é H. De acordo com outras formas de realização, R1 é -C(0)Ra, -CC>2Ra, -S (0) Ra, ou -SC>2Ra. De acordo com outras formas de realização, R1 é -C (0) Ra, -CC>2Ra, ou -SC>2Ra. Em outras formas de realização, R1 é - C(0)NH(Ra) ou -C (0) C (0) NH (Ra) . Em outras formas de realização, Ra é alquilo, não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Em outras formas de realização, Ra é NRxRy. Em formas de realização adicionais, Ra é -CH2SC>2Ra.
Nalgumas formas de realização, Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, isopentilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoindolinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiofenilo, cada um não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Em outras formas de realização, Ra é heteroarilo bicíclico, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquilo, -C02-terc-butilo, oxo e halo. Em outras formas de realização, Ra é alquilo, fenilo, benzilo, cicloalquilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído como descrito para Fórmula I. Em algumas formas de realização Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropil, hidroxietilo, aminoetilo, cianoetilo, etoxi, terct-butoxi, fenilo, benzilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, pirrolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil ou tetrahidropiranil, cada não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Em outras formas de realização, Ra é terc-butoxi, 2,2-dimetilpropil, benzilo, ciclohexilo, tetrahidropiranil, fenilo, metilo, etilo ou isopropilo.
Em algumas formas de realização, Ra é fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído como descrito para a Fórmula I. Em outras formas de realização, Ra é fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoindolinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo ou tetrahidrotiofenilo, cada um deles não substituído ou substituído como na Fórmula I. Noutras formas de realização, Ra é fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fluoro, oxo, metilo,-CONH2, acetilo, SO2 metilo, -C(S)-isopropil, piridazinilo, triazolilo, dimetilaminometilo, ciano, metil-triazolilo-metoxi, trifluorometoxi, pirrolidinilmetilo, acetilamino, tetrazolilo-metilo, metil-tetrazolil-metilo, metil imidazolil-metil, -NHSO2 metilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 4-metil-piperazinilmetil, -NHCONH2, -SO2CF3, morfolinilmetilo, imidazolilo, -SO2NH2, metilpiperidinilo, metil-piperazinilo, -C(0)(4-metil-piperazinilo), morfolinilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etilo, isoxazolilo, tetrazolilo, isopropilo, fenilo, fluoro-fenilo, terc-butilo, benzilo, N-metilpirrolidinilo, N-acetilpirrolidinilo, isobutilo, propilo, metilpirazolilo, trifluoroetilo, pirimidinilo, oxo, acetilo, ciano, -CC>2-terc-butil e amino.
Em outras formas de realização, R1 é alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fluoro, terc-butoxi, -C(0) NMe2, -NHCHO, metoxi, fenoxi, ciano, acetilo, hidroxi, -OCH2C (CH3) = OH, -NH (acetilo), e -N(Me) (acetilo).
Em outras formas de realização, R1 é -SC>2Ra, em que Ra é metilo, etilo, fenilo, benzilo, ou 2,2-dimetilpropilo.
Em outras formas de realização, R1 é -C(0)NHRa, em que Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, tertobutyl, ciclo-hexilo, -CH2-ciclo-hexilo, oxetanilo, ou metiloxetanil, ou Ra é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ciano, metilo, flúor, metoxi e cloro.
Em algumas formas de realização, um de R2 e R3 é deutério e 0 outro é H. Em outras formas de realização, tanto R2 como R3 são H.
Em algumas formas de realização, cada alquilo ou alquileno descrito acima é independentemente um alquilo Ci-io · Noutras formas de realização, cada alquilo ou alquileno na Fórmula 1 é independentemente um Ci-6~alquilo. Ainda noutras formas de realização, cada alquilo ou alquileno na Fórmula I é independentemente um alquilo C1-4.
Em certas formas de realização, o composto de Fórmula I é escolhido da seguinte tabela:
ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou um estereoisómero ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido estereoisómero.
Em algumas outras formas de realização, o composto de Fórmula I é escolhido da seguinte tabela:
ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou um estereoisómero ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido estereoisómero.
Descrição Farmacêutica
As formas de dosagem da presente invenção podem conter uma mistura de um ou mais compostos desta invenção e podem incluir materiais adicionais conhecidos pelos especialistas na técnica como excipientes farmacêuticos. "Excipiente" inclui qualquer excipiente comummente utilizado em fármacos e deve ser selecionado com base na compatibilidade e nas propriedades do perfil de libertação da forma de dosagem desejada. Excipientes exemplificativos incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de enchimento, agentes tensioativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes molhantes, diluentes e semelhantes. Excipientes exemplificativos incluem, por exemplo, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, estearoil lactilato de sódio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, amido pré-gelatinizado e semelhantes. Ver, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975 .
Excipientes exemplificativos incluem: aditivos estabilizantes tais como goma-arábica, gelatina, metilcelulose, polietilenoglicol, ácidos carboxilicos e seus sais, e polilisina; agentes acidificantes (ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluído, ácido sulfúrico, ácido tartárico) ; propulsores de aerossol (butano, diclorodifluoro-metano, diclorotetrafluoroetano, isobutano, propano, tricloromonofluorometano); Deslocações de ar (dióxido de carbono, azoto) ; desnaturantes de álcool (benzoato de denatonio, metil-isobutil-cetona, octaceta to de sacarose); agentes alcalinizantes (solução forte de amoníaco, carbonato de amónio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, tolamina); antiaglutinantes (ver "deslizante" abaixo); Agentes anti-espuma (dimeticona, simeticona); (cloreto de benzalcónio, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzelónio, ácido benzoico, álcool benzílico, butilparabeno, cloreto de cetilpiridínio, cloro-butanol, clorocresol, cresol, ácido desidroacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, álcool feniletílico, Nitrato fenilmercúrico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, timol); antioxidantes (ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, excipiente de tocoferóis); agentes de tamponamento (ácido acético, carbonato de amónio, fosfato de amónio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potássio, metafosfato de potássio, fosfato de potássio monobásico, acetato de sódio, citrato de sódio, solução de lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, sódio monobásico fosfato); lubrificantes de cápsulas (ver "comprimido e lubrificante de cápsula" abaixo); Agentes quelantes (edetato dissódico, ácido etilenodiaminotetraacético e sais, ácido eidico); agentes de revestimento (carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, etilcelulose, gelatina, esmalte farmacêutico, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolimero de ácido metacrílico, metilcelulose, polietilenoglicol, Ftalato de acetato de polivinilo, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, zeína); corantes (caramelo, vermelho, amarelo, preto ou misturas, óxido férrico); agentes complexantes (ácido etilenodiaminotetraacético e sais (EDTA), ácido edético, ácido gentísico, sulfato de oxiquinolina); dessecantes (cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, dióxido de silício); agentes de emulsão e/ou de solubilização (acácia, colesterol, dietanolamina (adjuvante), monoestearato de glicerilo, álcoois de lanolina, lecitina, mono- e diglicerídeos, monoetanolamina (adjuvante), ácido oleico (adjuvante), álcool oleílico (estabilizador) Estearato de polioxietileno 50, óleo de polidor de polioxilo 35, óleo de ricino hidrogenado polioxil 40, éter de polioxil 10 oleílico, éter de cetoestearilo de polioxilo, estearato de polioxilo 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 80, polissorbato 80, diacetato de propileno glicol, monoestearato de propileno glicol, laurilsulfato de sódio, estearato de sódio, monolaurato de sorbitano, monooleato de soritano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, ácido esteárico, trolamina, cera emulsionante); auxiliares de filtragem (celulose em pó, terra siliciosa purificada); Sabores e perfumes (anetol, benzaldeido, etil vanilina, mentol, salicilato de metilo, glutamato monossódico, óleo de flor de laranjeira, hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, óleo de rosa, água de rosa mais forte, timol, tintura de bálsamo tolu, baunilha); Agentes deslizantes e/ou antiaglutinantes (silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, talco); humectantes (glicerina, hexileno glicol, propileno glicol, sorbitol); plastificantes (óleo de rícino, monoglicéridos diacetilados, ftalato de dietilo, glicerina, Monoglicéridos mono- e di-acetilados, polietilenoglicol, propilenoglicol, triacetina, citrato de trietilo); polímeros (por exemplo, acetato de celulose, celuloses de alquilo, perdas de hidroxialquilcello, polímeros acrílicos e co polímeros) ; solventes (acetona, álcool, álcool diluído, hidrato de amileno, benzoato de benzilo, álcool butílico, tetracloreto de carbono, clorofórmio, óleo de milho, óleo de semente de algodão, acetato de etilo, glicerina, hexilenoglicol, álcool isopropílico, Óleo mineral, óleo de amendoim, polietilenoglicol, carbonato de propileno, propilenoglicol, óleo de sésamo, água para injeção, água estéril para injeção, água estéril para irrigação, água purificada); sorventes (celulose em pó, carvão vegetal, terra siliciosa purificada); sorbentes de dióxido de carbono (hidróxido de bário cal, soda cal); Agentes de reforço (óleo de rícino hidrogenado, álcool cetostearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, gordura dura, parafina, excipiente de polietileno, álcool estearílico, cera emulsionante, cera branca, cera amarela); agentes de suspensão e/ou agentes de aumento da viscosidade (acácia, ágar, ácido alginico, monoestearato de alumínio, bentonite, bentonite purificada, bentonite magma, carbómero 934p, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose sódica 12, carragenano, microcristalina e carboximetilcelulose sódica celulose dextrina, Goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de alumínio e magnésio, metilcelulose, pectina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propilenoglicol, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanto, goma de xantano); agentes edulcorantes (aspartame, dextratos, dextrose, excipiente dextrose, frutose, manitol, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, sorbitol, sorbitol de solução, sacarose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, xarope); ligantes de comprimidos (acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, meticelulose, óxido de polietileno, povidona, amido pré-gelatinizado, xarope); diluentes de comprimidos e/ou cápsulas (carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, dextrina, excipiente de dextrose, frutose, caulino, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, Açúcar compressível, açúcar de confeiteiro); desintegrantes de comprimidos (ácido alginico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, corspovidona, polacrilina-potássio, amido-glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado); lubrificantes de comprimidos e/ou cápsulas (estearato de cálcio, behenato de glicerilo, estearato de magnésio, óleo mineral leve, polietilenoglicol, estearilo fumarato de sódio, ácido esteárico, ácido esteárico purificado, talco, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco); agente de tonicidade (dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio, cloreto de sódio); veiculo: aromatizado e/ou adoçado (elixir aromático, composto de elixirde benzaldeído, elixir isoalcoólico, água de hortelã-pimenta, solução de sorbitol, xarope, xarope de tolu-bálsamo); veiculo: oleaginoso (óleo de amêndoa, óleo de milho, óleo de semente de algodão, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, óleo mineral, óleo mineral leve, álcool miristilico, octildodecanol, azeite, óleo de amendoim, óleo pérsico, óleo de sementes, óleo de soja, esqualeno); veiculo: veiculo sólido (esferas de açúcar); veiculo: estéril (água bacteriostática para injeção, injeção bacteriostática de cloreto de sódio); aumento da viscosidade (ver "agente de suspensão" abaixo); agente repelente de água (ciclometicona, dimeticona, simeticona); e agente molhante e/ou solubilizante (cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cloreto de cetilpiridinio, docusato de sódio, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámero, óleo de rícino polioxilo 35, polioxilo 40, óleo de rícino hidrogenado, estearato de polioxilo 50, éter, polioxilo 20, éter cetoestearílico, estearato de polioxilo 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, laurilsulfato de sódio, monolaureato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, Tiloxapol). Esta lista não pretende ser exclusiva, mas meramente representativa das classes de excipientes e dos excipientes particulares que podem ser utilizados em formas de dosagem da presente invenção.
Em certos aspetos, a invenção refere-se a compostos para utilização no tratamento de doenças ou condições mediadas por níveis elevados de NAMPT, ou que são geralmente mediados pela atividade de NAMPT. Tal doença ou condição pode ser um ou mais selecionados do grupo constituído por cancro, cancro do ovário, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro do colo do útero, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro pancreático, leucemia, doença de Hodgkin, infeções virais, vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite, vírus do herpes, herpes simples, doenças inflamatórias, síndroma do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, osteoartrite, osteoporose, dermatite, psoríase, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença do enxerto versus hospedeiro, doença de Alzheimer, acidente cerebrovascular, aterosclerose, diabetes, glomerulonefrite, síndrome metabólico, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, mieloma múltiplo, leucemias, linfomas, carcinoma de células escamosas, cancro renal, cancro da uretra e da bexiga, cancros da cabeça e pescoço e cancros do cérebro e do sistema nervoso central (CNS).
Os compostos da invenção podem ser úteis na terapia de doenças proliferativas tais como, mas não se limitando a cancro, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, doenças neurológicas/neurodegenerativas, artrite, inflamação, anti proliferativa (por exemplo, retinopatia ocular), alopecia e doença cardiovascular.
Mais especificamente, os compostos podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cancros, incluindo (mas não limitados a) os seguintes: carcinoma, incluindo o da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo o cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas, cabeça e pescoço, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiroide, próstata e pele, incluindo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de células do manto, mieloma e linfoma de Burkett, tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mieloides agudas e crónicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica, tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, glioma e schwannomas e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctântoma, cancro folicular da tiroide e sarcoma de Kaposi.
Os compostos da invenção podem induzir ou inibir a apoptose.
Os compostos da invenção também podem ser úteis na quimioprevenção de cancro. A quimioprevenção é definida como a inibição do desenvolvimento de cancro invasivo bloqueando o evento mutagénico iniciador ou bloqueando a progressão de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibem a recaída de tumor.
Um outro aspeto da invenção são compostos para utilização na inibição de uma via NAMPT num indivíduo, compreendendo, a referida utilização, a administração ao referido indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção a um sujeito com necessidade da mesma.
Outra forma de realização da invenção compreende uma formulação farmacêutica da invenção, em que a formulação farmacêutica, após administração a um ser humano, resulta numa diminuição da carga tumoral.
Ainda outra forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula I e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais formulações podem ainda compreender um ou mais agentes ativos adjuvantes. As formulações farmacêuticas da invenção podem ainda compreender uma quantidade terapêutica eficaz de um agente ativo adjuvante.
Os compostos da presente invenção são também úteis em terapias de combinação com, pelo menos, um agente ativo adjuvante. Tais métodos incluem regimes em que o composto da invenção e, pelo menos, um agente ativo adjuvante são administrados simultaneamente ou sequencialmente. São também úteis composições farmacêuticas nas quais, pelo menos, um composto da presente invenção e, pelo menos, um agente ativo adjuvante são combinados numa única formulação. A expressão "agente ativo adjuvante" refere-se geralmente a agentes que têm como alvo a mesma ou uma doença, sintoma ou condição médica diferente como agente terapêutico primário. Os agentes ativos adjuvantes podem tratar, curar, aliviar ou melhorar os efeitos secundários causados pela administração dos agentes terapêuticos primários. Exemplos de agentes ativos adjuvantes incluem, mas não estão limitados a, agentes antineoplásicos, filgrastim e eritropoietina. Tais agentes incluem aqueles que modificam o crescimento e a maturação das células sanguíneas. Exemplos não limitativos de agente ativo adjuvante são filgrastim, pegfilgrastim e eritropoietina. Outros agentes ativos adjuvantes incluem aqueles que inibem a náusea associada com a administração de agentes quimioterapêuticos, tais como, o inibidor do recetor 5-HT3 (por exemplo, dolansetron, granisetron ou ondansetron), com ou sem dexametasona. A invenção também descreve uma ou mais utilizações dos compostos da presente invenção com um agente ativo adjuvante tal como TNF, GCSF ou outros agentes quimioterapêuticos. Os agentes ativos adjuvantes adicionais incluem os que medeiam a citotoxicidade de inibidores de NAMPT, tais como agentes de recuperação de ácido nicotinico ou outros compostos que desempenham um papel na via NAMPT, tais como niacina (ácido nicotinico), nicotinamida ou compostos relacionados ou formulações de libertação modificada de tais compostos, por exemplo, NIASPAN® .
Os termos "agente quimioterapêutico" e "agente antineoplásico" referem-se geralmente a agentes que tratam, previnem, curam, saram, aliviam, alteram, remediam, melhoram, ou afetam tumores malignos e as suas metástases. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a, prednisona, fluorouracilo (por exemplo, 5-fluorouracilo (5-FU)), anastrozol, bicalutamida, carboplatina, cisplatina, clorambucil, cisplatina, carboplatina, docetaxel, doxorrubicina, flutamida, aliterol, leuprolide, megestrol, mitomicina, oxaliplatina, paclitaxel, plicamicina (Mithracin®), tamoxifeno, tiotepa, topotecano, valrubicina, vinblastina, vincristina e qualquer combinação de qualquer dos anteriores. A invenção é também dirigida a uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com taxa excessiva de crescimento de células num mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção. Exemplos não limitativos de desordem incluem cancro ou metástase de tumores malignos.
Outro aspeto da invenção é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização na inibição do crescimento de células tumorais e taxa de divisão num mamífero com cancro ou outro distúrbio associado a células que se dividem anormalmente compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade da formulação farmacêutica desta invenção.
Outra forma de realização da invenção é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de dor óssea devido ao crescimento excessivo de um tumor ou metástase do osso num mamífero que dele necessite, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica desta invenção.
Uma outra forma de realização da invenção é um método de preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo a mistura de, pelo menos, um composto da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção é também dirigida a métodos de síntese de compostos da presente invenção.
Ainda outro aspeto desta invenção é proporcionar compostos da descrição para utilização no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição num doente através da inibição de NAMPT no referido doente através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto desta descrição, em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo constituído por cancro, cancro do ovário, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro do colo do útero, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro pancreático, leucemia, linfoma, infeções virais, vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite, vírus do herpes, herpes simples, doenças inflamatórias, síndroma do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, osteoartrite, osteoporose, dermatite, dermatite atípica, psoríase, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença do enxerto contra hospedeiro, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, aterosclerose, diabetes, glomerulonefrite, síndrome metabólica, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, mieloma múltiplo, leucemias, linfomas, cancros de células escamosas, cancro do rim, cancros uretrais e da bexiga, cancros da cabeça e pescoço, cancros do cérebro e sistema nervoso central.
Numa determinada forma de realização, os compostos de Fórmula I podem ser utilizados no tratamento de tumores sólidos e líquidos, cancro do pulmão de células não pequenas, leucemia, linfoma, cancro do ovário, glioma, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, tumores rino-gástricos, cancro colorrectal, cancro do SNC, cancro da bexiga, cancro pancreático e doença de Hodgkin.
Numa determinada forma de realização, os compostos de Fórmula I podem ser utilizados no tratamento de tumores sólidos e líquidos, cancro do pulmão de células não pequenas, leucemia, linfoma, cancro do ovário, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro cervical, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, tumores rino-gátricos, cancro colorrectal, cancro da bexiga, cancro pancreático e doença de Hodgkin.
Outra forma de realização é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção, que proporciona, após administração a um indivíduo (por exemplo, um ser humano), uma diminuição na carga tumoral e/ou metástases. A formulação farmacêutica pode ser administrada por meios orais ou outros meios adequados.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro do ovário num indivíduo (por exemplo, um ser humano) que dele necessite por administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou da formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda uma outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) num sujeito (por exemplo, um ser humano) com a sua necessidade administrando ao sujeito uma quantidade eficaz do composto ou a formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro do cólon num indivíduo (por exemplo, um ser humano) que dele necessite, por administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou da formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro da mama num indivíduo (por exemplo, um ser humano) que dele necessite por administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de leucemia num indivíduo (por exemplo, um ser humano) que dele necessite, por administração ao sujeito de uma quantidade eficaz do composto ou da formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro do cólon antes ou depois da ressecção cirúrgica e/ou terapia de radiação, num sujeito (por exemplo, um ser humano) que necessite do mesmo por administração ao sujeito duma quantidade eficaz do composto ou da formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro antes ou depois da ressecção cirúrgica e/ou terapia de radiação, num sujeito (por exemplo, um ser humano) com a sua necessidade administrando ao sujeito uma quantidade eficaz do composto ou da formulação farmacêutica da presente invenção, incluindo a terapia adjuvante para tratar náuseas, com ou sem dexametasona.
Ainda outra forma de realização é uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de cancro antes ou após a ressecção cirúrgica e/ ou a terapia de radiação, num sujeito (por exemplo, um ser humano) com a sua necessidade administrando ao sujeito uma quantidade do composto ou da formulação farmacêutica da presente invenção, incluindo terapia adjuvante com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitativos de tais agentes terapêuticos adicionais incluem agentes citotóxicos (tais como, por exemplo, mas não se limitando a, agentes interativos de ADN (tais como cisplatina ou doxorrubicina); taxanos (por exemplo taxotere, taxol); inibidores de topoisomerase II (tais como, etoposido); inibidores de topoisomerase I (tais como, irinotecano (ou CPT-11), camptostar ou topotecano) ; agentes de interação de tubulina (tais como, paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas); agentes hormonais (tais como, tamoxifeno); inibidores da sintase de timidilato (tais como 5-fluorouracilo ou 5-FU); antimetabólicos (tais como, metoxtrexato); agentes alquilantes (tais como, temozolomida, ciclofosfamida); inibidores da transferase da proteína farnesil (tais como, SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,ll-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2 —b ] piridin-ll-il-]- 1-piperidinil] -2-carboxamida oxoetilo]-l-piperidina, ou SCH 66336), tipifarnib (Zarnestra® ou R115777 na Janssen Pharmaceuticals), L778, 123 (um inibidor da transferase da proteína de farnesil de Merck &amp; Company, Whitehouse Station, NJ), BMS 214662 (um inibidor de transferase da proteína de farnesil da Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, NJ) , inibidores de transdução de sinal (tais como, Iressa® (a partir de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva® (inibidores de cinase de EGFR), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC® (inibidor de quinase C-abl da Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ); interferões, tais como, por exemplo, INTRON® (a partir de Merck &amp; Company), Peg-Intron® (a partir de Merck &amp; Company); Peg-Intron® (a partir de Merck &amp; Company); combinações de terapia hormonal; combinações de aromatase; Ara-C, adriamicina, citoxano e gemcitabina.
Outros agentes anti cancro (também conhecidos como antineoplásicos) incluem, mas não estão limitados a, mostarda Uracil, Clorometina, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucil, Pipobromano, Trietilenemelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirin, oxaliplatina (ELOXATIN® da Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, França), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxi coformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona,Methyltestosterone, Prednisolone, Triamcinolone, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustine, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazine, Mitotane, Mitoxantrone, Levamisole, Navelbene, Anastrazole, Letrazole, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptina, Bexxar, Velcade®, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, porfimero, Erbitux, lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalano, Trastuzumab, Lerozole, fulvestrant, exemestano, Ifosfomide, rituximab, C225, e Campath, 5-fluorouracil e leucovorina, com ou sem urn inibidor do recetor 5-HT3 (por exemplo, dolansetron, granisetron, ondansetron), com ou sem dexametasona.
Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, os compostos da invenção aqui descritos podem ser administrados e/ou formulados em combinação com um agente ativo adjuvante. Em certas formas de realização, o agente ativo adjuvante é niacina, nicotinamida, ácido nicotínico, nicotinamida mononucleótido (NMN), ou suas variações, incluindo formulações de libertação modificada de niacina, tal como NIASPAN®. A niacina, a nicotinamida, o ácido nicotínico, o mononucleótido de nicotinamida (NMN) ou as suas variações foram também descritos na literatura como "agentes de salvação" ou "agentes de resgate" e estes termos foram aqui utilizados. 0 papel da nicotinamida e/ou do ácido nicotínico como um agente de salvação ou de resgate foi por exemplo descrito por Beauparlant et al. em Anti-Cancer Drugs 2009, 20: 346-354 e por Rongvaux et al. em The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695. Estas duas referências descrevem o papel de um agente de salvação ou de resgate com vista a melhorar os possíveis efeitos tóxicos dos inibidores de NAMPT.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da gama de dosagem aqui descrita (ou como é conhecida pelos especialistas na matéria) e os outros agentes farmaceuticamente ativos ou tratamentos dentro da sua gama de dosagem. Por exemplo, verificou-se que o inibidor de CDC2 olomucina atua sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos na indução de apoptose (J. Cell Sei., (1995) 108, 2897). Os compostos da invenção podem também ser administrados sequencialmente com agentes anticancerígenos ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada. Em qualquer tratamento de combinação, a invenção não está limitada na sequência de administração; os compostos das Fórmulas reveladas podem ser administrados antes ou depois da administração do agente anticancerígeno ou citotóxico conhecido. Por exemplo, a atividade citotóxica do inibidor de quinase dependente de ciclina flavopiridol é afetada pela sequência de administração com agentes anticancerígenos. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Essas técnicas estão dentro das competências das pessoas especializadas na técnica, bem como dos médicos assistentes.
Qualquer um dos tratamentos acima mencionados pode ser aumentado pela administração de fluidos (tais como água), diuréticos de alça, um ou mais agentes ativos adjuvantes, tais como, um agente quimioterapêutico ou antineoplásico, tal como leucovorina e fluorouracilo, ou um agente quimioterapêutico adjuvante (tal como Filgrastim e eritropoietina), ou qualquer combinação dos anteriores.
Ainda outra forma de realização é um composto da presente invenção para utilização na administração de um composto da presente invenção a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) com a sua necessidade, por administração ao indivíduo da formulação farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra forma de realização é um método de preparação de uma formulação farmacêutica da presente invenção por mistura de, pelo menos, um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos entre cerca de 5 e cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Os comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
As composições e formulações da invenção podem ser administradas como composições estéreis e formulações estéreis. As formulações farmacêuticas estéreis são compostas ou fabricadas de acordo com padrões de esterilização de grau farmacêutico (por exemplo, a Farmacopeia dos Estados Unidos, Capítulos 797, 1072 e 1211, Califórnia Business &amp; Professions Code 4127.7, 16 California Code of Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 21, ou Ex-US homólogos de tais conhecidos pelos especialistas na técnica.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem ser mencionadas soluções de água ou água-propileno glicol para injeção parentérica ou adição de edulcorantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações de forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
As preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, azoto.
Estão também incluídas as preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações de forma líquida para administração oral ou parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via transdérmica. As composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este fim.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados subcutaneamente. 0 composto pode ser administrado por via oral ou intravenosa. A preparação farmacêutica pode estar numa forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o objetivo pretendido. A quantidade de composto ativo numa dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 10 00 mg, por exemplo de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregue pode ser variada dependendo dos requisitos do doente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da perícia da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, conforme necessário. A quantidade e a frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão regulados de acordo com o julgamento do clinico assistente considerando fatores tais como idade, condição e tamanho do doente, bem como a gravidade dos sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diário recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, de preferência 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas. A invenção é ainda ilustrada pelas seguintes formas de realização sob a forma de cláusulas:
Cláusula 1. Um composto de Fórmula I:
m em que: R é (a) um heteroarilo bicíclico de 8, 9 ou 10 membros compreendendo um heteroátomo selecionado de N, S e O e um, dois ou três átomos de N adicionais, em que o referido heteroarilo bicíclico é não substituído ou é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo e alcoxi, e em que um ou mais átomos de N do referido heteroarilo bicíclico é opcionalmente um N-óxido; ou (b) um anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monociclico de cinco ou seis membros, em que o referido fenilo ou heteroarilo é não substituído ou é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em Deutério, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo e alcoxi; e R1 é H, - (Ci-4 alquileno) o-i C (0) Ra, - (C1-4 alquileno) 0-1 CC>2Ra, - (C1-4 alquileno) 0-1 S (0)Ra, - (C1-4 alquileno) 0-1 S02Ra, -C(0) NH (Ra) , -C (0) N (Ra) 2, ou -C (0) C (0) NH (Ra) ;
Em que cada Ra é independentemente (1) alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rm, em que cada Rm é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidroxi, -NRbRc, alcoxi, ciano, halo, -C(0)alquilo, -CO2 alquilo, -C0NRbRc, -S(0)alquilo, SO2 alquilo, -SC>2NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenoxi, e -0-alquil-0H; em que Rb é H ou alquilo;
Rc é H, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(0)alquilo, -CO2 alquilo, -SO2 alquilo, -C(0)NH2 ou C(0)H; e cada grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo dentro de Rm é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em alquilo, haloalquilo, hidroxi, -NRbRc, alcoxi, haloalcoxi, ciano, halo, oxo, -C (0) alquilo, -CO2 alquilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C0NRbRc, -S (0) alquilo, -SO2 alquilo, -SO2 haloalquilo, -SC>2NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; em que cada alquilo ou alcoxi é não substituído ou substituído com -NRbRc , heterocicloalquilo, heteroarilo, ou -C(0)alquilo; e cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo é não substituído ou substituído com alquilo, halo ou -C (0) alquilo; (2) fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, hidroxi, -NRbRc, alcoxi, haloalcoxi, ciano, halo, oxo, - C(0)alquilo, CO2 alquilo, -C (0)-heterocicloalquilo, -C0NRbRc, -S (0) alquilo, -SO2 alquilo, -SO2 haloalquilo, -SC>2NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; em que cada alquilo ou alcoxi é não substituído ou substituído com -NRbRc, heterocicloalquilo, heteroarilo, ou -C(0)alquilo; e cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo, e heterocicloalquilo é não substituído ou substituído com alquilo, halo ou -C(0) alquilo; ou (3) -NRxRy, em que Rx é H ou alquilo; e RY é H, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(0) alquilo, -CO2 alquilo, ou -SO2 alquilo; R2 e R3 são cada um independentemente H ou deutério; e n é 1 ou 2; ou um seu estereoisómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto ou estereoisómero.
Cláusula 2. 0 composto da cláusula 1, em que R é um heteroarilo de 8 ou 9 membros, não substituído ou substituído como descrito para a cláusula 1.
Cláusula 3. 0 composto da cláusula 1, em que R é:
cada um deles não substituído ou substituído como descrito para a cláusula 1.
Cláusula 4. 0 composto da cláusula 1, em que, R é um anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monocíclico não substituído ou substituído, como definido na cláusula 1.
Cláusula 5. 0 composto da cláusula 1, em que R é
ou
Cláusula 6. 0 composto da cláusula 1, em que R1 é H.
Cláusula 7. 0 composto com a cláusula 1, em que R1 é -C(0) Ra, -C02Ra, -S(0) Ra ou -S02Ra.
Cláusula 8. 0 composto da cláusula 1, em que Ra é alquilo, não substituído ou substituído como descrito para a cláusula 1.
Cláusula 9. 0 composto de cláusula 1, em que Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, isopentilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoindolinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo ou tetrahidrotiofenilo, cada um deles não substituído ou substituído.
Cláusula 10. 0 composto com a cláusula 1, em que Ra é fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fluoro, oxo, metilo, -CONH2 acetilo, -SO2 metilo, -C(S)-isopropil, piridazinilo, triazolilo, dimetilaminometilo, ciano, metil-triazolilo-metoxi, trifluorometoxi, pirrolidinilmetilo, acetilamino, tetrazolilmetilo, metil-tetrazolilmetilo, metil-imidazolil-metil, -NHSO2 metilo, 1, 1- dioxotiomorfolinilo, 4-metil-piperazinilmetil, -NHCONH2, SO2CF3, morfolinilmetilo, imidazolilo, -SO 2NH2, metilpiperidinilo, metil-piperazinilo, —C(0)(4— metilpiperazinilo), morfolinilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etilo, isoxazolilo, tetrazolilo, isopropilo, fenilo, fluoro-fenilo, terc-butilo, benzilo, N-metilpirrolidinilo, N-acetilpirrolidinilo, isobutilo, propilo, metil-pirazolilo, trifluoroetilo, pirimidinilo, oxo, acetilo, ciano, -CC>2-terc-butil e amino.
Cláusula 11. 0 composto com a cláusula 1, em que Ra é alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fluoro, terc-butoxi, -C(0)NMe2, -NHCHO, metoxi, fenoxi, ciano, acetilo, hidroxi, -OCH2C(CH3) =0H, -NH (acetilo) e -N(Me) (acetilo).
Cláusula 12. 0 composto com a cláusula 1, em que R1 é -SC>2Ra, em que Ra é metilo, etilo, fenilo, benzilo, ou 2,2-dimetilpropilo.
Cláusula 13. 0 composto com a cláusula 1, em que R1 é -C(0) NHRa, em que Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, tertobutilo, ciclo-hexilo, -Cfb-ciclo-hexilo, oxetanilo ou metiyloxetanil, ou Ra é um grupo fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ciano, metilo, fluoro, metoxi e cloro.
Cláusula 14. O composto da cláusula 1, em que ambos R2 e R3 são H.
Cláusula 15. 0 composto da cláusula 1, que é um composto de Fórmula Ia:
em que R, R1, R2 e R3 são como definidos para a Fórmula I; ou um seu estereoisómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto ou estereoisómero.
Cláusula 16. Um composto selecionado do grupo consistindo em compostos listados na tabela nas páginas 22-107 e seus estereoisómeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e estereoisómeros.
Cláusula 17. Composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da cláusula 1; e (b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Cláusula 18. A composição farmacêutica da cláusula 17, compreendendo ainda quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais agentes ativos adjuvantes adicionais.
Cláusula 19. A composição farmacêutica da cláusula 18, em que os referidos um ou mais agentes ativos adjuvantes adicionais são selecionados do grupo que consiste em agente citotóxico, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposido, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, methoxtrexate, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra®) , R115777, L778,123, BMS 214662,
Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, Intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostarda de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalano, clorambucil, pipobromano, trietilenemelamina, trietilenotiofosforamina, busulfan, carmustina,Lomustina, Estreptozocina, dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirin, oxaliplatina (ELOXATIN®) , Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina,
Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mithramicina™, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposide 17a-
Etinilestradiol, Dietilsilbestrol, Testosterona,
Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifene, goserelina, Carboplatina,
Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano,
Mitoxantrona, Levamisole, Navelbene,Anastrazole, Letrazole, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozole, Fulvestrant, Exemestane, Ifosfomide, rituximab, C225, Campath, leucovorina, e dexametasona, bicalutamida, carboplatina, clorambucilo, cisplatina, letrozol, megestrol, valrubicina, vinblastina e NIASPAN®.
Cláusula 20. A composição farmacêutica da cláusula 17 compreendendo ainda um agente de resgate.
Cláusula 21. A composição farmacêutica da cláusula 20, em que o agente de resgate é selecionado do grupo que consiste em nicotinamida, ácido nicotínico e mononucleótido de nicotinamida (NMN).
Cláusula 22. Método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença ou condição médica mediada pela atividade de NAMPT ou que a ela se acha diagnosticada, compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da cláusula 1.
Cláusula 23. 0 método da cláusula 22, em que a doença ou condição médica é um tumor sólido ou líquido, cancro do pulmão de células não pequenas, leucemia, linfoma, cancro do ovário, glioma, cancro da mama, cancro uterino, cancro do cólon, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, tumores rinossintéticos, cancro colorretal, cancro do SNC, cancro da bexiga, cancro pancreático, doença de Hodgkin, artrite reumatoide, diabetes, aterosclerose, sepse, envelhecimento ou inflamação.
Cláusula 24. 0 método da cláusula 22, que compreende ainda administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto selecionado do grupo consistindo de: um agente citotóxico, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposido, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, methoxtrexate, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra®) , R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, Intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostarda de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobromano, Trietilenomelamina, Triethylenethiophosphoramine, busulfan,Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de
Fludarabina, leucovirin, oxaliplatina (ELOXATIN®) , Pentostatina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, Mitramicina™, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, Teniposido 17oi-etinilestradiol,
Dietilstilbestrol, testosterona, Prednisona,
Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, Clorotrianiseno,
Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatina, hidroxiureia, Amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, anastrazol, letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux, Lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrante, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath, leucovorina, dexametasona, bicalutamida, clorambucil, letrozol, megestrol, valrubicina, vinblastina e NIASPAN ® .
Cláusula 25. 0 método da cláusula 22 compreendendo ainda administrar uma quantidade eficaz de um agente de resgate.
Cláusula 26. A composição farmacêutica da cláusula 25, em que o agente de resgate é selecionado do grupo que consiste em nicotinamida, ácido nicotinico e mononucleótido de nicotinamida (NMN).
Esquemas e Exemplos
Exemplos de entidades químicas não limitativas e métodos úteis na preparação de compostos da invenção serão agora descritos por referência a esquemas sintéticos ilustrativos para a sua preparação geral abaixo e aos exemplos específicos que se seguem. Os especialistas na técnica entenderão que podem ser utilizadas outras vias sintéticas para sintetizar os compostos de acordo com a invenção. Embora materiais de partida e reagentes específicos sejam descritos e discutidos aqui, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostos exemplares preparados pelos métodos descritos podem ser adicionalmente modificados à luz desta descrição utilizando química convencional bem conhecida dos especialistas na técnica. Os artesãos reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes finalmente desejados sejam levados através do esquema de reação com ou sem proteção, conforme apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte finalmente desejado, um grupo adequado que pode ser transportado através do esquema reacional e substituído como apropriado com o substituinte desejado. Cada uma das reações representadas nos esquemas reacionais é preferencialmente executada a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente utilizado. Salvo especificação em contrário, as variáveis ilustradas nos esquemas abaixo são como definido acima em relação à Fórmula I.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos aos bem conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição aqui contida, e aqueles para outros heterociclos descritos em: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, eg Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41: 1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40 (12): 1328-31, (1990 ). Os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Sigma-Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ou são prontamente preparados utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, NY (1967-2006 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berl in, incluindo suplementos (também disponível através da base de dados online Beilstein).
As transformações químicas sintéticas e as metodologias de grupos protetores (proteção e desproteção) úteis na síntese de compostos de acordo com a invenção e os reagentes e intermediários necessários são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989); TW Greene e PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e suas edições subsequentes. A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos protetores de amino adequados incluem acetilo, trifluoroacetilo, T-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (CBz) e 9-fluorenilmetilenooxicarbonilo (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um especialista na técnica.
Reações adicionais particularmente úteis na preparação de compostos da presente invenção incluem reações de alquilação, reação de aminação redutiva, oxidação, redução e hidrólise. Tais transformações estão bem dentro da habilidade comum na técnica.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados isoladamente ou como bibliotecas de compostos compreendendo, por exemplo, pelo menos dois, ou 5 a 1000 compostos, ou 10 a 100 compostos. As bibliotecas de compostos de Fórmula I podem ser preparadas por uma abordagem combinatória de "separação e mistura" ou por múltiplas sínteses paralelas usando quer química em fase de solução quer em fase sólida, por procedimentos conhecidos dos especialistas na técnica. Assim, de acordo com um outro aspeto da invenção, é proporcionada uma biblioteca de compostos compreendendo pelo menos dois compostos de Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nos métodos de preparação de compostos de acordo com a invenção, pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada passo ou série de passos são separados e/ou purificados até ao grau de homogeneidade desejado pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente, tais separações envolvem extração multifásica, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase inversa e fase normal; exclusão por tamanho; troca iónica; métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão; pequena escala analítica; cama móvel simulada (SMB) e cromatografia preparativa de camada fina ou espessa, bem como, técnicas de camada fina de pequena escala ou cromatografia flash.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar ou tornar separável de outro modo um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto ou semelhante. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como carvão ativado, crivos moleculares, meios de permuta iónica, ou semelhantes. Em alternativa, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos, tais como, éteres coroa, reagentes de extração de iões líquido/líquido (LIX) ou semelhante. A seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos, tais como, ponto de ebulição e peso molecular na destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade dos materiais em meios ácidos e básicos em extração multiface e semelhantes.
Um único estereoisómero, por exemplo, um enantiómero, substancialmente isento de seu estereoisómero, pode ser obtido por resolução da mistura racémica usando um método tal como a formação de diastereómeros usando agentes de resolução opticamente activos (Eliel, E. e Wilen, S. " Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley &amp; Sons, Inc., Nova Iorque, 1994, Lochmuller, CH, (1975) J. Chromatogr., 113 (3): 283-302). As misturas racémicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos iónicos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com compostos quiral de reagentes derivatizantes, separação dos diastereómeros, e conversão para os estereoisómeros puros, e (3) separação dos estereoisómeros substancialmente puros ou enriquecidos directamente sob condições quirais. Ver: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology",
Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque (1993) .
Sob o método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras, tais como, brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-b-feniletilamina (anfetamina) e semelhantes com compostos assimétricos com funcionalidade ácida, tais como, o ácido carboxilico e ácido sulfónico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separar por cristalização fracionada ou cromatografia iónica. Para a separação dos isómeros óticos de compostos aminados, a adição de ácidos carboxílicos ou sulfónicos quiral, tais como, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido láctico pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Em alternativa, pelo método (2) , o substrato a ser resolvido é feito reagir com um enantiómero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley &amp; Sons, Inc., 1994, página 322 ). Os compostos diastereoméricos podem ser formados fazendo reagir compostos assimétricos com reagentes quirais derivatizantes enantiomericamente puros, tais como, derivados mentilo, seguidos por separação dos diastereómeros e hidrólise para dar o enantiómero puro ou enriquecido. Um método para determinar a pureza ótica envolve a preparação de ésteres quiricos, tais como um éster de mentilo, por exemplo, cloroformato de (-) mentilo na presença de uma base, ou éster de Mosher, A-metoxi-a-(trifluorometil) fenilo da mistura racémica analisando o espectro de 1H RMN para a presença dos dois enantiómeros ou diastereómeros atropisoméricos (Jacob III, J. Org. Chem. (1982) 47: 4165). Os diastereómeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e inversa seguindo métodos para a separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111) . Pelo método (3), uma mistura racémica de dois enantiómeros pode ser separada por cromatografia utilizando uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) WJ Lough, Ed., Chapman and Hall, Nova
Iorque , Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513: 375-378). Os enantiómeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos utilizados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação ótica e dicroismo circular.
As abreviaturas e os acrónimos utilizados nos Esquemas seguintes e noutros locais são definidos como se segue: CDCI3 Clorofórmio deuterado CD3OD Metanol deuterado Δ Desvio químico (ppm) DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDCI l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida ELSD Detetor de dispersão de luz evaporativa
Equiv Equivalente molar ESI Ionização por electro pulverização H Horas (s) H2 Gás hidrogénio O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'- tetrametilurónio HATU Hexafluorofosfato 2Η RMN Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de protões HOBt 1-Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia líquida de elevado desempenho LC/MS Cromatografia líquida - espectrometria de massa MeOH Metanol MHz Megahertz Min Minutos PDA Detetor de foto diodos Psi Libras por polegada quadrada Rt Temperatura ambiente Raney-Ni Níquel Raney
Rf Fator de retenção TFA Ácido trifluoroacético
Tf20 Anidrido trifluorometanossulfónico THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia em camada fina
Exemplos de esquemas de reação geral que são úteis na preparação de compostos da invenção são descritos abaixo.
Esquema Geral A
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados como mostrado acima no Esquema A. Compostos de Fórmula A, em que X é, por exemplo, OH, cloro ou bromo, são feitos reagir com aminas B para produzir compostos de Fórmula I. Onde X é OH, reações de acoplamento podem ocorrer na presença de um reagente de acoplamento tal como EDCI, HATU, ou HOBt, e uma base (por exemplo, K2CO3, CS2CO3, trialquilamina, ou alcóxido de sódio e de potássio) num solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dialquilformamida, N,N-dialquilacetamida, éteres dialquílicos, éteres cíclicos, DMSO ou N-metil-2- pirrolidinona, ou uma mistura destes, a temperaturas variando de -78°C a 200°C. Tais reações de acoplamento entre aminas e ácidos são bem conhecidas na técnica. Em alternativa, compostos A onde X é bromo ou cloro podem reagir com aminas B na presença duma base adequada, tal como, trietilamina, K2CO3 ou CS2CO3, para formar compostos de Fórmula I.
Esquema Geral B
Certos compostos de Fórmula I, em que o grupo R está ligado ao carbono de carbonilo através de um átomo de azoto dentro do grupo R (formando ureia) podem ser preparados de acordo com o Esquema Geral B. As aminas B são ativadas utilizando métodos conhecidos por um especialista na técnica, em que LG é um grupo de partida adequado, tal como um grupo alcoxi ou halo, e os compostos C ativados são, em seguida, feitos reagir, quer in situ quer num passo de reação separado, com uma amina R20R21NH adequadamente substituída na presença duma base tal como uma trialquilamina, para formar compostos de Fórmula I.
Esquema Geral C
Aminas B pode ser preparadas de acordo com o Esquema Geral C. 0 azoto espirocíclico em aminas D, onde PGi e PG2 são grupos protetores de azoto adequados, tais como um grupo Boc ou Cbz, ou PGi é RC(0)- (em que o composto D pode ser formado como mostrado no Esquema A), é desprotegido usando química de grupo de proteção padrão para formar aminas E. A acilação ou sulfonilação com cloretos de ácido ou cloretos de sulfonilo adequadamente substituídos, numa base tal como uma base de amina terciária, ou com ácidos RaC02H adequadamente substituídos em condições de acoplamento peptídico como descrito no Esquema A, geram compostos F. Quando PGi é um grupo protetor, a remoção desse grupo gera aminas B.
Os especialistas na técnica reconhecerão que os materiais de partida, reagentes e condições descritos nos esquemas gerais acima podem ser variados e passos adicionais utilizados para produzir compostos abrangidos pelas presentes invenções. Adicionalmente, um especialista na técnica reconhecerá que os passos de reação apresentados nos Esquemas acima podem ser realizados numa ordem diferente. Métodos de Análise Química de Compostos Exemplo
Salvo indicação em contrário, os espectros de 1 H RMN foram registados à temperatura ambiente, utilizando uma das seguintes máquinas: Varian Unity Inova (400 MHz) com uma sonda mm tripla ressonância 5, Bruker Avance DRX400 (400 MHz) com uma ressonância tripla de 5 mm, um Bruker Avance DPX 300 (300 MHz) equipado com uma sonda de frequência dupla padrão de 5 mm para deteção de 3Η e 13C, um Bruker AVIII (400 MHz) utilizando uma sonda BBI de 5 mm de Banda Larga ou um Bruker AVIII (500 MHz) utilizando uma sonda de 5 mm QNP (Quad Nucleus detect). Os desvios químicos são expressos em ppm relativamente a um padrão interno; Tetrametilsilano (ppm = 0,00). Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: br = sinal largo, s = singuleto, d = dupleto, dd = dupleto duplo, t = triplete, q = quarteto, m = multipleto. A Cromatografia Liquida de Elevado Desempenho
Espectrometria de Massa (LC/MS) e cromatografia em fluido supercritico (SFC) para determinar os tempos de retenção (RT) e os iões de massa associados, por exemplo, [M + H]+, [M + Na]+, [Μ— H]“ foram realizados utilizando um dos seguintes métodos:
Método A
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2010EV
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1,1 min, 100% a 5% de B em 0,2 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4,5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,7 kV.
Método B
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2010EV
Parâmetros LC: Coluna: Waters XBridge C18, 3,0x50 mm, 3,5 μ; Fase Móvel A: Água/Acetato de Amónio 5 mM; Fase Móvel B: Metanol; Gradiente: 10% a 100% B em 1,8 min, 100% B durante 1,3 min, 100% a 10% B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 0,9 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: PDA e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo &amp; Negativo); Tensão da relação: 4,0kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,5 kV.
Método C
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2010EV
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo/TFA a 0,05%; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1,1 min, 100% a 5% de B em 0,2 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4,5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,5 kV.
Método D
Instrumento: SHIMADZU LC/MS-2010EV
Parâmetros LC: Coluna: Waters Xselect C18, 3,0x50 mm, 3,5 pm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: Acetonitrilo/0, 05% de ácido fórmico; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1,2 min, 100% a 5% de B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 0,9 mL/min; Temperatura da coluna: 35°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros_MS: Interface: ESI (Positivo &amp;
Negativo); Interface Tensão: 4,5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,5 kV.
Método E
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2010EV
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 3,0x50 mm, 2,2 pm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1 min, 100% a 5% de B em 0,3 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4.5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,3 kv.
Método F
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2010EV
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 3,0x50 mm, 2,2 pm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1,2 min, 100% a 5% de B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4.5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 70-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,1 kv.
Método G
Instrumento: SHIMADZU LC/MS-2020EV
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 50 mm* 3,0 mm, 2,2 um; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,1 min, 100% de B durante 0,8 min, 100% a 5% de B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detector: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em acetonitrilo; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4.5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,05 kv.
Método H
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo/TFA a 0,05%; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1,2 min, 100% a 5% de B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4.5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,1 kv.
Método I
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS 50* 3,0 nm, 2,2 um; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo/TFA a 0,05%; Gradiente: 5% B a 100% B durante 2,0 min, 100% B durante 1,2 min, 100% B a 5% em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4.5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 70-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,05 kv.
Método J
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 3,0x50 mm, 2,2 μ; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% a 100% de B em 2,0 min, 100% de B durante 1,2 min, 100% a 5% de B em 0,2 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em acetonitrilo; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4.5 kv; Bloco de aquecimento: 200°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,05 kV.
Método K
Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Gemini-NX 3u C18 110A; Fase Móvel A: Água/0,04% de Amoníaco; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% a 100% B em 2,0 min, 100% B durante 1,1 min, 100% a 5% B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 35°C; Detetor: 254 nm e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros_MS: Interface: ESI (Positivo &amp;
Negativo); Interface Tensão: 4,5 kv; Bloco de aquecimento: 200°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 0,75 kV.
Método L
Instrumento Águas dirigidas em massa
Fase móvel A 0,1% H2O Ρ/ΝΗ4ΟΗ
Fase móvel B Acetonitrilo
Phenomenex Gemini NX Cl8, 10 um,
Coluna 21,5x100 mm
Temperatura da coluna 25°C
Gradiente LC 5a 85% em 10 min.
Fluxo LC 35 mL/min
Comprimento de onda UV 254 nm
Espectrómetro de massa Waters 3100
Instrumento Águas dirigidas em massa
Ionização ES+
Método M HPLC Águas dirigidas em massa
Fase móvel A 0,1% H2O p/NIUOH
Fase móvel B Acetonitrilo
Phenomenex Gemini NX C18, 10 um,
Coluna 30x100 mm
Temperatura da coluna 25°C
Gradiente LC 5a 50% em 15 min.
Fluxo LC 60 mL/min
Comprimento de onda UV 254 nm
Espectrómetro de massa Waters 3100
Ionização ES+
Método N
Instrumento: SHIMADZU LC/MS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 5% B a 100% B durante 2,0 min, 100% B durante 1,2 min, 100% B a 5% em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: UV e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em metanol; Volume de Injeção: 1 μL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4,5 kv; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 70-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,1 kv.
Método O
Instrumento: SHIMADZU UHPLCMS-2020EV (bomba de LC-30AD, gerente binário do solvente, amostras auto de SIL-AC, detetor de SPDM20A, detetor de Alltech 3300 ELSD
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 1,6 um, 2,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: Acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 5% B a 100% B durante 2,0 min, 100% B durante 1,1 min, 100% B a 5% em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 0,7 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: detetor de matriz de diodo (DAD) e ELSD; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4,0 kv; Bloco de aquecimento: 200°C; Gás de Nebulização: 1.50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 0,9 kv.
Método P
Instrumento: SHIMADZU LC/MS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0 * 50 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: Acetonitrilo/0,05% de ácido fórmico; Gradiente: 5% B a 100% B durante 2,0 min, 100% B durante 1,1 min, 100% B a 5% em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: PDA e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em acetonitrilo; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Tensão de interface: arquivo de ajuste; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 0,9 kv.
Método Q
Instrumento: SHIMADZU LC/MS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: Acetonitrilo/0,05% de ácido fórmico; Gradiente: 5% de B a 100% de B durante 2,0 min, 100% de B durante 1,2 min, 100% de B a 5% em 0,2 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: UV e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em acetonitrilo; Volume de Injeção: 1 μΕ.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Interface Tensão: 4,5 kv; Bloco de aquecimento: 200°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 0,95 kv.
Método R
Instrumento: SHIMADZU LC/MS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo/TFA a 0,05%; Gradiente: 5% de B a 100% de B durante 1,2 min, 100% de B durante 0,9 min, 100% de B a 5% em 0,2 min, depois paragem; Caudal: 1,0 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: PDA e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em acetonitrilo; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Tensão de interface: arquivo de ajuste; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 1,1 kv.
Método S
Instrumento: SHIMADZU UHPLC/MS-2020
Parâmetros LC: Coluna: Shim-pack XR-ODS, 1,6 um, 2,0* 50 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: Acetonitrilo/0,05% de ácido fórmico; Gradiente: 5% B a 100% B durante 2,0 min, 100% B durante 1,1 min, 100% B a 5% em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 0,7 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: PDA e ELSD; Preparação da amostra: 1 mg/mL em acetonitrilo; Volume de Injeção: 1 pL.
Parâmetros MS: Interface: ESI (Positivo); Tensão de interface: arquivo de ajuste; Bloco de aquecimento: 250°C; Gás de Nebulização: 1,50 L/min; Escala de Varrimento: 90-900 (m/z); Tensão do detetor: 0,85 kV.
Método T
Instrumento: HPLC Agilent 1200
Parâmetros LC: Coluna: Agilent SB C18, 2,1* 30 mm, 1,8 um; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B:
Acetonitrilo; Gradiente: 3% de B durante 0,3 min, 3% de B a 95% de B em 6,5 min, 95% de B durante 1,5 min, 95% de 3% de B em 0,1 min, depois paragem; Caudal: 0,4 mL/min; Temperatura da coluna: 25°C; Detetor: 254 nm.
Parâmetros MS: Agilent 6140 Quadrupolo LC/MS; Interface: ESI (Positivo); Escala de Varredura: 90-1300 amu.
Método U
Instrumento: Waters Acquity UPLC
Parâmetros LC: Coluna: Acúmulo UPLC BEH C18, 1,7 mm, 2,1* 50 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrilo; Gradiente: 2% a 98% de B em 17,5 min, 98% de B durante 1,5 min, equilibra-se durante 1,5 min, depois paragem; Caudal: 0,6 mL/min; Temperatura da coluna: 40°C; Detetor: 254 nm e 220 nm.
Parâmetros MS: Waters LCT Premier XE; Interface: ESI (Positivo); Escala de varrimento: 80-1300 amu; Detetor: Hora do voo.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos representativos da invenção. Salvo especificação em contrário, todos os reagentes e solventes eram de qualidade comercial padrão e foram utilizados sem purificação adicional. I. Preparação de Intermediários
Intermediário 1: ácido furo [2,3-c] piridina-2-carboxílico
Passo 1. 3-hidroxiisonicotinato de etilo. Uma solução de ácido 3-hidroxiisonicotínico (495 g, 3,56 mol) em etanol (7 L) e H2SO4 concentrado (250 mL) foi aquecida sob refluxo durante 72 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida para se remover o solvente. 0 resíduo foi dissolvido em água (3 L) e o pH foi ajustado a 4 por adição de solução aquosa saturada de NaHCCb. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi extraído com DCM (2 L x 3) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 anidro, e depois concentrou-se sob pressão reduzida para dar 3-hidroxiisonicotinato de etilo (414 g, 70%) como um óleo amarelo.
Passo 2. 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi) isonicotinato de etilo. A uma solução de trifenilfosfina (780 g, 2,97 mol) em THF (6 L) a -10°C adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (600 mL, 2,97 mol). Agitou-se a mistura reacional a -10°C durante 30 min e depois adicionou-se gota a gota solução de 3-hidroxiisonicotinato de etilo (414 g, 2.48 mol) em THF (1 L). A mistura resultante foi agitada à ta durante 16 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (4 L) e HC1 1 N (2 L) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se a fase orgânica com 1 N de HC1 (1 L χ 2) . As camadas aquosas combinadas foram lentamente ajustadas a pH 8 por adição de NaHCCh e em seguida extraiu-se com acetato de etilo (2 L x 2) .
Passo 2. 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi) isonicotinato de etilo. A uma solução de trifenilfosfina (780 g, 2,97 mol) em THF (6 L) a -10°C adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (600 mL, 2,97 mol). Agitou-se a mistura reacional a -10°C durante 30 min e depois adicionou-se gota a gota solução de 3-hidroxiisonicotinato de etilo (414 g, 2.48 mol) em THF (1 L). A mistura resultante foi agitada à ta durante 16 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (4 L) e 1 N de HC1 (2 L) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se a fase orgânica com 1 N de HC1 (1 L χ 2) . As camadas aquosas combinadas foram lentamente ajustadas a pH 8 por adição de NaHCCb e em seguida extraiu-se com acetato de etilo (2 L x 2) .
Passo 3. 3-Hidroxifuro [2,3-c] piridino-2-carboxilato de etilo. A uma suspensão de NaH (72 g, 1,8 mol, suspensão a 60% em óleo mineral) em THF anidro (2 L) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi) isonicotinato de etilo 380 g, 1,5 mol) em THF (1 L) sob árgon. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 16 horas e depois extinguiu-se cuidadosamente com água gelada (1 L). A mistura resultante foi concentrada até um volume de 1,2 L e depois diluiu-se com uma solução de NaHCCt aquoso saturado (2,5 L) , e agitada durante um adicional de 30 min. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo (1 L) . O filtrado foi lavado com acetato de etilo (1 L x 2) e a camada aquosa foi combinada com o sólido e cuidadosamente acidificada até um pH de 5 com ácido acético.
Passo 4. 3 -(((trifluorometil) sulfonil)oxi) furo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo. Adicionou-se gota a gota anidrido trifilico (203 g, 1,2 mole) a uma solução de 3-hidroxi furo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo (210 g, 1,01 mol) e piridina (107 mL, 1,3 mol) em DCM anidro (3 L) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois extinta com água gelada (1 L) . A camada aquosa foi extraída com DCM (1 L x 2) e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4 anidro e, em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 10%/éter de petróleo para dar o composto do título (298 g, 87%) como um sólido branco.
Passo 5. Furo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo. A uma solução de 3-(((trifluorometil) sulfonil) oxi) furo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo (298 g, 0,88 mol) em etanol (3 L) adicionou-se 10% de Pd/C 30 g) e trietilamina (281 mL, 2,02 mol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h e depois filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 20%/éter de petróleo para dar o composto do título (158 g, 94%) como um sólido amarelo pálido.
Passo 6. A uma solução de furo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo (158 g, 0,83 mol) em THF: MeOH (1:1:1, 2,4 L) adicionou-se KOH (139 g, 2,49 mol). A mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h e depois concentrada até um volume de 750 mL. A este resíduo adicionou-se ácido acético até pH ~4. Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com água (300 mL x 2) e secos numa estufa de vácuo durante a noite para dar o composto do título (101 g, 75%) como um Sólido amarelo pálido. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,07 (s, 1H) , 8,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H) . EM (ESI+) m/z: 164 [M + H] + .
Intermediário 2: ácido imidazo [1,2-a]piridina-6-carboxílico
Passo 1. Sal de cloridrato de ácido imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxílico. Uma mistura de 2-cloroacetaldeído (277 g, 40%) e ácido 6-aminonicotínico (150 g) em etanol (330 mL) foi aquecida a refluxo e agitada durante 8 h. Após arrefecimento, precipitou-se um sólido e isolou-se por filtração sob vácuo, depois lavou-se com etanol e secou-se sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (1,78 g, 82%).
Passo 2 . Diluiu-se 170 g de cloridrato do ácido imidazo [1,2 — a] piridina-6-carboxílico com água (600 mL) e aqueceu-se até se obter uma solução límpida, depois uma solução aquosa de NaOH adicionado lentamente para ajustar o pH = 5-6. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C usando um banho de H2O gelado. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo, depois lavado com etanol e seco sob vácuo para dar o produto do título (107,2 g, 77%) como um pó amarelo claro. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 13,76-12,82 (br, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z: 163 [M + H]+.
Intermediário 3: ácido imidazo [1,2-a]pirimidina-6-carboxílico
Passo 1. (Z)-2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de sódio. Dissolveu-se 3,3-dimetoxipropanoato de metilo (100 g, 675 mmol) e formato de metilo (81 g, 1350 mmol) em THF anidro (450 mL). Adicionou-se então lentamente em porções de hidreto de sódio a 0°C (dispersão a 60%, 32,4 g, 810 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada à ta durante 1 h, depois foi aquecida a 50°C durante 3 h. Nesse período, observou-se evolução de H2. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi então removido sob pressão reduzida para dar o produto em bruto que foi diretamente utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2. 2-aminopirimidino-5-carboxilato de metilo. O enolato bruto do passo 1 foi dissolvido em DMF (200 mL), e foi adicionado cloridrato de guanidina (64 g, 670 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C sob N2 durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água e arrefeceu-se a mistura com um banho de água gelada. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo para dar o produto desejado (63 g, rendimento de 61% durante 2 passos).
Passo 3. imidazo [1,2-a] pirimidina-6-carboxilato de metilo. A uma mistura de 2-bromo-l,1-dietoxietano (100,6 g, 0,51 mol) e 2-aminopirimidino-5-carboxilato de metilo (63 g, 0,41 mol) em etanol (300 mL) foi adicionado HBr concentrado (40% (55 g) . A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 3 h sob N2. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi adicionalmente arrefecida com um banho de água gelada. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto desejado (92 g, 87%).
Passo 4. Num balão de fundo redondo contendo metil imidazo [1,2-a] pirimidina-6-carboxilato (92 g, 356,5 mmol), foi adicionada água (200 mL) . NaOH (6 N em H2O, 2,5 eq. ) foi então adicionado gota a gota com agitação à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi arrefecida com um banho de água gelada e foi adicionado HC1 concentrado (pH = 5-6). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 150 mL (3/4 de volume) e arrefecida com um banho de água gelada. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo, lavado com água fria (50 mL) e seco para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (46 g, 79%). !H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,29 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,89 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7, 70 (s, 1H) . EM (m/z, ES+) : 164,1 [M + H]+, 186,1 [M + Na] + .
Intermediário 4: ácido lH-pirazolo [3,4-b] piridina-5-carboxílico
Passo 1. 1-(4-Metoxibenzil)-lH-pirazol-5-amina. A uma solução de acrilonitrilo (30 mL, 455 mmol) em THF (250 ml), NH2NH2-H 2 O (23,19 mL, 478 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois adicionou-se gota a gota 4-metoxi-benzaldeído (55,4 mL, 455 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida ao refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi desativada por adição de 300 mL de água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x) , depois as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com HC1 1 N. A camada aquosa foi neutralizada com solução aquosa de 10 N DE NaOH, depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, em seguida, secou-se sobre Na2SC>4. A filtração, concentração, e recristalização com Et20 deu o composto alvo como um sólido branco (50 g, 60%).
Passo 2. 4-Hidroxi-l- (4-metoxibenzil) -lH-pirazolo [3,4-b] piridino-5-carboxilato_de_etilo. Adicionou-se 1- (4- metoxibenzil)-lH-pirazol-5-amina (3,94 g, 19,39 mmol), seguido de 2-(etoximetileno) malonato de dietilo (4 mL, 20 mmol) a um balão de fundo redondo de 200 mL equipado com uma cabeça de destilação para remover o etanol. A mistura foi aquecida a 130°C durante 45 min, em seguida foram adicionados 10 mL de éter difenilico e a temperatura foi aumentada para 240°C durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura reacional até à temperatura ambiente e adicionou-se éter dietilico (100 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo para dar o composto alvo como um sólido branco (4 g, 62%).
Passo 3. 4-cloro-l- (4-metoxibenzil) -lH-pirazolo [3,4-b] piridino-5-carboxilato de etilo. POCI3 (10 mL) foi adicionada a acetato de 4-hidroxi-l-(4-metoxibenzil) -1H-pirazolo [3,4—b]-piridina-5-carboxilato de etilo (7,5 g, 19,39 mmol) . A mistura foi agitada a 60°C durante 3 h. A mistura foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo para dar o composto alvo como um sólido amarelo claro (6,4 g, 80%) .
Passo 4. 1- (4-metoxibenzil) -lH-pirazolo [3,4-b] piridina-5-carboxilato de etilo. A uma solução de 5,9 g (17 mmol) de 4-cloro-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo [3,4-b] piridina-5-carboxilato de etilo, (5,9 g 17 mmol), em 50 mL de THF seguido de Pd(OH)2/C (300 mg) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h sob H2. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavou-se com NaHCCb aquoso saturado e salmoura, depois secou-se sobre Na2SC>4. A filtração e concentração deu o composto alvo como um sólido cinzento claro (5,3 g, 100%).
Passo 5. 1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo [3,4-b] piridina-5-carboxilato de etilo (4,4 g, 14 mmol) foi dissolvido em TFA (158 mL) e aquecido a 80°C. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 h, depois foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi vertido em água gelada, depois foi adicionada solução aquosa de NaOH (2 M) até o pH ser aproximadamente de 14. 0 sólido formado foi removido por filtração, e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo. À camada aquosa adicionou-se HC1 concentrado até o pH ser aproximadamente de 7. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (2,1 g, 80%). RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 14,38-13,62 (br, 1H) , 9,07 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,81 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H). EM (m/z, ESI +): 164 [M + H]+.
Intermediário 5: ácido lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carboxílico
Passo 1. 3-Iodopiridin-4-amina. A um balão de 3 tubuladuras de 2 L foi adicionada uma solução de 38 mL de ácido sulfúrico concentrado em 200 mL de água. A solução foi arrefecida com um banho de água gelada, em seguida foram adicionados 4-aminopiridina (200 g, 2,12 mol) e ácido acético (700 mL) em lotes. A mistura foi então aquecida a refluxo. O iodo (189 g, 0,745 mol) e dihidrato de ácido periódico (97 g, 0,424 mol) foram ambos igualmente divididos em quatro partes. Adicionou-se um lote de iodo e depois adicionou-se um lote de dihidrato de ácido periódico 15 minutos mais tarde. Após 30 min, adicionou-se um novo lote de iodo e dihidrato ácido periódico da mesma maneira. Quando foram adicionados os quatro lotes de iodo e ácido desidratado periódico, a mistura foi mantida em refluxo durante mais 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura reacional foi lentamente vertida em água enquanto se agitava, em seguida, uma solução a 40% de NaOH em água foi adicionado até pH> 9. Na2S03 foi adicionado para destruir o iodo não reagido. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, realizou-se uma filtração. 0 sólido recolhido foi ainda purificado por recristalização em clorofórmio para dar o produto desejado (184 g, 39%).
Passo 2. A um balão de 3 tubuladuras de 2 L adicionou-se DMF (700 mL), trietileno diamina (168 g, 1,5 mol) e 4-amino-3-iodopiridina (24,110 g, 0,5 mol). Arrefeceu-se a mistura com um banho de água gelada e adicionou-se lentamente ácido pirúvico (132 g, 1,5 mole), seguido de acetato de paládio (4,49 g, 0,02 mol). Sob atmosfera de azoto, a mistura foi aquecida a 115°C. A reação gerou efervescência. A mistura reacional foi mantida a 115-120°C durante 11 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água (500 mL) , e foi adicionado HC1 concentrado para ajustar o pH a <1. Arrefeceu-se a mistura por adição de gelo e realizou-se uma filtração. O bolo assim obtido era um sólido negro acastanhado. 0 bolo acima foi adicionado a 500 mL de água. Adicionou-se HC1 concentrado (para assegurar a protonação completa) seguido por 5 g de carbono ativo. A mistura foi aquecida a refluxo durante 20 min e depois a filtração foi realizada enquanto quente. 0 sólido foi rejeitado e o filtrado quente foi colocado num frigorífico para permitir que o sal de HC1 do produto desejado precipitasse. Após arrefecimento, realizou-se a filtração que proporcionou um sólido castanho escuro com um peso húmido de 4 8 g como o sal de HC1 do produto desejado. 0 sólido foi então adicionado a 250 mL de água e a mistura foi aquecida até se obter uma solução límpida. Adicionou-se lentamente NaOH sólido para ajustar o pH a 5-6, depois adicionou-se carbono ativo e adicionou-se 500 mL adicionais de água. A mistura foi aquecida a refluxo durante 30 min, depois a filtração foi realizada enquanto quente. O bolo resultante foi adicionado a 750 mL de água, aquecido a refluxo e filtrado novamente. O bolo assim obtido foi rejeitado. Os dois lotes de filtrado foram combinados e arrefecidos num frigorífico. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo, depois lavado com etanol para dar o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo (25 g, 31%). MS (m/z, ES~) : 161,1 [M-l], 323,1 [2M-1]. !H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,20 (br s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,27 (d, J=5, 6 Hz, 1H) , 7,41 (d, J=6,0 HZ, 1H) , 7,23 (s, 1_H).
Intermediário 6: ácido tieno [2,3-c] piridina-2-carboxílico
Passo 1. 3,5-Dibromoisonicotinaldeído. Diisopropilamida de lítio (507 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada a 200 mL de THF seco a -78°C sob atmosfera de N2. Uma solução de 3,5-dibromopiridina (100 g, 424 mmol) em 537 mL de THF seco foi então adicionada gota a gota ao longo de 30 min. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 h. Formato de etilo (34,4 g, 465 mmol) foi adicionado gota a gota e agitou-se à temperatura de -78°C durante 30 min, em seguida, a mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada arrefecida por gelo de NaHCCê. Extraiu-se a mistura com 3 x 500 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar um sólido castanho, o qual foi filtrado através de uma almofada de gel de silica (eluido com diclorometano) para dar o composto do titulo como um pó amarelo (70 g, 63%).
Passo 2: 4-Bromotieno [2,3-c] piridina-2-carboxilato de metilo. 3,5-Dibromoisonicotin-aldeído (80 g, 303 mmol), seguido por carbonato de césio (98 g, 302 mmol) foi adicionado a um balão de fundo redondo de 2 L contendo THF (1,3 L) sob atmosfera de N2. Adicionou-se mercaptoacetato de metilo (32 g, 302 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de NaHCCb e salmoura, depois secou-se sobre Na2SC>4 e filtrado para dar um sólido branco. O produto em bruto foi purificado por recristalização a partir de acetato de etilo para dar o produto desejado (60 g, 73%).
Passo 3. Metiltieno [2,3-c] piridina-2-carboxilato de metilo. Foram misturados e desgaseifiçados 4-bromotieno [2,3-c] piridina-2-carboxilato de metilo (115 g, 423 mmol), trietilamina (42,7 g, 423 mmol), THF (1,5 L) e MeOH (500 mL) . Sob atmosfera de azoto, adicionou-se paládio em carbono (10%, 14,7 g, 13,9 mmol). A mistura foi hidrogenada com um aparelho de Parr a 45 psi de H2 durante 3 dias. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o composto desejado como um sólido branco (65 g, 80%) .
Passo 4. Carregou-se um balão de fundo redondo de 2 L de três tubuladuras equipado com um agitador suspenso e termopar com metil tieno [2,3-c] piridina-2-carboxilato (130 g, 674 mmol) e água (650 mL). Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (10 N) com agitação a 20°C. Durante os 20 min seguintes, a temperatura subiu para 25°C e o sólido dissolveu-se. Após 1 h, adicionou-se lentamente HC1 concentrado (1,5 eq.) à mistura reacional com agitação rápida, gerando uma pasta espessa. Após agitação durante 1 h, a suspensão foi filtrada e o sólido foi seco sob vácuo para dar o composto do titulo como um sólido branco (105,5 g, 88%). MS (m/z, ES‘) : 178,0 [M-l] . íH-RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,24 (s largo, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,27 (d, J=6,0 Hz, 1H) , 7,40 (d, J=5,6 HZ, 1H), 7,23 (s, 1H) .
Intermediário 7: ácido imidazo [1,2-b]piridazino-6-carboxílico
Passo 1. 6-Cloro-imidazo [1,2-b] piridazina. Uma solução de 6-cloro-l,2-diazinan-3-amina (10 g, 73,75 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-l,l- dimetoxietano (50 g, 295,83 mmol, 4,01 equiv) e HBr 40%, 45 mL) em etanol (100 mL) foi agitada de um dia para o outro a 90°C. A maioria do etanol foi removida sob pressão reduzida, em seguida o valor de pH da solução foi ajustado para 10 com solução aquosa de carbonato de potássio a 5%. A mistura resultante foi extraída com 6x500 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1/2-1/1) para dar 6,5 g (57%) do composto do titulo como um sólido amarelo. ^ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,05 (d, J=9,3 Hz, 1H).
Passo 2. Éster metilico do ácido imidazo [1,2-b] piridazino-6-carboxílico. Uma mistura de 200 mg (0,28 mmol, 0,22 equiv) de dicloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio (II) (6-cloro-imidazo [1,2- b] piridazina (200 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (0,5 mL) em metanol (4 mL) foi agitada sob monóxido de carbono (10 atm) num reator de pressão de 50 mL durante a noite a 110°C. O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar 100 mg (43%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,09 (S, 3H).
Passo 3. Uma mistura de éster metilico do ácido imidazo [1,2— b] piridazino-6-carboxílico (900 mg, 5,08 mmol, 1,00 equiv.) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (15 mL, 3,75 equiv.) em THF ML) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 2 com HC1 1 Μ. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 3 g de produto do título em bruto como um sólido amarelo. O produto em bruto foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS (Método A, ESI): RT = 0,43 min, m/z = 164,0 [M + H] + .
Intermediário 8: Ácido pirazolo [1,5-a] piridina-5-carboxílico
Passo 1. Iodeto de l-amino-4-metoxipiridínio. Uma solução de ácido aminooxissulfónico (11,4 g, 100, 80 itimol, 0,50 equiv) e 4-metoxipiridina (22 g, 201,60 mmol, 1,00 equiv) em água (200 mL) foi agitada sob azoto durante 0,5 h a 90°C. Adicionou-se carbonato de potássio (14 g, 101,30 mmol, 0,50 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e depois foi adicionado etanol (150 mL) para dissolver o resíduo. O material insolúvel foi removido por filtração. Arrefeceu-se o filtrado até -20°C e depois adicionou-se ácido iodídrico (16 g, 40%) . A solução resultante foi agitada durante lha -20°C. O produto precipitado foi recolhido por filtração e lavado com etanol frio para dar 9,3 g (46%) do composto do título como um sólido branco. TLC: MeOH/DCM 1:5, Rf = 0,02.
Passo 2. Éster metílico do ácido 5-metoxi-pirazolo [1,5-a] piridina-3-carboxílico. Uma mistura de iodeto de l-amino-4-metoxipiridínio (6 g, 23,80 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (5 g, 36,18 mmol, 1,50 equiv) e propiolato de metilo (2 g, 23,79 mmol, 1,00 equiv) em DMF (50 mL) foi agitada sob azoto durante 4 h à ta. Após a reação ter sido completada, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de diclorometano e depois lavado com 1x20 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/hexano (1: 3) para dar 1,5 g (31%) do produto do título como um sólido. LC/MS (Método D, ESI): RT = 1,30 min, m/z = 207,0 [M + H]+.
Passo 3. Pirazolo [1,5-a] piridin-5-ol. Uma mistura de 5-metoxipirazolo [1,5-a]-piridina-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv) em HBr a 40% (5 mL) foi agitada durante 16 h a 100°C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o valor de pH da solução foi ajustado para 8 com solução de hidróxido de potássio 5 M. Extraiu-se a solução resultante com 2 x 50 mL de éter. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 até 1:1) para dar 20 mg (31%) do composto do título como um sólido branco. LC/MS (Método D, ESI): RT = 0,41 min, m/z = 135,0 [M + H] + .
Passo 4. Ácido trifluoro-metanossulfónico pirazolor [1,5-a] piridin-5-il éster. Uma mistura de pirazolo [1,5-a] piridin-5-ol (300 mg, 2,24 mmol, 1,00 equiv.) e anidrido trifluorometanossulfónico (0,5 mL) em piridina (5 mL) foi agitada durante 10 h à t.a. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 100 mL de diclorometano. A mistura foi lavada com 1x10 mL de solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 200 mg (34%) do composto do título como um sólido. LC/MS (Método B, ESI): RT = 2,13 min, m/z = 267,0 [M + H]+.
Passo 5. éster metílico do ácido pirazolo [1,5-a] piridina-5-carboxílico. (200 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv.), Trietilamina (227 mg, 2,24 mmol, 3,00 equiv.), DMSO (98 mg, 1,25 mmol, p.f. 249), uma mistura de ácido trifluorometanossulfónico pirazolo [1,5-a] piridin- 1,67 equiv.) e dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (53 mg, 0,08 mmol, 0,10 equiv) em metanol (20 mL) foi agitada sob monóxido de carbono (10 atm) durante 16 h a 100°C numa mistura de 50-ML de reator de pressão. Após a reação ter terminado, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 130 mg do composto do título como um sólido. LC/MS (Método H, ESI): RT = 1,36 min, m/z = 177,0 [M + H]+.
Passo 6. Uma mistura de éster metílico do ácido pirazolo [1,5-a] piridina-5-carboxílico (130 mg, 0,74 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de potássio (1 g, 17,82 mmol, 24,15 equiv) em metanol (2 mL ) , THF (2 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 12 h à t.a. Lavou-se a mistura reacional com 2 x 50 mL de acetato de etilo. A camada aquosa foi recolhida e o valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HC1 1 N. A solução foi extraída com 5 x 50 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 100 mg (84%) do composto do título como um sólido amarelo. LC/MS (Método G, ESI): RT = 1,32 min, m/z = 163,0 [M + H]+.
Intermediário 9: ácido lH-pirazolo[4,3-b]piridina-6-carboxílico
Passo 1. 5-Bromo-2-metil-piridin-3-ilamina. A uma mistura agitada de limalhas de ferro (5 g, 89,29 mmol, 3,88 equiv) e cloreto de amónio (1 g, 18,70 mmol, 0,81 equiv) em etanol (66 mL) e água (33 mL) foi adicionada uma solução de 5-bromo -2-metil-3-nitropiridina (5 g, 23,04 mmol, 1,00 equiv) em etanol (50 mL) gota a gota a 90°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 min a 90 °C e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar 1,6 g (37%) do composto do título como um sólido amarelo. LC/MS (Método I, ESI): RT = 0,81 min, m/z = 187,0; 189,0 [M + H]+.
Passo_2_._N- (5-Bromo-2-metil-piridina-3-il) - acetamida. Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma solução de 5-bromo-2-metil-piridin-3-ilamina (3 g, 16,04 mmol, 1,00 equiv) em anidrido acético (20 mL) e ácido acético (10 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 2,6 g (71%) do composto do título como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,05 min, m/z = 229,0; 231,0 [M + H]+.
Passo 3. 1- (6-Bromo-pirazolo [4,3-b] piridin-l-il) etanona. Uma mistura de N-(5-bromo-2-metil-piridin-3-il)-acetamida (3,5 g, 15,28 mmol, 1,00 equiv), nitrito de isopentilo (4 g, 34,73 mmol, 2,27 equiv), acetato de potássio G) e anidrido acético (30 mL) em tolueno (150 mL) foi agitada sob azoto durante a noite a 90°C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5) para dar em 2 g (55%) do composto do título como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,44 min, m/z = 240,0; 242,0 [M + H]+.
Passo 4. Éster metílico do ácido lH-pirazolo [4,3-b] piridina-6-carboxílico. (2 g, 8,33 mmol, 1,00 equiv.), Dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (1 g, 1,42 mmol, 0,17 equiv.) e trietilamina (2,5 mL) em metanol (70 mL) foi agitada durante a noite sob monóxido de carbono (10 atmosferas) a 100°C num reator de pressão de 100 mL. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o material sólido foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 0,8 g (54%) do composto do título como um sólido amarelo claro. TLC: acetato de etilo/éter de petróleo 1:1, Rf = 0,2.
Passo 5. Uma solução de éster metílico do ácido lH-pirazolo [4,3-b] piridina-6-carboxílico (200 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (200 mg, 5,00 mmol, 4,43 equiv) em água ML) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o valor de pH da solução foi ajustado para 3 com HC1 concentrado. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 1 g de produto em título bruto como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 0,91 min, mlz = 164,0; 242,0 [M + H]+.
Intermediário 10: ácido [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridina-6-carboxílico
Passo_1_._Ν' - (5-Bromo-piridin-2-il) -N,N- dimetilformamidina. Agitou-se sob azoto durante 12 h uma solução de 5-bromo-piridin-2-amina (4 g, 23,12 mmol, 1,00 equiv) e N, N- dimetilformamida dimetilacetal (9,6 mL, 3,00 equiv.) em DMF a 130°C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo para dar 4 g (76%) do composto do titulo como um óleo. TLC: MeOH/DCM 1: 5, Rf = 0,6.
Passo 2. 6-Bromo- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridina. A uma solução de N'-(5-bromo-piridin-2-il)-N,N-dimetilformamidina (4 g, 17,54 mmol, 1,00 equiv) em metanol (40 mL) mantida sob azoto a 0°C, piridina (4 mL, 2,00 equiv) e ácido (aminooxi) -sulfónico (3,6 g, 31,83 mmol, 1,30 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. Após a reação ter sido completada, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 150 mL de acetato de etilo e depois lavado com 1x50 mL de solução aquosa saturada de carbonato de sódio e 2x50 mL de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/hexano (1:1) para dar 2,5 g (72%) do composto do título como um sólido. LC/MS (Método D, ESI): RT = 1,15 min,
Passo 3. Éster metílico do ácido [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridina-6-carboxílico. (2,4 g, 12,12 mmol, 1,00 equiv), dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (800 mg, 1,14 mmol, 0,10 equiv.) e trietilamina (4 g, 39,53 mmol, 3,00 equiv) em DMSO (1,6 g, 20,48 mmol, 1,67 equiv) e metanol (50 mL) foi agitada sob monóxido de carbono (10 atm) durante 20 h a 100°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e extinguiu-se com salmoura (50 mL) . A solução resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/hexano (1:1) para dar 0,98 g (46%) do composto do título como um sólido em bruto. LC/MS (Método C, ESI):RT = 1,04 min,
Passo 4. Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridina-6-carboxílico (200 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv) em THF (2 mL) a uma solução De hidróxido de potássio (1 g, 17,82 mmol, 15,79 equiv) em água (10 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 10 h à ta. Depois da reação completada, o valor de pH da solução foi ajustado para 5-6 com HC1 1 N. Extraiu-se a mistura com 3 x 50 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 112 mg (61%) do composto do título como um sólido. LC/MS (Método C, ESI): RT = 0,9 min, m/z = 164,0 [M + H]+.
Intermediário 11: Ácido pirazolo [1,5-a] pirimidina-5-carboxílico
Passo 1. 4H-pirazolor [1,5-a] pirimidin-5-ona. Agitou-se sob uma atmosfera de azoto durante a noite a 110°C uma solução de 7 g (84,24 mmol, 1,00 equiv.) de lH-pirazol-3-ilamina e 50 ml de prop-2-inoato de etilo (10 g, 1,21 equiv) . A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o produto precipitado foi recolhido por filtração para dar 4 g (36%) do composto do título como um sólido castanho claro. !H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 12,04 (s, 1H) , 8,41-8,44 (m, 1H) , 7,71 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 5,88 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 5, 77 (m, 1H).
Passo 2. 5-Cloro-pirazolor [1,5-a] pirimidina. Uma solução de 4H-pirazolo [1,5-a] pirimidin-5-ona (1 g, 7,40 mmol, 1,00 equiv. ) em oxicloreto de fósforo (15 mL) foi agitada sob azoto durante 2 h a 120°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional para ta e depois concentrou-se sob vazio. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar 0,6 g (53%) do composto do título como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,21 min, mlz = 154,0 [M + H]+.
Passo 3. Éster metílico do ácido pirazolo [1,5-a] pirimidina-5-carboxílico. Uma mistura de 5-cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidina (2 g, 13,02 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (4 mL) , metanol (80 mL) e dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) 1 g, 1,42 mmol, 0,11 equiv) foi agitada num reator de pressão de 100 mL durante a noite a 100°C sob 10 atmosferas de monóxido de carbono. Arrefeceu-se a mistura reacional para ta e depois concentrou-se sob vazio. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 1,2 g (52%) do composto do título como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,09 min, m/z = 178,0 [M + H]+.
Passo 4. A uma solução de éster metílico do ácido metil pirazolo [1,5-a] pirimidina-5-carboxílico (100 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (5 mL) adicionou-se HC1 concentrado (37% ML). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 120°C, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de água e depois ajustado para pH 5 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. O produto precipitado foi recolhido por filtração e depois seco ao ar para dar 0,08 g (87%) de ácido pirazolo [1,5-a] pirimidina- 5-carboxílico como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 0,95 min, m/z = 164,0 [M + H]+.
Intermediário 12: ácido 3-terc-butilamino-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxílico
Passo 1. Éster metilico do ácido 3-terc-butilamino-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxílico . A uma solução de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo (3,8 g, 24,98 mmol, 1,00 equiv) e hidrato de ácido 2-oxoacético (3,9 g, 42,39 mmol, 1,70 equiv) em metanol (120 mL) adicionou-se ácido perclórico Mg, 2,50 mmol, 0,10 equiv). Agitou-se a mistura reacional durante 30 min e depois adicionou-se 2-isociano-2-metilpropano (2,08 g, 25,02 mmol, 1,00 equiv.). A mistura reacional foi agitada durante 12 h à ta e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com diclorometano/acetato de etilo (2:1) para dar 850 mg (14%) do composto do título como um sólido amarelo. RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,97-8,9 (dd, J = 0,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69-7,65 (dd, J=4,2, 9,6 Hz, 1H), 7,53-7,50 (dd, J=4,2, 9,6 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 1,23 (s, 9H) .
Passo 2. 3-terc-Butilamino-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxilato de sódio. A uma solução de éster metilico do ácido 3-terc-butilamino-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxílico (300 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv) em 5 mL de metanol foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 97 mg, 2,42 mmol, 2,00 equiv.) em água (5 mL) . A solução resultante foi agitada durante 1,5 h a 46°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e depois extinguiu-se por adição de 0,15 mL de HC1. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 345,6 mg (bruto) do produto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,02 min, m/z = 234,0 [M + H - 22] +.
Passo 3. Dissolveu-se 3-terc-butilaminoimidazo [1,2-a] piridina-6-carboxilato de sódio (300 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv.) em ácido acético (10 mL) e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com diclorometano/metanol (20: 1) para dar 150 mg (54%) do composto do título como um sólido amarelo. LC/MS (Método N, ESI): RT = 0,94 min, m/z = 234,0 [M + H]+.
Intermediário 13: 2,3-Di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] piridina
Passo 1. N-(prop-2-in-l-il) carbamato de etilo. (11,5 g, 208,79 mmol, 1,00 equiv.) e hidróxido de sódio (9,1 g, 227,50 mmol, 1,09 equiv.) em água (40 mL) e tolueno (110 mL) mantidos sob azoto foi adicionado cloroformato de etilo (23,9 g, 220,23 mmol, 1,05 equiv) gota a gota em 20 min com agitação a 10°C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois extraída com 3 x 100 mL de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas sob vácuo para dar 15 g (57%) de N-(prop-2-in-l-il) carbamato de etilo como um óleo amarelo claro. TLC: acetato de etilo/éter de petróleo (1:2), Rf = 0,5.
Passo 2. Pirimidina-5-carboxaldeído . A uma solução de 5-bromopirimidina (2 g, 12,58 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 mL) colocada num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de azoto foi adicionado n-butil-litio (1,1 mL) a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante mais 2 h. Foi então adicionado formato de etilo (5,2 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 h a -78°C. A mistura resultante foi aquecida a 0 ° c e lavada com 50 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca com carbonato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar 11 g de pirimidina-5-carboxaldeído em bruto sob a forma de um óleo amarelo. TLC: acetato de etilo/éter de petróleo (1/1), Rf = 0,2.
Passo 3. Pirimidina-5-ilmetanol. Uma mistura de 2 g (18,50 mmol, 1,00 equiv.) de pirimidina-5-carboxaldeído (2 g) em metanol (100 mL) foi agitada a 0-10°C durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com diclorometano/metanol (50:1) para dar 1,2 g (59%) de pirimidin-5-ilmetanol como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método N, ESI): RT = 0,74 min, m/z = 111,0 [M + H]+.
Passo 4. 5-(Clorometil) pirimidina. A uma solução de pirimidin-5-ilmetanol (1,1 g, 10 mmol, 1,00 equiv.) em diclorometano (30 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (2 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada à ta durante 2 h e depois concentrada em vácuo para dar 1,1 g de 5-(clorometil) pirimidina em bruto como um óleo amarelo. TLC: acetato de etilo/éter de petróleo (1:1), Rf = 0,4.
Passo_5_._N- (prop-2-in-l-il) -N- (pirimidin-5-ilmetil) carbamato de etilo. Uma mistura de cloreto de benziltrietilamónio (500 mg, 2,60 mmol, 0,26 equiv.) de N-(prop-2-in-l-il) carbamato de etilo (1,27 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv.) de 5- (clorometil) pirimidina , 9,96 mmol, 1,00 equiv.) e hidróxido de potássio (3 g, 53,47 mmol, 5,37 equiv) em tolueno (30 mL) foi agitada durante a noite sob azoto à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar 0,3 g (14%) de N- (prop-2-in-l- II) -N- (pirimidin-5-ilmetil) carbamato de metilo sob a forma de um óleo amarelo claro. !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,16 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,11-4,26 (m, 4H), 2,28 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
Passo 6. 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxilato de etilo. Uma mistura de N-(prop-2-in-l-il)-N-(pirimidin-5-ilmetil) carbamato de etilo (1 g, 4,56 mmol, 1,00 equiv) em xileno (30 mL) foi agitada sob azoto a 150°C durante 2 dias. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para dar 0,4 g (46%) de 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4 -c]-piridina-2-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido bruto castanho claro. 2Η RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,53-8,93 (m, 2H) , 7,24 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 4,73-4, 80 (m, 4H) , 4,22-4,33 (m, 2H) , 1,33-1,49 (m, 3H) .
Passo 7. 2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] piridina. (400 mg, 2,4 mmol, 1,00 equiv.) e hidróxido de bário (0,8 g) em água (100 mL) foi adicionada uma mistura de 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2 (3H)-carboxilato de etilo agitada de um dia para o outro a 120°C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o material sólido foi recolhido por filtração. O resíduo foi agitado em acetato de etilo quente (150 mL) e depois filtrado para remover o material sólido. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 0,18 g (72%) de 2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] piridina como um óleo amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 8,41-8,45 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,22 (S, 2H).
Intermediário 14. Cloridrato de 2H, 4H, 5H, 6H-pirrolo [3,4-c] pirazole
Passo 1. 2H-4H, 5H, 6H-pirrolo [3,4-c] pirazole-5- carboxilato_de_terc-butilo. Uma solução de 3- [(dimetilamino) metilideno]-4-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,16 mmol, 1,00 equiv) e hidrato de hidrazina (340 mg, 6,79 mmol, 1,63 equiv) em etanol) foi agitada à ta durante 5 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1: 5 a 1: 2) para dar 250 mg (29%) de terc-butilo 2H, 4H, 5H, 6H-pirrolo [3,4-c] pirazole-5-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido amarelo. LC/MS (Método C, ESI) : RT = 1,30 min, mlz = 210,0 [M + H]+.
Passo 2. Uma solução de 2H, 4H, 5H, 6H-pirrolo [3,4-c] pirazole-5-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv.) em DCM (5 mL) e TFA ML) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de HC1 concentrado. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 200 mg de hidrocloreto de 2H, 4H, 5H, 6H-pirrolo [3,4-c] pirazole em bruto como um sólido vermelho escuro. LC/MS (Método C, ESI): RT = 0,46 min, m/z = 110,0 [M + H] + .
Intermediário 15. Pirazolo de litio [1,5-b] piridazina-5-carboxilato
Passo 1. 4-Metoxipiridazina. Uma mistura de 3, 6-dicloro-4-metoxipiridazina (30 g, 167,59 mmol, 1,00 equiv), formato de amónio (31 g, 491,63 mmol, 2,93 equiv) e catalisador de paládio em carbono a 10% (3 g) em MeOH Ml) foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio à ta durante a noite. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 500 mL de DCM/MeOH (10: 1) . O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (2:1 a 1:1) para dar 15 g (81%) de 4-metoxipiridazina como um óleo castanho. TLC: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1, Rf = 0,1.
Passo 2. 5-metoxipirazolo [1,5-b] piridazino-3-carboxilato de metilo. A uma solução agitada de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (30,8 g, 272,57 mmol, 1,50 equiv) em água (100 mL) mantida sob azoto a 5°C, adicionou-se uma solução de bicarbonato de potássio (29,1 g, 290,67 mmol, 1,60 equiv ) em água (100 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 10 min, depois foi adicionada uma solução de 4-metoxipiridazina (20 g, 181,63 mmol, 1,00 equiv) em água (100 mL). A mistura reacional foi agitada a 70°C durante 5 h e depois arrefecida de novo até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de prop-2-inoato de metilo (16,8 g, 199,83 mmol, 1,10 equiv) em DCM (500 mL) seguido de uma solução de hidróxido de potássio (17,3 g, 308,32 mmol, 1,70 equiv.) em água (100 mL) À mistura reaccional. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois extraída com 4000 mL de DCM. A camada orgânica foi lavada com 3 x 500 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (6:1 a 2:1) para dar 1 g (3%) de 5-metoxipirazolo [1,5-b] piridazino-3-carboxilato de metilo Como um sólido castanho. TLC: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1, Rf = 0,4.
Passo 3. Pirazolo [1,5-b] piridazin-3-ol. Uma solução de 5-metoxipirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxilato de metilo (2 g, 9,65 mmol, 1,00 equiv.) em ácido bromídrico a 40% (50 mL) foi refluxada durante a noite. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de H2O e o valor de pH da solução foi ajustado para 6-7 com uma solução de KHCO3 aquosa saturada (50 mL). A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM: MeOH (10:1) para dar 500 mg (38%) de pirazolo [1,5— b] piridazin-3-ol sob a forma de um sólido castanho. LC/MS (Método D, ESI): RT = 0,41 min, mlz = 136,0 [M + H]+.
Passo_4_._Pirrazolo_[1,5-b]_piridazin-3-il trifluorometanossulfonato. A uma solução de pirazolo [1,5-b] piridazin-3-ol (450 mg, 3,33 mmol, 1,00 equiv) e piridina (1,1 g, 13,91 mmol, 3,00 equiv.) em DCM (20 mL) mantida sob azoto a -5°C foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (1,9 g, 6,73 mmol, 2,02 equiv) gota a gota com agitação em 20 min. A solução resultante foi agitada durante mais 60 min a 0°C e depois diluída com 200 ml de DCM. A mistura foi lavada com 3 x 100 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:5) para dar 570 mg (64%) de trifluorometanossulfonato de pirazolo [1,5— b] piridazin-3-il como um Sólido branco. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, Rf = 0,2.
Passo 5. Pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxilato de metilo. Uma mistura de 4aH,5H-pirazolo [1,5-b] piridazin-3-ilo (600 mg, 2,23 mmol, 1,00 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (300 mg, 0,43 mmol, 0,19 equiv) e piridina (530 mg, 6,70 mmol, 3,01 equiv.) em DMF (20 mL) e MeOH (5 mL) foi agitada a 10 atmosferas de CO num reator de tanque de pressão de 50 mL durante a noite a 80°C. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, depois diluiu-se com 100 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 100 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 200 mg (51%) de pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxilato de metilo como um sólido amarelo. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1, Rf = 0,4.
Passo 6. A uma solução de pirazolo [1,5-b] piridazina-3-carboxilato de metilo (60 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv) em THF (5 mL) adicionou-se uma solução de LiOH (40 mg, 1,667 mmol, 1,7 equiv.) em água (1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 50°C e depois concentrada sob vácuo para dar 150 mg de pirazolo [1,5—b] piridazina-5-carboxilato de lítio em bruto como um sólido vermelho escuro.
Intermediário 16: ácido 2-(6-aminopiridin-3-il) acético
Passo 1. 1,3-dietil 2- (6-nitropiridin-3-il) propanodioato de etilo. Uma mistura de 5-bromo-2-nitropiridina (2 g, 9,85 mmol, 1,00 equiv.), 1,3-dietil propanodioato (8 g, 49,95 mmol, 5,07 equiv), hidreto de sódio (1,2 g, 50,00 mmol, 5,07 equiv), L-prolina (0,1 g) e Cul (100 mg, 0,53 mmol, 0,05 equiv) em DMF (100 mL) foi agitada sob azoto a 100°C durante 20 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. A mistura foi diluída com 300 mL de acetato de etilo e depois lavou-se com 3x50 ml de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se para dar 2 g de 1,3-dietil-2-(6-nitropiridin-3-il) propanodioato de metilo sob a forma de um óleo vermelho. TLC: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/1, Rf = 0,4.
Passo 2. 1,3-dietil 2- (6-aminopiridin-3-il) propanodioato de_etilo. Uma mistura de 2-(6-nitropiridin-3-il) propanodioato de 1,3-dietilo (1,5 g, 5,31 mmol, 1,00 equiv.) E Ni Raney (1 g) em MeOH (30 mL) foi agitada sob 1 atmosfera de H2 à t.a. durante 2 h. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/ MeOH (5:1) para dar 1,3 g de 2-(6-aminopiridin-3-il) propanodioato de 1,3-dietilo em bruto como um óleo amarelo. TLC: diclorometano/MeOH = 5/1; Rf= 0,5.
Passo 3. 2-(6-aminopiridin-3-il) acetato de etilo. Uma mistura de 1,3-dietil-2-(6-aminopiridin-3-il) propanodioato (1,2 g, 4,76 mmol, 1,00 equiv.) e cloreto de lítio (600 mg, 14,15 mmol, 2,98 equiv.) em DMSO (10 mL) e água (1 mL) foi agitada sob azoto a 130°C durante 18 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com 200 ml de acetato de etilo. A mistura foi lavada com 3x50 ml de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/hexano (1/1) para dar 200 mg (23%) de 2-(6-aminopiridin-3-il) acetato de etilo como um óleo amarelo claro. TLC: DCM/MeOH = 5:1; Rf = 0,6.
Passo 4. A uma solução de 2-(6-aminopiridin-3-il) acetato de etilo (200 mg, 1,11 mmol, 1,00 equiv) em etanol (5 mL) adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (200 mg, 3,56 mmol, 3,21 equiv.) em água (5 mL). A mistura reacional foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 11 h. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HC1 2 M. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 0,5 g de ácido 2-(6-aminopiridin-3-il)-acético em bruto como um sólido esbranquiçado. TLC: DCM/MeOH = 5/1; Rf = 0,2.
Intermediário 17. 1H, 2H, 3H-Pirrolo [3,4—c] piridin-6-amina
Passo 1. Cloreto de 6-cloropiridina-3-carbonilo. (20 g, 126,94 mmol, 1,00 equiv), DMF (1 g, 13,68 mmol, 0,11 equiv) e cloreto de tionilo (20 mL) em tolueno (200 mL) foi agitada sob azoto durante 3 h a 80°C. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para dar 25 g de cloreto de 6-cloropiridina-3-carbonilo em bruto como um sólido amarelo claro.
Passo 2. 6-Cloro-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida. A uma solução de cloreto de 6-cloropiridina-3-carbonilo (25 g, 142,05 mmol, 1,00 equiv) em DCM (500 mL) mantida sob azoto a 0°C adicionou-se gota a gota diisopropilamina (50 g, 494,12 mmol, com agitação. A mistura de reação foi agitada durante 50 min a 25°C e depois foi temperada com a adição de H2O (300 mL) . A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com 2x300 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 25 g (73%) de 6-cloro-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida como um sólido amarelo claro. TLC: acetato de etilo: éter de petróleo =1:2, Rf = 0,4.
Passo 3. 6-Cloro-4-formil-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida. A uma solução agitada de diisopropilamina (1 g, 9,88 mmol, 4,76 equiv.) em éter (30 mL) a -50°C mantida sob azoto foi adicionada gota a gota uma solução 2,5 M de n-BuLi (5 mL). Agitou-se a mistura reacional durante 30 min a -50 °C e depois adicionou-se 6-cloro-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida sólida (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv) numa única porção. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -50°C. Adicionou-se então gota a gota DMF (1 mL) com agitação. A mistura reacional foi agitada a -50°C durante 3 h e depois aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Extinguiu-se a reação por adição de uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (30 mL) e depois extraiu-se com 2x50 mL de éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 0,5 g de 6-cloro-4-formil-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida em bruto como um sólido amarelo. LC/MS (Método G, ESI) : RT = 1,40 min, m/z = 269,0 [M + H]+.
Passo 4. 6-Cloro-4- (hidroximetil)-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida. Uma mistura de 6-cloro-4-formil-N, N-bis (propano-2-il) piridina-3-carboxamida (500 mg, 1,86 mmol, 1,00 equiv) e NaBIR (500 mg, 13,22 mmol, 7,10 equiv ) em etanol (50 mL) foi agitada durante 50 min a 30°C. A reação foi então desativada pela adição de HC1 1M. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para proporcionar 0,5 g de 6-cloro-4-(hidroximetil)-N,N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida em bruto como um sólido amarelo claro. LC/MS (método F, ESI): RT = 1,25 min, mlz = 271,0 [M + H]+.
Passo 5. 6-cloro-lH,3H-furo [3,4-c] piridin-3-ona. Uma mistura de 6-cloro-4-(hidroximetil)-N, N-bis (propan-2-il) piridina-3-carboxamida (2 g, 7,39 mmol, 1,00 equiv.) em HC1 6M (40 mL) foi agitada durante 30 min a 100°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e ajustou-se o pH da solução para 8 com carbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com 200 mL de DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 1 g de 6-cloro-lH, 3H-furo [3,4-c] piridin-3-ona bruto como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método R, ESI): RT = 1,13 min, m/z = 170,0 [M + H]+.
Passo_6_._[ 6-Cloro-4-_(hidroximetil)_piridin-3-il] metanol . Uma mistura de 6-cloro-lH, 3H-furo [3,4-c] piridin-3-ona (1 g, 5,90 mmol, 1,00 equiv) e adicionou-se NaBfU (0,5 g) em etanol (50 mL) foi agitada durante 60 min a 25°C. O pH da solução foi ajustado para 1 com HC1 6M. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (20:1) para dar 0,4 g (39%) de [6-cloro-4-(hidroximetil) piridin-3-il] metanol como um sólido amarelo claro. LCMS (Método R, ESI) : RT = 0,95 min, m/z = 174,0 [M + H]+.
Passo 7. Cloridrato de 2-cloro-4,5-bis (clorometil) piridina. Uma mistura de (6-cloro-4- (hidroximetil) piridin-3-il] metanol (100 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv) e cloreto de tionilo (2 mL) em DCM (20 mL) foi agitada sob azoto a ta por 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 0,1 g de cloridrato de 2-cloro-4,5-bis (clorometil) piridina bruto como um sólido vermelho escuro.
Passo 8. 6-Cloro-2 - [(2, 4-dimetoxifenil) metil]-lH, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina. Uma mistura de cloridrato de 2-cloro-4,5-bis (clorometil) piridina (1 g, 4,05 mmol, 1,00 equiv), (2,4- dimetoxifenil) metanamina (1 g, 5,98 mmol, 1,48 equiv.) e DIPEA G, 7,74 mmol, 1,91 equiv.) em DCM (60 mL) foi agitada sob atmosfera de azoto durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (2: 1) para dar 0,9 g de 6-cloro-2 - [ (2,4-dimetoxifenil) metil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina como um óleo avermelhado. LC/MS (Método R, ESI) : RT = 0,94 min, mlz = 305,0 [M + H]+.
Passo 9. N, 2-bis [(2,4-Dimetoxifenil) metil-lH, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-6-amina. Uma mistura de 6-cloro-2 -[ (2,4-dimetoxifenil) metil]-1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina (200 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv), Pd2(dba)3 · CHCI3 (0,1 g) , t-BuONa (200 mg, 2,08 mmol, 3,17 equiv), BINAP (100 mg, 0,16 mmol, 0,24 equiv) e (2,4-dimetoxifenil) metanamina (400 mg, 2,39 mmol , 3,65 equiv.) em tolueno (20 mL) foi agitada sob azoto durante a noite a 80°C. A solução resultante foi diluída com 20 mL de H2O e extraiu-se com 2x50 inL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar 0,2 g (70%) de N, 2-bis [(2,4-dimetoxifenil) metil]-lH, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-6-amina como um sólido vermelho escuro. LC/MS (Método R, ESI): RT = 0,92 min, m/z = 436,0 [M + H] + .
Passo 10. Uma solução de N, 2-bis [(2,4-dimetoxifenil) metil]-lH, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c]-piridin-6-amina (300 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv) em TFA (20 mL) foi agitada sob atmosfera de azoto durante a noite a 90°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do TFA. O pH do resíduo foi ajustado para 8 com solução saturada de carbonato de sódio. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo quente e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0,15 g de 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-6-amina bruta como um óleo vermelho. LC/MS (Método R, ESI): RT = 0,18 min, mlz = 136,0 [M + H]+.
Intermediário 18. Cloridrato de 2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] piridina-d4
Passo 1. 3,4-dimetil piridina-3,4-dicarboxilato. A uma solução de ácido piridina-3,4-dicarboxílico (35 g, 209,43 mmol, 1,00 equiv.) em MeOH (250 mL) adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (55 mL) gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 500 mL de H2O e o pH da solução foi ajustado a 8 com solução de carbonato de sódio aquoso 2M. Extraiu-se a mistura resultante com 3x300 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x500 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 30 g (73%) de 3,4-dimetilpiridina-3,4-dicarboxilato de metilo sob a forma de um óleo amarelo. LC/MS (Método R, ESI): RT = 1,23 min, mlz = 195 [M + H]+.
Passo 2. cloridrato de 3,4-bis (hidroximetil) piridina-d4. A uma solução agitada de NaBD4 (4,3 g, 102,38 mmol, 4,00 equiv) em EtOD (15 mL) mantida sob azoto a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de 3,4-dimetil piridina-3,4-dicarboxilato de dimetilo (5,0 g, 25,62 mmol, 1,00 equiv) em EtOD (10 mL) seguido por uma solução de CaCl2 (2,5 g, 22, 73 mmol, 0,90 equiv) em EtOD (20 mL) gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 3 h enquanto a temperatura da reação foi mantida entre 0 a 10 °C por um banho de água gelada. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 200 mL de etanol. O material sólido foi removido por filtração. Arrefeceu-se o filtrado até 0°C e depois fez-se borbulhar gás de cloreto de hidrogénio na solução enquanto se mantinha a temperatura da reação abaixo de 5°C com um banho de água gelada. A solução resultante foi agitada a 0-10°C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado em 100 mL de THF. O sólido foi recolhido por filtração e seco em vácuo para dar 2,9 g de cloridrato de 3,4-bis (hidroximetil) piridina-d4 em bruto como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm ): δ 9,00 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H) .
Passo 3. 2-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3, 4-c]piridina-d4. A uma solução de cloridrato de 3,4-bis (hidroximetil) piridina-d4 (3,0 g, 1,00 eq) em DCM (80 mL) mantido sob atmosfera de azoto a -5°C foi adicionado gota a gota trietilamina (10 mL, 5,00 equiv) seguido por cloreto de metanossulfonilo (4,5 mL, 3,00 equiv.) em 5 min. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h. A reação foi então desativada pela adição de 20 mL de água e a mistura resultante foi extraída com 2x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. Arrefeceu-se o filtrado até 0°C e depois adicionou-se gota a gota DlPEA (5 mL, 2,0 equiv) seguido de (2,4-dimetoxifenil) metanamina (3 mL, 1,10 equiv) a 5°C. A solução resultante foi agitada à ta durante 8 h. A reação foi então desativada pela adição de 20 mL de água. A mistura resultante foi lavada com 1x200 mL de água e 2x20 0 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (96/4) para dar 1,4 g de 2-(2,4-dimetoxibenzil) -2,3-di-hidro-lH- pirrolo [3,4- c] piridina-d4 em bruto como um óleo vermelho.
Passo 4 . Uma solução de 2-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3, 4-c] piridina-d4 (700 mg, 2,04 mmol, 1,00 equiv, 80%) em CF3 COOD (5 mL) foi agitada a 70°C durante 10 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de DCM. Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso na mistura reacional agitada a 0°C durante 30 min. O precipitado foi recolhido por filtração e seco em vácuo para dar 600 mg de cloridrato de 2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] piridina-d4 em bruto como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, D2O, ppm) : δ 8,77 (s, 1H) , 8,69 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 6,0 Hz, 1H) . II. Preparação de compostos de exemplo
Exemplo 1: 2-[ (1,3-Di-hidropirrolo [3,4-c] piridino-2-carbonilamino) metil] -8-azaspiro [2,5] octano-8-carboxilato de terc-butilo
Passo 1. 1 - [ [ (4-Nitrofenoxicarbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de etilo. Uma solução de cloroformato de 4-nitrofenilo (42,5 g, 210,85 mmol, 1,00 equiv) e 1-(aminometil)-6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,21 mmol) em tolueno (5 mL) foi agitada a 120°C durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 50 mg de l-[[(4-nitrofenoxicarbonil) amino] metil]-6-azaspiro [2.5]-octano-6-carboxilato de terc-butilo como um sólido amarelo. LC/MS (Método K, ESI): RT = 2,02 min, m/z = 407,0 [M + H]+.
Passo 2. 2-[(1,3-di-hidropirrolo [3,4-c] piridino-2-carbonilamino) metil]-8-azaspiro [2,5] octano-8-carboxilato de terc-butilo. Uma solução de 1-[[(4-nitrofenoxicarbonil) -amino] metil]-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de tert-butilo (81 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.) e 2,3-dihidro-1H -pirrolo [3,4-c] piridina (25 mg, 0,21 mmol, 1,04 equiv) em etanol (5 mL) foi agitada durante 1 h a 80°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de silica eluida com diclorometano/metanol (10/1) para dar 8,9 mg (12%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC/MS (Método H, ESI): RT = 1,40 min, m/z = 387,0 [M + H]+. iH RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,47-8,46 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,46-7,44 (d, J=5,l Hz, 1H) , 4,76 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,46 (s, 11H), 1,25-1,19 (m, 1H), 1,07-1,05 (m, 1H), 0,62-0,53 (m, 1H), 0,32-0,21 (m, 1H).
Exemplo 6: N - [[8- (3,3-dimetilbutanoil) -8-azaspiro [2.5] octan-2-il] metil] -lH-pirrolo- [3,2-c] piridina-2- carboxamida
Passo 1. 2 - [(lH-pirrolo [3,2-c] piridino-2-carbonilamino) metil] -8-azaspiro [ 2,5]-octano-8-carboxilato de terc-butilo. Uma solução de 1-(aminometil)-6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo (1750 mg, 7,28 mmol, 1,00 equiv.), ácido lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2- carboxilico (2 99 mg, 8,01 mmol, 1,10 equiv), EDCI (2786 mg, 14,53 mmol, 2,00 equiv. 30 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 100 mL de água e extraída com 3x100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 200 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 2,3 g (82%) do composto do título como um óleo vermelho. LC/MS (Método C, ESI): RT = 1,29 min,
Passo 2. Sal de trifluoroacetato de N- (8-azaspiro [2,5] octan-2-ilmetil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida. Uma solução de 2-[ (lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbonilamino) metil]-8-azaspiro [2,5] octano-8- carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 8,32 mmol, 1,00 equiv) em TFA (10 mL) e diclorometano (10 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 4 g de produto do titulo em bruto como um óleo castanho. LC/MS (Método E, ESI): RT = 0,96 min, mlz = 285,0 [M + H]+.
Passo 3. A uma solução de sal trifluoroacetato de N- (8-azaspiro [2,5] octan-2-ilmetil)-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carboxamida (179 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (136 mg, 1,32 mmol, 3,01 equiv) em diclorometano (5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (60 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 20 mL de diclorometano, lavada com 2x10 mL de salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Purificou-se o produto bruto (110 mg) por HPLC preparativa (Instrumento, Waters 2767-2; Coluna, sunfire-C18; fase móvel, água com NH4HCO3 (1 g/L) e CH3CN (25% CH3CN até 57% em 10 min) ; Detetor, UV 254 nm) para dar 2,3 mg (1%) do composto do titulo como um sólido branco. LC/MS (Método H, ESI): RT = 1,95 min, m/z = 383,0 [M + H]+. !H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H) , 8,42-8,41 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,48 (m, (Μ, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,28-1,22 (m, 1H) , 1,07 (m, S, 11H), 0,71 (s, 1H), 0,39 (s, 1H).
Exemplo 150. N-([6- [2- (3-metiloxetan-3-il) acetil] -6-azaspiro [2,5] octan-l-il] metil) -1H- pirrolo [3,2-c] piridina -2-carboxamida
Passo 1. 2-(oxetan-3-ilideno) acetato de etilo. Uma solução de oxetan-3-ona (2,0 g, 27,75 mmol, 1,00 equiv.) e (etoxicarbonilmetileno) trifenilfosforano (10,2 g, 29,28 itimol, 1,10 equiv) em DCM (40 mL) foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado em 200 mL de éter de petróleo. O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 3,3 g de 2- (oxetan-3-ilideno) acetato de etilo em bruto como um líquido incolor. LC/MS (Método A, ESI): RT = 1,32 min, mlz = 143,0 [M + H]+.
Passo 2. 2- (3-Metiloxetan-3-il) acetato de etilo. A uma solução de 2-(oxetan-3-ilideno)-acetato de etilo (1,5 g, 8,55 mmol, 1,00 equiv., 81%) e Cul (163 mg, 0,86 mmol, 0,10 equiv) em THF (10 mL) mantida sob azoto foi adicionada uma solução de clorotrimetilsilano (1,85 g, 17,03 mmol, 2,00 equiv.) em THF (30 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 15 min e depois arrefecida a -15°C. Uma solução 1,4 N de cloreto de metilmagnésio (24,5 mL, 4,00 equiv) em THF foi adicionada gota a gota com agitação em 10 min. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante lhe, em seguida, temperada por meio da adição de 20 ml de solução de NH4CI aquoso saturado. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em 100 mL de DCM e depois lavado com 1x100 mL de água e 2x100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 600 mg de acetato de etilo de 2-(3-metiloxetan-3-il) em bruto como um óleo vermelho.
Passo 3. Ácido 2- (3-Metiloxetan~3-il) acético. A uma solução de 2-(3-metiloxetan-3-il) -acetato de etilo (500 mg, 3,16 mmol, 1,00 equiv.) em MeOH (15 mL) adicionou-se uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (5 mL). A mistura foi agitada a 40 °C durante 12 h e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de água e depois lavado com 3x50 mL de DCM. A camada aquosa foi recolhida e o valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HC1 1 M. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido com 50 mL de MeOH. O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 260 mg de ácido 2-(3-metiloxetan-3-il) acético em bruto como um sólido vermelho. RMN (400 MHz, D20-d6, ppm) : δ 4, 63 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,27 (s, 3H) .
Passo 4. Uma solução de ácido 2- (3-metiloxetan-3-il) acético (66 mg, 0,51 mmol, 2,00 equiv), EDCI (72 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv), HOBt (51 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv) e DIPEA (162 mg, 1,25 mmol, 5,00 equiv.) em DMF (10 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Adicionou-se então dicloridrato de N- [6-azaspiro- [2,5] octan-l-ilmetil]-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carboxamida (90 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 12 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 mL de DCM e depois lavou-se com 2x100 mL de salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (SHIMADZU-PDA (LC-08): Coluna, coluna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5um, 19 * 150 mm, fase móvel, água com 0,025% de carbonato de amónio e 025% de CH3CN (8% de CH3CN para 22,0% em 12 minutos, até 95,0% em 1 min, manter 95,0% em 1 min, até 8,0% em 2 min); Detetor, UV 254/220 nm) para dar 13,5 mg (13%) de N—([6—[2—(3— metiloxetan-3-il) acetil]-6-azaspiro-[2,5]octan-l-ilo] metil)-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carboxamida como um sólido branco. LC/MS (Método K, ESI) : RT = 1,88 min, m/z = 397,1 [M + H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDC13, ppm ): δ 9,03 (s, 1H) , 8,42 (d, J= 5,6 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,60-4,59 (m, 2H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,46-3,31 Μ, 3H), 2,73 (s, 2H), 1,76-1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,28-1,23 (m, 1H) , 1,10-1,08 (m, 1H) , 0,74-0,72 (m, 1H) , 0,42-0,39 (m, 1H) .
Exemplo 174. N- ([6- [2- (3-hidroxi-3-metilciclobutil) acetil]-6-azaspiro [2.5] octan-l-il]-metil) furo [2,3-c] piridina-2 carboxamida
Passo 1. 2- (2,2-dicloro-3-oxociclobutil) acetato de terc-butilo. Uma mistura de terc-butil but-3-enoato (10 g, 70,33 mmol, 1,00 equiv) em éter (250 mL) , cloreto de tricloroacetilo (34 g, 186,98 mmol, 2,66 equiv) e Zn-Cu (13 g) em etileno de éter dimetilico de glicol (40 mL) foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura reacional foi filtrada para remover o material sólido. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para dar 21 g de 2 — (2,2 — dicloro-3-oxociclobutil) acetato de terc-butilo como um líquido castanho. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1, Rf = 0,6.
Passo 2. 2-(3-oxociclobutil) acetato de terc-butilo. Uma mistura de terc-butil-2-(2,2-dicloro-3-oxociclobutil) acetato de etilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv) e zinco (635 mg, 9,71 mmol, 4,91 equiv) numa solução de CI4NH saturada em MeOH (20 mL) foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi filtrada para remover o material sólido. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 300 mg (82%) de 2-(3-oxociclobutil) acetato de terc-butilo como um óleo amarelo claro. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1, Rf = 0,5.
Passo 3. 2- (3-hidroxi-3-metilciclobutil) acetato de terc-butilo. A uma solução agitada de terc-butil-2-(3-oxociclobutil) acetato de etilo (300 mg, 1,63 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) mantida sob azoto a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução 3M de CHaMgBr (0,8 mL) em THF. A mistura de reação foi agitada à ta durante lhe, em seguida, temperada por meio da adição de 2 0 mL de solução de CI4NH saturada. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com 50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 270 mg (83%) de 2- (3-hidroxi-3-metilciclobutil) acetato de terc-butilo como um óleo amarelo claro.
Passo 4. Ácido 2- (3-hidroxi-3-metilciclobutil) acético. A uma solução de 2- (3-hidroxi-3-metilciclobutil) acetato de terc-butilo (270 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv) em DCM (50 mL) adicionou-se TFA (1 mL) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida concentrada sob vácuo para dar 240 mg de ácido 2- (3-hidroxi- 3- metilciclobutil) acético bruto como um óleo castanho.
Passo 5. Uma solução de ácido 2- (3-hidroxi-3-metilciclobutil) acético (200 mg, 1,39 mmol, 5,58 equiv), EDCI (265 mg, 1,38 mmol, 5,56 equiv), HOBt (187 mg, 1,38 mmol, 5,57 equiv) e DIPEA (1 mL) em DMF (10 mL) foi agitada durante 10 min à ta. Adicionou-se depois cloridrato de N-[6-azaspiro- [2,5] octan-l-ilmetil] furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida (80 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv.). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL de DCM e a solução resultante foi lavada com 50 mL de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (20:1) . O produto parcialmente purificado (110 mg) foi repurificado por Prep-HPLC (Coluna, Xbridge RP18 19 * 150; fase móvel, CH3CN: NH4CO3/H2O (10 mmol/L) , 5% -19% em 15 min; Detetor, UV 254 nm) para dar 19,6 mg (19%) de N-([6-[2-(3-hidroxi-3-metilciclobutil) acetil]-6-azaspiro- [2,5] octan-l-il] metil) furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida como um sólido branco. LC/MS (Método I, ESI) : RT = 1,66 min, m/z = 412,0 [M + H] + . !H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm ): δ 9,06 (t, 2H) , 8,48 (d, J= 5,2 Hz, 2H) , 7,81 (d, J= 4,4 Hz, 1H) , 7,61 ( (Μ, 1H), 3, 73-3, 53 (m, 1H) , 3, 49-3,32 (m, 1H), 2,50-2,21 (m, 3H), 2,03-2,02 (m, 3H), 1,64 (m, S, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 3H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,56-0,53 (m, 1H) , 0,32-0,29 (m, 1H) .
Exemplo 274. 2 - [(4,6-di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] pirazole- 5-carbonilamino) -metil] -6-azaspiro_[2.5]_octano-6- carboxilato de terc-butilo
Passo 1. 1- (4-nitrofenoxicarbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butilo. A uma mistura agitada de 200 mg (0,61 mmol, 1,00 equiv) de sal de ácido 1-(aminometil)-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de tert-butilo e 122 mg (0,61 mmol) de cloroformato de 4-nitrofenilo, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) a 0-5°C foi adicionada trietilamina gota a gota (184 mg, 1,82 mmol, 3,00 equiv.). A solução resultante foi agitada a 0-5°C durante mais 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 400 mg de 1 - [ [ (4-nitrofenoxicarbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de tert-butilo bruto como um sólido amarelo. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo =2:1, Rf = 0,3.
Passo 2. Uma solução de 1 - [[(4-nitrofenoxicarbonil) amino] metil]-6-azaspiro-[2,5] octano-6-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0,62 mmol, 1,00 equiv), 1H, 4H, Hidroxi-5H, 6H-pirrolo [3,4-c] -pirazole (90 mg, 0,62 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (187 mg, 1,85 mmol, 3,00 equiv) em 5 mL de etanol foi agitada a 78°C durante 2 h. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de DCM e a mistura resultante foi lavada com 3 x 50 mL de salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Waters-1; Coluna, Sunfire C18 19 * 150; fase móvel A: 0,2% aquosa de NH4HCO3, fase B: CH3CN, gradiente: 10% a 43% B durante 10 min, até 100% B em 13 min; Detetor, UV 254 nm) para dar 33,7 mg (15%) de 1 - [ [ ( [1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo [3,4-c] pirazol-5-il] -carbonil) amino] metil] -6- azaspiro [ 2,5] octano-6-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido branco. LC/MS (Método Q, ESI): RT = 1,49 min, m/z = 376,2 [M + H] + . ^-RMN (300 MHz, CDC13, ppm): δ 7,36 (s, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,61 (s largo, 2H), 3,34-3,22 (m, (Μ, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (s, 1H) , 1,18-1,14 (m, 1H) , 0, 97-0,92 , 0, 60-0,57 (m, 1H), 0,29-0,21 (m, 1H).
Exemplo 275. N- ([6- [2- (1,4-dimetilpiperidin-4-il) acetil] -6-azaspiro [2.5] octan-l-il] -metil) furo [2,3-c] piridina -2-carboxamida
Passo 1. 2-(l-metilpiperidin-4-ilideno)_acetato de etilo. Uma mistura de l-metilpiperidin-4-ona (5 g, 44,19 mmol, 1,00 equiv.) e (etoxicarbonilmetileno) trifenilfosforano (17 g, 48,80 mmol, 1,00 equiv.) Em DCM (200 mL) foi agitada a 0-5°C durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de silica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para dar 1 g (12%) de 2-(l-metilpiperidin-4-ilideno) acetato de etilo como um óleo incolor. LC/MS (Método Q, ESI): RT = 0,35 min, m/z = 184,0 [M + H]+.
Passo 2. 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il) acetato de etilo. Uma solução de acetato de 2-(l-metil-piperidin-4-ilideno) acetato de metilo (1 g, 5,46 mmol, 1,00 equiv), Cul (1,2 g, 6,30 mmol, 1,15 equiv) e (CH3)3SiCl (2,3 g , 21,3 mmol, 3,90 equiv.) em THF (50 mL) foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi arrefecida até -30°C e uma solução 3 M de MeMgBr (11 mL, 33,0 mmol, 6,04 equiv) em THF foi adicionada gota a gota com agitação. Agitou-se a mistura reacional a -30°C durante 30 min e depois aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante a noite. A reação foi desativada pela adição de 50 mL de água e a solução resultante foi extraída com 4x50 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 800 mg de 2- (1,4-dimetilpiperidin-4-il) acetato de etilo bruto como um óleo amarelo claro. LC/MS (Método Q, ESI): RT = 0,26 min, mlz = 200,0 [M + H]+.
Passo 3. Ácido 2- (1, 4-dimetilpiperidin-4-il) acético. A uma solução de 2- (1,4-dimetilpiperidin-4-il) acetato de etilo (800 mg, 4,01 mmol, 1,00 equiv) em THF (10 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (6 mL) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 65°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e ajustou-se o valor de pH da solução para 7 com HC1 a 5%. Extraiu-se a mistura resultante com 3 x 50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 1,6 g de ácido 2- (1,4-dimetilpiperidin-4-il) acético em bruto como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método R, ESI): RT = 0,26 min, m/z = 172,0 [M + H]+.
Passo 4. 1 - ([furo [2,3-c] piridin-2-ilformamido] metil) -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butilo. Uma solução de ácido furo [2,3-c] piridina-2-carboxílico (510 mg, 3,13 mmol, 1,50 equiv), EDCI (517 mg, 2,70 mmol, 1,30 equiv), HOBt (365 mg, 2,70 mmol, 1,30 equiv) e DIPEA (2 mL) em DMF (20 mL) foi agitada à ta durante 10 min. 1-(aminometil) -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc- butilo (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv.) foi então adicionado e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 200 mL de acetato de etilo e lavou-se com 100 mL de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar 600 mg (75%) de 1-(furo [2,3-c] piridin-2-ilformamido]metil) -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butilo como um óleo amarelo claro. LC/MS (Método J, ESI): RT = 1,23 min, m/z = 386,0 [M + H] + .
Passo 5. Cloridrato de N- [6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil] furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida. Uma solução de 1-([furo [2,3-c] piridin-2-ilformamido] metil)-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de tert-butilo (1 g, 2,59 mmol, 1,00 equiv) em 1M de cloreto de hidrogénio em MeOH (100 mL) foi agitada à t.a. durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar 0,8 g (96%) de cloridrato de N-[ 6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil] -furo [2,3-c] piridina-2- carboxamida como um sólido branco. LC/MS (Método Q, ESI) : RT = 0,38 min, m/z = 286,0 [M + H]+.
Passo 6. Uma solução de ácido 2- (1,4-dimetilpiperidin-4-il) acético (1,6 g (sólido em bruto), 9,34 mmol, 11,16 equiv), EDCI (300 mg, 1,56 mmol, 1,87 equiv), HOBt 250 mg, 1,85 mmol, 2,21 equiv.) e DIPEA (2 mL) em DMF (30 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Adicionou-se então dicloridrato de N- [6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil] furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida (300 mg, 0,84 mmol, 1,00 equiv.) e a solução resultanto foi agitada durante a noite à t.a.. O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18 19 * 150; fase móvel, CHsCN: NH4CO3/H2O (10 mmol/L) , 15% - 60%, 10 min,
Detetor, UV 254 nm) para dar 43 mg (12%) de N- ([6- [2- (1, 4-dimetilpiperidin-4-il) acetil] -6-azaspiro [2,5] octan-l-il] metil) furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida como um sl^ido amarelo claro. LC/MS (Método A, ESI): RT = 1,70 min, m/z = 439, 0 [Μ + H] + . XH RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : δ 9,04 (s, 2H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,60 (s 1H), 3, 67-3,56 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,29-2,24 (m, 5H), 2,11-2,09 (m, 6H), 1,59-1,52 (m, 3H), 1,50 (M, 1H), 1,06-1,01 (m, 1H), 0,94 (d, J = 5,4 Hz, 3H) , 0,60-0,50 (m, 1H), 0,31-0,29 (Μ, 1H).
Exemplo 339. N- [[6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoil] -6-azaspiro [2.5] octan-2-il] -metil] furo [2,3-c] piridina- 2-carboxamida
Passo 1. 4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoato de etilo. Uma solução de 4-fluorobenzoato de etilo (2 g, 11,89 mmol, 1,00 equiv), 1-metilpiperazina (1,6 g, 15,97 mmol, 1,34 equiv) e carbonato de potássio (2,2 g, 15,92 mmol, 1,34 equiv.) em DMF (30 mL) foi agitada a 80°C durante 2 dias. A solução resultante foi diluída com 150 mL de H2O e o valor de pH da solução foi ajustado para 1 com HC1 a 10%. A solução resultante foi lavada com 100 mL de acetato de etilo. A camada aquosa foi recolhida e o valor de pH da solução foi ajustado para 10 com carbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com 2x100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 1,3 g (44%) de 4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoato de etilo como um sólido branco. TLC: DCM: MeOH = 10:1, Rf = 0,5.
Passo 2. Ácido 4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoico. A uma solução de 4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoato de etilo (1,3 g, 5,24 mmol, 1,00 equiv.) em THF (10 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (8 mL) . A solução resultante foi agitada a 70°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HC1 a 5%. A solução resultante foi extraída com 3 x 100 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram e concentradas sob vácuo para dar 2,2 g de ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il)-benzoico em bruto como um sólido branco. LC/MS (Método C, ESI): RT = 0,54 min, m/z = 221 [M + H] + .
Passo 3. N - [(6 - [[4- (4-Metilpiperazin-l-il) fenil] carbonil]-6-azaspiro [2.5] octan-l-il) -metil] furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida. (200 mg, 1,04 mmol, 1,15 equiv.), HOBt (150 mg, 1,11 mmol, 1,22 equiv.), uma solução de ácido 4- (4-metilpiperazin-l-il)-benzoico) e DIPEA (2 mL) em DMF (10 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Adicionou-se então 100 mg (0,28 mmol, 0,31 equiv.) de dicloridrato de N-[6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil] furo [2,3-c] piridina-2-carboxamida e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC prep (coluna, Sunfire C18 19x150; fase móvel, CH3CN: NH4CO3/ H2O (10 mmol/L) = 15%-60 %, 10 min; Detetor, UV 254 nm) para dar 40 mg (9%) de N - [(6 - [[4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] carbonil] -6-azaspiro [2.5] -octan-l-il) metil] furo [2,3-c]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. LC/MS (Método F, ESI) : RT = 1,12 min, m/z = 488,3 [Μ + H] + . RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : δ 9,07-9,05 (m, 2H), 8,48 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H) , 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 6,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 3, 62-3,58 (m, 2H) , 3,39-3,25 (m, 3H), 3,25-3,17 (m , 4H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,46- 1,43 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,04-1,00 (Μ, 1H), 0,58- 0,56 (m, 1H), 0,35-0,29 (m, 1H).
Exemplo_383 ._2- [ (pirazolo_[1,5—b]_piridazino-5- carbonilamino) metil]-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de pirazolo [1, 5-b] piridazina-5-carboxilato de litio (90 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv) , 1-(aminometil) -6- azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de sal trifluoroacético (193 mg, 0,54 mmol, 1,01 equiv), EDCI (372 mg, 1,94 mmol, 3,66 equiv), HOBt (99 mg, 0,73 mmol, 1,38 equiv) e trietilamina (246 mg, 2,43 mmol, 4,6 equiv) em DMF 5 mL) foi agitada à ta durante 3 h. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 mL de H2O e a solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 100 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi primeiro purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM:MeOH (30:1). O produto parcialmente purificado foi repurifiçado por Prep-HPLC (Waters-1; Column, XBridge C18 19 * 150; Fase móvel A: 0,2% de NH4HCO3 aquoso; fase móvel B: CH3CN; gradiente, 10-43% de CH3CN em 10 minutos, até 100% em 13 min; Detetor, UV 254 nm) para dar 17,2 mg (9%) de 1 - ([pirazolo [1,5-b] -piridazin- 3-ilformamido] metil)-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido branco. LC/MS (Método S, ESI): RT = 1,48 min, m/z = 386,0 [M + H] + . RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm ): δ 8,77 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H), 8,18 (d, J= 2,4 Hz, 7,05 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 3,59-3,43 (m, 2H) , 3,41-3,35 (m, 2H) , 3,25-3,17 (m, 2H) , 1,67-1,54 (m, 1H), 1,46-1,31 (m, 11H), 1,19-1,09 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 1H), 0,31-0,25 (m, 1H).
Exemplo 394. N- [[6- [2- (6-amino-3-piridil) acetil] -6-azaspiro [2.5] octan-2-il] metil] -1,3-di- hidropirrolo [3,4-c ] Piridina-2-carboxamida
Uma solução de ácido 2- (6-aminopiridin-3-il) acético (150 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv), N-6-azaspiro [2,5] octan-1-ilmetil-lH, 2H, 3H-pirrolo [3 (400 mg, 3,00 equiv.), EDCI (230 g, 1,20 mol, 1,20 equiv.) E HOBt (170 mg, 1,26 mmol, 1,20 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada à ta durante 20 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi primeiro purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (5:1). O produto parcialmente purificado (300 mg) foi novamente purificado por flash meio de HPLC prep (IntelFlash-1: Coluna, de sílica gel; fase móvel, 15 a 45% de CH3CN em menos de 30 min; Detetor: UV a 254 nm) para dar 93 mg (22%) de N—([6— [2- (6-aminopiridin-3-il) acetil] -6-azaspiro [2,5] octan-l-il] metil)-1H, 2H, 3H- pirrolo [3,4— c]-piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. LC/ MS (Método C, ESI): RT = 1,01 min, m/z = 421,1 [Μ + H]+. ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm): δ 8,57 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,39 (d, J= 4,8 Hz , 7,21 (dd, J = 6,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,44-6,36 (m, 2H) , 5,72 (s, 2H) , 4,62 (d, J= 2,7 Hz, 4H), 3,65-3,54 (Μ, 4H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 3H), 1,54-1,48 (m, 1H), 1,32-0,95 (m, 4H) , 0,25-0,15 (m, 1H) .
Exemplo 399. N- [[6- [2- (4-metiltetrahidropiran-4-il) acetil] -6-azaspiro [2,5] octan-2-il] -metil] -1,3-di-hidropirrolo [ C] piridina-2-carboxamida
Passo 1. 2- (oxan-4-ilideno) acetato de etilo. Uma solução de oxan-4-ona (2 g, 19,98 mmol, 1,00 equiv) e (etoxicarbonilmetileno) trifenilfosforano (8 g, 22,96 mmol, 1,15 equiv) em acetonitrilo (50 mL) foi agitada a 70°C durante 16 h. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/ éter de petróleo (1:5) para dar 1,9 g (56%) de 2- (oxan-4-ilideno) acetato de etilo como um sólido incolor. CCF: éter de petróleo: acetato de etilo = 1:2, Rf = 0,5.
Passo 2. 2-(4-metiloxan-4-il) acetato de etilo. A uma solução agitada de Cul (2,9 g, 15,23 mmol, 3,24 equiv) em éter (50 mL) mantida sob azoto a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução 1,6 M de metil-lítio (20 mL, 32 mmol, 6,8 equiv.). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 10 min e o solvente éter foi removido do recipiente de reação sob vácuo a 0°C. Foi então adicionado DCM (50 mL) ao resíduo e a reação foi arrefecida a -78°C. Adicionou-se então gota a gota clorotrimetilsilano (1,9 g, 17,6 mmol, 3,7 equiv) seguido de uma solução de 2- (oxan-4-ilideno) acetato de etilo (800 mg, 4,70 mmol, 1,00 equiv.) em DCM (20 mL) à mistura de reação a -78°C. A solução resultante foi agitada durante mais 30 min a -78°C e depois a 0°C durante 2 h. A reação foi desativada pela adição de 50 mL de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 750 mg (86%) de acetato de etilo de 2-(4-metiloxan-4-il) como um óleo incolor.
Passo 3. Ácido 2- (4-metiloxan-4-il) acético. A uma solução de 2-(4-metiloxan-4-il) -acetato de etilo (750 mg, 4,03 mmol, 1,00 equiv) em etanol (20 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (817 mg, 5,00 equiv.) em água (4 mL) com agitação. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois concentrada para remover etanol. A solução resultante foi diluída com 10 mL de H2O e lavou-se com 3x20 mL de éter. A camada aquosa foi recolhida e o valor de pH da solução foi ajustado para 4-5 com HC1 2N. Extraiu-se a camada aquosa com 4 x 15 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar 600 mg (94%) de ácido 2-(4-metiloxan-4-il)acético como um óleo amarelo. LC/MS (Método S, ESI): RT = 0,5 min,
Passo 4. Uma solução de ácido 2-(4-metiloxan-4-il) acético (100 mg, 0,63 mmol, 1,26 equiv), DIPEA (1 mL), HOBt (85 mg, 0,63 mmol, 1,26 equiv) e EDCI (120 mg, 0,63 mmol, 1,25 equiv) em DMF (4 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Adicionou-se depois dicloridrato de N- [6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2- carboxamida (180 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 100 mL de DCM e, em seguida, lavou-se com 60 mL de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. O resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel eluída com DCM/MeOH (20:1) para dar 110 mg (51%) de N- ([6- [2- (4-metiloxan-4-il) acetil] -6 -espiro [2.5] octan-l-il] metil)-lH, 2H, 3H-pirrolo [3, 4-c] piridina-2-carboxamida sob a forma de um sólido amarelo claro. LC/MS (Método F, ESI): RT = 1,19 min, m/z = 428,0 [M + H] + . !H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm ): δ 8,55 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,42 (t , J = 4,9 Hz, 1H) , 4,61 (d, 4H), 3,69-3,31 (m, 8H), 3,15-3,08 (m, 2H) , 2,31 (s, 2H) , 1,62-1,49 (m, 3H) , 1,45-1,25 (m, 4H) , 1,21-1,05 (m, 1H) , 1, 04-0,89 (m, 4H) , 0,55-0,51 (m, 1H) , 0,25-0,15 (m, 1H).
Exemplo 403. N- [[6- [2- [4-Metil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -4-piperidil] acetil] -6-azaspiro- [2,5] octan-2-il] metilo] -1,3-di-hidropirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxamida
Passo 1. 4-metil-4- [2-oxo-2- (1 - [[(1H, 2H, 3H-pirrolo [3, 4-c] piridin-2-il] -carbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2.5] octan-6-il) etil] piperidina-l-carboxilato de etilo. Uma solução de ácido 2- [1 - [ (terc-butoxi) carbonil]- 4-metilpiperidin-4-il] acético (450 mg, 1,75 mmol, 2,09 equiv), EDCI (340 mg), HOBt (250 mg, 1,85 Mmol, 2,22 equiv.) e DIPEA (2 mL) em DMF (15 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Adicionou-se depois dicloridrato de N- [6-azaspiro [2.5] octan-l-ilmetil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2- carboxamida (300 mg, 0,83 mmol, 1,00 equiv) A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 200 mL de acetato de etilo e lavou-se com 100 mL de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluida com DCM/MeOH (20:1) para dar 210 mg (48%) de 4-metil-4- [2-OXO-2- (1 - [[ [1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-il] -carbonil) amino] metil]-6-azaspiro [2,5] octan-6-il) etil] piperidina-l-carboxilato como um óleo amarelo claro. TLC: DCM:MeOH = 10:1, Rf = 0,5.
Passo 2. N- ([6- [2- (4-Metilpiperidin-4-il) acetil] -6-azaspiro [2.5] octan-l-ilmetil) -1H, 2H, 3H- pirrolo [3,4— c]piridina-2-carboxamida. Foi borbulhado cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de 4-metil-4- [2-oxo-2- (1 -[ [ ( [ 1Η, 2H, 3H-pirrolo- [3,4-c] piridin-2 -il] carbonil) amino] metil]-6-azaspiro [2,5] octan-6-il) etil] piperidina-l-carboxilato de etilo (210 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv.) em 1,4-dioxano (20 mL) a 0°C durante 20 min. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lhe depois concentrada sob vácuo para dar 220 mg de N-([6- [2-(4-metilpiperidin-4-il) acetil] -6-azaspiro [2.5] octan- 1-il] -metil) -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método F, ESI): RT = 0,89 min, m/z = 426,0 [M + H]+.
Passo 3. A uma solução de N- ([6- [2- (4-metilpiperidin-4-il) acetil] -6-azaspiro [2.5] octan-l-il] metil) -1H, 2H, 3H- pirrolo [3, 4-c] piridina-2-carboxamida (220 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (140 mg, 0,60 mmol, 1,37 equiv) seguido de DIPEA (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois diluída com 200 mL de acetato de etilo. A mistura resultante foi lavada com 100 mL de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com diclorometano/metanol (20:1) para dar 35,2 mg (16%) de N-[(6- [2- [4-metil- 1- (2,2,2 -trifluoroetil) piperidin-4-il] acetil] -6-azaspiro [2,5] octan-l-il) metil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxamida como um sólido branco. LC/MS (Modo I, ESI): RT = 1,15 min, mlz = 508,0 [M + H]+. !H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm): δ 8,56 (s, 1H) , 8,46 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,43 (s, (M, 3H), 3,20-3,01 (m, 4H), 2,59-2,50 (m, 3H), 2,27 (s, 4H) 2H) , 1,59-1,56 (m, 3H) , 1,39-1,30 (m, 3H) , 1,01-0,96 (m, 4H) , 0,49-0,45 (m, 1H), 0,25-0,23 (m, 1H).
Exemplo 405. N- [[6- [4- (l-metil-4-piperidil) benzoil] -6-azaspiro [2.5] octan-2-il] metil] -1,3-di-hidropirrolo [3,4-c ] Piridina-2-carboxamida
Passo 1. 4- [4-(etoxicarbonil) fenil] -1,2,3, 6-tetra-hidropiridina-l-carboxilato de terc-butilo. Uma mistura de 4-bromobenzoato de etilo (1 g, 4,37 mmol, 1,00 equiv), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1 de terc-butilo-carboxilato de etilo (1,4 g, 4,53 mmol, 1,04 equiv), Pd(PPh3)4 (0,2 g) , e carbonato de potássio (800 mg, 5,79 mmol, 1,33 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada sob azoto num tubo selado de 20 mL a 100°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e depois diluiu-se com 120 mL de acetato de etilo. O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com 100 mL de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) para dar 1 g (69%) de 4- [4- (etoxicarbonil) -fenil] -1,2,3 , 6-tetrahidropiridina-l-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido branco. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1, Rf = 0,3.
Passo 2. 4- [4- (etoxicarbonil) fenil] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Uma mistura de 4- [4-(etoxicarbonil) fenil] -1,2,3,6-tetra-hidropiridina-l-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,02 mmol, 1,00 equiv.) e paládio sobre carvão a 10% de catalisador em etanol (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 1,2 g de 4- [4-(etoxicarbonil) fenil] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo bruto como um óleo cinzento. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo =5:1, Rf = 0,4.
Passo 3. Cloridrato de 4- (piperidin-4-il) benzoato de etilo. Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (2 mL) com agitação à ta para etanol (50 mL) . Adicionou-se 4— [4 — (etoxicarbonil) fenil] -piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,00 mmol, 1,00 equiv.) à mistura reacional e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar 0,8 g (99%) de cloridrato de 4-(piperidin-4-il) benzoato de etilo como um sólido esbranquiçado. LC/MS (Método Q, ESI): RT = 1,03 min, m/z = 233 [M + H]+.
Passo 4. 4- (l-metilpiperidin-4-il) benzoato de metilo. Uma solução de cloridrato de 4-(piperidin-4-il) benzoato de metilo (800 mg, 3,13 mmol, 1,00 equiv.) e paraformaldeido (180 mg) em etanol (50 mL) e água (10 mL) foi agitada a 60°C durante 1 h. Adicionou-se então cianoboro-hidreto de sódio (400 mg) e ácido acético (0,1 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de H2O e extraiu-se com 3x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (10:1) para dar 700 mg (96%) de 4-(l-metilpiperidin-4-il)-benzoato de metilo como um óleo incolor. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1.
Passo 5. Ácido 4-(l-metilpiperidin-4-il) benzoico. A uma solução de 4 (l-metilpiperidin-4-il)benzoato (700 mg, 2,83 mmol, 1,00 equiv.) em etanol (30 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (340 mg, 8,50 mmol, 3,00 equiv.) em água (5 mL), A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro a 60 °C e depois arrefecida. O pH da solução foi ajustado para 7 com 5% de HC1 e depois extraiu-se com 3 x 50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas sob vácuo para dar 1 g de ácido 4- (1-metilpiperidin-4-il) benzoico em bruto sob a forma de um sólido branco. LC/MS (Método I, ESI) : RT = 0,93 min, m/z = 220 [M + H]+.
Passo 6. Uma solução de ácido 4- (l-metilpiperidin-4-il) benzoico (131 mg, 0,60 mmol, 2,15 equiv), EDCI (80 mg, 0,42 mmol, 1,50 equiv), HOBt (57 mg, 0,42 mmol, 1,52 equiv) e DIPEA (1 mL) em DMF (6 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Dissolveu-se dicloridrato de N-[6-azaspiro [2,5] octan-1-ilmetil] ~1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv) e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de H2O e depois extraiu-se com 3x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de HPLC prep (coluna, Sunfire C18 19 * 150; fase móvel, CH3CN:NH3/H2O (5 mL/10 L), 15%-70%, 10 min; Detetor, UV 254 nm) para dar 23,7 mg (17%) de N - [(6 - [[4- (1-metilpiperidin-4-il) fenil] carbonil] -6- azaspiro [2,5] octan-l-ilo)metil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [ 3,4 — c] piridina-2-carboxamida como um sólido branco. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,25 min, m/z = 488,0 [M + H]+. iH RMN (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8,56 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 4H) , 4,63 (s, 4H) , 3,76-3,74 (m, 1H) , 3,51-3,33 (m, 3H) , 3,20-3,12 (m, 2H) , 2,83 (d, J = (Μ, 2H), 1,70-1, 62 (m, 5H) , 1,54-1,24 (m, 3H), 1,01 (m, -0,96 (m, 1H) , 0,54-0,49 (m, 1H) , 0,24-0,21 (m, 1H) .
Exemplo 406. 2-[[(6-amino-l,3-di-hidropirrolo [3,4-c] piridin-2-carbonil) -amino] metil] -6-azaspiro [2,5] octano-6- carboxilato de terc-butilo
Uma solução de 1- [[(4-nitrofenoxicarbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2,5] -octano-6-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,49 mmol, 1,00 equiv) , 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-6-amina (80 mg, 0,59 mmol, 1,20 equiv) e DIPEA (200 mg, 1,55 mmol, 3,14 equiv.) em DCM (50 mL) foi agitada à ta durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. Purificou-se o resíduo numa coluna de gel de silica eluindo com acetato de etilo/éter de petróleo (5:1) para se obterem 0,113 g (57%) de 1- [[([6-amino-lH, 2H, 3H- pirrolo [3,4-c] piridin-2-il] carbonil) amino] metil]-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido amarelo claro. LC/MS (Método K, ESI) : RT = 1,65 min, m/z = 402,2 [Μ + Η]+. !Η RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm): δ 7,94 (s, 1Η), 6,59 (s, 1Η), 5,25 (s, 2H), 4,64-4,52 (m, 6H), 3,61 (s, 2 Η) , 3,27 (d, J = 8,1 Hz, 5H) , 1,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,94 (s, 9H), 1,14 - 1,09 (m, 1H), 0,95-0,83 (m, 1H) , 0,59-0,55 (m, 1H), 0,26-0,24 (m, 1H).
Exemplo_4 0 9._(3-metiloxetan-3-il)_-2-_[ [ (1,1,3,3- tetradeuteriopirrolo [3,4-c] piridino-2- carbonil) amino] metil] -6- azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato
Passo 1. terc-butil-1 - [({1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-il} carbonilamino) metil] -6-aza-espiro [2.5] octano-6-carboxilato de metilo-d4. A uma solução de 1-(aminometil) -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,16 mmol, 1,00 equiv.) em DCM (20 mL) a 0°C adicionou-se carbonocloridrato de 4-nitrofenilo (830 mg, 4,12 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (0,6 mL, 4,6 mmol, 1,10 equiv.). A solução resultante foi agitada à ta durante 2 h. Adicionou-se uma solução de trietilamina (1,5 mL) em DCM (80 mL) seguido de cloridrato de 2,3-di-hidro-lH-pirrolo [3,4-c] piridina-d4 (700 mg, em bruto). Agitou-se a mistura reacional a 25°C durante 3 horas e depois lavou-se com 1x00 mL de bicarbonato de sódio, 1x100 mL de água e 1x100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de silica eluida com DCM/MeOH (95/5) para dar 500 mg de 1 - [({1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-11} carbonilamino) metil]-6-azaspiro [2,5]octano-6-carboxilato-d4 como um sólido amarelo. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,17 min, mlz = 391,0 [M + H]+. ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 5 8,47 (s, 1H) , 8,46 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 4,2 Hz, 1H) , 6,34 (s (Μ, 1H) , 1,42-1,35 (m, 1 H) , 1,22-1,08 (m, 1H), 0,99 (m, 1H) -0,92 (m, 1H), 0,51-0,39 (m, 1H), 0,22-0,17 (m, 1H).
Passo 2. N- {6-Azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil} -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxamida-d4. A uma solução de 1-[({1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-il} carbonilamino) metil] -6-azaspiro [ 2,5]octano-6-carboxilato de etilo-d4 (500 mg, 1,00 eq) em DCM (15 mL) adicionou-se CF3COOD (2 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à ta durante lhe depois concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 mL de MeOH. O pH da solução foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 1,5 g de N- {6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil} -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridino-2-carboxamida-d 4 como um sólido amarelo. LC / MS (Método I, ESI): RT = 0,82 min, m/z = 291,0 [M + H] + .
Passo 3. Uma solução de N- {6-aza-espiro [2,5] octan-l-ilmetil} -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] -piridina-2-carboxamida-d4 (500 mg, em bruto), carbonato de 3-metiloxetan-3-ilo 4-nitrofenilo (136 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv) e trietilamina (91 mg, 0,90 mmol, 2,0 equiv) em DCM (15 mL) agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi diluída com 50 mL de DCM e depois lavada com 1x50 mL de bicarbonato de sódio, 1x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi primeiro purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (95/5). O produto parcialmente purificado (80 mg) foi repurificado por Prep-HPLC (1 # -Pre-HPLC-005 (Waters): Coluna, SunFire Prep C18 OBD Coluna, 5um, 19 * 150 mm, fase móvel, água com 10 mmol de NH4HCO3 e CH3CN (15,0% de CH3CN para 34,0% em 10 minutos, até 95,0% em 2 minutos, descendo para 15,0% em 2 min); Detetor, UV 254/220 nm) para dar 47 mg de 1 - [({1Η, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-il} carbonilamino) -metil]-6-aza-espiro [2.5] octano-6-carboxilato de metilo-d4 como um sólido branco. LC/ MS (Método I, ESI): RT = 1,39 min, m/z = 405,0 [M + H]+. XH RMN (300 MHz, DMSO-cfo, ppm) : δ 8,57 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 6,42 (t, J= 5,1 Hz, 1H) , 4, 64-4,58 (m, 2H) , 4,42-4,36 (m, 2H) , 3,50-3, 47 (m, 2H) , 3,31-3,28 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H) , 1,62 (s, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,40-1,36 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 1H), 1,00-0,96 (m, 1H), 0,49-0,47 (m, 1H), 0,24-0,20 (m, 1H).
Exemplo 419. (3-metiloxetan-3-il) (2S) -2 - [(1,3-di-hidropirrolo [3,4-c] piridina-2-carbonilamino) metil] -6-azaspiro [2,5] octano-6 -carboxilato
Passo 1. 4-_(2-Etoxi-2-oxoetilideno) piperidina-1- carboxilato de terc-butilo. Uma mistura de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 g, 1,51 mol, 1,00 equiv.) e 2- (dietoxifosforil) acetato de etilo (405 g, 1,81 mol, 1,20 equiv.) e carbonato de potássio (314 g, 2,26 mol, 1,50 equiv.) em DMF (4,5 L) foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi arrefecida até à ta e depois extinta pela adição de 5 L de água gelada. 0 precipitado foi recolhido por filtração e seco ao ar para dar 252 g (62%) de 4-(2- etoxi-2-oxoetilideno) -piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como um sólido branco. TLC: acetato de etilo/ éter de petróleo = 1:2, Rf = 0,6.
Passo 2. l-etil-6-azaspiro [2,5] octano-1,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo. Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de iodeto de trimetilsulfoxónio (618 g, 2,81 mol, 3,00 equiv.) e t-BuOK (315 g, 2,81 mol, 3,00 equiv.) em DMSO (5 L) . Adicionou-se então 4- (2-etoxi-2-oxo-etilideno) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (252 g, 935,63 mmol, 1.00 equiv.) em várias porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, temperada por meio da adição de 10 L de solução saturada de CI4NH. A mistura resultante foi extraída com 3x3 L de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 1,5 L de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar 147 g de 6-terc-butil-l-etil-6-azaspiro[2,5] octano-1,6-dicarboxilato de etilo como um óleo amarelo. TLC: acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2, Rf = 0,5.
Passo 3. Ácido 6 - [(terc-butoxi) carbonil] -6-azaspiro [2,5] octano-l-carboxílico. A uma solução agitada de l-etil-6-azaspiro [2,5] octano-1, 6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (147 g, 1,00 equiv) em etanol (1 L) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (104 g, 2,60 mol, 5.00 equiv.) em água (200 mL) . A solução resultante foi agitada à ta durante a noite. A mistura reacional foi concentrada para remover o excesso de etanol. Foi adicionada água (2 L) e a mistura foi lavada com 3x500 mL de acetato de etilo. A camada aquosa foi recolhida e o pH da solução foi ajustado para 5-6 com HC1 1M. Extraiu-se a mistura resultante com 4x600 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 129 g de 6 - [ (terc-butoxi) carbonil] -6-azaspiro [2. 5] octano-l-carboxílico sob a forma de um sólido branco. TLC: DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0,1.
Passo 4. (IS) -1 - [[(IS) -1-feniletil] carbamol] -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de tert-butilo
A uma solução agitada de ácido 6 - [(terc-butoxi) carbonil] -6- azaspiro [2,5] octano-l-carboxílico (129 g, 505,27 mmol, 1,00 equiv.), DIPEA (196 g, 1,52 mol, 6,02 equiv) e (S) - (--1-feniletanamina (87 g, 717,94 mmol, 1,10 equiv.) em DMF (2 L) 0°C adicionou- se O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N, N'-tetrametilurónio (231 g, 607,89 mmol, 1,20 equiv) em várias porções. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois extinta pela adição de 4,5 L de água gelada. Extraiu-se a mistura resultante com 3 x 2 L de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 800 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para dar 83,15 g (46%) de 1 - [ [(IS) -1-feniletil] carbamoil] -6-azaspiro - [2,5] octano-6-carboxilato de etilo como uma mistura de diastereómeros como um sólido branco. LC/MS (Modo I, ESI): TR 1 = 4,63 min, RT2 = 4,73 min, mlz = 359,1 [M + H]+. A mistura resultante de diastereómeros foi separada por cromatografia de fluido supercritico quiral (coluna: 3 x 25 cm, 5 um de Chiralpak AD, fase móvel A: C02, fase móvel B: NH40H a 0,1% em MeOH, condições isocráticas 87:13 A: B : Caudal: 200 g/min, UV: 220 nm, Pressão traseira: 100 bar, temperatura da coluna: 40°C). O primeiro diastereómero de eluição foi transportado para a frente na etapa seguinte.
Passo 5. (IS) -N - [ (1S) -1-Feniletil] -6-azaspiro [2.5] octano-l-carboxamida. Foi borbulhado cloreto de hidrogénio gasoso numa solução de (IS) -1 - [ [ (1S) -1-feniletil]-carbamoil] -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo (20 g, 55,79 mmol, 1,00 equiv.) em MeOH (200 mL) a 0°C durante 30 min. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 100 mL de H2O e o pH da solução foi ajustado para 12 com solução de hidróxido de sódio 2N. Extraiu-se a mistura resultante com 3 x 100 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 15 g de (IS) -N - [(IS) -1-feniletil] -6-azaspiro [2.5] octano-l-carboxamida como um sólido amarelo claro. LC/MS (Método I, ESI): RT = 1,03 min, mlz = 259,0 [M+H]+.
Passo 6. (IS) -1 - ([[(IS) -1-feniletil] amino] metil) -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de tert-butilo. A uma solução agitada de (IS) -N - [ (IS) -1-feniletil] -6-azaspiro [2.5] octano-l-carboxamida (8 g, 30,96 mmol, 1,00 equiv) em THF (800 mL) mantida sob azoto à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução 1 M de borano em THF (100 mL, 100 mmol, 3,3 equiv.) . A solução resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e depois foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. O pH da solução foi ajustado para 1 com HC1 a 5% (5%). A solução resultante foi agitada a refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o pH da solução foi ajustado para 12 com uma solução de hidróxido de sódio a 10%. Arrefeceu-se a solução para 0o e depois adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (6,7 g, 30,70 mmol, 68 equiv.) em 20 mL de THF foi adicionado gota a gota com agitação. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com 2x200 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1: 3) para dar 2,9 g (19%) de (IS) -1- ( [ [ (1S) -1-feniletil] amino] metil) -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo castanho claro. TLC: DCM: MeOH = 10:1, Rf = 0,3.
Passo 7. (IS) -1- (aminometil) -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo. Uma mistura de (IS) -1- ([[(1S) -1-feniletil] amino] metil)-6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,03 mmol, 1,00 equiv) e Pd (OH) 2 (100 mg) em MeOH (30 mL) foi agitada sob 5 atmosferas de H2 num reator de pressão de 50 ml durante a noite à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 400 mg (82%) de (IS) -1- (aminometil) -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo como um óleo amarelo claro. LC/ MS (Método F, ESI): RT = 1,25 min, mlz = 241,0 [M + H]+.
Passo 8. (IS) -1- [ [( [1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-il] carbonil) amino] -metil] -6-azaspiro [2,5] Octano-6-carboxilato de etilo. Uma solução de (IS) -1- (aminometil) -6-azaspiro [2.5] octano-6-carboxilato de terc-butilo (5 g, 20,80 mmol, 1,00 equiv.), cloroformato de 4-nitrofenilo (4,4 g, 21,83 mmol, 1,05 Equiv) e DIPEA (10 mL) em THF (200 mL) foi agitada de um dia para o outro à ta. 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina (4,4 g, 22,79 mmol, 9,24 equiv.) foi então adicionado e agitou-se a mistura reacional de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (20/1) para dar 2,3 g de (IS) -1 - [[([1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c ] Piridin-2-il] carbonil) amino] metil]-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido amarelo claro. TLC: DCM: MeOH = 10:1, Rf= 0,4.
Passo 9. Cloridrato de N - [ (IS) -6-Azaspiro [2.5] octan-1-ilmetil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2-carboxamida. Uma solução de (IS) -1- [ [ ( [ 1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridin-2-il] carbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de metilo (2,3 g, 5,95 mmol, 1,00 equiv.) em cloreto de hidrogénio saturado numa solução de MeOH (10 0 mL) foi agitada à ta durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 1,7 g de N -[(IS) -6-azaspiro [2.5] octan-l-ilmetil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2 -carboxamida sob a forma de um sólido castanho.
Passo 10. Carbonato de 3-metiloxetan-3-ilo 4-nitrofenilo. A uma solução agitada de oxetan-3-ona (9 g, 124,89 mmol, 1,00 equiv.) Em THF (200 mL) mantida sob azoto a -50°C, adicionou-se gota a gota uma solução 1,6 M de metil-litio em éter (150 mL, 240 Mmol, 1,9 equiv.). A mistura reacional foi aquecida a 0°C e agitada durante 2 h. Adicionou-se então gota a gota a 0°C uma solução de cloroformato de 4-nitrofenilo (26 g, 128,99 mmol, 1,03 equiv) em THF (100 mL). A solução resultante foi agitada durante mais 2 h à t.a. depois da adição estar completa. A reação foi então desativada pela adição de 200 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 2x200 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para dar 4,5 g (14%) de carbonato de 3-metiloxetan-3-il 4-nitrofenilo como um sólido branco. TLC: éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1, Rf = 0,6.
Passo 11. Uma solução de cloridrato de N - [(1S) -6-azaspiro [2,5] octan-l-ilmetil] -1H, 2H, 3H-pirrolo [3,4-c] piridina-2- carboxamida (1,7 g , 5,27 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de 3-metiloxetan-3-il 4-nitrofenilo (1,7 g, 6,71 mmol, 1,27 equiv.) e DIPEA (2 mL) em etanol (50 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de DCM e, em seguida, lavou-se com 100 mL de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluída com DCM/MeOH (20/1) para dar 1,43 g (68%) de 3-metiloxetan-3-il (IS) -1 - [ [ ( [ 1H, 2H, 3H -pirrolo [3,4-c] piridin-2-il] -carbonil) amino] metil] -6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de etilo como um sólido branco. LC/MS (Método I, ESI) : RT = 1,24 min, M/z = 401,1 [M + H] + . íH-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : δ 8,56 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,42 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 6H) , 4,38 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,12 (t, J (Μ, 1H) , 1,42-1,39 (m, 2H) , 1,37-1,34 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 1H), 1,01 - 0,96 (m, 1H), 0,54-0,48 (m, 1H), 0,27-0,21 (m, 1H) .
Foram preparados compostos de exemplo adicionais utilizando métodos análogos aos descritos acima. Foram preparados compostos de exemplo particulares utilizando métodos análogos aos indicados para os números de Exemplo listados abaixo:
Foram preparados exemplos adicionais utilizando métodos análogos aos descritos acima.
Caracterização Analítica:
Cada um dos compostos especificamente exemplificados aqui descritos foi preparado utilizando os métodos análogos aos descritos acima, e foram analisados por LC/MS. Os dados para cada composto, juntamente com o método LC/MS utilizado para gerar os dados, são fornecidos na Tabela 1 {NA = não disponível).
Tabela 1. Dados de LC/MS para Compostos de Exemplo
Entende-se que o especialista na técnica será capaz de preparar os compostos da presente invenção utilizando métodos conhecidos na técnica juntamente com o método geral de síntese aqui descrito.
Ensaio 1: Ensaio de Inibição Bioquímica
Purificação de proteínas NAMPT. 0 NAMPT marcado com His recombinante foi produzido em células de E. coli, purificado sobre uma coluna de Ni, e purificado adicionalmente sobre uma coluna de exclusão de tamanho por XTAL Biostructures.
Reação enzimática NAMPT, As reações enzimáticas NAMPT foram realizadas em Tampão A (50 mM de Hepes pH 7,5, 50 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, e 1 mM de THP) em placas de 96 poços de fundo em. v. As titulações do composto foram realizadas numa placa de diluição separada por diluição em série dos compostos em DMSO para fazer uma reserva 100X. Adicionou-se tampão A (89 pL) contendo 33 nM de proteína NAMPT a 1 pL de placa de composto 100X contendo controlos (por exemplo, DMSO ou branco). O composto e a mistura enzimática foram incubados durante 15 min à temperatura ambiente, depois adicionaram-se 10 pL de substrato 10X e cofatores no Tampão A ao poço de teste para se obter uma concentração final de 1 μΜ de NAM, 100 μΜ: de 5-Fosfo-D-ribose-l-difosfato (PRPP), e 2,5 mM de 5'-trifosfato de adenosina (ATP). A reação foi deixada prosseguir durante 30 min à temperatura ambiente, depois extinguiu-se com a adição de 11 pL de uma solução de ácido fórmico e L-Cistationina para fazer uma concentração final de ácido fórmico a 1% e 10 μΜ de L-Cistationina. O fundo e a intensidade do sinal foram determinados pela adição (ou não adição) de uma diluição em série de NMN a uma enzima pré-enzimada e mistura de cofatores.
Quantificação de NMN. Foi utilizado um ensaio baseado na espectrometria de massa para medir o produto de reação NAMPT, o mononucleótido de β-nicotinarnida (NMN) e o controlo interno (L-cistationina). NMN e L-Cistationina foram detetados usando os serviços de Biocius Lifesciences com o sistema RapidFire. Em resumo, a NMN e a L-cistationina foram ligadas a um cartucho de carbono grafítico em ácido fórmico a 0,1%, eluida em tampão de acetonitrilo a 30%, e injetadas num espectrómetro de massa Sciex 4000. Os componentes da amostra foram ionizados com ionização por electro pulverização e os iões positivos foram detetados. As massas Q1 (ião de origem) e Q3 (ião de fragmento) de NMN foram 334,2 e 123,2, respetivamente. Os Q1 e Q3 para a L-cistationina foram 223,1 e 134,1, respetivamente. Os fragmentos são quantificados e analisados pelo método seguinte.
Determinação de valores ICso. Em primeiro lugar, o sinal de NMN foi normalizado para o sinal de L-Cistationina dividindo o sinal de NMN pelo sinal de L-Cistationina para cada poço. O sinal dos poços de fundo foi calculado a. média e subtraído das placas de teste. As células tratadas com o composto foram então ensaiadas quanto à percentagem de inibição utilizando esta fórmula: em que x indica o sinal médio dos poços tratados com o composto e y representa o sinal médio dos poços tratados com DMSO.
Os valores ICso foram determinados utilizando a seguinte fórmula: ICjo 10'’(LOGto(X) -(((50-% Inh a) Cmpd Concentra! 10» l)/(XX - YY)*(I,OGio(X>-LOGio(Y»)) em que X denota a concentração de composto 1, Y denota a concentração de composto 2, XX denota a % de inibição à concentração de composto 1 (X) e YY denota a % de inibição à concentração de composto 2 (Y).
Os compostos da presente invenção possuem valores ICso que são de um modo preferido sob 1 μΜ, mais preferivelmente com menos de 0,1 μΜ, e ainda mais preferencialmente abaixo de 0,01 μΜ!. Os resultados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2 abaixo.
Ensaio 2: Ensaio de Proliferação de Células In Vitro Método de ensaio. As células Ά2780 foram semeadas em placas de 96 poços a 1 x 103 células/poço em 180 μΐ, de meio de cultura (10% de FBS, 1% Pe/ Strep Amfotecricina B, RPMI-1640) com e sem adição de NMN ou nicotinamida (ΝΆΜ) . Após incubação durante a noite a 37°C e 5% de CO2, as titulações de compostos foram realizados numa placa de diluição separada por diluição em série dos compostos em DMSO para fazer uma reserva 1000X. Os compostos foram então adicionalmente diluídos até à concentração final 10X em meio de cultura, após o que foram adicionados 20 pL de cada diluição às células plaqueadas com controlos (por exemplo, DMSO e branco) para se obter um volume final de 200 pL. A concentração final de DMSO em cada poço foi de 0,1%. As placas foram então incubadas durante 72 horas a 37°C em 5% de CO2. O número de células viáveis foi então avaliado utilizando o ensaio de sulforodamina B (SRB). As células foram fixadas a 4°C durante 1 hora com a adição de 50 pL de ácido tricloroacético a 30% (TCA) para se obter uma concentração final de 6% de TCA. As placas foram lavadas quatro vezes com H2O e deixadas a secar durante pelo menos uma hora, após o que 100 pL de uma SRB 4% em solução de ácido acético a 1% foi adicionado a cada poço e incubou-se à temperatura ambiente durante pelo menos 30 min. As placas foram então lavadas três vezes com ácido acético a 1%, secas e tratadas com 100 pL de solução Tris-Base 10 mM. As placas foram então lidas num leitor de microplacas a uma absorvância de 570 nm. O fundo foi gerado numa placa separada com meio apenas.
Determinação de valores IC50. Primeiro, os sinais da placa de fundo foram calculados em média, depois o fundo foi subtraído das placas de teste. As células tratadas com composto foram então ensaiadas quanto à % de inibição utilizando a seguinte fórmula: % Inh = 100 - :l«*x/y
Em que x indica o sinal médio das células tratadas com o composto e y representa o sinal médio das células tratadas com DMSO.
Os valores IC50 foram determinados utilizando a seguinte fórmula: Κ'-ν !0\l (KiKi(X)+((f50-l>'» fnh at CmpdConcentration 1 )/(XX-Y Y)*(I,OG^(Χ)-LOGiíí(Y)))) em que X denota a concentração de composto 1, Y denota a concentração de composto 2, XX denota a % de inibição à concentração de composto 1 (X) e YY denota a % de inibição à concentração de composto 2 (Y).
Especificidade da citotoxicidade. A inibição de NAMPT pode ser invertida pela adição de NAM ou NMN. A especificidade dos compostos foi determinada através de ensaio de viabilidade celular na presença do composto tanto em NAM como em NMN. As percentagens de inibições foram determinadas utilizando o método dado acima.
Os compostos da presente invenção possuem valores IC50 que são de um modo preferido abaixo de 1 μΜ, mais preferencialmente abaixo de 0,1 μΜ, e mais preferencialmente abaixo de 0,01 μΜ. Os compostos mais preferíveis da presente invenção são compostos que possuem valores IC50 no ensaio enzimático e o ensaio de proliferação celular que estão ambas abaixo de 1 μΜ, mais preferencialmente ambos os valores estão abaixo de 0,1 μΜ, e ainda mais preferivelmente ambos os valores estão abaixo de 0,01 μΜ. Os resultados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2 (NT = não testado).
Tabela 2. Resultados de Ensaio de Proliferação Bioquímica e
Celular.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as formas de realização especificas estabelecidas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações serão evidentes para os peritos na técnica. Todas as alternativas, modificações e variação são entendidas como caindo no âmbito da presente invenção.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de Fórmula I:
    (D em que: R é (a) um heteroarilo bicíclico de 8, 9 ou 10 membros compreendendo um heteroátomo selecionado de N, S e O e um, dois ou três átomos de N adicionais, em que o referido heteroarilo bicíclico é não substituído ou é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo e alcoxi, e em que um ou mais átomos de N do referido heteroarilo bicíclico é opcionalmente um N-óxido; ou (b) um anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monocíclico de cinco ou seis membros, em que o referido fenilo ou heteroarilo é não substituído ou é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em deutério, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo e alcoxi; e R1 é Η, - (Ci-4 alquileno) o-i C(0)Ra, - (C1-4 alquileno) οι CC>2Ra, — (C1-4 alquileno) 0-1 S(0)Ra, - (C1-4 alquileno) ο ι S02Ra, -C(0)NH (Ra) , -C(0)N (Ra) 2, ou -C (O) C (O) NH (Ra) ; Em que cada Ra é independentemente (1) alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rra, em que cada Rm é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidroxi, -NRbRc, alcoxi, ciano, halo, -C(O)alquilo, -CO2 alquilo, -CONRbRc, -S(O)alquilo, -S02 alquilo, -S02 NRbRc , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenoxi, e -O-alquilo-OH; em que Rb é H ou alquilo; Rc é H, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(O) alquilo, -C02 alquilo, -SO2 alquilo, -C(0)NH2, ou C(0)H; e cada grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo dentro de Rm é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em alquilo, haloalquilo, hidroxi, -NRbRc, alcoxi, haloalcoxi, ciano, halo, oxo, -C(O)alquilo, -CO2 alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONRbRc, -S(O) alquilo, -SO2 alquilo, -SO2 haloalquilo, -S02 NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; em que cada alquilo ou alcoxi é não substituído ou substituído com -NRbRc, heterocicloalquilo, Heteroarilo, ou -C(0) alquilo; e cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo é não substituído ou substituído com alquilo, halo ou -C(0) alquilo; (2) fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, hidroxi, -NRbRc, alcoxi, haloalcoxi, ciano, halo, oxo, -C(0) alquilo, -CO2 alquilo, -C (0)-heterocicloalquilo, C0NRbRc, — S(0) alquilo, -SO2 alquilo, -SO2 haloalquilo, -SO2 NRbRc, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; em que cada alquilo ou alcoxi é não substituído ou substituído com -NRbRc, heterocicloalquilo, heteroarilo, ou -C (0) alquilo; e cada grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, e heterocicloalquilo é não substituído ou substituído com alquilo, halo ou -C(0) alquilo; ou (3) -NRxRy, em que Rx é H ou alquilo; e RY é H, alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(0) alquilo, -CO2 alquilo, ou -SO2 alquilo; R2 e R3 são cada um independentemente H ou deutério; e n é 1 ou 2; e o seus estereoisómero, e sal farmaceuticamente aceitáveis de tal compostos e estereoisómero.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é um heteroarilo de 8 ou 9 membros, não substituído ou substituído como descrito na reivindicação 1.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 ou 2, em que R é:
    cada não substituído ou substituído como descrito na reivindicação 1.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que, R é um anel heterocicloalquilo ligado a azoto de cinco ou seis membros fundido com um fenilo ou heteroarilo monocíclico não substituído ou substituído, tal como definido na reivindicação 1.
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que R1 é H, -C(0)Ra, - C02Ra, -S (0) Ra, ou -S02Ra.
  6. 6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, isopentilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, Pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoindolinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo ou tetrahidrotiofenilo, cada um deles não substituído ou substituído.
  7. 7. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Ra é fenilo, cicloalquilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em flúor, oxo, metilo, -C0NH2 acetilo, -SO2 metilo, -C(S)-isopropil, piridazinilo, triazolilo, dimetilaminometilo, ciano, metil-triazolilo-metoxi, trifluorometoxi, pirrolidinilmetilo, acetilamino, tetrazolilmetilo, metil-tetrazolilmetilo, metil-imidazolil-metil, -NHSO2 metilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo, 4-metil-piperazinilmetil, -NHCONH2, -SO2CF3, morfolinilmetilo, imidazolilo, -SO2NH2, metilpiperidinilo, metil-piperazinilo, -C(0)(4- metilpiperazinilo), morfolinilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etilo, isoxazolilo, tetrazolilo, isopropilo, fenilo, fluoro-fenilo, terc-butilo, benzilo, N-metilpirrolidinilo, N-acetilpirrolidinilo, isobutilo, propilo, metilpirazolilo, trifluoroetilo, pirimidinilo, oxo, acetilo, ciano, -CC>2-terc-butil e amino.
  8. 8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Ra é alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fluoro, terc-butoxi, - C(0)NMe2, -NHCHO, metoxi, fenoxi, ciano, acetilo, hidroxi, -OCH2C(CH3) = OH, -NH (acetilo) e -N(Me) (acetilo).
  9. 9. Composto da reivindicação 1, em que R1 é -SC>2Ra, em que Ra é metilo, etilo, fenilo, benzilo, ou 2,2-dimetilpropilo.
  10. 10. Composto da reivindicação 1, em que R1 é -C(0)NHRa, em que Ra é metilo, etilo, propilo, isopropilo, tertobutilo, ciclo-hexilo, -CH2-ciclo-hexilo, oxetanilo, ou metiloxetanil, ou Ra é um grupo fenilo ou benzilo, cada um deles opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ciano, metilo, fluoro, metoxi e cloro.
  11. 11. Composto da reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em:
    e seus estereoisómeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e estereoisómeros.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a reivindicação 1; e (b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composição farmacêutica da reivindicação 12, compreendendo ainda um agente de resgate selecionado do grupo que consiste em nicotinamida, ácido nicotinico e mononucleótido de nicotinamida (NMN), ou quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais agentes ativos adjuvantes adicionais, em que o referido um ou mais agentes ativos adjuvantes adicionais são selecionados do grupo constituído por agente citotóxico, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposido, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra®) , R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, Intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostarda de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenetiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6- Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, leucovirin, oxaliplatina (ELOXATIN®) , Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Epirrubicina, Idarubicina, Mitramicina™, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, Teniposido 17a- Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno,Hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, anastrazol, letrazole, capecitabina, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, porfimero, Erbitux, lipossomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalano, Trastuzumab, Lerozole, fulvestrant, exemestano, Ifosfomide, rituximab, Campath, leucovorina, e dexametasona, bicalutamida, carboplatina, clorambucilo, megestrol, valrubicina, e NIASPAN®.
  14. 14. Composto como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença ou condição médica, um indivíduo que sofre ou é diagnosticado com, mediado pela atividade de NAMPT, tal como um tumor sólido ou líquido, cancro do pulmão de células pequenas, leucemia, linfoma, cancro do ovário, glioma, cancro da mama, cancro do útero, cancro do cólon, cancro do colo uterino, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da pele, tumores rinossintéticos, cancro colorretal, cancro do pâncreas, doença de Hodgkin, artrite reumatoide, diabetes, aterosclerose, sepsia, envelhecimento ou inflamação.
  15. 15. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o composto para utilização compreende ainda um agente de resgate selecionado do grupo que consiste em nicotinamida, ácido nicotínico e mononucleótido de nicotinamida (NMN), ou pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em: agente citotóxico, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposido, irinotecano, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, methoxtrexate, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra ® ) , R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, Intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostarda de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenetiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, leucovirin, oxaliplatina (ELOXATIN®) , Pentostatina, vincristina, vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina™, Desoxicocomformina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrol acetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona , Triamcinolona, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutethimide, Estramustine, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolide, Flutamide, Toremifene, goserelin, Carboplatin, Hydroxyurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbene, Anastrazole, Letrazole, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Thiotepa, melfalano, Trastuzumab, Lerozole, fulvestrant, exemestano, Ifosfomide, rituximab, Campath, leucovorina, dexametasona, bicalutamida, clorambucil, megestrol, valrubicina, vinblastina, e NIASPAN®.
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