RU2383541C2 - Ингибиторы mif - Google Patents
Ингибиторы mif Download PDFInfo
- Publication number
- RU2383541C2 RU2383541C2 RU2007118727/04A RU2007118727A RU2383541C2 RU 2383541 C2 RU2383541 C2 RU 2383541C2 RU 2007118727/04 A RU2007118727/04 A RU 2007118727/04A RU 2007118727 A RU2007118727 A RU 2007118727A RU 2383541 C2 RU2383541 C2 RU 2383541C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mif
- compound
- dihydrobenzo
- oxazin
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- -1 hydroxy, aminosulfonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 102000009073 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 abstract 1
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 description 34
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- JVTRZJXFAOQMRA-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazin-2-one Chemical class O=C1N=CC=CO1 JVTRZJXFAOQMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YPLZNRFUDUNJBO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-7-hydroxy-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class O=C1OC2=CC(O)=CC=C2CN1C1CCCCC1 YPLZNRFUDUNJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGCPXMXAGRESHK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-7-methoxy-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(OC)=CC=C2CN1C1CCCCC1 SGCPXMXAGRESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-M 3-(4-hydroxyphenyl)pyruvate Chemical compound OC1=CC=C(CC(=O)C([O-])=O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001011645 Homo sapiens Muellerian-inhibiting factor Proteins 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 102000057097 human MIF Human genes 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101000950847 Homo sapiens Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IIBBPGYHMGESAE-UHFFFAOYSA-N (3-cyclohexyl-2-oxo-4h-1,3-benzoxazin-7-yl) sulfamate Chemical class O=C1OC2=CC(OS(=O)(=O)N)=CC=C2CN1C1CCCCC1 IIBBPGYHMGESAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOYREISBUILOLV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-one Chemical group C1=CC=C2OC(=O)NCC2=C1 OOYREISBUILOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEZAFRLGQNBOEA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class O=C1OC2=CC=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 IEZAFRLGQNBOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYMXMVGRTCSWRB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-7-hydroxy-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class O=C1OC2=CC(O)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 LYMXMVGRTCSWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLLKMAVIMPOQNF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class O=C1OC2=CC=CC=C2CN1C1CCCCC1 GLLKMAVIMPOQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVEFQUFCWYEZRN-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2C(N3CC4=CC=CC=C4OC3=O)=CC=CC2=C1 BVEFQUFCWYEZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQHYHYOHMDZGPG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class O=C1OC2=CC=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 QQHYHYOHMDZGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWSIIOSAKTVKA-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-naphthalen-1-yl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2C(N3CC4=CC=C(C=C4OC3=O)O)=CC=CC2=C1 TVWSIIOSAKTVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDKBNYJYXVUOJF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-phenyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical class O=C1OC2=CC(O)=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 RDKBNYJYXVUOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- VJNCICVKUHKIIV-ZCFIWIBFSA-N D-dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 231100000543 ovarian dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- BGIBISOJKBHQPG-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3-phenyl-4h-1,3-benzoxazin-7-yl) sulfamate Chemical class O=C1OC2=CC(OS(=O)(=O)N)=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 BGIBISOJKBHQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQYKUCMTQALIH-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-2-oxo-4h-1,3-benzoxazin-7-yl) sulfamate Chemical class O=C1OC2=CC(OS(=O)(=O)N)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 ULQYKUCMTQALIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQYQQQNDNBMIX-UHFFFAOYSA-N (3-naphthalen-1-yl-2-oxo-4h-1,3-benzoxazin-7-yl) sulfamate Chemical class C1=CC=C2C(N3CC4=CC=C(C=C4OC3=O)OS(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 YMQYQQQNDNBMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11,14,17-hexaoxabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- CDQUIGIYNALOKJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminosulfanyloxyphenyl)-7-hydroxy-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(OSN)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC(O)=CC=C2C1 CDQUIGIYNALOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHUNSGRXZZKRT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC=CC=C2C1 NEHUNSGRXZZKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIDCSSFDQJWOY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC=CC=C2C1 ASIDCSSFDQJWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSBWQRYZAHLHE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2CN1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RNSBWQRYZAHLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXQZMIOKXLXPT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indole-5,6-dione Chemical compound O=C1C(=O)C=C2C(O)CNC2=C1 LXXQZMIOKXLXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- KDHUXRBROABJBC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminocatechol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(O)=C1 KDHUXRBROABJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QJNFMZFOXXULOJ-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-(3-aminosulfanyloxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound NSOC1=CC=CC(N2C(OC3=CC(OSN)=CC=C3C2)=O)=C1 QJNFMZFOXXULOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHJGEAVARGYZCF-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-(4-aminosulfanyloxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(OSN)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC(OSN)=CC=C2C1 AHJGEAVARGYZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUXJNWCWWCVPA-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(OSN)=CC=C2CN1C1=CC=C(O)C=C1 AUUXJNWCWWCVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMLPHGBAYZMSR-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC(OSN)=CC=C2C1 NTMLPHGBAYZMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPMTBYGESDVDB-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-benzyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(OSN)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 FRPMTBYGESDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNORGHMTMBNUOV-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-cyclohexyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(OSN)=CC=C2CN1C1CCCCC1 BNORGHMTMBNUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZWRGNHFVZVOB-UHFFFAOYSA-N 7-aminosulfanyloxy-3-phenyl-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(OSN)=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 IYZWRGNHFVZVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLPXHIBSCDLOU-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-one Chemical group C1NC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ACLPXHIBSCDLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRAUWNYJPJNAC-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC(N2C(OC3=CC(O)=CC=C3C2)=O)=C1 FWRAUWNYJPJNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDIKCZLHUHMNX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(4-hydroxycyclohexyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1CC(O)CCC1N1C(=O)OC2=CC(O)=CC=C2C1 YLDIKCZLHUHMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUVDINWBJEMKK-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC(O)=CC=C2C1 UUUVDINWBJEMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMJKJJMRYHRNQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC2=CC(O)=CC=C2C1 IBMJKJJMRYHRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXECVQGJVFPYLH-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(O)=CC=C2CN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UXECVQGJVFPYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102100033133 D-dopachrome decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 101710119398 D-dopachrome decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010065838 Middle ear inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000037329 crystal arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Описывается соединение формулы 1
где R1 означает незамещенный или замещенный (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкил, фенил(С1-С4)алкил, (С3-С8)циклоалкил, фенил, нафтил, фенил, конденсированный с 18-(краун)-6, где заместители включают фенил, галоген, гидрокси, аминосульфонилокси, (С1-С4)алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси, галоген(С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкокси, R2 означает водород, гидрокси, аминосульфонилокси, (С1-С4)алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси или галоген(С1-С4)алкокси. Описывается также применение соединения для получения лекарственного средства и фармацевтическая композиция. Представленные соединения обладают ингибирующим действием в отношении фактора миграции макрофагов (MIF). 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям, фактору-ингибитору миграции макрофагов (фактор MIF), например ингибиторам таутомеразной активности MIF человека, таким как 3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, замещенные по атому азота следующими незамещенными или замещенными группами: С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил, С6-С18арил или С6-С18арил(С1-С4)алкил.
Фактор MIF является цитокином с широким спектром клеточной и биологической активности (обзоры см. в статьях Calandra и др., Nat. Rev. Immunol. 3:791-800 (2003); Orita и др., Curr. Pharm. Design 8:1297-1317 (2002); Nishihira, J Interferon Cytokine Res. 20:751-762 (2000); Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32 (1999); Metz & Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223 (1997)). Установлено, что фактор MIF подавляет хаотичную миграцию макрофагов и ассоциируется с гиперчувствительностью замедленного типа (см. статьи George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:514-521 (1962); Weiser и др., J. Immunol. 126:1958-1962 (1981); Bloom & Bennett, Science, 153:80-82 (1966); David, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 56:72-77 (1966)). Установлено также, что фактор MIF повышает адгезию, фагоцитоз и противоопухолевую активность макрофагов (см. статьи Nathan и др, J. Exp. Med. 137:275-288 (1973); Nathan и др., J. Exp. Med. 133:1356-1376 (1971); Churchill и др., J. Immunol. 115:781-785 (1975)).
Рекомбинантный MIF человека впервые был клонирован из библиотеки Т-клеток человека (см. статью Weiser и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526 (1989)), а также было установлено, что он активирует макрофаги крови, уничтожающие внеклеточных паразитов и опухолевые клетки in vitro, стимулирует экспрессию IL-1β и TNFα, а также индуцирует синтез оксида азота (см. статьи Weiser и др., J. Immunol. 147:2006-2011 (1991); Pozzi и др., Cellular Immunol. 145:372-379 (1992); Weiser и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8049-8052 (1992); Cunha и др., J. Immunol. 150:1908-1912 (1993)). Недавно было установлено, что фактор MIF является не только цитокином, продуцируемым иммунной системой, но и является гормоноподобным продуктом эндокринной системы, прежде всего из гипофиза. В этой работе предполагается, что MIF проявляет активность обратного регулятора противовоспалительного действия глюкокортикоидов (как эндогенного происхождения, так и введенных в виде терапевтических средств), при этом нормальная активность глюкокортикоидов, проявляющаяся в ограничении и снижении тяжести воспалительной ответной реакции ингибируется в присутствии MIF, и таким образом ответная реакция на эндогенный MIF может служить причиной или фактором обострения множества воспалительных заболеваний или состояний (см. обзор Donnelly и Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507 (1997)).
Дополнительные типы активности включают регуляцию стимулированных Т-клеток (см. статью Bacher и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7849-7854 (1996)), контроль синтеза IgE (см. статью Mikayama и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10056-60 (1993)), функциональную активацию белка р53, подавляющего рост опухоли (см. статью Hudson и др., J. Exp. Med. 190:1375-1382 (1999), регуляцию метаболизма глюкозы и других углеводов (см. статью Sakaue и др., Mol. Med. 5:361-371 (1999)) и регуляцию роста опухолевых клеток и ангиогенеза (см. статью Chesney и др., Mol Med. 5:181-191 (1999); Shimizu и др., Biochem. Biophys. Res. Commun. 264:751-758 (1999); Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366 (2000)). Установлена также роль MIF в ангиогенезе (см. статью Lin и др., Circulation Res. 8:1202-1208 (2000)), в развитии астмы (см. статью Yamaguchi и др., Clin. Exp. Allergy 30:1244-1249 (2000)) и в развитии малярии (см. статью Martiney и др., Infection Immunity 68:2259-2267 (2000)).
Антитела против MIF проявляют активность в ряде моделей: индуцированный эндотоксином и экзотоксином токсической шок (Bernhagen и др., Nature, 365:756-759 (1993); Kobayashi и др., Hepatology, 29:1752-1759 (1999); Calandra и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95:11383-11388 (1998); Makita и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:573-579 (1998), Calandra и др., Nat. Med. 6:164-170 (2000)), активация Т-клеток (Bacher и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7849-7854 (1996)), аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит (Leech et al., Arthritis Rheum., 42:1601-1608, 1999), увеоретинит (Kitaichi и др., Curr. Eye Res., 20:109-114 (2000)), гломерулонефрит (Yang и др., Mol. Med. 4: 413-424 (1998)), экспериментальный острый энцефаломиелит (Denkinger и др., J. Immunol. 170: 1274-1282 (2003)), колит (de Jong и др., Nat. Immunol. 2:1061-1066 (2001); Ohkawara и др., Gastroenterol. 123: 256-270 (2002)), деструкция кожных трансплантатов (Hou и др., Transplantation 72: 1890-1897 (2001)) и атеросклероз (Chen и др. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24:709-714 (2004); Schober и др., Circulation 109:380-385 (2004)). Кроме того, установлено, что антитела против MIF подавляют рост опухоли и ангиогенез (Chesney и др., Mol. Med. 5:181-191 (1999); Ogawa и др., Cytokine 12:309-314 (2000); Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366 (2000)). В связи с активностью антител против MIF низкомолекулярные ингибиторы MIF характеризуются высокой терапевтической эффективностью.
Фактор MIF характеризуется высокой гомологией аминокислотной последовательности (36% идентичности) с D-допахром-таутомеразой и проявляет ферментативную активность, то есть катализирует таутомеризацию нефизиологических субстратов, D-допахрома (Rosengren и др., Mol. Med. 2:143-149 (1996)) и метилового эфира L-допахрома (Bendrat и др., Biochemistry, 36:15356-15362 (1997), фиг.1А). Кроме того, субстратами MIF являются фенилпировиноградная кислота и пара-гидроксифенилпировиноградная кислота (Rosengren и др., FEBS Letter, 417:85-88 (1997)), 3,4-дигидроксифениламинхром и норэпинефринхром (Matsunaga и др., J. Biol. Chem., 274:3268-3271 (1999)). Данные трехмерного рентгеноструктурного анализа MIF человека свидетельствуют о гомотримерной структуре белка (Lolis и др., Ргос. Ass. Am. Phys. 108:415-419 (1996)). Известны различные ингибиторы таутомеразной активности MIF (например, см. статьи Orita и др. J. Med. Chem. 44:540-547 (2001); Senter и др., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 99:144-149 (2002); Dios и др., J. Med. Chem. 45: 2410-2416 (2002); Lubetsky и др. J. Biol. Chem. 277:24976-24982 (2002)).
Неожиданно был идентифицирован новый класс соединений, проявляющих активность ингибиторов MIF.
В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соединения, выбранные из группы, включающей:
3-(С6-С12арил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, например 3-(фенил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, 3-(нафтил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(С3-С8циклоалкил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, например 3-(циклогексил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(С6-С12арил(С1-С4)алкил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, например 3-(бензил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, и
3-(С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, предпочтительно
3-(фенил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(нафтил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(циклогексил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны и
3-(бензил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(фенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(нафтил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(циклогексил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны и
3-(бензил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(фенил)-7-аминосульфонилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(нафтил)-7-аминосульфонилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны,
3-(циклогексил)-7-аминосульфонилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны и
3-(бензил)-7-аминосульфонилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы
которое, например, означает 3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он, где R1 означает незамещенный или замещенный С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил, С6-С18арил(С1-С4)алкил, С3-С8циклоалкил, С6-С18арил,
например, где С6-С18арил необязательно является конденсированным с другой кольцевой системой, например заместители выбраны из группы, включающей С6-С18арил, галоген, гидрокси, аминосульфонилокси, С1-С4алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси, галоген(С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкокси,
R2 означает водород или незамещенный или замещенный гидрокси, например водород, гидрокси, аминосульфонилокси, С1-С4алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси или галоген(С1-С4)алкокси.
В соединении формулы I
R1 предпочтительно означает незамещенный или замещенный циклогексил, фенил, нафтил, фенил, который является конденсированным с другой кольцевой системой, например конденсированным с краун-эфиром, фенил(С1-С4)алкил, причем заместители выбраны из группы, включающей С6-С18арил, галоген, гидрокси, аминосульфонилокси, С1-С4алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси, галоген(С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкокси,
R2 означает водород, гидрокси, аминосульфонилокси, С1-С4алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси, галоген(С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкокси.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, где
R1 означает циклогексил, гидроксициклогексил, например 4-гидроксициклогексил, фенил, бифенил, например бифенил-4-ил, нафтил, например нафтил-1-ил, гидроксифенил, например 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, метоксифенил, например 4-метоксифенил, трифторметоксифенил, например 4-трифторметоксифенил, бромфенил, например 4-бромфенил, аминосульфонилоксифенил, например 3-аминосульфонилоксифенил, 4-аминосульфонилоксифенил, (трет-бутил)(диметил)силилоксифенил, например 4-(трет-бутил)(диметил)силилоксифенил, фенилметил или фенил, конденсированный с 18-(краун)-6, таким как бензо-18-(краун)-6,
а R2 имеет значение, указанное выше.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, где
R1 имеет значение, указанное выше, а
R2 означает водород, гидрокси, аминосульфонилокси.
В соединении формулы I каждый описанный заместитель является предпочтительным заместителем, например, независимо от каждого другого описанного заместителя.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение, выбранное из группы, включающей:
3-циклогексил-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-гидроксициклогексил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-фенил-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(3-гидроксифенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-гидроксифенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-аминосульфанилоксифенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-(трет-бутил)(диметил)силилоксифенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(6.7.9.10.12.13.15.16.18.19-декагидро-5,8,11,14,17,20-гексаоксибензоциклооктадецен-2-ил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(фенилметил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он, 3-(4-трифторметилоксифенил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(бифенил-4-ил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(нафт-1-ил)-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-бромфенил)-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(3-аминосульфанилоксифенил)-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-циклогексил-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-аминосульфанилоксифенил)-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-метоксифенил)-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-фенил-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(4-гидроксифенил)-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он,
3-(фенилметил)-7-аминосульфанилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение формулы
Соединения, описанные в данном контексте, обозначены как «соединения по настоящему изобретению». Соединение по настоящему изобретению включает соединение в любой форме, например в свободной форме, в форме соли, в форме сольвата и в форме соли и сольвата.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение в форме соли.
Соль соединения по настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемую соль, например соль металла или кислотно-аддитивную соль. Соли металла включают, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, кислотно-аддитивные соли включают соли органических и неорганических кислот, например HCl. Соединение по настоящему изобретению в свободной форме превращают в соответствующую соль и наоборот. Соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли и в форме сольвата превращают в соответствующее соединение в свободной форме или в несольватированную соль и наоборот.
Соединение по настоящему изобретению существует в форме изомеров и их смесей, например оптических изомеров, диастереоизомеров, цис/транс конформеров. Соединение по настоящему изобретению может, например, содержать асимметрические атомы углерода и, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров и их смесей, например рацематов. Заместители при любом асимметрическом атоме углерода могут находиться в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации.
Например, заместитель связан с циклоалкилом, например заместитель связан с циклогексилом в любом положении за исключением пара-положения, R1 в соединении формулы I может находиться в (R)- или (S)-конфигурации в отношении группы 7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он, также связанной с указанным циклоалкилом.
Изомерные смеси разделяют стандартными способами, при этом получают индивидуальные изомеры. Настоящее изобретение включает соединение по настоящему изобретению в любой изомерной форме и любую смесь изомеров. Настоящее изобретение также включает таутомеры соединения формулы I, если они существуют.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы I:
а) взаимодействие соединения формулы
или формулы
соответственно,
где PROT означает гидрокси-защитную группу, например бензил, с соединением формулы H2N-R1, где R1 имеет значение, определенное выше, в присутствии восстанавливающего агента, такого как NaBH4, с образованием соединения формулы
или формулы
соответственно,
b) взаимодействие соединения формулы III или формулы IIIA соответственно с карбонилдиимидазолом в присутствии основания, например триэтиламина, с образованием соединения формулы
или формулы
соответственно,
c) необязательно, если R1 содержит заместитель, который означает гидрокси, взаимодействие указанной гидроксигруппы (с целью получения замещенной гидроксигруппы) с реакционно-способным производным указанного заместителя, например, для получения соединения формулы I, где R1 означает три(С1-С6)алкилсилилокси, взаимодействие с три(С1-С6)алкилсилилгалогенидом, таким как хлорид, например, в присутствии имидазола,
например, для получения соединения формулы I, где R1 означает аминосульфонилокси, взаимодействие гидроксигруппы с амидохлорсульфоновой кислотой,
d) необязательно деблокирование, т.е. удаление защитной группы PROT, например, каталитическим гидрированием, с образованием соединения формулы I,
e) необязательно, если соединение формулы II используется в качестве исходного материала, взаимодействие гидроксигруппы, полученной на стадии d (с целью получения замещенной гидроксигруппы), с реакционно-способным производным указанного заместителя,
например, для получения соединения формулы I, где R2 означает три(С1-С6)алкилсилилокси, взаимодействие гидроксигруппы, полученной на стадии d, с три(С1-С6)алкилсилилгалогенидом, таким как хлорид, например, в присутствии имидазола,
например, для получения соединения формулы I, где R2 означает аминосульфонилокси,
взаимодействие гидроксигруппы, полученной на стадии d, с амидохлорсульфоновой кислотой, и
f) выделение полученного соединения формулы I.
Любое соединение, описанное в данном контексте, например соединение по настоящему изобретению, получают по стандартным методикам или как описано в данном контексте. Соединения формулы II или формулы III известны или их получают по стандартным методикам.
Неожиданно были идентифицированы соединения по настоящему изобретению, которые проявляют активность ингибиторов MIF, то есть ингибируют ферментативную активность MIF in vitro. В настоящее время природные субстраты ферментативной активности MIF еще не известны. Однако таутомеразную активность MIF можно определять с использованием в качестве субстратов D-допахрома и пара-гидроксифенилпирувата (НРР) (Rosengren и др. Molec. Med. 2:143-149 (1996); Rosengren E, FEBS Lett. 417:85-88 (1997)). Анализ НРР проводили в микропланшетах.
- Белок MIF человека очищали по методике, описанной в статье Bernhagen и др. Biochemistry, 33:14144-14155 (1994). Фермент разбавляли в 50 мМ натрий фосфатном буферном растворе, 1 мМ ЭДТУ, pH 6,5.
- Для анализа использовали коммерческий препарат НРР фирмы Aldrich, получали исходный 60 мМ раствор НРР в этаноле и хранили его в течение не более 4 ч на льду. Рабочий раствор субстрата (600 мкМ) получали при разбавлении аликвотной части исходного раствора 50 мМ натрий фосфатным буферным раствором, 1 мМ ЭДТУ, pH 6,5.
- Для анализа использовали микротитрационные 96-луночные планшеты, прозрачные в УФ фирмы Corning (номер по каталогу 3635). Растворы ингибитора и фермента добавляли вручную с использованием 12-канальной пипетки фирмы Eppendorf. Субстрат для инициации реакции добавляли с использованием автоматического дозатора Igel 96 (OpalJena, Йена, Германия), который позволяет одновременно добавлять жидкость во все 96 лунок планшета.
- Оптическую плотность измеряли на ридере SpectraAmax 250 (фирмы Molecular Devices) с использованием программного обеспечения SoftmaxPro 2.6.1.
- Анализ: в три лунки микротитрационных планшетов добавляли только буферный раствор для определения фона, в остальные лунки последовательно добавляли: 50 мкл разбавленного раствора ингибитора (или буферный раствор для контроля), 50 мкл разбавленного раствора фермента (55 нМ, конечная концентрация в реакционной смеси 18,3 нМ), 50 мкл свежеприготовленного разбавленного рабочего раствора субстрата (600 мкМ, конечная концентрация 200 мкМ).
На последней стадии использовали 96-канальный дозатор. Затем планшет немедленно (в течение нескольких секунд) вручную переносили в ридер SpectraAmax 250 и измеряли оптическую плотность при 310 нм.
Полученные данные использовали для расчета величины IC50 с использованием программного обеспечения Excel и XLfit.
По данным анализа соединения по настоящему изобретению проявляют активность, то есть они ингибируют ферментативную (таутомеразную) активность, и, следовательно, их можно использовать для применения в качестве фармацевтических препаратов, например, для лечения заболеваний, опосредованных фактором MIF. В основном соединения проявляют ингибирующую активность в отношении таутомеразы MIF, а величина IC50 находится в диапазоне от 20 нМ до 20 мкМ. Предпочтительным соединением является соединение, полученное в примере 2, которое характеризуется величиной IC50 20 нМ.
Соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных MIF.
Заболевания, опосредованные MIF, например воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, невропатические нарушения и рак, включая трансплантацию, включают, например,
- заболевания, опосредованные токсичностью цитокина, например, включая токсичность интерлейкина-2,
- заболевания костной ткани, например, включая остеопороз,
- заболевания мозга и нервной системы, например, включая состояния, связанные с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, нейродегенеративные заболевания, цереброваскулярные заболевания, инфекции центральной нервной системы, травматические состояния, болезнь Альцгеймера, мозговые нарушения, включая травму и воспалительные последствия травмы,
- глазные заболевания, например, включая увеоритинит, витреоретинопатию, заболевание роговицы, воспаление радужной оболочки глаза, иридоциклит, катаракту, увеит, диабетическую ретинопатию,
- заболевания желудочно-кишечного тракта, например, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит,
- сердечно-сосудистые заболевания, например, включая заболевания сердца, пролиферативные заболевания сосудов, васкулит, нодозный полиартериит, воспалительные последствия ишемии, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, заболевание периферической системы кровообращения, легочную гипертензию,
- заболевания печени и почек, например, включая цирроз печени, гепатит, склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз,
- заболевания дыхательных путей и легких, например, включая легочные заболевания, хронические легочные заболевания, острый респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), астму, бронхиальную астму, бронхоэктаз, диффузные интерстициальные заболевания легких, пневмокониоз, фиброзный авеолит,
- заболевания кожи и соединительных тканей, например, включая экзему, атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз, дерматомиозит, синдром Гужеро-Шегрена, синдром Черджа-Стросса, солнечную эритему, рак кожи, заживление ран,
- аллергические заболевания, например, включая гиперчувствительность замедленного типа, аллергический ринит,
- заболевания, связанные с развитием кровеносных сосудов, например, включая заболевания, характеризующиеся аномальным развитием кровеносных сосудов, развитие кровеносных сосудов, ассоциированное с опухолью,
- заболевания, связанные с гиперпролиферацией клеток, например, включая предраковое состояние, гиперпролиферативные нарушения, первичный или метастатический рак, рак шейки матки и метастатический рак, солидные опухоли, рост опухоли, лимфому, лимфому В-клеток или Т-клеток, доброкачественную опухоль, доброкачественные непролиферативные нарушения, рак почек, рак пищевода, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легких, меланому, рак носоглотки, остеокарциному, рак яичников, рак матки, рак предстательной железы, рак кожи, лейкоз, реваскуляризацию опухоли, ангиому, миелодисплазию,
- диабет, например, включая диабет, диабетическую ретинопатию, инсулинзависимый диабет, сахарный диабет,
- эндометриоз, дисфункция яичников,
- инфекционные заболевания, например хронические инфекционные заболевания, например, включая бактериальные заболевания, воспаление среднего уха, болезнь Лайма, тиреоидит, вирусные заболевания, паразитарные болезни, грибковые заболевания, малярию, например малярийную анемию, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок, например, вызванный эндотоксином септический шок, токсический шок, вызванный экзотоксином, инфекционный (септический) шок, септический шок, вызванный грамотрицательными бактериями, воспалительные заболевания почечной лоханки, СПИД,
- тяжелая псевдопаралитическая миастения,
- нефрит, например, включая гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, грануломатоз Вегенера,
- заболевания, связанные с болью,
- ревматические заболевания, например, включая артрит, ревматический артрит, остеоартрит, псориатический артрит, кристаллическую артропатию, подагру, псевдоподагру, отложение пирофосфата кальция, волчанку, системную красную волчанку, склероз, склеродермию, рассеянный склероз, атеросклероз, артериосклероз, спондилоартропатию, системный склероз, реактивный артрит, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит,
- саркоидоз,
- заболевания, связанные с трансплантацией, например, включая реакцию трансплантат против хозяина, недостаточность при трансплантации в результате отторжения, отторжение трансплантата, защиту трансплантированных органов, такую как лечение или профилактика воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, невропатических нарушений и рака, например, включая заболевания, вызванные трансплантацией органов.
Предпочтительным является лечение или профилактика заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, а также ревматических заболеваний, таких как артрит, ревматический артрит.
В другом объекте настоящего изобретения прелагается соединение по настоящему изобретению для применения в качестве фармацевтического средства, предназначенного, например, для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных МIF, таких как лечение или профилактика воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, невропатических нарушений и рака, например, включая заболевания, вызванные трансплантацией органов, например, включая заболевания, опосредованные токсичностью цитокинов, заболевания костной ткани, мозга, нервной системы, глаз, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистые заболевания, печени и почек, дыхательного тракта и легких, кожи и соединительных тканей, аллергические заболевания, ангиогенез, гиперпролиферацию клеток и рак, диабет, эндометриоз, дисфункцию яичников, инфекционные заболевания, неспецифическую миастению, нефрит, боль, ревматические заболевания, саркоидоз и заболевания, вызванные трансплантацией органов.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например фармацевтической композиции, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных MIF, таких как описано выше.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики заболеваний, опосредованных MIF, например, таких как описано выше, включая введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Лечение включает лечение и профилактику. Пригодная доза при таком лечении изменяется в зависимости, например, от химической природы и фармакокинетических свойств использованного соединения по настоящему изобретению, от индивидуальности пациента, от способа введения лекарственного средства и от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению.
Термин «фармацевтически эффективное количество», использованный в данном контексте, означает количество соединения по настоящему изобретению, которое приводит к снижению развития или тяжести заболевания, опосредованного MIF. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений определяют по стандартным фармацевтическим, фармакологическим и токсикологическим методикам с использованием культуры клеток или лабораторных животных. Указанные параметры, например величину LD50 (летальная доза для 50% популяции) и величину ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции), например данные анализа, полученные с использованием клеточных культур и моделей животных, можно использовать для определения доз, предназначенных для введения человеку. Дозировка соединения по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне концентраций в кровотоке, включая величину ED50 (или ED99) при условии незначительной токсичности или ее полного отсутствия. Дозировка зависит от формы лекарственного средства, предназначенного для введения, и от способа введения. Каждый лечащий врач может выбрать конкретную фармацевтическую композицию, способ введения и дозировку с учетом состояния пациента (см., например, справочник Fingl и др., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", гл.1, с.1 (1975)).
Дозировку и диапазон можно подбирать для каждого конкретного пациента, чтобы обеспечить достаточный уровень активного агента в плазме для проявления требуемой активности или для обеспечения минимальной ингибирующей концентрации (MIC). Величина MIC изменяется для каждого соединения, и ее можно определить по данным анализа in vitro, например, по концентрации, необходимой для проявления ингибирующей активности MIF в диапазоне 50-97%. Дозы, необходимые для обеспечения MIC, зависят от конкретных характеристик и способа введения. Однако для определения концентрации в плазме можно использовать анализ методом ЖХВР, биоанализ и иммунный анализ. Диапазон доз можно определить по величине MIC.
Соединения следует вводить по схеме, обеспечивающей поддержание уровней в плазме выше MIC в течение 10-90% времени, предпочтительно от 30 до 90% и наиболее предпочтительно от 50-90%.
Однако в основном для обеспечения удовлетворительных результатов при лечении крупных млекопитающих, например человека, рекомендуемая суточная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,5 мг до 1000 мг (например, от приблизительно 0,00625 мг/кг до приблизительно 12,5 мг/кг) активного соединения по настоящему изобретению, которое вводят стандартным способом, например, в виде разделенных доз до четырех раз в сутки.
Соединение по настоящему изобретению вводят любым пригодным способом, например энтеральным способом, например, включая назальный, трансбуккальный, ректальный, пероральный способы, парантеральным способом, например, включая внутривенное, внутримышечное, подкожное введение, или местным способом, например, включая кожное, интраназальное, внутритрахеальное введение, например, в форме таблеток или таблеток с покрытием, капсул, растворов или суспензий для вливания, например, в виде ампул, флаконов, в форме кремов, гелей, паст, порошка или пены для ингаляций, настойки, помады для губ, капель, спреев или в форме суппозиториев.
Соединения по настоящему изобретению вводят в форме фармацевтически приемлемой соли, например кислотно-аддитивной соли или соли металла, или в свободной форме, необязательно в форме сольвата. Соединения по настоящему изобретению в форме соли обладают такой же активностью, как соединения по настоящему изобретению в свободной форме, необязательно в форме сольвата.
В другом объекте настоящего изобретения прелагается фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению в смеси по крайней мере с одним фармацевтическим эксципиентом, например пригодным носителем и/или разбавителем, и включающая наполнители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, кондиционеры текучести, замасливатели, сахара и подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферные вещества.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают стандартными методами, например смешиванием, растворением, получением драже, флотацией, эмульгированием, инкапсулированием или лиофилизацией с использованием одного или более фармацевтически приемлемого эксципиента, например, включая носители, разбавители и вспомогательные вещества, которые облегчают процесс переработки соединений по настоящему изобретению в фармацевтические композиции. Необходимую информацию о получении и введении соединений по настоящему изобретению можно найти в книге "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa., последнее издание.
Фармацевтические композиции, например, включают фармацевтические композиции:
- для перорального введения, такие как таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, суспензии, взвеси,
- для трансбуккального введения, например, в форме таблеток или лепешек,
- для введения ингаляцией, например, если соединение по настоящему изобретению доставляется в форме аэрозольного спрея из упаковки под давлением или распылителя с использованием пригодного пропеллента или в форме капсул и картриджей, например желатиновых, для использования в ингаляторе или вдувателе в виде смеси порошка соединения по настоящему изобретению с пригодной порошкообразной основой, такой как лактоза или крахмал,
- для парентерального введения инъекцией, например, струйным вливанием или непрерывным вливанием, например, в форме стандартной лекарственной формы, такой как ампулы или контейнеры, содержащие несколько доз, причем фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой суспензию, раствор или эмульсию, например, в масляном или водном связующем, необязательно содержащем другие вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты, в другом варианте активный ингредиент может представлять собой порошок, который перед использованием смешивают с пригодным (жидким) связующим, например водой,
- для ректального введения, в форме суппозиториев или клизмы, например, содержащих пригодную для суппозиториев основу, такую как масло какао или другие глицериды,
- для местного введения, например, в форме гелей, кремов.
Одно или более соединений по настоящему изобретению можно использовать для медикаментозного лечения по настоящему изобретению в отдельности или в комбинации с одним или более другими фармацевтически активными агентами.
Другие фармацевтические агенты включают вещества, пригодные для лечения заболеваний, опосредованных MIF, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, невропатические нарушения и рак, заболевания, вызванные трансплантацией органов. Такие фармацевтические агенты включают, например, стероиды, глюкокортикоиды, ингибиторы других воспалительных цитокинов (например, антитела анти-TNF-α, антитела анти-IL-1, антитела анти-IFN-γ) или других цитокинов, таких как IL-1RA или IL-10, другие агенты, которые снижают эндогенное количество внеклеточного или внутриклеточного MIF, такие как антитела против MIF, другие низкомолекулярные ингибиторы MIF, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, антигиперлипидемические лекарственные средства (фибраты), противоопухолевые агенты или иммуномодуляторы, например, включая иммунодепрессанты, или комбинации отдельных агентов, например, как описано выше.
Такие иммуномодуляторы включают иммунодепрессанты, например, включая кортикостероиды, азатиопрен, ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорины, например, включая циклоспорин А, ингибиторы mTOR, такие как рапамицины, например, включая рапамицин, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), CCI779, АР23573, АР22549, ингибиторы инозин-5′-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH), такие как микофенольная кислота, включая микофенольную кислоту в форме соли, например мофетилмикофенолят, соединения, связывающие макрофилин-12, такие как аскомицины, например, включая FK506 (такролимус), модуляторы рецептора S1P, такие как FTY720 и антитела-иммунодепрессанты, например, включая иммунодепрессантные моноклональные антитела, например, моноклональные антитела CD3, CD4, CD25, CD28 или CD45, или другие иммуномодуляторы.
Комбинации включают фиксированные комбинации, в которых два или более фармацевтически активных агента находятся в одном составе, наборы, в которых два или более отдельных фармацевтически активных агента выпускаются в одной упаковке, например, с инструкцией по их совместному введению, и свободные комбинации, в которых фармацевтически активные агенты выпускаются в отдельных упаковках, но прилагается инструкция по их совместному или последовательному введению.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению в комбинации, например, включая фиксированные комбинации, наборы и свободные комбинации, с одним или более другим фармацевтически активным агентом, который выбирают из группы, включающей стероиды, глюкокортикоиды, ингибиторы других воспалительных цитокинов (например, антитела анти-TNF-α, антитела анти-IL-1, антитела анти-IFN-γ) или других цитокинов, таких как IL-1RA или IL-10, другие агенты, которые снижают эндогенное количество внеклеточного или внутриклеточного MIF, такие как антитела против MIF, другие низкомолекулярные ингибиторы MIF, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, антигиперлипидемические лекарственные средства, противоопухолевые агенты или иммуномодуляторы, например, как описано выше, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически пригодным эксципиентом.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются 7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-оны, замещенные по атому азота незамещенными или замещенными группами С3-С8циклоалкил, С1-С4алкил(С3-С8)циклоалкил, С6-С18арил или С6-С18арил(С1-С4)алкил, например, включая соединение формулы
где R1 означает незамещенный или замещенный С3-С8циклоалкил, С1-С4алкил(С3-С8)циклоалкил, С6-С18арил, С6-С18арил(С1-С4)алкил, причем С6-C18арил необязательно конденсирован с другим циклом, и где заместители выбирают из группы, включающей незамещенный или замещенный гидрокси, например R1 означает циклогексил, гидроксициклогексил, фенил, гидроксифенил, метоксифенил, аминосульфонилоксифенил, (трет-бутил)(диметил)силилоксифенил, фенилметил или фенил, конденсированный с 18-краун-6, таким как бензо-18-краун-6.
Пример 1
Получение 3-циклогексил-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-она
А. 3-Циклогексил-7-метокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он
В раствор 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида (26 г) в абсолютном EtOH (800 мл) при КТ добавляли циклогексиламин (40 г). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, охлаждали до 0°С и порциями добавляли NaBH4 (20 г), затем смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, выливали в воду и экстрагировали CH2Cl2. Две полученные фазы разделяли. Органический слой сушили, добавляли карбонилдиимидазол (42 г) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительную порцию карбонилдиимидазола (21,5 г), смесь перемешивали в течение 3 ч, промывали 1н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме, при этом получали 3-циклогексил-7-метокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он. tпл. 76-77°С.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 6,99 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 6,66 (dd, J 2,5+8,4 Гц, 1Н), 6,57 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 4,30 (s, 2H), 4,24 (tt, J 3,6+11,6 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3H), 1,33-1,90 (m, 9H), 1,02-1,20 (m, 1H).
Образец соединения, полученного на стадии А, очищали экспресс-хроматографией на силикагеле и фракции, содержащие очищенный 3-циклогексил-7-метокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он, обрабатывали HCl, при этом получали 3-циклогексил-7-метокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он в форме гидрохлорида. tпл. 169-172°С.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 6,86 (d, J 8,25 Гц, 1H), 6,41 (d, J 2,55 Гц, 1H), 6,33 (dd, J 2,55+8,25 Гц, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,53 (tt, J 3,7+10 Гц, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,56-1,80 (m, 3H), 1,03-1,37 (m, 5H).
В. Получение 3-циклогексил-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-она
Смесь 3-циклогексил-7-метокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-она (66 г) и гидрохлорида пиридиния (200 г) при перемешивании нагревали в отсутствии растворителя на металлической бане при 220°С в течение 45 мин, при этом выделяющийся газообразный хлористый водород удаляли в вакууме. Полученную смесь охлаждали до КТ, расплав растворяли в воде и этилацетате, две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали 1н. HCl, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный остаток фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали, при этом получали 3-циклогексил-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он в виде кристаллов. tпл. 193-196°С.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,19 (ушир.s, 1Н), 6,95 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J 2,4+8,3 Гц, 1Н), 4,30 (s, 2Н), 4,23 (tt, J 3,6+11,6 Гц, 1Н), 1,30-1,90 (m, 9H), 1,02-1,20 (m, 1H).
Пример 2
Получение соединения (пример 17), указанного ниже в таблице 1
Получение 3-циклогексил-7-аминосульфонилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-она 3-Циклогексил-7-гидрокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он (22,5 г) обрабатывали амидохлорсульфоновой кислотой (42,3 г) в отсутствии растворителя. Полученную смесь перемешивали при 60°С при пониженном давлении (100 мбар) в течение 1 ч, охлаждали до КТ, добавляли этилацетат и воду, смесь экстрагировали. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, при этом получали 3-циклогексил-7-аминосульфонилокси-3,4-дигидробензо[е][1,3]оксазин-2-он.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): d 8,06 (ушир.s, 2Н), 7,36 (d, J 8,3 Гц, 1H), 7,06 (dd, J 2,3+8,3 Гц, 1H), 6,96 (d, J 2,3 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,99 (tt, J 3,6+11,6 Гц, 1H), 1,20-1,84 (m, 9H), 1,00-1,19 (m, 1H).
13С ЯМР (d6-DMCO): d 25,376, 25,641, 29,039, 41,450, 56,165, 109,794, 117,801, 118,292, 127,513, 149,593, 150,048, 150,211.
Соединения формулы
где R1 и R2, а также tпл. и данные 1Н-ЯМР (CDCl3, если не указано иное) приведены в таблице 1, получали аналогично тому, как описано в примере 1 и необязательно в примере 2, но при использовании соответствующих исходных материалов.
Таблица 1 | |||
Пр. | R1 | R2 | tпл./1H-ЯМР/МС |
1 | OH | 193-196° | |
2 | OH | 212-215° | |
3 | OH | 239-247° | |
4 | OH | 4,78 (s, 2H), 5,96-6,65 (m, 2H), 6,88-7,06 (m, 1H) 7,22-7,50 (m, 5H), 8,98 (ушир.s, 1H) | |
5 | OH | 226-228° | |
6 | OH | 6,44 (d, 1H) 6,56(dd, 1H), 6,74-6,82 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H) 9,58 (ушир.s, 1H), 9,78 (ушир.s, 1H) | |
7 | OH | 224-227° | |
8 | OH | 212-216° | |
9 | OH | 167-169° |
Пр. | R1 | R2 | tпл./1H-ЯМР/МС |
10 | OH | 164-169° | |
11 | OH | 204-208° | |
12 | H | 141-143° | |
13 | H | 217-219° | |
14 | OH | 242-244° | |
15 | H | 163-164° | |
16 | NH2-SO2-O- | 90-99° | |
17 | NH2-SO2-O- | 179-184° | |
18 | NH2-SO2-O- | 53-55° | |
19 | NH2-SO2-O- | 196-199° |
Claims (8)
1. Соединение формулы
где R1 означает незамещенный или замещенный (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкил, фенил(С1-С4)алкил, (С3-С8)циклоалкил, фенил, нафтил, фенил, конденсированный с 18-(краун)-6,
где заместители включают фенил, галоген, гидрокси, аминосульфонилокси, (С1-С4)алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси, галоген(С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкокси,
R2 означает водород, гидрокси, аминосульфонилокси, (С1-С4)алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси или галоген(С1-С4)алкокси.
где R1 означает незамещенный или замещенный (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкил, фенил(С1-С4)алкил, (С3-С8)циклоалкил, фенил, нафтил, фенил, конденсированный с 18-(краун)-6,
где заместители включают фенил, галоген, гидрокси, аминосульфонилокси, (С1-С4)алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси, галоген(С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкокси,
R2 означает водород, гидрокси, аминосульфонилокси, (С1-С4)алкокси, три(С1-С6)алкилсилилокси или галоген(С1-С4)алкокси.
2. Соединение по п.1,
где R1 означает циклогексил, гидроксициклогексил, фенил, бифенил, нафтил, гидроксифенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, аминосульфонилоксифенил, (трет-бутил)(диметил)силилоксифенил или фенил, конденсированный с 18-(краун)-6,
а значения R2 определены в п.1.
где R1 означает циклогексил, гидроксициклогексил, фенил, бифенил, нафтил, гидроксифенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, аминосульфонилоксифенил, (трет-бутил)(диметил)силилоксифенил или фенил, конденсированный с 18-(краун)-6,
а значения R2 определены в п.1.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где значения R1 определены в п.1 или 2, a R2 означает водород, гидрокси или аминосульфонилокси.
5. Соединение по любому из пп.1 или 4 в форме соли.
6. Соединение по любому из пп.1-5, обладающее ингибирующим действием в отношении фактора миграции макрофагов (фактора MIF).
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, обладающего MIF ингибирующим действием.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении фактора MIF, содержащая соединение по любому из пп.1-5 в смеси по крайней мере с одним фармацевтическим эксципиентом.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0423405.0A GB0423405D0 (en) | 2004-10-21 | 2004-10-21 | Organic compounds |
GB0423405.0 | 2004-10-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007118727A RU2007118727A (ru) | 2008-11-27 |
RU2383541C2 true RU2383541C2 (ru) | 2010-03-10 |
Family
ID=33484961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007118727/04A RU2383541C2 (ru) | 2004-10-21 | 2005-10-19 | Ингибиторы mif |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7378416B2 (ru) |
EP (1) | EP1805170B1 (ru) |
JP (1) | JP2008517020A (ru) |
KR (1) | KR100875767B1 (ru) |
CN (1) | CN101035782A (ru) |
AT (1) | ATE464307T1 (ru) |
AU (1) | AU2005298923B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0516981A (ru) |
CA (1) | CA2581981A1 (ru) |
DE (1) | DE602005020666D1 (ru) |
ES (1) | ES2344655T3 (ru) |
GB (1) | GB0423405D0 (ru) |
MX (1) | MX2007004738A (ru) |
PL (1) | PL1805170T3 (ru) |
PT (1) | PT1805170E (ru) |
RU (1) | RU2383541C2 (ru) |
WO (1) | WO2006045505A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0507695D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL1928438T3 (pl) | 2005-09-26 | 2013-08-30 | Avigen Inc | Zastosowanie ibudilastu do leczenia uzależnień od środków odurzających |
US20070281924A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Gaeta Federico C | MIF inhibitors for treating neuropathic pain and associated syndromes |
EP2026804A1 (en) | 2006-05-31 | 2009-02-25 | Avigen, Inc. | Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity |
US9540322B2 (en) | 2008-08-18 | 2017-01-10 | Yale University | MIF modulators |
US9643922B2 (en) * | 2008-08-18 | 2017-05-09 | Yale University | MIF modulators |
MX2011001872A (es) * | 2008-08-18 | 2011-05-23 | Univ Yale | Moduladores de mif. |
EP2198879A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-23 | Institut Curie | CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell |
US9549988B2 (en) | 2013-06-09 | 2017-01-24 | RJS Biologics | Pharmaceutical compounds targeted by MIF affinity-tethered moieties |
WO2015095052A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Controlled Chemicals, Inc. | Isoindolin-1-ones as macrophage migration inhibitory factor (mif) inhibitors |
EP2944310B1 (en) | 2014-05-16 | 2018-03-21 | Mifcare | MIF inhibitors for the acute or chronic treatment of pulmonary hypertension |
US10899739B2 (en) | 2017-11-15 | 2021-01-26 | Yale University | Macrophage migration inhibitory factor inhibitors, and methods of making and using same |
US11465991B2 (en) | 2018-03-15 | 2022-10-11 | Yale University | Pyrazole-containing macrophage migration inhibitory factor inhibitors |
US11767301B2 (en) | 2018-04-09 | 2023-09-26 | Yale University | Bi-functional molecules to degrade circulating proteins |
WO2020132100A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules for lysosomal targeting and related compositions and methods |
US20230399303A1 (en) * | 2020-10-26 | 2023-12-14 | Yale University | Macrophage Migration Inhibitory Factor Inhibitors, and Methods of Making and Using Same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6081182A (ja) * | 1983-10-12 | 1985-05-09 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | チオフエン誘導体及びその製造方法 |
JP4403305B2 (ja) * | 2001-09-03 | 2010-01-27 | 武田薬品工業株式会社 | 1,3−ベンゾチアジノン誘導体および用途 |
GB0507695D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2004
- 2004-10-21 GB GBGB0423405.0A patent/GB0423405D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-10-19 CN CNA2005800342065A patent/CN101035782A/zh active Pending
- 2005-10-19 AT AT05798257T patent/ATE464307T1/de active
- 2005-10-19 BR BRPI0516981-0A patent/BRPI0516981A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-19 PT PT05798257T patent/PT1805170E/pt unknown
- 2005-10-19 CA CA002581981A patent/CA2581981A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-19 PL PL05798257T patent/PL1805170T3/pl unknown
- 2005-10-19 EP EP05798257A patent/EP1805170B1/en not_active Not-in-force
- 2005-10-19 KR KR1020077008985A patent/KR100875767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-19 AU AU2005298923A patent/AU2005298923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-19 WO PCT/EP2005/011233 patent/WO2006045505A1/en active Application Filing
- 2005-10-19 RU RU2007118727/04A patent/RU2383541C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-19 ES ES05798257T patent/ES2344655T3/es active Active
- 2005-10-19 US US11/576,610 patent/US7378416B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-19 JP JP2007537198A patent/JP2008517020A/ja active Pending
- 2005-10-19 MX MX2007004738A patent/MX2007004738A/es active IP Right Grant
- 2005-10-19 DE DE602005020666T patent/DE602005020666D1/de active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MASAYA ORITA; ET AL JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2000.12.30 AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, Vol:44, Page(s): 540-547. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2008517020A (ja) | 2008-05-22 |
AU2005298923A1 (en) | 2006-05-04 |
ES2344655T3 (es) | 2010-09-02 |
PL1805170T3 (pl) | 2010-09-30 |
CN101035782A (zh) | 2007-09-12 |
KR20070054253A (ko) | 2007-05-28 |
KR100875767B1 (ko) | 2008-12-26 |
US7378416B2 (en) | 2008-05-27 |
EP1805170A1 (en) | 2007-07-11 |
EP1805170B1 (en) | 2010-04-14 |
MX2007004738A (es) | 2007-06-18 |
BRPI0516981A (pt) | 2008-09-30 |
GB0423405D0 (en) | 2004-11-24 |
US20070219189A1 (en) | 2007-09-20 |
PT1805170E (pt) | 2010-07-12 |
WO2006045505A1 (en) | 2006-05-04 |
CA2581981A1 (en) | 2006-05-04 |
ATE464307T1 (de) | 2010-04-15 |
RU2007118727A (ru) | 2008-11-27 |
DE602005020666D1 (en) | 2010-05-27 |
AU2005298923B2 (en) | 2009-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2383541C2 (ru) | Ингибиторы mif | |
US11230542B2 (en) | Inhibitors of integrated stress response pathway | |
AU2023254980A1 (en) | RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
CA3149900A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
JP2008540436A (ja) | Jakキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 | |
JP2002539258A (ja) | Impdh酵素のインヒビター | |
CA3105662C (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same | |
CN113874021A (zh) | Tyk2假激酶配体 | |
EA032104B1 (ru) | Морфолин- и 1,4-оксазепан-амиды в качестве агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (sstr4) | |
US20220135567A1 (en) | Tyk2 pseudokinase ligands | |
WO2014196328A1 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体またはその塩 | |
AU2019331665A1 (en) | Heterocyclic compounds as AHR modulators | |
MX2007012713A (es) | 3,4-dihidro-benzo[e] [1,3]oxazin-2-onas. | |
CA3167361A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
EP1042277B1 (en) | Naphthalene derivatives | |
EP1742947B1 (fr) | Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
BG107175A (bg) | Пиридазинил фенил хидразони, полезни срещу конгестивна сърдечна недостатъчност | |
US8383639B2 (en) | HIV integrase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101020 |