ES2344655T3 - Inhibidores mif. - Google Patents

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ES2344655T3 ES05798257T ES05798257T ES2344655T3 ES 2344655 T3 ES2344655 T3 ES 2344655T3 ES 05798257 T ES05798257 T ES 05798257T ES 05798257 T ES05798257 T ES 05798257T ES 2344655 T3 ES2344655 T3 ES 2344655T3
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Andreas Billich
Philipp Lehr
Hubert Gstach
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Novartis AG
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Abstract

Un derivado 3-sustituido de un 3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste de i) 3-((fenil sustituido)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 3-((naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, ii) 3-(cicloalquil(C3-8))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, iii) 3-(aril(C6-12)alquil(C1-4))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, y iv) 3-(cicloalquil(C3-8)alquil(C1-4))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.

Description

Inhibidores MIF.
\global\parskip0.850000\baselineskip
La presente invención se relaciona con inhibidores-MIF, tales como compuestos que son farmacéuticamente activos, por ejemplo inhibidores de la actividad tautomerasa del factor inhibidor de migración (MIF) del macrófago humano, tal como 3,4-dihidrobenzo[e][1,3]oxazin-2-onas que son sustituidas en el átomo de nitrógeno por cicloalquil(C_{3-8}), cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}), aril(C_{6-18}), o aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}) no sustituido o sustituido.
MIF es una citoquina con una amplia variedad de actividades celular y biológica (para revisión ver: Calandra et al., Nat. Rev. Immunol.3:791-800. 2003; Orita et al., Curr. Pharm. Design 8:1297-1317, 2002; Nishihira, J Interferon Cytokine Res 20:751-762, 2000; Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999; Metz & Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997). Se encontró que MIF inhibe la migración aleatoria de macrófagos, y que se asocia con reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada (George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:514-521, 1962; Weiser et al., J. Immunol. 126:1958-1962, 1981; Bloom & Bennett, Science, 153:80-82, 1966; David, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 56: 72-77, 1966). También se encontró que MIF mejora la adherencia del macrófago, actividad de fagocitosis y tumoricidad (Nathan et al., J. Exp. Med. 137:275-288, 1973; Nathan et al., J. Exp. Med. 133:1356-1376, 1971; Churchill, et al., J. Immunol. 115:781-785, 1975).
MIF humano recombinante se clonó originalmente a partir de una biblioteca de célula T humana (Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526, 1989), y se demostró que activan los macrófagos derivados de la sangre para matar parásitos intracelulares y células tumorales in vitro, para estimular la expresión de IL-1\beta y TNF\alpha, y para inducir la síntesis de óxido nítrico (Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991; Pozzi et al., Cellular Immunol. 145:372-379, 1992; Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8049-8052, 1992; Cunha et al., J. Immunol. 150:1908-1912, 1993). Más recientemente se ha encontrado que MIF no es solo un producto de citoquina del sistema inmune, pero también es un producto similar a una hormona del sistema endocrino, particularmente la glándula pituitaria. Este trabajo ha subrayado la potente actividad de MIF como un regulador de recuento de los efectos anti-inflamatorios de los glucocorticoides (tanto aquellos de liberación endógena como aquellos administrados terapéuticamente), con el efecto que las actividades normales de glucocorticoides para limitar y suprimir la severidad de respuestas inflamatorias se inhiben por MIF y por lo tanto se puede considerar la respuesta de MIF endógena como una causa o un factor exacerbante en una variedad de enfermedades y condiciones inflamatorias (revisado en Donnelly and Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997).
Las actividades biológicas adicionales incluyen la regulación de células T estimuladas (Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7849-7854, 1996), el control de la síntesis de IgE (Mikayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10056-60, 1993), la inactivación funcional de la proteína supresora del tumor p53 (Hudson et al., J. Exp. Med. 190:1375-1382, 1999), la regulación de glucosa y metabolismo de carbohidratos (Sakaue et al., Mol. Med. 5:361-371, 1999), y la regulación de crecimiento de tumor celular y de angiogenesis (Chesney et al., Mol Med. 5:181-191, 1999; Shimizu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 264:751-758, 1999; Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000). Un papel de MIF en aterogenesis (Lin et al., Circulation Res. 8:1202-1208, 2000), en asma (Yamaguchi et al., Clin. Exp. Allergy 30:1244-1249, 2000), y en malaria (Martiney et al., Infection Immunity 68:2259-2267, 2000) también ha sido implicado.
Se ha demostrado que los anticuerpos anti-MF son activos en una variedad de modelos: choque tóxico inducido por la endotoxina- y exotoxina (Bemhagen et al., Nature, 365:756-759, 1993; Kobayashi et al., Hepatology, 29:1752-1759, 1999; Calandra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95:11383-11388, 1998; Makita et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:573-579, 1998, Calandra et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000), Activación de la célula T (Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7849-7854, 1996), enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide (Leech et al., Arthritis Rheum., 42:1601-1608, 1999), uveoretinitis (Kitaichi et al., Curr. Eye Res., 20:109-114, 2000), glomerulonefritis (Yang et al., Mol. Med. 4: 413-424, 1998), encefalomielitis aguda experimental (Denkinger et al., J. Immunol. 170: 1274-1282, 2003) colitis (de Jong et al., Nat. Immunol. 2:1061-1066, 2001; Ohkawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270, 2002), y destrucción de injerto de piel (Hou et al., Transplantation 72: 1890-1897, 2001), y aterosclerosis (Chen et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24:709-714, 2004; Schober et al., Circulation 109:380-385, 2004). Adicionalmente, se ha demostrado que los anticuerpos anti-MIF inhiben el crecimiento del tumor y la angiogenesis (Chesney et al., Mol. Med. 5:181-191, 1999; Ogawa et al., Cytokine 12:309-314, 2000; Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000). Basándose en la actividad de los anticuerpos anti-MIF, el potencial terapéutico de inhibidores-MIF de bajo peso molecular es alto.
MIF comparte homología significante de secuencia (36% de identidad) con D-dopacromo tautomerasa, y tiene actividad enzimática para catalizar la tautomerización de los sustratos no-fisiológicos D-dopacromo (Rosengren et al., Mol. Med. 2: 143-149, 1996) y L-dopacromo metil éster (Bendrat et al., Biochemistry, 36:15356-15362, 1997) (Fig: 1A). Adicionalmente, el ácido fenilpirúvico y el ácido p-hidroxifenilpirúvico (Rosengren et al., FEBS Letter, 417:85-88, 1997), y 3,4-dihidroxifenilaminacromo y norepinefrinacromo (Matsunaga et al., J. Biol. Chem., 274:3268-3271, 1999) son sustratos MIF. La estructura de cristal tri-dimensional de MIF humano revela que la proteína existe como un homotrimero (Lolis et al., Proc. Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996). Varios inhibidores de la actividad tautomerasa de MIF han sido descritos (por ejemplo, Orita et al. J. Med. Chem. 44:540-547, 2001; Senter et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 99:144-149, 2002; Dios et al., J. Med. Chem. 45: 2410-2416, 2002; Lubetsky et al. J. Biol. Chem. 277:24976-24982, 2002). Mindl et al. (Collect. Czech. Chem. Comm, 1262-1267, 2000) revela un proceso para la fabricación de 4H-1,3-Benzoxazin-2(3H)-onas.
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Ahora hemos encontrado sorprendentemente una nueva clase de compuestos que actúan como inhibidores de MIF.
En un aspecto la presente invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de 3-(aril(C_{6-12}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
por ejemplo 3-(fenil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(cicloalquil(C_{3-8}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por ejemplo 3-(ciclohexil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(aril(C_{6-12})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, por ejemplo 3-(benzil-3,4-dihidro-benzo[e]
[1,3]oxazin-2-onas, y
3-(cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, preferiblemente
3-(fenil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(ciclohexil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, y
3-(benzil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(fenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(ciclohexil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, y
3-(benzil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(fenil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(naftil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
3-(ciclohexil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, y
3-(benzil)-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.
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En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
1
por ejemplo que es una 3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
en donde
R, es
- cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
- aril (C_{6-8}) alquil(C_{1-4}),
- cicloalquil(C_{3-8}),
- aril(C_{6-18}) no sustituido o sustituido,
por ejemplo en donde aril(C_{6-18}) es opcionalmente anillado con otro anillo (sistema),
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por ejemplo en donde los sustituyentes incluyen, por ejemplo se seleccionan del grupo que consiste de, aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi, haloalquil(C_{1-4}) o haloalcoxi(C_{1-4}),
R_{2} es hidrógeno o hidroxi no sustituido o sustituido,
por ejemplo hidrógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi o haloalcoxi(C_{1-4}).
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En un compuesto de fórmula I preferiblemente
R_{1} es
- ciclohexil,
- fenil, naftil, no sustituido o sustituido
- fenil anillado con otro anillo (sistema), por ejemplo anillado con un éter corona,
- fenilalquil(C_{1-4}),
en donde los sustituyentes incluyen, por ejemplo se seleccionan del grupo que consiste de, aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi, haloalquil(C_{1-4}), haloalcoxi(C_{1-4}),
R_{2} es hidrógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi, haloalquil(C_{1-4}), o haloalcoxi(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde
R_{1} es
- ciclohexil,
- hidroxiciclohexil, por ejemplo 4- hidroxiciclohexil,
- fenil,
- bifenilil, por ejemplo bifenil-4-il,
- naftil, por ejemplo naft-1-il,
- hidroxifenil, por ejemplo 3-hidroxifenil, 4-hidroxifenil,
- metoxifenil, por ejemplo 4-metoxifenil,
- triflorometoxifenil, por ejemplo 4-triflorometoxifenil,
- bromofenil, por ejemplo 4-bromofenil,
- aminosulfoniloxifenil, por ejemplo 3-aminosulfoniloxifenil, 4-aminosulfoniloxifenil,
- (ter-butil)(dimetil)sililoxifenil, por ejemplo 4-(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil,
- fenilmetil, o
- fenil anillado con una 18-corona-6, tales como benzo-18-corona-6,
y R_{2} es como se define anteriormente.
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En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde
R_{1} es como se define anteriormente, y
R_{2} es
- hidrógeno,
- hidroxi,
- aminosulfoniloxi.
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En un compuesto de fórmula I, cada sustituyente solo definido, puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo independientemente de cada otro sustituyente definido.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de
3-Ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Hidroxiciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Fenil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(3-Hidroxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Hidroxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Aminosulfaniloxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-(ter-butil)(dimetil)sililoxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(6.7.9.10.12.13.15.16.18.19-decahidro-5,8,11,14,17,20-hexaoxibenzociclooctadecen-2-il)-7-hidroxi-3,4-dihi-
drobenzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(Fenilmetil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Trifluorometiloxifenil)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(Bifenil-4-il)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(Naft-1-il)-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Bromofenil))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(3-Aminosulfaniloxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Ciclohexil-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Aminosulfaniloxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-Fenil-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona,
3-(4-Hidroxifenil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona, y
3-(Fenilmetil)-7-aminosulfaniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.
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En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
2
Los compuestos proporcionados por la presente invención en este documento están diseñados también como "compuesto(s) de (de acuerdo con) la presente invención".
Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto de cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal.
Una sal de un compuesto de la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, entre ellas una sal metálica o una sal de adición de ácido. Las sales metálicas incluyen por ejemplo sales alcalinas o alcalinotérreas, sales de adición de ácidos incluyen sales con ácidos orgánicos y con ácidos inorgánicos, por ejemplo con HCl. Un compuesto de la presente invención en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma no-solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de estos; por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros, conformeros cis/trans. Un compuesto de la presente invención por ejemplo, puede contener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto puede existir en la forma de enantiómero o diastereoisómero y mezclas de estos, por ejemplo racematos. Los sustituyentes en cualquier átomo de carbono asimétrico pueden estar presentes en la configuración (R)-, (S)- o (R;S)-, preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-.
Por ejemplo, un sustituyente unido a un cicloalquilo, por ejemplo en donde un sustituyente se une en otra posición que no sea en un ciclohexil, en el sentido de R_{1} en un compuesto de fórmula I puede estar en la configuración (R)- o (S)- con respecto al
grupo 7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona también unido a dicho cicloalquilo.
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Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método como convencional, para obtener isómeros puros.
La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica.
La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de fórmula I, donde los tautómeros pueden existir.
En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I
a. reacción de un compuesto de fórmula
3
o de fórmula
4
respectivamente,
en donde PROT es un grupo protector hidroxi, por ejemplo benzil, con un compuesto de fórmula H_{2}N-R_{1}
en donde R_{1} es como se define anteriormente en la presencia de un agente reductor, tal como NaBH_{4}, para obtener un compuesto de fórmula
5
o de fórmula
6
respectivamente,
b. reacción de un compuesto de fórmula III o de fórmula IIIA, respectivamente, obtenido con carbonildiimidazol en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina, para obtener un compuesto de fórmula
7
o de fórmula
8
respectivamente,
c. opcionalmente, si R_{1} comprende un sustituyente que es hidroxi, la reacción de dicho grupo hidroxi para obtener un grupo hidroxi sustituido con un derivado reactivo de dicho sustituyente, por ejemplo en el caso que R_{1} en un compuesto de fórmula I comprenda un sustituyente que es trialquil(C_{1-6})sililoxi, la reacción con un trialquil(C_{1-6})sililhalogenuro, tal como un cloro, por ejemplo en la presencia de imidazol, por ejemplo en el caso que R_{1} en un compuesto de fórmula I sea el aminosulfoniloxi, la reacción de un grupo hidroxilo con el ácido amidoclorosulfonico,
d. opcionalmente la desprotección, i.e. eliminación del grupo protector PROT, por ejemplo por hidrogenación catalítica, para obtener un compuesto de fórmula I,
e. opcionalmente, si un compuesto de fórmula II se utiliza como una reacción de material inicial, del grupo hidroxi obtenido en la etapa
d. para obtener un grupo hidroxi sustituido con un reactivo derivado de dicho sustituyente,
por ejemplo en el caso que R_{2} en un compuesto de fórmula I sea trialquil(C_{1-6})sililoxi que reacciona con el grupo hidroxi obtenido en la etapa
d. con un trialquil(C_{1-6})sililhalogenuro, tal como el cloro, por ejemplo en la presencia de imidazol,
por ejemplo en el caso que R_{2} sea aminosulfoniloxi que reacciona con el grupo hidroxi obtenido en la etapa d. con el ácido amidoclorosulfonico, y
e. aislamiento de un compuesto de fórmula I obtenido.
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Cualquier compuesto descrito en este documento, por ejemplo un compuesto de la presente invención, se puede preparar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo análogamente, a un método como convencional, por ejemplo o como se especifica en este documento. Un compuesto de fórmula II o de fórmula III se conoce o puede ser obtenido de acuerdo, por ejemplo análogamente, a un método como convencional.
Hemos identificado sorprendentemente los compuestos de la presente invención como inhibidores MIF por su inhibición de la actividad enzimática de MIF in vitro. Los sustratos naturales de actividad de la enzima MIF no se conocen aún con certeza. Sin embargo, la actividad tautomerasa de MIF se puede demostrar fácilmente con los sustratos D-dopacromo y p-hidroxifenilpiruvato (HPP) (Rosengren et al. Molec. Med. 2:143-149, 1996; Rosengren E, FEBS Lett. 417:85-88, 1997). El ensayo utilizado en este documento es el citado ensayo HPP adaptado al formato de la placa de microtitulación:
- La proteína de MIF humano se purifica de acuerdo con Bemhagen et al. Biochemistry, 33:14144-14155, 1994. Las diluciones de la enzima se preparan en 50 mM solución reguladora de fosfato de sodio, EDTA 1 mM, pH 6.5.
- HPP se obtiene de Aldrich. Una solución stock de HPP 60 mM en etanol se prepara y conserva por máximo 4 horas en hielo. La solución de trabajo (600 \muM) del sustrato se prepara por dilución de una alícuota de la solución stock con solución reguladora de fosfato de sodio50 mM, EDTA 1 mM, pH 6.5.
- placas de microtitulación transparentes UV (96-pozos) se obtienen de Coming (Cat# 3635). Las soluciones de inhibidor y enzima se pipetean manualmente utilizando una pipeta Eppendorf de 12-canales. La adición del sustrato para iniciar la reacción se realiza con una estación de pipeteado Igel 96 (OpalJena, Jena, Germany), la cual permite la adición simultánea del fluido a todos los 96 pozos de las placas.
- La densidad óptica (OD) se determina utilizando un lector SPECTRAmax 250 (Molecular Devices). El lector se opera con el software SoftmaxPro 2.6.1.
- Ensayo: Tres pozos de las placas de microtitulación se rellenan con solución reguladora solamente, para permitir el blanqueo. En los pozos de prueba se pipetean consecutivamente:
- 50 \mul de la dilución del inhibidor (o solución reguladora para el control),
- 50 \mul de dilución de enzima (55 nM; concentración final en el ensayo: 18.3 nM),
- 50 \mul solución de trabajo del sustrato diluida recién preparada (600 \muM; concentración final: 200 \muM).
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La última etapa se realiza utilizando el dispositivo de pipeteado de 96-canales. La placa luego inmediatamente se transfiere manualmente (i.e. en unos pocos segundos) al lector SPECTRAmax 250 y se determina la densidad óptica (310 nm). A partir de los datos obtenidos, los valores de IC_{50} se calculan utilizando el software Excel^{TM} y XLfit^{TM}.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad en este ensayo, i.e. inhiben la actividad enzimática (tautomerasa) de MIF y por consiguiente se indican para utilizar como productos farmacéuticos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades mediadas por MIF. Por lo general, los compuestos muestran inhibición de actividad tautomerasa de MIF con inhibición máxima-media (IC_{50}) dentro de un rango de 20 nM a 20 \muM. Un compuesto preferido es el compuesto del Ejemplo 2, que muestra IC_{50} = 20 nM.
Los compuestos de la presente invención se indican para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por MIF.
Las enfermedades mediadas por MIF, por ejemplo enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neuropáticos y cáncer, por ejemplo, entre ellos trasplante, por ejemplo incluyen
- enfermedades asociadas con toxicidad mediada por citoquinas,
por ejemplo, entre ellas toxicidad por interleucina-2,
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- enfermedades asociadas con los huesos,
por ejemplo, entre ellas osteoporosis,
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- enfermedades asociadas con el cerebro y los nervios,
por ejemplo, entre ellas condiciones asociadas con el eje adrenal-pituitario-hipotalámico, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares, infecciones del sistema nervioso central, enfermedades traumáticas, enfermedad de Alzheimer, trastornos del cerebro, incluyendo trauma y consecuencias inflamatorias del trauma,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con los ojos,
por ejemplo, entre ellas uveoritinitis, vitreoretinopatía, enfermedad de la córnea, iritis, iridociclitis, cataratas, uveitis, retinopatía diabética,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con el tracto gastrointestinal
por ejemplo, entre ellas colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ulceración péptica, gastritis, oseofagitis,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con condiciones cardíacas y vasculares
por ejemplo, entre ellas enfermedades cardiacas, enfermedad vascular proliferativa, vasculitis, poliarteritis nodosa, consecuencias inflamatorias de isquemia, cardiopatía isquémica, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión pulmonar,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con el hígado y los riñones,
por ejemplo, entre ellas cirrosis, hepatitis, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con las vías respiratorias y los pulmones
por ejemplo, entre ellas enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de dificultad respiratoria (ARDS) aguda (adulto), asma, bronquitis asma, bronquiectasia, enfermedades del pulmón intersticial difuso, neumoconiosis, aveolitis fibrosante,
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- enfermedades asociadas con enfermedades de la piel y del tejido conectivo
por ejemplo, entre ellas eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, psoriasis, dermatomiositis, síndrome de Sjörgen, síndrome de Churg-Struass, quemaduras por el sol, cáncer de piel, cicatrización de heridas,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con enfermedades alérgicas,
por ejemplo, entre ellas hipersensibilidad de tipo retardado, rinitis alérgica,
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- enfermedades asociadas con angiogenesis,
por ejemplo, entre ellas enfermedades caracterizadas por angiogenesis modificada, angiogenesis asociada con un tumor,
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- enfermedades asociadas con sobreproliferación celular,
por ejemplo, entre ellas condiciones premalignas, trastornos hiperproliferativos, cánceres ya sea primario o metastático, cáncer cervical y metastático, tumores sólidos, crecimiento del tumor, linfoma, linfoma de célula-B o célula-T, condiciones premalignas, tumores benignos, trastornos disproliferativos benignos, carcinoma renal, cáncer de esófago, cáncer de estómago, carcinoma renal, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de nasofaringe, osteocarcinoma, cáncer de ovario, cáncer uterino; cáncer de próstata, cáncer de piel, leucemia, neovascularización de tumor, angiomas, enfermedades mielodisplásicas,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con enfermedades diabéticas,
por ejemplo, entre ellas diabetes, retiropatía diabética, diabetes dependientes de la insulina, diabetes mellitus,
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con endiometriosis, disfunciones testiculares, 
\vskip1.000000\baselineskip
- enfermedades asociadas con enfermedades infecciosas, por ejemplo con enfermedades infecciosas crónicas,
por ejemplo, entre ellas enfermedades bacterianas, otitis media, enfermedad de Lyme, tiroditis, enfermedades virales, enfermedades parasitarias, enfermedades de hongos, malaria, por ejemplo anemia de malaria, sepsis, sepsis grave, shock séptico, por ejemplo shock séptico inducido por la endotoxina, shock tóxico inducido por la exotoxina, shock infeccioso (séptico verdadero), shock séptico causado por bacterias Gram-negativas, enfermedad pélvica inflamatoria, SIDA,
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- enfermedades asociadas con miastenia gravis, 
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- enfermedades asociadas con nefritis,
por ejemplo, entre ellas glomerulonefritis, nefritis intersticial, granulomatosis de Wegener,
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- enfermedades asociadas con el dolor, 
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- enfermedades asociadas con enfermedades reumáticas,
por ejemplo, entre ellas artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriatica, artropatias por cristales, gota, pseudogota, enfermedad por precipitación de pirofosfato cálcico, síndromes de lupus, lupus eritematoso sistémico, esclerosis, escleroderma, esclerosis múltiple, arterosclerosis, arteriosclerosis, espondiloartropatias, esclerosis sistémica, artritis reactiva, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, polimitosis,
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- enfermedades asociadas con sarcoidosis, 
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- enfermedades asociadas con trasplantes,
por ejemplo, entre ellas injerto contra enfermedad del huésped, falla que acompaña el rechazo en trasplantes de órganos, rechazo del trasplante, protección de órganos trasplantados; tales como tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neuropáticos y cánceres, por ejemplo, entre ellas enfermedades después del trasplante.
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Se prefiere el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con el tracto gastrointestinal, incluyendo colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; y enfermedades asociadas con enfermedades reumáticas,. Tales como artritis, artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizar como un producto farmacéutico, por ejemplo para enfermedades mediadas por MIF, tales como el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neuropáticos y cánceres, por ejemplo, entre ellas enfermedades después del trasplante;
por ejemplo, entre ellas enfermedades asociadas con toxicidad mediada por citoquina, enfermedades de los huesos, el cerebro, los nervios, los ojos, el tracto gastrointestinal, el corazón y vasculares, el hígado y los riñones, las vías respiratorias y de pulmón, enfermedades de la piel y del tejido conectivo, enfermedades alérgicas, angiogenesis, sobreproliferación celular y cánceres, enfermedades diabéticas, endiometriosis, disfunciones testiculares, enfermedades infecciosas, miastenia gravis, nefritis, dolor, enfermedades reumáticas, sarcoidosis, y para el tratamiento y prevención de enfermedades después de los trasplantes.
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En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo una composición farmacéutica, para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por MIF, por ejemplo tales como se describen anteriormente.
En otro aspecto la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por MIF, por ejemplo tales como se describen anteriormente, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento.
Tratamiento incluye el tratamiento y la profilaxis (prevención).
Para dicho tratamiento, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención empleado, el huésped individual, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la enfermedad que se trata.
Una "cantidad farmacéuticamente efectiva" como se utiliza en este documento se entiende que es tal cantidad de un compuesto de la presente invención que da lugar a una reducción en el desarrollo o severidad de una enfermedad caracterizada por la producción y liberación de MIF. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos se puede determinar mediante procedimientos estándar farmacéuticos, farmacológicos, y toxicológicos en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD_{50} (la dosis letal al 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población), por ejemplo los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular o estudios en animales se pueden utilizar para la determinación de la dosis para el uso en humanos. La dosificación de un compuesto de la presente invención preferiblemente está dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED_{50} (o la ED_{99}) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede ser dependiente de la forma de dosificación aplicada y la ruta de administración. La composición farmacéutica exacta, la ruta de administración y la dosificación se pueden escoger por el médico en vista de la condición del paciente. (ver por ejemplo, Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1).
La cantidad e intervalo de dosificación se puede ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma de la fracción activa que son suficientes para mantener la actividad deseada, o concentración mínima inhibitoria (MIC). La MIC variará para cada compuesto, pero se puede estimar de los datos in vitro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición del 50-97% de actividad de MIF. Las dosificaciones necesarias para lograr la MIC dependerán de las características individuales y de la ruta de administración. Sin embargo, se pueden utilizar ensayos por HPLC, bioensayos o inmunoensayos, para determinar las concentraciones en plasma. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar utilizando el valor de MIC. Los compuestos deberían ser administrados utilizando un régimen que mantiene los niveles en plasma por encima de la MIC para el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90%. Sin embargo, en general, para resultados satisfactorios en grandes mamíferos, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a 1000 mg (por ejemplo de aproximadamente 0.00625 mg/kg a aproximadamente 12.5 mg/kg) de un compuesto activo de la presente invención convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar por cualquier ruta convencional, por ejemplo vía enteral, por ejemplo, incluyendo la administración nasal, bucal, rectal, oral; vía parenteral, por ejemplo, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o vía tópica, por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal, intratraqueal; por ejemplo en forma de comprimidos cubiertos o no cubiertos, cápsulas, soluciones inyectables o suspensiones, por ejemplo en la forma de ampollas, viales, en la forma de cremas, geles, pastas, inhalador en polvo espumas, tinturas, barras de labios, gotas, aspersores, o en la forma de supositorios.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o sal metálica, o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los compuestos de la presente invención en la forma de una sal muestran el mismo orden de actividad como los compuestos activos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato.
En otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, por ejemplo al menos, en asociación con al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo portador y/o diluente apropiado, por ejemplo, entre ellos rellenos, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, preservativos, estabilizadores, agentes de humectación y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar análogamente a un método como convencional, por ejemplo, procesos de mezcla, de disolución, haciendo grageas, levitación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, o liofilización, por ejemplo utilizando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo que comprende portadores, diluentes y auxiliares que facilitan el proceso de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas. Técnicas útiles para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención se pueden encontrar por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest eddition.
Las composiciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo composiciones farmacéuticas para
- administración oral, tales como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, soluciones, suspensiones para ingestión oral;
- administración bucal, por ejemplo en la forma de comprimidos o tabletas medicinales,
- administración por inhalación, por ejemplo en donde un compuesto de la presente invención se entrega convenientemente en la forma de un atomizador en aerosol de empaques presurizados o un nebulizador, por ejemplo con el uso de un propulsor apropiado, o en la forma de cápsulas y cartuchos por ejemplo, de gelatina para utilizar en un inhalador o insuflador, se puede formular de manera que contenga una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón.
- administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua, por ejemplo en forma de dosificación por unidad, tal como ampollas o en envases multi-dosis, en donde una composición farmacéutica de la presente invención es por ejemplo en la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones, por ejemplo en vehículos oleosos y acuosos, opcionalmente que comprende otros agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión; de manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo apropiado (líquido), por ejemplo, agua, antes de su uso.
- administración rectal, tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos.
- administración tópica, por ejemplo, incluyendo geles, cremas.
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Un compuesto, o más de uno de los compuestos, de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento farmacéutico de acuerdo con la presente invención solo, o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. Otros agentes incluidos como farmacéuticos útiles tales como para el tratamiento de enfermedades mediadas por MIF, por ejemplo, entre ellos que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos neuropáticos y cánceres, por ejemplo, incluyendo enfermedades después de los trasplantes. Estos otros agentes farmacéuticamente activos incluyen por ejemplo esteroides, glucocorticoides, inhibidores de otras citoquinas inflamatorias (por ejemplo anticuerpos anti-TNF-alfa, anticuerpos anti-IL-1, anticuerpos anti-IFN-\gamma), u otras citoquinas tales como IL-1 RA o IL-10, otros agentes que disminuyen la cantidad endógena de MIF intracelular o extracelular, tales como anticuerpos-MIF, otros inhibidores MIF-LMW, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos antihiperlipidémicos tipo fibrato, agentes anticáncer, o compuestos inmunomoduladores, por ejemplo,
incluyendo inmunosupresores; o combinaciones de agentes individuales, por ejemplo como se cita anteriormente.
Tales compuestos inmunomoduladores incluyen inmunosupresores, incluyendo por ejemplo corticosteroides; azatiopreno; inhibidores de la calcineurina, tales como ciclosporinas, por ejemplo, entre ellas ciclosporina A; inhibidores-mTOR, tales como rapamicinas, por ejemplo, entre ellas rapamicina, 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S)-dihidrorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S)-dihidro-40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina (everolimus), CCI779, AP23573, AP22549, inhibidores de la enzima inosina 5'-monofosfato dehidrogenasa (IMPDH), tales como ácido micofenólico, incluyendo ácido micofenólico en la forma de una sal, por ejemplo mofetil micofenolato; compuestos de enlace macrofilin-12, tales como ascomicinas, por ejemplo, entre ellas FK506 (tacrolimus), moduladores del receptor S1P, tales como FTY720 y anticuerpos inmunosupresores, por ejemplo, entre ellos anticuerpos monoclonares inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para CD3, CD4, CD25, CD28, o CD45; u otros compuestos inmunomoduladores.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma formulación; kits, en los cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se venden en el mismo envase, por ejemplo con instrucción para la coadministración; y combinaciones libres en las cuales los agentes farmacéuticamente activos se embalan por separado, pero se proporciona la instrucción para la administración simultánea o secuencial.
En otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de la presente invención, por ejemplo al menos uno, en combinación, por ejemplo, incluyendo combinaciones fijas, kits y combinaciones libres, con uno o más otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste de esteroides, glucocorticoides, inhibidores de otras citoquinas inflamatorias (por ejemplo, anticuerpos anti-TNF-alfa, anticuerpos anti-IL-1, anticuerpos anti-IFN-\gamma), otras citoquinas tales como IL-1 RA o IL-10, otros agentes que disminuyen la cantidad endógena de MIF intracelular o extracelular, tales como anticuerpos-MIF, otros inhibidores de MIF-LMW, inhibidores de WMG-CoA reductasa, fármacos antihiperlipidémicos tipo fibrato, agentes anticáncer, o compuestos inmunomoduladores; o combinaciones de agentes individuales, por ejemplo como se cita anteriormente, en asociación con, por ejemplo al menos un, excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la presente invención proporciona 7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas que son sustituidas en el átomo de nitrógeno por cicloalquil(C_{3-8}), alquil(C_{1-4})cicloalquil(C_{3-8}), aril(C_{6-18}), o aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}) no sustituido o sustituido, por ejemplo, incluyendo un compuesto de fórmula
9
en donde R_{1} es un cicloalquil(C_{3-8}), alquil(C_{1-4})cicloalquil(C_{3-8}), aril(C_{6-18}), aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}) no sustituido o sustituido, en donde el aril(C_{6-18}) es opcionalmente anillado con otro anillo (sistema) y en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi no sustituido y sustituido; por ejemplo R_{1} es ciclohexil, hidroxiciclohexil, fenil, hidroxifenil, metoxifenil, aminosulfoniloxifenil, (ter-butil) (dimetil)sililoxifenil, fenilmetil, o fenil anillado con una 18-corona-6, tal como benzo-18-corona-6.
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En los siguientes ejemplos que ilustran la invención, las referencias a temperatura son en grados Centígrados (ºC) y están sin corregir.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
EX.: Ejemplo
m.p.: Punto de fusión
EtOH: etanol
RT: temperatura ambiente
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Ejemplo 1 Producción de 3-Ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona de fórmula 
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A. 3-Ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
40 g de ciclohexilamina se adicionan a una solución de 26 g de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehido en 800 ml de EtOH absoluto a RT. La mezcla obtenida se agita por 1.5 horas, se enfría a 0º, y se adicionan 20 g de NaBH_{4} en porciones. La mezcla obtenida se agita por 3 horas a RT, se vierte en H_{2}O y la mezcla obtenida se extrae con H_{2}Cl_{2}. Se forman dos fases y se separan. La capa orgánica obtenida se seca, 42 g de carbonildiimidazol se adicionan y la mezcla obtenida se agita por 16 horas a RT. Se adicionan 21.5 g de carbonil-diimidazol adicionales, la mezcla obtenida se agita por 3 horas, se lava con HCl 1N, una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca y concentra in vacuo. Se obtiene la 3-Ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidrobenzo[e][1,3]-oxazin-2-ona. m.p.: 76-77º.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 2.5 +8.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.24 (tt, J = 3.6 + 11.6 Hz, 1 H); 3.78 (s, 3 H), 1.33-1.90 (m, 9 H), 1.02-1.20 (m, 1H).
Una muestra del compuesto obtenido de acuerdo con la etapa A, se somete a cromatografía instantánea en silica gel y las fracciones que comprenden 3-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona purificada, se tratan con HCl. Se obtiene la 3-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona en la forma de un clorhidrato. m.p.: 169-172º, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta6.86 (d, J = 8.25 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 2.55 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 2.55 + 8.25 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.53 (tt, J = 3.7 + 10 Hz, 1 H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 1.56-1.80 (m, 3 H), 1.03-1.37 (m, 5 H).
B. Producción de 3-Ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
Una mezcla de 66 g de 3-ciclohexil-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona y 200 g de HCl piridinio, se calientan sin solvente sobre un baño metálico a 220ºC por 45 minutos mientras se agita. La evolución del gas de HCl se aspira completamente. La mezcla obtenida se enfría a RT, en material fundido obtenido se disuelve en H_{2}O y acetato de etilo y las dos fases obtenidas se separan. La capa acuosa obtenida se extrae con acetato de etilo y se lava con HCl 1N, se seca y concentra in vacuo. El residuo obtenido se filtra sobre silica gel y el residuo de filtración obtenido se concentra. Se obtiene la 3-Ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona en forma cristalina. m.p. 193-196º.
^{1}H-NMR (COCl_{3}) \delta 7.19 (br.s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.4 + 8.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.23 (tt, J= 3.6 + 11.6 Hz, 1 H), 1.30-1.90 (m, 9 H), 1.02-1.20 (m, 1 H).
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Ejemplo 2 Proceso de producción para el compuesto del EX. 17 en la Tabla 1 a continuación Producción de 3-ciclohexil-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
22.5 g de 3-ciclohexil-7-hidroxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona se tratan con 42.3 g de ácido amidoclorsulfónico sin solvente. La mezcla obtenida se agita a 60º bajo presión reducida (100 mbar) por 1 hora.
La mezcla obtenida se enfría a RT, acetato de etilo y agua se adicionan y la mezcla se extrae. La capa orgánica obtenida se seca y concentra in vacuo. Se obtiene la 3-Ciclohexil-7-aminosulfoniloxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): d 8.06 (br.s, 2 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.3 + 8.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.99 (tt, J = 3.6 + 11.6 Hz, 1 H), 1.20-1.84 (m, 9 H), 1.00-1.19 (m, 1 H). 13C NMR (d6-DMSO): d25.376, 25.641, 29.039, 41.450, 56.165, 109.794, 117.801, 118.292, 127.513, 149.593, 150.048, 150.211.
De forma análoga como se establece en el Ejemplo 1 y opcionalmente el Ejemplo 2, pero utilizando apropiados materiales iniciales, se obtienen los compuestos de fórmula
11
en donde R_{1} y R_{2} son como se establece en la TABLA 1, teniendo el punto de fusión (ºF.p.º) y/o "datos de ^{1}H-NMR" (los datos de ^{1}H-NMR se determinan en CDCl_{3}, si no se indican de otra manera).
TABLA 1
12
13
14 
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Literatura no-patente citada en la descripción
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\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0032]

Claims (13)

1. Un derivado 3-sustituido de un 3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste de
i) 3-((fenil sustituido)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, 3-((naftil)-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
ii) 3-(cicloalquil(C_{3-8}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas,
iii) 3-(aril(C_{6-12})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas, y
iv) 3-(cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}))-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-onas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula
15
en donde
R_{1} es un fenil sustituido, o
R_{1} es no sustituido o sustituido
- cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
- aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}),
- cicloalquil(C_{3-8}),
- naftil,
- fenil anillado con otro sistema de anillo
en donde los sustituyentes incluyen un aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi, haloalquil(C_{1-4}) o haloalcoxi(C_{1-4});
R_{2} es un hidrógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi o haloalcoxi (C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde
R_{1} es
- ciclohexil,
- hidroxiciclohexil,
- bifenilil,
- naftil,
- hidroxifenil,
- metoxifenil,
- triflorometoxifenil,
- bromofenil,
- aminosulfoniloxifenil,
- (ter-butil)(dimetil)sililoxifenil, o
- fenil anillado con una 18-corona-6, y
R_{2} es como se define en la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde
R_{1} es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, y
R_{2} es un hidrógeno, hidroxi o aminosulfoniloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula
16
en donde
R_{1} es no sustituido o sustituido
- cicloalquil(C_{3-8})alquil(C_{1-4}),
- aril(C_{6-18})alquil(C_{1-4}),
- cicloalquil(C_{3-8}),
- aril(C_{6-18}) opcionalmente anillado con otro anillo (sistema),
en donde los sustituyentes incluyen aril(C_{6-18}), halógeno, hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi, haloalquil(C_{1-4}) o halo alcoxi (C_{1-4}); R_{2} es hidroxi, aminosulfoniloxi, alcoxi(C_{1-4}), trialquil(C_{1-6})sililoxi o halo alcoxi(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5
en donde
R_{1} es
- ciclohexil,
- hidroxiciclohexil,
- fenil,
- bifenilil,
- naftil,
- hidroxifenil,
- metoxifenil,
- triflorometoxifenil,
- bromofenil,
- aminosulfoniloxifenil,
- (ter-butil)(dimetil)sililoxifenil,
- fenilmetil, o
- fenil anillado con una 18-corona-6, y
R_{2} es como se define en la reivindicación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde, R_{2} es hidroxi o aminosulfoniloxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula
17
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8 en la forma de una sal.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para utilizar como un producto farmacéutico.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por MIF.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que además comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos.
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