MX2011001872A - Moduladores de mif. - Google Patents

Moduladores de mif.

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MX2011001872A
MX2011001872A MX2011001872A MX2011001872A MX2011001872A MX 2011001872 A MX2011001872 A MX 2011001872A MX 2011001872 A MX2011001872 A MX 2011001872A MX 2011001872 A MX2011001872 A MX 2011001872A MX 2011001872 A MX2011001872 A MX 2011001872A
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mif
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MX2011001872A
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William Jorgensen
Richard J Bucala
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Univ Yale
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos, a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que modulan niveles de expresión de MIF y tratan trastornos asociados con altos o bajos niveles de expresión de MIF.

Description

MODULADORES DE MIF Ca mpo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos, a composiciones farmacéuticas y a su uso en la modulación de niveles de expresión de MI F y en el tratamiento de trastornos asociados con altos o bajos n iveles de expresión de M IF.
So licitudes Relacionadas/Apoyo de Investigación Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional con el número de serie US61 /189.327 , titulada "MIF Modulators' ("moduladores de MIF"), presentada el 18 de agosto de 2008, cuyo contenido completo se incorpora como referencia en el presente documento.
La invención descrita en el presente documento estuvo apoyada, en todo o en parte, por las subvenciones del Instituto Nacional de la Salud n .os AI043210, AR049610, AR050498 y GM032136. Por consiguiente, el gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la invención .
Antecedentes de la invención El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF por sus siglas en inglés) es una citocina proinflamatoria que se libera por células T y macrófagos. Se observa que desempeña un papel clave en una amplia gama de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, septicemia, aterosclerosis, asma y síndrome de dificultad respiratoria aguda. El M IF también participa en la proliferación y diferenciación celular, y anticuerpos los anti-M IF suprimen el crecimiento tumoral y la angiogénesis. La biología del M IF y el posible significado biomédico de la inh ibición del MI F son sorprendentes, tal como se revisa en otra parte. Orita, ef al., (2002) , Macrophage migration inhibitory factor and the discovery of tautomerase inhibitors, Curr. Pharm. Res. 8, 1297- 131 7 ("Orita 2002"); Lolis , et al. (2003), Macrophage migration inhibitory factor, Expert Opin. Therap. Targets 7, 153-164; Morand, ef al., (2006;, MIF: a new cytokine link between rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Na tu re Rev. Drug Disc. 5, 399-41 1 . La estructura cristalina de MIF, que resolvió el Prof. Elias Lolis en Yale, reveló una nueva superfamilia estructural (Sun , H. et al. (1 996) Crystal structure at 2.6-A resolution of human macrophage migration inhibitory factor. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 93, 5191 -51 96; Lolis, E. & Bucala, R. (1 996) Crystal structure of macrophage migration inhibitory factor (MIF), a glucocorticoid-induced regulator of cytokine production , reveáis a unique architecture. Proc. Assoc. Amer. Physicians 1 08 , 415-9); el monómero del MIF de 1 14 residuos tiene un motivo ß/a/ß y se asocian tres monómeros para formar un trímero simétrico. El trímero es toroidal con un canal central lleno de disolvente. También se encontró que el MIF mostraba homología estructural con dos tautomerasas procariotas, y se descubrió que el piruvato de fenilo y D-dopacromo eran sustratos de tautomerasa del MIF. Rosengren, E. ; ef al., ( 1996) The immunoregulatory mediator macrophage migration inhibitory factor (M IF) catalyzes a tautomerization reaction . Molec. Med. 2 , 143-149; Rosengren, E. ; ef al. ( 1997), The macrophage migration inhibitory factor MIF is a phenylpyruvate tautomerase. FEBS Lett. 417,85-8.
D-dopacromo Aunque los L-dopacromos son sustratos para un mecanismo 5 de respuesta de invertebrados frente a la invasión microbiana, la actividad catalítica del M I F de mamíferos es probablemente vestigial. La mutagénesis dirigida al sitio y la cristalografía han identificado el sitio activo del M IF, y se han propuesto mecanismos para la actividad tautomerasa con papeles clave para Q Pro1 como base y Lys32 como donador de protones (Lubetsky, J . et al. (1999J, Pro-1 of macrophage migration inhibitory factor functions as a catalytic base in the phenylpyruvate tautomerase activity. Biochemistry 38, 7346-54; Lolis, et al. (2003), Macrophage migration inhibitory factor, Expert Opino Therap. Targets 7, 153-1 64) . Cada trímero del MIF tiene tres sitios activos de tautomerasa que son cavidades bien definidas ubicadas en las superficies de contacto de las subunidades monoméricas. También hay pruebas de que la interacción del MIF con su receptor, CD74 , se produce en estas inmediaciones y la inhibición del MIF es con frecuencia directamente competitiva con la unión del MIF-CD74. :0 Senter, P. D. , et al., (2002) Inhibition of macrophage migration inhibitory factor (M IF) tautomerase and biological activities by acetaminophen metabolites. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99, 144-9 ("Senter 2002"). Sin embargo, algunos potentes inhibidores de tautomerasa no inhiben la actividad biológica del MIF (Senter 5 2002).
El descu brimiento de inhibidores de molécula pequeña del MIF es claramente importante para proporcionar investigaciones adicionales en la biología del M I F y posibles agentes terapéuticos para enfermedades relacionadas con el M I F. Tal como se revisa en Oríta 2002, los esfuerzos iniciales proporcionaron algunos análogos de dopacromo (Zhang, X. & Bucala, R. ( 1 TT9), Inhibition of macrophage migration inhibitory factor (MI F) tautomerase activity by dopachrome analogs. Bioorg. Meó. Chem. Lett. 9, 3193-3198), glutatión e hidroxicinamato en el intervalo de µ? a mM . Posteriormente, cierto ejercicio de exploración virtual con el programa DOCK en el directorio de productos químicos disponibles, seguido por la adquisición y el ensayo de 524 compuestos proporcionó 14 compuestos principales con valores de K\ inferiores a 10 µ?. Sin embargo, la diversidad es baja ya que los 14 compuestos son derivados de cumarina o análogos cercanos (Orita, M. , et al. (2001 ). Coumarin and Chromen-4-one Analogues as Tautomerase Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor: Discovery and X-ray Crystallography. J. Med. Chem. 44, 540-547). Las cumarinas se consideran generalmente malos compuestos principales farmacológicos debido a su promiscuidad como agentes de unión a proteínas. Estos autores también reportaron una estructura cristalina para un derivado de 7-hidroxicumarina complejado con el M IF. Poco después, se publicaron las actividades de varios fenil-dihidroisoxazoles junto con la estructura cristalina para el complejo del MIF con el más potente, ISO-1 (Lubetsky, J. B. et al. (2002), The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents. J. Biol. Chem. 277 , 24976-24982). Una característica clave en las estructuras de rayos X es un enlace de hidrógeno entre el OH fenólico y el CO de la cadena lateral de Asn97, que forma una barrera para el canal del sitio activo. Una optimización adicional mejoró la potencia desde 7 µ? para ( ?)-I SO-1 hasta 550 nM para ( ?)-17 (Cheng, K. F. & Al-Abed. Y. (2006) Critical modifications of the ISO-1 scaffold improve its potent inhibition of macrophage migration inhibitory factor (MIF) tautomerase activity. Bioorg. Meó. Chem. Lett 16, 3376-3379).
El documento PCT W02006045505 da a conocer inhibidores del MI F. Los inhibidores del MIF del documento PCT W02006045505 son 3,4-dihidro-benzo[e][1 ,3]oxazin-2-onas que están sustituidas en el átomo de nitrógeno con cicloalquilo C3.8, alquil(Ci. )-cicloalquilo C3.8l arito Ce i 8 o aril(C6.i8)-alquilo C1.4 sustituido o no sustituido. El documento PCT W02007070961 da a conocer derivados y análogos de bencimidazolona que inhiben M IF .
Dado el grado y la gravedad de los trastornos asociados con el MI F, existe una necesidad continuada de compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que modulen ios niveles de expresión del MIF.
Propósitos de la Invención Varios propósitos de la invención se refieren a compuestos químicos que modulan el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF).
Propósitos adicionales de la invención se refieren a compuestos farmacéuticos, métodos de modulación del ^ MIF y/o tratamiento de estados patológicos y/o estados en los que la modulación del M IF (especialmente actividad agonista y antagonista) es relevante.
Cualquiera o más de estos y/u otros aspectos de la invención pueden obtenerse fácilmente a partir de una revisión de la siguiente descripción de la invención.
Breve descripción de la invención Los presentes inventores han buscado el desarrollo de inhibidores y agonistas novedosos para la interacción del MI F con su receptor, CD74. El trabajo combina diseño de compuestos asistido por computadora, química orgánica sintética y ensayos biológicos. La generación de compuestos principales avanzó tanto por el diseño de novo como por el acoplamiento molecular de grandes bibliotecas de compuestos comercialmente disponibles. Véase Jorgensen, W. L. (2004), The Many Roles of Computation in Drug Discovery. Science 303, 1813- 181 8, y Jorgensen W. L. , Accounts of Chemical Research, vol. 42, n.°6, págs. 724-733 (junio de 2009), cuyas partes relevantes se incorporan como referencia en el presente documento.
Por lo tanto, en una modalidad , la presente invención se refiere a compuestos bicíclicos según la estructura química (I): (D en donde X es O, S, N-RXN1 ó CRXC1RXC2, Y es N-RYN1 ó CRYC1RYC2; y Z es O, S, N-RZN1 ó CRZC1RZC2, con la condición de que al menos uno de X 6 Z sea N-RYN1 y X y Z sean distintos a O, cuando Y es O; RXN1 es ausente (N es -N=, formando por tanto un doble enlace con un átomo adyacente), H ó un grupo alquilo, alqueno o alquino Ci-Ca opcionaimente sustituido, un grupo acilo C1-C7 opcionaimente sustituido, un grupo (CH2)|-fenilo opcionaimente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionaimente sustituido; RYN es ausente, H, un grupo alquilo, alqueno o alquino C,-Cs opcionaimente sustituido, un grupo acilo d-Ce opcionaimente sustituido, un grupo (CH2)j-fenilo opcionaimente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionaimente sustituido; RZN1 es ausente, H, un grupo alquilo, alqueno o alquino C1-CB opcionaimente sustituido, un grupo acilo Ci-C8 opcionaimente sustituido, un grupo (CH2)j-fenilo opcionaimente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionaimente sustituido; RXC1 es ausente (C es -C=, formando por tanto un doble enlace con un átomo adyacente), H, un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, o junto con RXC2 forman un grupo =0 (ceto) o =C, (preferiblemente RXC1 está ausente); Rxc2 es H, halógeno, ciano, un grupo alquilo, alqueno o alquino Ci-Ce opcionalmente sustituido (preferiblemente RXC2 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido cuando R C1 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido), un grupo acilo d-C8 opcionalmente sustituido, un grupo éster (hidroxiéster) o carboxiéster C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo éter C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo amido o carboxamido C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo uretano o urea C1-C7, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido, o junto con RXC1 forman un grupo =0 (ceto) o =C, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-C6, un grupo (CH2)rfenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RYC1 es ausente, H, un alquilo C,-C3 opcionalmente sustituido o junto con RYC2 forman un =0 (ceto) o =C que está opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico; RYC2 es H, halógeno, ciano, un grupo alquilo, alqueno o alquino Ci-C8 opcionalmente sustituido (preferiblemente RYC2 es un grupo C,-C3 opcionalmente sustituido cuando RYC1 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido), un grupo acilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo éster o carboxiéster C2-Ce opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo Ci-C10 opcionalmente sustituido, un grupo éter C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo amido o carboxamido C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo uretano o urea C1-C7, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido, o junto con RYC1 forma un grupo =0 (ceto) o =C, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-Ce, un grupo (CH2)j-fenllo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RZC1 es ausente, H, un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, o junto con RZC2 forman un grupo =0 (ceto) o un grupo =C, (preferiblemente RZC1 está ausente); Rzc2 es H, halógeno, ciano, un grupo alquilo, alqueno o alquino d-C8 opcionalmente sustituido (preferiblemente RZC2 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido cuando RZC1 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido), un grupo acilo Ci-C8 opcionalmente sustituido, un grupo éster o carboxiéster C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo éter C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo amido o carboxamido C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo uretano o urea C1-C7, un grupo (CH2)rfen¡lo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido, o junto con RZC1 forma un grupo =0 (ceto) o =C, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-Ce, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RA y RB forman juntos un anillo carbociclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido, más preferiblemente un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático que contiene un grupo de nitrógeno, preferiblemente un grupo piridilo); cada j es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y cada m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En determinadas modalidades preferidas, la presente invención se refiere a compuestos de anillos condensados 6:5 según la estructura (I I): en donde X, Y y Z son tal como se describieron anteriormente para el compuesto (I); y Rt y R2 son cada uno independientemente H, OH, COOH, halógeno (F , Cl, Br, I), CN, OH, alquilo d-Ce opcionalmente sustituido, O-alqutlo C, -C9 opcionalmente sustituido, SH, S-alquilo Ci -Ce, ac'ilo Ci -Ce opcionalmente sustituido, éter C2-C8 opcionalmente sustituido, carboxiéster o éster C2-C8 opcionalmente sustituido, tioéster C2-C8 opcionaimente sustituido, amida opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C^-Ce, carboxiamida opcionalmente sustituida con uno o dos grupos alcanol o alquilo Ci -Ce > y amina opcionalmente sustituida con uno o dos grupos alcanol o alquilo Ci-C6.
Preferiblemente Ri y R2 son independientemente H. CH3 l CH2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, SH, SCH3, F, Cl, Br ó En un aspecto más particular de la presente invención , los compuestos según la presente invención tienen las siguientes estructura químicas A-N tal como se representan a continuación H M N En donde que RYN 1 , RZN1 , RYC2 y RZC2 son tal como se describieron anteriormente para el compuesto (I I); Ri , R2, Z Z2, Z3, Z4 y Z5 son cada uno independientemente H , hidroxilo, grupo alquilo, alqueno o alquino d-C8 opcionalmente sustituido, grupo acilo C^-C6 opcionalmente sustituido, éter C2-C8 opcionalmente sustituido, grupo éster C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo (CH2)j-carbocíclico C5-C opcionalmente sustituido en el que dicho grupo carbocíclico forma un anillo de 5, 6 6 7 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo (CH2)j-fenilo, en el que el grupo feniló está opcionalmente sustituido), o un grupo (CH2)m-heterocfclico opcionalmente sustituido (preferiblemente, un gru po heteroarilo opcionalmente sustituido), alcoxilo, halógeno, ácido carboxílico, ciano, éter, éster, acilo, nitro, amina (incluyendo aminas sustituidas con mono o di-alquilo), o (CH2)rOH; R3 es H, un gru po alquilo d -Ce opcionalmente sustituido, un O-alquilo Ci -Ce opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico o gru po arilo opcionalmente sustituido; cada j es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y cada m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En determinados aspectos preferidos de esta invención , R, y R2 son H, CH3, CH2CH3, NH2, NHCH3 , N(CH3)2, OH, OCH3, SH, SCH3, F, Cl , Br o I . R3 es preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene un único anillo o anillos condensados (preferiblemente 6:5) tal como benzofurano, indol o 2,3-dihidroindol.
En estos aspectos de la invención, el compuesto (A) representa derivados de benzoxazolona, incluyendo análogos de N-bencilo (B). (C) y (D) representan derivados de benzoimidazol y benzofurano, incluyendo análogos de acilo (E) y (F) en los que R3 puede ser un grupo pequeño u otro heterociclo mono o bicíclico tal como a benzofurano, indol o 2,3-dihidroindol. Estructuras representativas adicionales son índoles sustituidos G , benzopirazoles H, benzotriazoles J, benzoxazóles K, benzoisoxazoles L, benzotiazolonas M y benzoisotiazolonas N , y compuestos correspondientes con oxígeno que sustituye al azufre o viceversa. En determinadas modalidades de los compuestos de estructura química (A-N), i y R2 son cada independientemente H, C H3, CH2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH , OCH3, SH, SC H3, F, Cl, Br ó I . En otros aspectos de la invención , Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H , hidroxilo, alquilo d-C8 opcionalmente sustituido, o (CH2)j-OH; y al menos uno de Z1 -Z5 es un grupo alcoxilo Ci -Ce.
En una modalidad, los compuestos de la invención proporcionan derivados de benzoxazolona, A, incluyendo los análogos de N-bencilo B. En donde Ri , R2 y Zi-Zs son cada uno independientemente grupos que contienen heteroátomos o alifáticos pequeños; ejemplos principales son H , CH3, CH2CH3, NH2l NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3 l SH , SCH3, F , Cl, Br y I .
En otro aspecto más particular de la presente invención , los compuestos según la presente invención tienen la siguiente estructura química (II I): en donde RA1 y RB 1 forman un grupo heterocíclico (preferiblemente heteroarilo, incluyendo piridilo) o anillo carbocíclico (preferiblemente un fenilo) opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros; R6 es H, un grupo alquilo, alqueno o alquino d-C8 opcionalmente sustituido, un grupo (CH2)j-carbocíclico C5-C1 opcionalmente sustituido en donde dicho grupo carbocíclico forma preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo (C H2)j-arilo, por ejemplo, un gru po (CH2)i-fenilo, en donde el grupo arilo o fenilo está opcionalmente sustituido) , o un gru po (CH2)m-heterocíclico C4- C 1 3 opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido); cada j es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y cada m es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras modalidades preferidas de los compuestos de estructura química (II I): ( 1 ) Re es un grupo (CH2)rcarbocíclico C5-C opcionalmente sustituido en donde dicho grupo carbocíclico forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros (preferiblemente, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido), o un grupo (CH2)m-heterocícl¡co opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo (CH2)m-heteroarilo opcionalmente sustituido); y (2) RA1 y RB 1 forman un gru po fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad preferida de los compuestos de estructura química (I II): (1 ) R8 es un grupo (CH2)rfenilo opcionalmente sustituido, o un grupo (CH2)m-heteroc¡cl¡co opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo (CH2)m-heteroarilo opcionalmente sustituido); y (2) uno de RA1 y RB1 es H y el otro es un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido.
Todavía en otra modalidad preferida de los compuestos de estructura química (III): R8 es (a) grupo (CH2)j-fenilo, que está opcionalmente sustituido con no más de tres sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor y cloro), CH3, CH2CH3, CF3. CH2OH, CH2OCH3> OCH3 y CN, o es (b) un grupo (CH2)m-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con no más de tres sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor y cloro), CH3. CH2CH3. CF3, CH2OH, CH2OCH3, OCH3 y CN; (2) RA1 y RB1 forman un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con no más de tres sustituyentes seleccionados de halógeno (especialmente flúor y cloro), CH3, CH2CH3, CF3, CH2OH, CH2OCH3, OCH3, y CN.
Otros compuestos preferidos de conformidad con la presente invención incluyen los siguientes: En modalidades alternativas según la presente invención, la presente invención se refiere a un compuesto según la estructura química B: en la que Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H , OH, CN, N02, halógeno (F , Cl, Br, I , preferiblemente Br, Cl 6 F), alquilo C 1 -C4 que está opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo (desde 1 hasta 3 hidroxilos) o al menos uno y preferiblemente al menos tres halógenos, preferiblemente F, o un grupo -(CH2),O Ra, -(C H2)jC(0)Ra ó -(C H2)jOC(0) Ra, en los que R8 es H, un grupo alquilo C,-C3 que está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo (de 1 a 3) o al menos un halógeno, preferiblemente al menos tres grupos halógeno, preferiblemente F y j es 0, 1 , 2 6 3; Z Z2, Z3, Z4 y Z5 son cada uno independientemente H , grupo alquilo C,-C3 que está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo (desde 1 hasta 3) o al menos un halógeno, preferiblemente al menos tres grupos halógeno, preferiblemente F. o un grupo -(CH2)]ORa , -(CH2)¡C(0)Ra o -(CH2)jOC(0)Ra, en los que Ra es H, un grupo alquilo d -Ce que está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo (de 1 a 3) o al menos un halógeno, preferiblemente al menos tres gru pos halógeno, preferiblemente F ; y j es 0, 1 , 2 ó 3, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En modalidades preferidas, Z4 y Z5 son ambos H. En modalidades preferidas alternativas, Ri es H, CH3, OC H3, F ú OH; R2 es H, CH3 ú OH; Z, es H ú OCH3; Z2 es H, OH ú OCH3; Z3 es H ú OCH3; Z4 es H y Zs es H .
Los compuestos preferidos incluyen un compuesto en el que Ri es CH3, R2 es H , Z^ es OCH3, Z2 es H , Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H; un compuesto en el que Ri es CH3, R2 es H , Zi es H, Z2 es H , Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H; un compuesto en el que Ri es H, R2 es OH, Z, es H, Z2 es H, Z3 es OCH3, Z4 es H y Z5 es H ; un compuesto en el que es F, R2 es H, Zi es H , Z2 es H, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H ; un compuesto en el que Ri es CH3, R2 es H, Z, es H, Z2 es OH, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H; y un compuesto en el que Rt es OH , R2 es H, Zi es OCH3, Z2 es OCH3, Z3 es H , Z4 es H y Z5 es H.
Modalidades adicionales se refieren a compuestos según la estructura química : En donde que Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, CN, N02 l halógeno (F, Cl, Br, I , preferiblemente Br, Cl ó F), alquilo C, -C4 que está opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo (desde 1 hasta 3 hidroxilos) o al menos uno y preferiblemente al menos tres halógenos, preferiblemente F, o un grupo -(CH2)jORa, -(CH2)jC(0)Ra ó -(C H2)jO C(0) Ra , en los que Ra es H , un grupo alquilo d-C3 que está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo (de 1 a 3) o al menos un halógeno, preferiblemente al menos tres gru pos halógeno, preferiblemente F; y j es 0, 1 , 2 6 3; Zi , Z2, Z3, Z4 y Z5 son cada uno independientemente H , gru po alquilo C1 -C 3 que está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo (desde 1 hasta 3) o al menos un halógeno, preferiblemente al menos tres grupos halógeno, preferiblemente F, o un grupo -(CH2)¡O Ra , -(CH2)]C(0)Ra o -(CH2)jOC(0)Ra, en los que Ra es H, un grupo alquilo C1 -C3 que está opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo (de 1 a 3) o al menos un halógeno, preferiblemente al menos tres grupos halógeno, preferiblemente F ; y j es 0, 1 , 2 ó 3, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos incluyen un compuesto en el que Ri es H , R2 es F , Zi es H , Z2 es H, Z3 es Cl, Z4 es H y Z5 es H; un compuesto en el que R, es F , R2 es H, es H, Z2 es H , Z3 es Cl, Z4 es H y Z5 es H ; un compuesto en el que i es F, R2 es H, Z\ es H , Z2 es CH2OAc, Z3 es H , Z4 es H y Z5 es H; y un compuesto en el que Ri es CN, R2 es H , Zi es H , Z2 es H, Z3 es Cl, Z4 es H y Z5 es H.
En otra modalidad de conformidad con la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos tal como se describieron anteriormente, opcionalmente en combinación con un portador, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir, además de los presentes compuestos, al menos un compuesto adicional, incluyendo otro agente que modula MI F.
En otra modalidad, la presente solicitud se refiere a la modulación (potenciación o inhibición) de la acción de MIF en un paciente en el que dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la presente invención en combinación con un veh ículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Aún en otra modalidad , la presente solicitud se refiere al tratamiento de una "enfermedad asociada con alta expresión del MI F" o una "enfermedad asociada con baja expresión del M IF", tal como se define a continuación en el presente documento, comprendiendo el método de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende cualquiera o más de los compuestos descritos anteriormente, opcionalmente en combinación (co-administrado) con otro principio activo, preferiblemente otro agente que modula los niveles de expresión del MI F tal como se da a conocer por lo demás en el presente documento.
La invención también proporciona formas de dosificación farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos mencionados anteriormente.
Descripción Detallada de la Invención Los siguientes términos se usarán para describir la presente invención. En casos en los que un término no se defina específicamente en el presente documento, al término se le dará el significado común usado por los expertos en la técnica coherente con el uso de ese término dentro del contexto de la descripción de la presente invención .
Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, la forma singular "un", "una" y "el", "la" incluye la referencia plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" u otro elemento de la presente invención incluye una pluralidad (por ejemplo, dos o más elementos) de tales elementos, etcétera. En ningún caso debe interpretarse la patente como limitada a los ejemplos o modalidades específicos o los métodos específicamente dados a conocer en el presente documento.
El término "compuesto*, tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier compuesto químico específico dado a conocer en el presente documento e incluye tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos y, cuando sea aplicable, isómeros ópticos de los mismos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dentro de su uso en contexto, el término compuesto se refiere generalmente a un compuesto individual, pero también puede incluir otros compuestos tales como estereoísómeros, regioisómeros y/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas) así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de compuestos dados a conocer.
El símbolo se usa en los compuestos químicos según la presente invención para indicar que un enlace entre átomos es un enlace sencillo o enlace doble según el contexto del uso del enlace en el compuesto, que depende de los átomos (/ sustituyentes) usados en la definición de los presentes compuestos. Por lo tanto, cuando se usa un átomo de carbono (u otro) y el contexto del uso del átomo requiere un enlace doble o un enlace sencillo para unir ese átomo con un átomo adyacente con el fin de mantener la valencia apropiada de los átomos usados, entonces ese enlace se considera un enlace doble o un enlace sencillo.
El término "paciente" o "sujeto" se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva dentro del contexto para describir a un animal, generalmente un mamífero y preferiblemente un ser humano, a quien se le proporciona tratamiento, incluyendo tratamiento profiláctico, con las composiciones según la presente invención. Para el tratamiento de esas infecciones, estados o estados patológicos que son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico.
El término "eficaz" se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, para describir una cantidad de un compuesto o composición que, en el contexto, se usa para producir o provocar un resultado pretendido , tanto si ese resultado se refiere al tratamiento de un trastorno o estado asociado con alta o baja expresión del MIF como si alternativamente se usa para producir otro compuesto, agente o composición. Este término incluye todas las demás expresiones de cantidad eficaz o concentración eficaz que se describen de otro modo en la presente solicitud .
"Hidrocarburo" o "hidrocarbilo" se refieren a cualquier radical monovalente (o divalente en el caso de grupos alquileno) que contiene carbono e hidrógeno, que pueden ser de naturaleza lineal, ramificada o cíclica. Los hidrocarburos incluyen hidrocarburos lineales, ramificados y cíclicos, incluyendo grupos alquilo, grupos alquileno, grupos hidrocarburo saturados e insaturados, incluyendo grupos aromáticos tanto sustituidos como no sustituidos, grupos alqueno (que contienen enlaces dobles entre dos átomos de carbono) y grupos alquino (que contienen enlaces triples entre dos átomos de carbono). En determinados casos, las expresiones alquileno y alquilo sustituido son a veces sinónimos.
"Alquilo" se refiere a un radical monovalente completamente saturado que contiene carbono e hidrógeno, y que puede ser cíclico, ramificado o una cadena lineal. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-butilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo y ciclohexilo. Grupos alquilo preferidos son grupos alquilo Ci-C6.
"Alquileno" se refiere a un hidrocarburo completamente saturado que es divalente (puede ser lineal, ramificado o cíclico) y que está opcionalmente sustituido. Grupos alquileno preferidos son grupos alquileno d-C8. Otros términos usados para indicar gru pos sustttuyentes en compuestos según la presente invención son tal como se usan convencionalmente en la técnica.
"Arilo" o "aromático", en contexto, se refieren a un radical aromático monovalente sustituido o no sustituido que tiene un único anillo (por ejemplo, benceno o fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo, antracenilo, fenantrilo) y puede estar unido al compuesto según la presente invención en cualquier posición en el/los anillo(s) o según se indica de otro modo en la estructura química presentada. Otros ejemplos de grupos arilo, en contexto, pueden incluir sistemas de anillos aromáticos heterocíclicos, grupos "heteroarilo", que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (monocíclico) tal como imidazol, furilo, pirrol, furanilo, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol, indol o sistemas de anillos condensados (bicíclico, tricíclico), entre otros, que pueden estar sustituidos o no sustituidos tal como se describe de otro modo en el presente documento.
El término "cíclico" se referirá a un grupo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros o anillos condensados (dos o tres anillos) que contienen preferiblemente desde 8 hasta 14 átomos. Un grupo o anillo heterocíclico contendrá al menos un anillo monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos de los cuales hasta cuatro de esos átomos son distintos de carbono y se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los anillos heterocíclicos y carbocíclicos según la presente invención pueden estar insaturados o saturados. Los grupos carbocíclicos preferidos están insaturados, e incluyen gru pos fenilo, entre otros grupos. Grupos heterocíclicos preferidos son heteroarilo o grupo heteroaromático.
La expresión "grupo heterocíclico" tal como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene de 3 a 14 átomos, preferiblemente de 5 a 14 átomos que forman el/los anillo(s) cíclico(s) e incluyendo al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno entre los átomos que forman el anillo cíclico, que es un grupo heterocíclico aromático (también "heteroarilo" o "heteroaromático") en el primer caso y un "grupo heterocíclico no aromático" en el segundo caso. Por tanto, los ejemplos específicos del grupo heterocíclico incluyen ejemplos específicos del grupo heterocíclico aromático y ejemplos específicos del grupo heterocíclico no aromático, encontrándose ambos grupos dentro de la expresión "gru po heterocíclico" tal como se describe de otro modo en el presente documento. Entre los grupos heterocíclicos que pueden mencionarse para su uso en la presente invención dentro del contexto incluyen heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno tales como pirro!, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridine, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, bencimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que contienen azufre tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno tales como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, tales como tiazol , tiadiazol , isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina y oxazol. Como ejemplos del "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" pueden mencionarse preferiblemente, piridina, triazina, piridona, pirimidina, imidazol, indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, acridina, fenaceno, tiofeno, benzotiofeno, furano, pirano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, fenotiazina, pirrolopirimidina, furopiridina y tienopirimidina, más preferiblemente piridina, tiofeno, benzotiofeno, tiazol, benzotiazol , quinolina, quinazolina, cinolina , pirrolopirimidina, pirimidina, furopiridina y tienopirimidina. La expresión "grupo heterocíclico" se referirá generalmente a grupos heterocíclicos de 3 a 14 miembros y todos los subconjuntos de grupos heterocíclicos (incluyendo heteroaromáticos y no heteroaromáticos) incluidos en la definición de grupo heterocíclico.
Entre los gru pos heterocíclicos para su uso en la presente invención pueden incluirse preferiblemente pirrolidina, piperidina, morfolina, pirrol, piridina, piridona, pirimidina, imidazol, indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinolina, acridina, fenaceno, tiofeno, benzotiofeno, furano, pirano, benzofurano, tiazol, benzotiazol , fenotiazina y carboestirilo, alternativamente, pirrolidina, piperidina, morfolina , pirrol, piridina , piridina-N-óxido, tiofeno, benzotiofeno, tiazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, cinolina, benzofurano, indol, y carboestirilo, y de manera adicionalmente alternativa, tiazol, quinolina, quinazolina, cinolina y carboestirilo, entre otros.
Entre los grupos heterocíclicos biciclicos o tricíclicos que pueden usarse en la presente invención se incluyen indol o 2,3-dihidroindol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina , naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, bencimidazol, pirrolopiridina , pirrolopirimidina y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que contienen azufre tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno tales como ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, tales como benzoxazol, benzotiazol , benzotiadiazol, fenotiazina, benzofurazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina y tienopirimidina, entre otros.
El término "sustituido" significará sustituido en una posición de carbono (o nitrógeno) dentro del contexto, hidroxilo, carboxilo, ciano (C=N), nitro (N02), halógeno (preferiblemente, 1 , 2 ó 3 halógenos, especialmente en un alquilo, especialmente un grupo metilo tal como un trifluorometilo), tiol, un grupo alquilo, alqueno o alquino opcionalmente sustituido (preferiblemente, Ci-Ce, C2-Ce, más preferiblemente C 1 -C3. C2-C3), arilo opcionalmente sustituido (especialmente fenilo o bencilo opcionalmente sustituido) , heterociclico opcionalmente sustituido (especialmente heteroarilo opcionalmente sustituido por ejemplo, piridinilo (2-, 3-, 4-), pirimidinilo, tienilo (2- o 3-), furanilo (2- o 3-), alcoxilo (preferiblemente, arilo o alquilo Ci -Ce), éter C2-Ci 2 opcionalmente sustituido (preferiblemente, alquil éter, alquenil éter, alquinil éter C2-Cio o aril éter, incluyendo fenil o bencil éter), acilo (preferiblemente acilo C2-C8 que puede incluir un acilo sustituido con arilo), éster opcionalmente sustituido (preferiblemente, arilo o alquilo Ci-Ce) incluyendo éster alquilénico, alquenílico o alquinflico (unión de alquileno al compuesto), carboxiéster (unión de carbonilo al compuesto) o hidroxiéster (unión de oxígeno al compuesto), tioéter (preferiblemente, arilo o alquilo C 1 -C7) , tioéster (preferiblemente, arilo o alquilo C 1 -C7) , amina (incluyendo una alquilen-amina cíclica de cinco o seis miembros, incluyendo una alquil-amina Ct-Ce opcionalmente sustituida (por ejemplo, monoalcanolamina) o una dialquil-amina ?,-Ce opcionalmente sustituida (por ejemplo dialcanolamina), alcanol (preferiblemente , arilo o alquilo Ci-Ce), o ácido alcanoico (preferiblemente, arilo o alquilo Ci-Ce). carboxamida opcionalmente sustituida (carbonilo unido al átomo de carbono con uno o dos sustituyentes en el grupo amina, preferiblemente H o un grupo alquilo Ci -Ce opcionalmente sustituido), grupo amido (grupo amina con H o gru po alquilo C1 -C3 unido al átomo de carbono con un único grupo, preferiblemente H ó un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido en el gru po ceto) o un gru po uretano opcionalmente sustituido (o bien con la amina o bien con el grupo O-carboxilo unido a un átomo de carbono en el que el uretano es un sustituyente, estando el grupo amina sustituido con uno o dos H ó uno o dos grupos alquilo Ci-Ce). -O-alquil-arilo, -O-alquenil-arilo, - 0- alquinil-arilo, -O-alquil-heteroarilo, -O-alquenil-heteroarilo, y -O-alquinil-heteroarilo. Preferiblemente, el término "sustituido" significará dentro del contexto de su uso alquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, ácido carboxílico, ciano, éter, éster, acilo, nitro, amina (incluyendo aminas sustituidas con mono o di-alquilo) y amida, tal como se describió de otro modo anteriormente. Cualquier posición que puede sustituirse en un compuesto según la presente invención puede estar sustituida en la presente invención. Preferiblemente hay no más de 5, más preferiblemente no más de 3 sustituyentes presentes en un anillo individual o sistema de anillos. Preferiblemente, la expresión "no sustituido" significará sustituido con uno o más átomos de H. Se observa que al describir un sustituyente, se consideran todas las permutaciones estables del sustituyente.
Los sustituyentes preferidos para su uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, F, Cl, CN, N02, NH2. NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH2OH, COOH, CH2CH3, CH2OCH3, CF3. COCH3, C02C H3, CH2C02CH3, naftilo opcionalmente sustituido (incluyendo 1 - naftilo), tienilo, furanilo opcionalmente sustituido (especialmente CH2OCH2-furanilo), 2- ó 3-piridilo opcionalmente sustituido (especialmente CH2-piridilo ó CH2OCH2-piridilo), isoquinolina opcionalmente sustituida (especialmente 4-isoquinolina), pirimidilo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido, incluyendo bencilo (CH2OCH2-fenilo).
Tal como se usa en el presente documento, el término "M IF" se refiere a factor inhibidor de la migración de macrófagos o fragmentos activos del mismo. El número de registro EMBL Z23063 describe la secuencia de ácido nucleico que codifica para M I F humano (Bernhagen eí al. , Biochemistry 33: 14144-14155 ( 1 994)). Un fragmento activo del MI F puede comprender un fragmento o una parte de la proteína del MIF que codifica para la actividad enzimática de tautomerasa del MIF , o un fragmento que puede unirse a CD74.
Tal como se usa en el presente documento un "agonista de MIF" se refiere a cualquier agente que imita, activa, estimula, potencia o aumenta la actividad biológica del MIF. Un agonista de del MI F puede ser el M I F o un fragmento del mismo; un agente que imita al MIF (tal como una molécula pequeña); un agente que aumenta o potencia la expresión del M IF, CD74 ó CD44; un agente que potencia la unión del MIF a CD74; un agente que potencia la interacción entre CD74 y CD44 (incluyendo, sin limitación, un agente bivalente).
Tal como se usa en el presente documento, la "función biológica del MI F" se refiere a la capacidad del MI F de llevar a cabo una o más de las funciones biológicas del MIF incluyendo, sin limitación , sostener la supervivencia o activación de célu las inmunitarias, promover el fomento de cltocinas, regular por disminución CCR5, unirse a CD74, activar la señalización de MAP cinasas (por ejemplo, señalización de MAP cinasas ERK1/2, JNK, y SAPK), inhibir p53, actuar como una tautomerasa, y/o actuar como tiol reductasa.
Tal como se usa en el presente documento un "antagonista del MIF" se refiere a cualquier agente que atenúa, inhibe, se opone a, contrarresta o reduce la actividad biológica del MI F. Un antagonista del MI F puede ser un agente que inhibe o neutraliza la actividad del MIF (incluyendo, sin limitación, moléculas pequeñas y anticuerpos anti-MI F); un agente que inhibe o reduce la expresión del MIF (incluyendo, sin limitación, una molécula antisentido); un agente que inhibe o reduce la expresión del receptor CD44 (incluyendo, sin limitación, una molécula antisentido o una molécula de ARNi); un agente que impide la unión del M I F a CD74 (incluyendo, sin limitación, un anticuerpo anti-CD74 o un anticuerpo anti-M IF o un fragmento de los mismos): un agente que impide la interacción entre CD74 y CD44 (tal como un anticuerpo anti-CD74 o un anticuerpo anti-CD44 o un fragmento de los mismos); o un agente que impide la interacción entre CD74 y CD44. Ejemplos de tales moléculas son fragmentos de CD74 y CD44, tales como fragmentos solubles de tales receptores. Se han dado a conocer anteriormente ejemplos de antagonistas del M I F, véanse, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 6.774.227, Bernhagen ef al. , N ature 365, 756-759 (1 993), Senter et al. , Proc Nati Acad Sci USA 99: 144-149 (2002) ; Dios ef al. , J. Med. Chem. 45:241 0-2416 (2002); Lubetsky ef al. , J Biol Chem 277:24976-24982 (2002), que se incorporan como referencia en el presente documento.
"Modular los niveles de expresión del MI F" significa aumentar o reducir los niveles de expresión del MI F.
Tal como se usa en el presente documento, el término "tratar" se refiere a prevenir, alentar, retrasar, detener o revertir la progresión de una enfermedad y/o estado.
Métodos de Tratamiento de Enfermedades Asociadas con Alta o Baia Expresión del MIF En determinadas modalidades, la invención presenta métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con alta o baja expresión del MIF que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del MIF o un antagonista del M IF. En una modalidad , la invención comprende administrar a un sujeto que tiene, o que corre el riesgo de desarrollar, una enfermedad asociada con alta expresión del MIF una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del MIF. En otra modalidad , la invención comprende administrar a un sujeto que tiene, o que corre el riesgo de desarrollar, una enfermedad asociada con baja expresión del MI F una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del MI F.
Tal como se describe adicionalmente a continuación en el presente documento, las enfermedades asociadas con alta expresión del M IF incluyen, sin limitación, enfermedades provocadas mediante infección por un protozoo (por ejemplo malaria), hongo, bacteria y virus, incluyendo flavivirus, tales como virus del Nilo occidental, Dengue, encefalitis japonesa, encefalitis de San Luis, o encefalitis equina; anemia de enfermedad crónica; asma y trastorno del espectro autista (ASD).
Tal como se describe adicionalmente a continuación en el presente documento, las enfermedades asociadas con baja expresión del M IF incluyen , sin limitación, cualquier infección y las enfermedades provocadas por infecciones. En una modalidad , la infección es una infección aguda. En una modalidad , la infección es una infección bacteriana. En otra modalidad , la infección es una infección viral. En otra modalidad, la infección es una infección fúngica. En una modalidad, la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es septicemia. En otra modalidad , la enfermedad asociada con baja expresión del MI F es una infección que conduce a una enfermedad respiratoria (o una enfermedad respiratoria resultante de una infección), incluyendo, sin limitación, infecciones y enfermedades provocadas por bacterias gram positivas y gram negativas, micobacterias (tales como mycobacterium tuberculosis), infecciones fúngicas (por ejemplo, infecciones de Pneumocystís, Candida, e Histoplasma) e infecciones virales (por ejemplo, infecciones de gripe, varicela y virus corona tales como virus corona asociado con SARS). En otra modalidad, la enfermedad asociada con baja expresión del M IF es la meningitis. En otra modalidad, la enfermedad asociada con baja expresión del M I F es la gripe. En una modalidad, la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es la neumonía (independientemente de si está provocada por una infección bacteriana, viral o fúngica). En una modalidad específica, la neumonía es neumonía adquirida en la comunidad (NAC). En una modalidad, la infección viral es una infección retroviral . En una modalidad , la infección retroviral es infección por VI H. En otra modalidad , la enfermedad asociada con baja expresión del MI F es infección por un virus u otro patógeno que usa el receptor CCR5 para la infección , incluyendo, sin limitación, VI H-1 , VHC , virus Epstein-Barr, y Yersinia pestis.
El Uso de Antagon istas del MIF para Tratar Anem ia de Enfermedad Crónica En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de anemia de enfermedad crónica que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del MIF . En determinada modalidad, el sujeto tiene o corre el riesgo de desarrollar anemia de enfermedad crónica. En una modalidad, el sujeto tiene anemia de enfermedad crónica y el sujeto no responde a eritropoyetina (EPO) antes de la administración del antagonista del MIF . En una modalidad , el sujeto tiene un genotipo que está asociado con alta expresión del MIF . En una modalidad, el sujeto es caucásico.
La anemia de enfermedad crónica puede resultar de, entre otros estados, infección patogénica (por ejemplo, una infección de malaria), cáncer, enfermedades o trastornos autoinmunitarios (lupus eritematoso, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades o trastornos renales, rechazo de trasplante de órganos y envejecimiento). La invención proporciona un método de tratamiento de anemia de enfermedad crónica independientemente de su causa.
Los métodos descritos en el presente documento también pueden comprender la administración de uno o más agentes terapéuticos distintos. En determinadas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de anemia de enfermedad crónica que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del MIF en combinación con uno o más agentes distintos que estimulan la eritropoyesis. Los ejemplos de agentes estimulantes de la eritropoyesis incluyen, sin limitación: eritropoyetina ("EPO"), hierro, folato, vitamina B12, sangre, sustituto sanguíneo, y plasma o suero que contiene una composición con la actividad de la sangre. En una modalidad específica, la invención proporciona un método de tratamiento de anemia de enfermedad crónica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un antagonista de MIF en combinación con EPO.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de anemia de enfermedad crónica, que comprende administrar a un sujeto un antagonista de MIF en combinación con un antagonista de factor de necrosis tumoral a (TNFa) o un antagonista de interferón (IFN) (por ejemplo, un antagonista de IFND) a un sujeto. Ejemplos de antagonistas de TNFa e IFNy incluyen, sin limitación, anticuerpo anti-TNF, receptor de TNF soluble, anticuerpo anti-IFNy, receptor de IFNy soluble, inhibidores de MAPK p38 e inhibidores de JAK-STAT.
El uso de Antagon istas de MIF para la Malaria La invención también comprende un método de tratamiento de malaria que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un antagonista de MIF. En una modalidad, el sujeto tiene malaria o corre el riesgo de desarrollar malaria. En una modalidad, el sujeto tiene un genotipo que está asociado con alta expresión de IF . En una modalidad , el sujeto es caucásico.
Los métodos descritos en el presente documento también pueden comprender la administración de uno o más agentes terapéuticos distintos.
El uso de Agonistas de MIF para Tratar o Prevenir Infecciones La invención también comprende un método de tratamiento de una infección que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del MI F. En una modalidad , el sujeto tiene un genotipo que está asociado con baja expresión del M I F.
Infecciones y enfermedades que son susceptibles de tratamiento con un agonista del M I F incluyen, sin limitación , infecciones virales (incluyendo infecciones retrovirales), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones que conducen a enfermedad respiratoria, infecciones con VI H, neumonía, neumonía adquirida en la comunidad (NAC), meningitis y gripe. En determinadas modalidades, se usa un agonista del MIF para tratar infecciones patogénicas durante estadios agudos de infección, incluyendo durante un recrudecimiento de la infección , durante un cambio de terapia, cuando se presentan signos de resistencia a la terapia en el sujeto, o como intervención temprana.
En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección que conduce a una enfermedad respiratoria que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del MIF. Infecciones que conducen o pueden conducir a enfermedad respiratoria incluyen , sin limitación , infecciones por bacterias gram positivas y gram negativas, micobacterias (tales como Mycobacterium tuberculosis), infecciones fúngicas (por ejemplo, infecciones por Pneumocystis, Candida, e Histoplasma) e infecciones virales (por ejemplo, infecciones de gripe, varicela y virus corona tales como virus corona asociado con SARS).
La invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad respiratoria resultante de una infección que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del IF.
En determinadas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de neumonía en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del M I F. Las infecciones microbianas que conducen a neumonía incluyen, sin limitación, infecciones bacterianas (por ejemplo, infecciones por bacterias gram positivas, bacterias gram negativas, y micobacterias tales como Mycobacterium tuberculosis), infecciones fúngicas (por ejemplo, infecciones por Pneumocystis, Candida, e Histoplasma) e infecciones virales (por ejemplo, infecciones de gripe, varicela, y virus corona tales como virus corona asociado con SARS).
En determinadas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección retroviral que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del MIF.
En determinadas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección por VI H que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del IF.
La invención también comprende el uso de un agonista del MIF como inmunoadyuvante.
Los métodos descritos en el presente documento también pueden comprender la administración de uno o más agentes terapéuticos distintos, incluyendo, sin limitación, agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos y agentes anti-microbianos.
Los ejemplos de agentes anti-virales incluyen, sin limitación , inhibidores de la transcriptasa inversa tales como, por ejemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, nevirapina, delavirdina y efavirenz; inhibidores de la proteasa tales como, por ejemplo, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, y lopinavir; agentes para tratar virus del herpes tales como, por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, y cidolovir; y, agentes para tratar la gripe tales como, por ejemplo, oseltamivir, amantadina, rimatadina, y zanamivir. Los ejemplos de agentes anti-bacterianos incluyen, sin limitación, penicilinas, cefalosporinas, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos. Los ejemplos de agentes anti-fúngicos incluyen, sin limitación , anfotericina, fluconozol.
Métodos de Uso de un Agonista de MIF para Atenuar la Expresión de CCR5 v Tratar la Infección por VIH En una modalidad , la invención proporciona un método de atenuación de la expresión de proteína o ARNm de CCR5, que comprende el uso de un agonista del M IF . Por ejemplo, en una modalidad, se ponen en contacto células que expresan un receptor CCR5 con un agonista del M I F en el que dicho contacto da como resultado la atenuación de la expresión de proteína o ARNm de CCR5.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de inhibición del ciclo vital de un virus en un sujeto infectado por dicho virus o que corre el riesgo de infectarse por dicho virus, en el que el virus usa CCR5 como receptor, administrando al sujeto un agonista de M IF. En una modalidad , el patógeno que usa CCR5 para la infección es VIH-1 .
Tal como se usa en el presente documento la "inhibición del ciclo vital de un virus" incluye inhibir la replicación viral, inhibir la infección viral, la latencia y la oncogénesis.
En una modalidad específica, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección por VIH en un sujeto infectado o que corre el riesgo de infectarse por VI H, que comprende administrar al sujeto un agonista del MIF. En una modalidad, el sujeto tiene un genotipo que está asociado con baja expresión del MIF . En determinadas modalidades, se administra un agonista del MI F a un sujeto durante la infección aguda por VI H o durante un recrudecimiento.
Los métodos descritos en el presente documento también pueden comprender la administración de uno o más agentes terapéuticos distintos. En una modalidad, los métodos descritos en el presente documento comprenden la administración de un agonista del M I F en combinación con agentes anti-virales. Los ejemplos de agentes anti-virales incluyen , sin limitación, inhibidores de la transcriptasa inversa tales como, por ejemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, nevirapina, delavirdina, y efavirenz; inhibidores de la proteasa tales como, por ejemplo, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, y lopinavir; agentes para el tratamiento de virus del herpes tales como, por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, y cidolovir; y, agentes para el tratamiento de la gripe tales como, por ejemplo, oseltamivir, amantadina, rimatadina y zanamivir.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección por VIH en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del M IF. En una modalidad, la infección por VIH está en un estadio agudo. En una modalidad , el método comprende además administrar al sujeto otro agente anti-viral.
En un aspecto, la invención proporciona un método de modulación de la función biológica del MIF, que comprende el uso de un agente que interacciona y modula la interacción de CD44 con CD74.
En una modalidad, la invención proporciona un método de atenuación de la función biológica del MIF, que comprende el uso de un agente que inhibe la interacción entre CD44 y CD74. El agente puede ser cualquier agente. En una modalidad, el agente se selecciona del grupo constituido por: un fragmento de CD44, un fragmento extracelular de CD44, un agente que se une a C D44, un anticuerpo o fragmento del mismo que se une a CD44, una molécula pequeña, una molécula pequeña que imita el sulfato de condroitina, heparina y una macromolécula que imita sulfato de condroitina.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de atenuación de la función biológica del MI F, que comprende el uso de un agente que inhibe la expresión de CD44. El agente puede ser cualquier agente. En una modalidad, el agente es un ARNip o polinucleótido antisentido que selecciona como diana CD44.
En una modalidad, la invención proporciona un método de aumento de la función biológica del M IF, que comprende el uso de un agente que aumenta la interacción entre el M IF, CD44 y CD74.
En una modalidad, la invención proporciona un método de aumento de la función biológica del MIF, que comprende el uso de un agente que aumenta la interacción entre CD44 y CD74.
Tal como se usa en el presente documento, una "enfermedad asociada con alta expresión del M IF" o una "enfermedad asociada con baja expresión del MIF" es una enfermedad asociada con alta o baja expresión del M I F, respectivamente. Esta asociación puede establecerse usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, enfermedades que están asociadas con alta expresión del MI F incluyen: autoinmunidad , cáncer, anemia de enfermedad crónica, malaria y asma. Enfermedades que están asociadas con expresión baja o insuficiente del M I F incluyen: infecciones (incluyendo infecciones virales, bacterianas y fúngicas) y enfermedades resultantes de, o provocadas por, infecciones, incluyendo enfermedades respiratorias resultantes de cualqu ier infección, meningitis, neumonía, NAC, gripe, septicemia, infección por VI H e infección con un patógeno que usa CCR5 como receptor (tal como VI H-1 , virus de la hepatitis C (VHC) , virus Epstein-Barr, o Yersinia pestis).
Los cánceres representativos que pueden tratarse usando compuestos según la presente invención incluyen, por ejemplo, de estómago, colon, rectal, higado, pancreático, pulmón, mama, cuello uterino, cuerpo uterino, ovarios, próstata, testículos, vejiga , renal, cerebro/SNC, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, cáncer de piel distinto de melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing , cáncer de pulmón de células pequeñas, coriocarcinoma, glioma, teratoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, cáncer de riñón y otros linfomas, entre otros.
Pueden administrarse compuestos según la presente invención en combinación con agentes anticancerígenos adicionales. Estos agentes incluyen , por ejemplo, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I y II , agentes alquilantes e inhibidores de microtúbulos (por ejemplo, taxol). Compuestos anticancerígenos específicos para su uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, adriamicina, aldesleukin; alemtuzumab; alitretinoina; alopurinol; altretamlna; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; asparaginasa; BCG viva; cápsulas de bexaroteno; gel de bexaroteno; bleomicina; busulfano intravenoso; busulfano oral; calusterona; capecitabina; carboplatino; carmustina; carmustina con implante de Polifeprosan 20; celecoxib; clorambucilo; cisplatino; cladribina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposómica; dacarbazina; dactinomicina; actinomicina D; darbepoyetina alfa; daunorubicina liposómica; daunorubicina, daunomicina; Denileukin diftitox, dexrazoxano; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina liposómica; propionato de dromostanolona; solución B de Elliott; epirubicina; epoyetina alfa estramustina; fosfato de etopósido; etopósido (VP-16); exemestano; filgrastim; floxuridina (intraarterial); fludarabina; fluorouracilo (5-FU); fulvestrant; gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; hidroxiurea; ¡britumomab tiuxetán; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; irinotecan ; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina (CCNU); mecloretamina (mostaza nitrogenada); acetato de megestrol; melfalán (LPAM); mercaptopurina (6- P); mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; nofetumomab; LOddC; oprelvecina; oxaliplatino; paclitaxel; pamidronato; pegademasa; pegaspargasa ; pegfilgrastim; pentostatina; pipobroman; plicamicina; mitramicina; porfímero sódico; procarbazina; quinacrina; rasburicasa; rituximab; sargramostim; estreptozocina; talbuvidina (LDT); talco; tamoxifeno; temozolomida; tenipósido (VM-26); testolactona; tioguanina (6-TG); tiotepa; topotecán; toremifeno; tositumomab; trastuzumab; tretinoina (ATRA); mostaza de uracilo; valrubicina; valtorcitabina (monoval LDC); vinblastina; vinorelbina ; zoledronato; y mezclas de los mismos, entre otros.
Una "enfermedad asociada con alta expresión del M IF" o una "enfermedad asociada con baja expresión del M I F" también incluye una enfermedad en la que una respuesta del MI F endógena al tratamiento provoca o exacerba la enfermedad . Por ejemplo, una "enfermedad asociada con alta expresión del M IF" incluye una lesión inflamatoria o aterosclerótica o un trastorno que demuestra ser resistente al tratamiento con esferoides.
Tal como se usa en el presente documento, "anemia de enfermedad crónica" se refiere a anemia que es de origen inmunitario. La anemia de enfermedad crónica también se conoce como "anemia de inflamación". Este estado puede resultar de un estado seleccionado del grupo que consiste en : una infección patógena, cáncer, un trastorno o una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno o una enfermedad renal, rechazo de trasplante de órganos y envejecimiento. Véase, por ejemplo, Weiss y Goodnought, "Anemia of Chronic Disease", N Engl. J. Meó. 352(10): 101 1-23 (2005).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un agonista o antagonista del MI F (aislado o producido de manera recombinante), o una composición que comprende un agonista o antagonista del MI F, que está en cantidades suficientes para tratar a un sujeto que tiene, o corre el riesgo de desarrollar, una enfermedad asociada con alta o baja expresión del MI F, o para tratar una enfermedad asociada con alta o baja expresión del MIF en sí misma. Por ejemplo, una cantidad eficaz es suficiente para retrasar, disminuir o prevenir la aparición o evolución de una enfermedad asociada con alta o baja expresión del M IF, o síntomas relacionados.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, aditivo o excipiente que no es inaceptablemente tóxico para el sujeto al que se administra. Se describen excipientes farmacéuticamente aceptables detenidamente por E.W. Martin, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", entre otros bien conocidos en la técnica.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" del presente compuesto se refiere generalmente a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que pueden formar una sal, debido a la existencia de por ejemplo, grupos amina, grupos ácido carboxílico u otros grupos que pueden ionizarse en una reacción ácido-base de muestra. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de amina, tal como los contemplados en la presente invención, incluye, por ejemplo, sales de amonio que tienen como contraión un anión inorgánico tal como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfito, nitrato, nitrito, fosfato y similares, o un anión orgánico tal como acetato, malonato, piruvato, propionato, fumarato, cinamato, tosilato y similares. Ciertos compuestos según la presente invención que tienen grupos ácido carboxílico u otros grupos ácidos que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como sales de carboxilato, se contemplan también por la presente invención.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos que se han descrito en detalle anteriormente en el presente documento o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la presente invención, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para describir cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable (tal como un éster o éter u otro grupo de profármaco) que, tras su administración a un paciente, proporciona directa o indirectamente el presente compuesto como un metabolito activo del presente compuesto.
La expresión "concentración eficaz inhibidora" o "cantidad eficaz inhibidora" se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para describir concentraciones o cantidades de compuestos según la presente invención que modulan sustancial o significativamente los niveles de expresión del MIF.
La expresión "cantidad eficaz preventiva" se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para describir concentraciones o cantidades de compuestos según la presente invención que son profilácticamente eficaces en la prevención, la reducción de la probabilidad de infección o el retraso de la aparición de una enfermedad asociada con altos o bajos niveles de expresión del MIF . Las expresiones cantidad eficaz inhibidora o cantidad eficaz preventiva se encuentran también generalmente bajo la expresión "cantidad eficaz".
El término "coadministración" se usa para describir la administración de dos compuestos activos, en este caso un compuesto según la presente invención, en combinación con un agente de modulación del MIF adicional u otro agente biológicamente activo, en cantidades eficaces. Aunque el término coadministración incluye preferiblemente la administración de dos compuestos activos al paciente al mismo tiempo, no es necesario que los compuestos se administren realmente en el mismo momento exacto, sólo que se administren cantidades del compuesto a un paciente o sujeto de manera que se encuentren concentraciones eficaces en la sangre, el suero o el plasma, o en el tejido pulmonar al mismo tiempo.
Información General Referente a Métodos de Tratamiento Usando Agonistas del MIF o Antagonista del MIF Los métodos descritos en el presente documento para tratar a un sujeto que padece o que corre el riesgo de desarrollar u na enfermedad o un estado asociado con altos o bajo niveles de expresión del MI F pueden usarse para el tratamiento profiláctico de individuos a los que se les ha diagnosticado o pronosticado que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad o un estado asociado con alta o baja expresión del MIF. Por tanto, en una modalidad , se administra una composición que comprende un agonista o antagonista del MIF en una cantidad y dosis que es suficiente para retrasar, disminu ir o prevenir la aparición de una enfermedad o un estado asociado con alta o baja expresión del MIF , o síntomas relacionados, o para revertir una enfermedad o un estado asociado con alta o baja expresión del MIF. Se entiende que una cantidad eficaz de una composición para tratar a un sujeto al que se le ha diagnosticado o pronosticado que corre el riesgo de desarrollar una enfermedad o un estado asociado con alta o baja expresión del MI F es una dosis o cantidad que está en suficientes cantidades para tratar a un sujeto o para tratar el propio trastorno.
Pueden formularse agonistas y antagonistas del M I F con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede administrarse un agonista o antagonista del M IF solo o como un componente de una formulación farmacéutica (composición terapéutica). El agonista o antagonista del MI F puede formularse para su administración de cualquier forma conveniente para su uso en medicina humana.
En determinadas modalidades, los métodos terapéuticos de la invención incluyen administrar la composición de manera tópica, sistémica o local. Por ejemplo, pueden formularse composiciones terapéuticas de la invención para su administración, por ejemplo, mediante inyección (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía subcutánea o por vía intramuscular), inhalación o insuflación (o bien a través de la boca o bien de la nariz) o administración oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal o parenteral. Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse como parte de un implante o dispositivo. Cuando se administra, la composición terapéutica para su uso en esta invención está en una forma libre de pirógenos, fisiológicamente aceptable. Además, la composición puede encapsularse o inyectarse en una forma viscosa para la administración al sitio en el que están presentes las células diana. Pueden encontrarse técnicas y formulaciones en general en Remington's Pharmaceutical Sciences, eade Publishing Co. , Easton , PA. Además de agonistas o antagonistas del MI F, pueden incluirse opcionalmente agentes terapéuticamente útiles en cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento. Además, alternativa o adicionalmente, pueden administrarse agentes terapéuticamente útiles de manera simultánea o secuencial con un agonista o antagonista del M IF según los métodos de la invención.
En determinadas modalidades, pueden administrarse por vía oral composiciones que comprenden un agonista o antagonista de del MI F, por ejemplo, en forma de cápsulas, sellos, pildoras, comprimidos , pastillas para chupar (usando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un agente como principio activo. También puede administrarse un agente como un bolo, electuario o pasta.
En formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos y similares), pueden mezclarse una o más composiciones que comprenden un agonista o antagonista del MI F con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1 ) cargas o diluyentes, tales como almidones , lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol ; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las composiciones farmacéuticas pueden comprender también agentes tamponantes. Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, de perfume y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Ciertas composiciones dadas a conocer en el presente documento pueden administrarse de manera tópica, o bien a la piel o bien a membranas mucosas. Las formulaciones tópicas pueden incluir además uno o más de la amplia variedad de agentes que se sabe que son eficaces como potenciadores de la penetración en el estrato córneo o la piel. Ejemplos de éstos son 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, propilenglicol, alcohol metílico o isopropílico, dimetilsulfóxido y azona. Pueden incluirse además agentes adicionales para preparar la formulación cosméticamente aceptable. Ejemplos de estos son grasas, ceras, aceites, colorantes, fragancias, conservantes, estabilizadores y agentes tensioactivos. Pueden incluirse también agentes queratolíticos tales como los conocidos en la técnica. Ejemplos son ácido salicílico y azufre.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un agonista o antagonista del MIF, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón , tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un agonista o antagonista del MIF, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
En determinadas modalidades, las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral pueden comprender un agonista o antagonista del MI F en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse para dar disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) , y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina. mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Una composición que comprende un agonista o antagonista del MIF puede contener también adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión . Puede garantizarse la prevención de la acción de microorganismos mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, puede provocarse la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Química General para Prod ucir Composiciones Según ta Presente Invención Las síntesis químicas de compuestos de estructura (I) anterior se preparan generalmente ciclando productos intermedios para formar anillos heterocíclicos condensados cinco ó 6:5. Los productos intermedios que se preparan o adquieren inicialmente pueden ciclarse fácilmente para formar los diversos compuestos según la presente invención. Se presentan diversos esquemas químicos análogos que dan como resultado los presentes compuestos.
Pueden prepararse derivados de benzooxazolona de la invención tal como sigue.
Procedimiento Representativo para los Derivados de S-metil-3H-bsnzoxazol-2-ona 1. 5. 6 v 7 „OH Cloroformlato de ? ? Bromuro de (| 4-nHrofrnllo (| V > 3-nwtoxll»nclto f| V=o 40*C. 71% A una disolución de 2-amino-4-metilfenol ( 1 ,0 g, 8, 13 mmoles) y Et3N (1 ,6 g, 16,26 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1 ,8 g, 8,94 mmoles) como una disolución en CH2CI2 a 0°C durante 10 min. bajo atmósfera de nitrógeno y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta ta (temperatura ambiente) y se agitó durante 1 h . Se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (15 mi) y se lavó con agua y salmuera . Se secó la fase orgánica sobre MgS04 anhidro y se evaporó a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (2:8) sobre gel de sílice dando 5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona como un sólido de color hueso (900 mg, 75%).
A una disolución de 5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (95 mg, 0,63 mmoles) y K2C03 (342 mg, 1 ,89 mmoles) en CH3C N (3 mi) se le añadió bromuro de 3-metoxibencilo (230 mg, 0,69 mmoles) a 40°C y se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con AcOEt (2 X 5 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt ( 1 :1 ) sobre gel de sílice produciendo 5 como un sólido incoloro ( 120 mg, 71 %).
Síntesis de 3-bencll-6-metil-3H-benzoxazol-2-ona (2) Se enfrió una disolución de 2-amino-5-metil-fenol ( 1 ,0 g, 8, 1 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) hasta 0°C. Se añadió trifosgeno (721 mg, 2,43 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (7,0 mi, 1 7,6 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se lavó la mezcla de reacción con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 anhidro y se evaporó a vacío. Se usó el producto bruto 6-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona para la siguiente etapa sin ninguna purificación. A una disolución de 6-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (300 mg , 1 ,98 mmoles) y K2C03 (668 mg , 4,95 mmoles) en DMF se le añadió bromuro de bencilo (375 mg, 2 , 1 mmoles) a 45°C y se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 h . Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se filtró el precipitado, se lavó con n-hexano y se secó a vacio dando el compuesto 2 (250 mg , 50%) como un sólido blanco.
Síntesis de 6-metoxi-3-(3-m6toxi-bencil)-3H-benzoxazol-2-ona Í31 A una disolución de 2-amino-4-metoxi-fenol (2,46 g , 1 7,7 mmoles) y Et3N (5,3 g, 53, 1 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,75 g, 1 9,47 mmoles) como una disolución en C H2CI2 (20 mi) a 0°C durante 10 min. bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h . Se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 anhidro y se evaporó a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (4:6) dando 5-metoxi-3H-benzoxazol-2-ona como un sólido de color hueso (2,3 g, 80%).
A una disolución de 5-metoxi-3H-benzoxazol-2-ona (1 50 mg , 0,90 mmoles) y K2C03 (376 mg , 2,7 mmoles) en D F (5 mi) se le añadió bromuro de 3-metoxibencilo (200 mg , 0,99 mmoles) a 45°C y se agitó la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2 X 8 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (1: 1 ) produciendo 3 ( 181 mg, 76%) como un sólido incoloro.
Síntesis de 5-hidroxlmetll-3-( 3-metoxi-bencil)-3 H-benzoxazol-2-ona (4) Se sometió a reflujo una mezcla de 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehído ( 1 ,0 g . 5,9 mmoles), etilenglicol (885 mg, 14,75 mmoles) y una cantidad catalítica de PTSA (p-toluenosulfonato de piridinio) en tolueno (30 mi) bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción y se vertió en agua helada y se extrajo con AcOEt (2 X 1 5 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS0 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcO Et ( 1 : 1 ) produciendo 4-[1 ,3]dioxolan-2-il-2-nitro-fenol (1 .0 g . 83%) como un sólido amarillo.
Se agitó a ta una mezcla de 4-[ 1 ,3Jdioxolan-2-il-2-nitro-fenol (900 mg, 4,26 mmoies) y Pd/C (10%. 150 mg) en eOH (1 5 mi) bajo presión de H2 (30 psi) durante 3 h . Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó a vacío obteniendo 2-amino-4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenol (771 mg). Este se usó como tal para la siguiente etapa.
A una disolución de 2-amino-4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenol (290 mg , 1 ,6 mmoies) y diisopropiletilamina en CH2CI2 (15 mi) se le añadió trifosgeno ( 166 mg, 0,56 mmoies) como una disolución en CH2CI2 (3 mi) durante 5 min. a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se dejó que la mezcla de reacción llegase hasta ta, y se agitó durante 2 h. Se lavó la mezcla de reacción con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó a vacío. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía, eluyendo con n-hexano:AcOEt (4:6) obteniendo 5-[1 ,3]dioxolan-2-il-3H-benzoxazol-2-ona (220 mg, 66%) como un sólido blanco. A una disolución de 5-[1 ,3]dioxolan-2-il-3H-benzoxazol-2-ona (100 mg, 0,48 mmoies) y K2C03 ( 132 mg, 0,96 mmoies) en D F (5 mi) se le añadió bromuro de 3-metoxibencilo (132 mg, 0,48 mmoies) a 45°C y se agitó la reacción bajo nitrógeno durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con etilo AcOEt (2 X 5 mi) se secaron las fases orgánicas combinadas sobre g S04 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (1 : 1 ) produciendo 5-[1 ,3]dioxolan-2-il-3-(3-metoxi-bencil)-3H-benzoxazol-2-ona (120 mg, 76%) como un sólido incoloro.
A una disolución de 5-[1 ,3]dioxolan-2-il-3-(3-metoxi-bencil)-3H-benzoxazol-2-ona en acetona (5 mi) se le añadió una cantidad catalítica de PTSA y se agitó a ta bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, a esto se le administró un lavado con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 anhidro y se evaporó a vacío obteniendo 3-(3-metoxi-bencil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-benzoxazol-5-carbaldehído (1 10 mg) como un sólido. Éste se usó como tal para la siguiente etapa.
A una disolución de 3-(3-metoxi-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-5-carbaldehído (1 10 mg, 0,38 mmoles) en eOH (5 mi) se le añadió NaBH4 (5 mg, 0, 1 1 mmoles) a temperatura helada y se agitó durante 45 min. bajo atmósfera de nitrógeno, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 mi) y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna eluyendo con n-hexano:AcOEt (3:7) produciendo el compuesto 4 (60 mg, 56%) como un sólido incoloro.
Procedimiento Representativo para Derivados de 5-fluoro-bonzoxazol-2-ona 8. 9 v 10 A una disolución de 5-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (100 mg, 0,65 mmoles) y K2C03 (278 mg , 1 ,95 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió bromuro de 2-metoxibencilo (375 mg, 2, 1 mmoles) a 45°C y se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se filtró el precipitado, se lavó con n-hexano y se secó a vacío dando el compuesto 10 (140 mg, 79%) como un sólido blanco.
Procedimiento Representativo para Derivados de 6-hidroxl-benzoxazol-2-ona 1 1. 12 v 13 A una mezcla de 5-hidroxi-3H-benzoxazol-2-ona [Naoki, I.; Takeshi, S.; Etsuko, M.; Yasuo, K. J. Org. Chem. 2002, 67, 7424- 7428] (100 mg, 0,71 mmoles) e imidazol (97,7 mg, 1 ,42 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMS-CI, 161 ,7 mg, 1 ,06 mmoles) a temperatura helada bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó la reacción durante 6 h a ta. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna eluyendo con n-hexano:AcOEt (2 :8) dando 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3H-benzoxazol-2-ona (1 20 mg, 63%) como un sólido blanco.
A una disolución de 5-(tert-butil-dimet¡l-silaniloxi)-3H-benzoxazol-2-ona (195 mg , 1 ,4 mmoles) en D F (5 mi) se le añadió bromuro de 2-metoxibencilo (129 mg , 0,56 mmoles) a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó la reacción durante 12 h . Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (1 : 1 ) dando el compuesto 12 ( 100 mg , 66%) como un sólido blanco.
Procedimiento Representativo para Derivados de 6-h ídroxi-benzoxazolona 14. 1 5 v 1 T A una mezcla de 6-hidrox¡-3H-benzoxazol-2-ona comercialmente disponible (500 mg, 3,3 mmoles) y DHP (1 ,38 g, 16,5 mmoles) en DMF/CH2CI2 ( 10 mi) se le añadió una cantidad catalítica de PPTS y se agitó la reacción durante 16 h a ta. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (25 mi) y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSC>4 anhidro y se evaporó a vacio. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (7:3) dando 6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (300 mg , 1 ,25 mmoles, 38%) como un sólido incoloro.
A una disolución de 6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (120 mg, 0,51 mmoles) y K2C03 (21 1 mg , 1 ,5 mmoles) en DM F (3 mi) se le añadió bromuro de bencilo (86 mg, 0,50 mmoles) a 45°C y se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 h . Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con AcOEt (3 X 5 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (1 : 1 ) en gel de sílice proporcionando 3-(bencil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (140 mg, 85%) como un sólido incoloro.
A una disolución de 3-(bencil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (140 mg, 0,43 mmoles) en eOH (5 mi) se le añadió una cantidad catalítica de PPTS y se agitó la reacción durante 5 h a 60°C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (10 mi) y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (2:8) dando el compuesto 14 (73,3 mg, 82%) como un sólido blanco.
Síntesis de 4-(1 -boncll-1 H-benzofd1imidazol-2-intlazol (17) A una disolución de tiabendazol comercialmente disponible ( 100 mg, 0,49 mmoies) y K2C03 ( 132 mg, 0,98 mmoies) en DMF se le añadió bromuro de bencilo (92,7 mg, 0,53 mmoies) a 60°C y se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con AcOEt (3 X 5 mi), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna proporcionando el compuesto 17 (135 mg, 0,46 mmoies, 94%) como un sólido incoloro.
Síntesis de 1 -bencil-1 H-benzoimidazol-2-carbonitrilo (81 Se añadió metil-2,2,2-trícloroacetamida ( 1 ,83 g, 17 mmoies) a una disolución de o-fenilendiamina (3 g, 17,0 mmoies) en ácido acético, que entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 mi) a la mezcla, y se filtró el precipitado resultante. Se lavó el filtrado con agua y se secó a vacío dando 2-triclorometiM H-benzoimidazol (3,4 g , 14,4 mmoies, 85%) como un sólido de color amarillo oscuro.
Se añadió 2-triclorometilbenzamidazol (500 mg, 2, 1 mmoles) en porciones a amoniaco anhidro a -78°C. Se agitó la mezcla 5 min. a -78°C y se retiró el baño de enfriamiento. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Tras haberse evaporado el amoniaco se extrajo el sólido con acetato de etilo en ebullición. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se concentró a vacio. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna proporcionando 1 H-benzoimidazol-2-carbonitrilo (267 mg, 1 ,86 mmoles, 88%) como un sólido blanco.
A una disolución de 1 H-benzoimidazol-2-carbonitrilo (70 mg, 0,48 mmoles) y K2C03 (132 mg, 0,96 mmoles) en DMF se le añadió bromuro de bencilo (82 mg, 0,48 mmoles) a 60°C y se agitó la reacción a ta bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con acetato de etilo 3 veces, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna proporcionando 34 (100 mg, 0,42 mmoles, 89%) como un sólido incoloro.
Procedimiento Representativo para Derivados de bisbonzofuran-2-il-metanona (20) A una disolución de 2-hidroxibenzaldehído (0,96 mi , 10 mmoles) y K2C03 ( 1 ,382 g, 1 0 mmoles) en CH3CN (20 mi) se le añadió cloroacetona (0,876 mi, 1 1 mmoles) gota a gota, mediante jeringuilla, a temperatura ambiente. Entonces se equipó el matraz de reacción con un condensador de reflujo y se calentó la disolución hasta 90°C. Se agitó la reacción a reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 5 h. Entonces se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (20 mi). Se separaron por filtración las sales sólidas y se redujo el filtrado a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano-.AcOEt (9: 1 ). La purificación adicional mediante recristalización en EtOH proporcionó 1 -(benzofuran-2-il)etanona (630,5 mg, 39%) como un sólido blanco.
A una disolución de 1 -(benzofuran-2-il)etanona (448 mg, 2,8 mmoles) en ácido acético (10 mi) se le añadió tribromuro de piridinio (1 , 12 g, 3,5 mmoles) en porciones. Se calentó la reacción hasta 60°C y se agitó la reacción bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Entonces se extinguió la reacción con H20 (20 mi) y se neutralizó con disolución saturada de NHC03. Se extrajo el producto con AcOEt y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó a vacío. Se purificó el producto mediante recristalización en EtOH dando 1 -(benzofuran-2-il)-2-bromoetanona (1 70 mg, 25%) como un sólido blanco.
A una disolución de 2,5-dihidroxibenzaldehído (86 mg , 0,62 mmoles) y K2C03 (85 mg, 0,62 mmoles) en CH3CN (5 mi) se le añadió 1 -(benzofuran-2-il)-2-bromoetanona (60 µ?, 0,62 mmoles) en porciones. Entonces se equipó ei matraz de reacción con un condensador de reflujo y se calentó la disolución hasta 90°C. Se agitó la reacción a reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 18 h. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (20 mi). Se separaron por filtración las sales sólidas y se redujo el filtrado a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna, eluyendo con n-hexano:AcOEt (9: 1 ). La purificación adicional mediante recristalización en EtOH proporcionó benzofuran-2-il(5-hidroxibenzofuran-2-il)metanona (135 mg, 78%) como un sólido blanco.
Los esquemas de reacción mencionados anteriormente son ilustrativos, y los expertos habituales en la técnica los conocen y pueden utilizar fácilmente procedimientos alternativos bien conocidos en la técnica para preparar los compuestos según la presente invención descritos anteriormente.
Caracterización de Compuestos Se confirmó la identidad de todos los compuestos sometidos a ensayo mediante 1H-RMN, 13C-R N, y espectrometría de masas de alta resolución (HR-EM), y análisis elemental. Se demostró la pureza de todas las muestras mediante cromatografía de líquidos de alta resolución. Se facilitan a continuación ejemplos de espectros de RMN y datos de HR-EM y en las figuras 4 y 5 para los compuestos 10 y 14.
'H-RIVIN (500 MHz. CDCI3), 8 7,32-7,26 (m, 2H), 7, 10-7,08 (m, 1 H), 6,95 (m, 2H), 6,77- 6,73 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); 13C-RMN (125 MHz, CDCI3), d 160,44, 158,52, 157,24, 155,23, 138,66, 138,64. 130,06, 130,02, 122.50, 121,03, 110,72, 110,38, 110,30, 108,56, 108,36, 98,18, 97,94, 55,50, 41,38 HR-E (ESI-TOF) calculado para C15H12FN03 [M+H]* 274,0873, hallado 274,0873. 136,78, 129,91. 129,12, 128,63, 124,50, 111,60, 110,72, 99,33. 46,67. HR-EM (ESI-TOF) calculado para C14HnN03 [M+H]+ 242,0811, hallado 242,0811.
Hz, 10- Hz, 20. 136.11. 129,06, 128,78, 127.61. 126.83. 123.39. 122,94. 121,44, 119,90, 110,76, 48,67; EM (m/z): (M+1) = 291,87 (100%) 1H-R N (500 MHz, CDCI3), d 7,80 (d,j = 7 Hz, 1H), 7,35 (m. 6H), 7,18 (m, 2H), 5,50 (s, 2H); 13C-RMN (125 MHz, CDCI3), d 142,96. 134.32, 134,24, 129,38, 128,92. 127.30, 126,87, 126,68, 124,68, 121,99, 111,38, 111,0. 49,29; EM (m/z): (M + 1) = 300,0 (100%).
Procedimiento Representativo para el Compuesto 098 tabla 1 Compuesto 098 tabla 1 A una disolución de 5 (7,42 g, 27,6 mmoles) en DCM (500 mi) se le añadió BBr3 (138 mi, 138 mmoles) a -78°C como una disolución en DCM 1 M y se agitó hasta ta durante 2 h. Se extinguió la reacción con NaHCOa ac. seguido de dilución con DCM, a esto se le administró un lavado con agua y salmuera y se concentró. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos:AcOEt (4:1) sobre gel de sílice dando el compuesto 98 (098 de la tabla 1) como un sólido blanco (2,00 g, 71%). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4), d 6,94 (t. j = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 6,63-6,56 (m, 3H), 6,55 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 5.85 (s. 1H), 4,65 (s, 2H), 2,06 (s, 3H); 13C-RMN (125 MHz, CDCI3), d 156.66. 155.56. 140.82, 136.54, 134,16, 130,85, 130,31, 123,29, 119,78, 115,62, 114,54, 109,83, 109,67, 45,95.21,63.
La invención se describe adicionalmente en la siguiente descripción de ensayos biológicos y ejemplos, que son ilustrativos y no son limitativos.
Ensayos Biolóaioos Se han realizado dos ensayos principales, uno para la inhibición de la actividad tautomerasa de MIF y el otro para la unión M IF-CD74. El ensayo de tautomerasa monitorizó la interconversión ceto/enol para p-hidroxifenilpiruvato (HPP) catalizada por MIF (Stamps, S. L , (2000), Mechanism of the Phenylpiruvate Tautomerase Activity of Macrophage Migration Inhibitory Factor: Properties of the P1 G, P1 A, Y95F, and N97A Mutants Biochemistry 39, 9671-9678). El procedimiento relacionado usaba dopacromo como sustrato, tal como se ha usado anteriormente para identificar inhibidores de MIF incluyendo ISO-1 (Lubetsky, J. B. (2002), The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents. J. Biol. Chem. 277,24976-24982) . Sin embargo, se indica que un compuesto puede parecer activo en un ensayo de tautomerasa y no en el otro; de hecho, ISO-1 es inactivo en el ensayo de HPP tautomerasa. Ei ensayo biológicamente más significativo es un ensayo de "captura" usando ectodominio de receptor de MIF recombinante, inmovilizado, y MI F recombinante biotinilado (Leng, L. , et al. (2003), MIF signal transduction initiated by binding to CD74. J. Exp. Med. 197, 1467-1476). Esto permite la medición de la inhibición o potenciación de la unión de MIF a su receptor inducida por un agregado.
Se realizaron dos ensayos adicionales en compuestos según la presente invención. En el primero, se compara la transducción de señales dependiente de MI F en células tal como se demuestra mediante una red ucción en la fosforilación de ERK1 /2 y su acción inhibidora con el antagonista de MI F de molécula pequeña conocido, isoxazolina-1 , siguiendo el ensayo notificado en Leng L. , etz C , Fang Y, Xu J, Donnelly S, Baugh J, Delonery T, Chen Y, Mitchell RA, y Bucala R. 2003. MIF Signal Transduction Initiated by Binding to CD74. J Exp Med 197, 1467-1476. Un compuesto particular, el compuesto 098 de la tabla, mostró una acción inhibidora significativa en este ensayo.
En el segundo ensayo adicional, se sometieron a prueba compuestos de la presente invención para determinar si el compuesto inhibe el crecimiento de una línea celular de cáncer de ovarios, siguiendo el ensayo notificado en Kim KH, Xie Y, Tytler EM, Woessner R, Mor G, Alvero AB. 2009. Se usa el inhibidor de KSP ARRY-520 como sustituto para paclitaxel en células de cáncer de ovarios de tipo I. J Transí Med. 7:63. Un compuesto particular, el compuesto 098 de la tabla 1 , mostró una acción inhibidora significativa en este ensayo de cáncer de ovarios.
Datos de Actividad de Muestras Los resultados de ensayo se proporcionan en la tabla 1 a continuación para dieciséis compuestos en la serie B de N-bencilbenzoxazolona de la invención. Se han encontrado compuestos sorprendentemente potentes tanto para la inhibición de la unión MI F-CD74 como para la actividad tautomerasa de MIF. La tabla 1 también indica que ISO-1 es inactivo en el ensayo de captura, mientras que un anticuerpo anti-MIF biológicamente neutralizante es un inhibidor 0,4 µ? . Tal como se indicó anteriormente (Senter, P. D. , et al. (2002), Inhibition of macrophage migration inhibitory factor (MIF) tautomerase and biological activities by acetaminofen metabolites. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99, 144-9 ("Sentar 2002")) , un compuesto puede ser potente en un ensayo y relativamente inactivo en el otro, por ejemplo, el compuesto 15, mientras que algunos son potentes en 5 ambos, por ejemplo, el compuesto 1 .
La tabla 1 también indica que ISO-1 es inactivo en el ensayo de captura, mientras que un anticuerpo anti-MIF biológicamente neutralizante es un inhibidor 0,4 µ? . Otro compuesto de referencia, 4-yodo-6-fenilpirimidina (4-I PP), es también inactivo en !0 el ensayo de captura, pero es un inhibidor 4,5 µ? en el ensayo de HPP tautomerasa. Recientemente, Advanced Cáncer Therapeutics de la Universidad de Louisville ha obtenido la patente de 4-IPP; el comunicado de prensa indica que "4-IPP, un compuesto de molécula pequeña novedoso, presenta actividad antitumoral 15 bloqueando la angiogénesis específica de tumor, y hasta el momento ha demostrado un perfil de seguridad favorable en estudios de laboratorio.
Como factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), esta quimiocina promueve múltiples factores de crecimiento 2o proangiogénicos (VEGF e IL-8) y contribuye a la división de células tumorales, metástasis y vascularización tumoral (es decir, angiogénesis). Los investigadores de la universidad de Louisville han mostrado en el laboratorio que 4-IPP podría servir como terapia de primera línea contra tumores de masa y reducir el ^ riesgo de reaparición de tumores primarios o metástasis final.
Además, aunque se dirigió inicialmente para su desarrollo en oncología, 4-IPP se ha evaluado posteriormente para determinar su potencial para tratar diversas necesidades médicas no satisfechas en enfermedades relacionadas con la autoinmunidad , tales como artritis reumatoide, lupus y esclerosis múltiple". 4-I PP se considera un candidato a fármaco poco atractivo debido a actividades fuera del objetivo anticipadas asociadas con la subunidad de 4-yodo-pirimidina altamente electrófila.
Tabla 1 . Resultados de ensayo para la I nhibición de la u nión MIF-CD74 y la actividad tautomerasa del MIF (HPP) media nte benzoxazolonas de estructu ra B, anteriormente (Z = Z8 = H) en µ?.
Comp. Ri 2 z. z8 MIF- HPP HPP CD74 Cleo Máx. CI,o inh ib. 1 CH3 H H H H 1.5 0,5 2 H CH3 H H H 3,4 4-IPP >10000 4.5 Anticuerpo 0.4 antl-MIF Se proporcionan datos adicionales en la tabla 2 para compuestos activos ilustrativos en otras múltiples series comentadas anteriormente; las estructuras específicas se ilustran a continuación. Se indica que para algunos compuestos incluyendo el compuesto 25 se observa un comportamiento agonista, es decir, una potenciación de la unión MIF-CD74 tras la adición del compuesto.
Tabla 2. Resultados de ensayo para la inhibición de la unión MIF-CD74 y la actividad tautomorasa de MIF (HPP) en µ?.
Compuesto IF-CD74 HPP HPP Inhib. 17 40% 18 36% 19 38% 20 510 21 4,0 3,0 22 2,5 23 1500 24 5000 26 agonista 4,2 Tabla 3. Resultados de ensayo para la inhibición de la unión MIF-CD74 y la actividad tautomerasa de MIF (HPP) medíante benzotlazolonas B, (Z4 = Z8 = H) en µ?.
Comp. i R2 z2 z, HPP % de Clso de CI<o inhib. captura máx. de captura agonista 37 CN H H H Cl 3, 1 16 38 H F H OCH3 H 8 agonista 39 H Br H H Cl 7,9 NA 40 H CN H H Cl 19 agonista A continuación se presentan detalles y descripciones adicionales de los ensayos usados para generar los datos de las tablas 1 , 2 y 3.
Ejemplo 1 Ensayo de Unión IF-CD74 Materiales v Métodos Se recubren placas de 96 pocilios con 60 µ?/pocillo de receptor de MIF humano recombinante, purificado 26 ng/µ? (ectodominío de CD74 o CD7473"232). Se incuban a 4°C durante la noche. Se lava la placa 4 veces con 250 µ?/pocillo de TTBS y se añaden 100 µ?/pocillo de tampón SuperBIock (Pierce, IL). Se incuba a 4°C durante la noche. Se elimina el tampón SuperBIock y se añade una mezcla de compuesto y MIF humano recombinante marcado con biotina incubado a 4°C durante la noche. (Se preincubó cada compuesto a diversas concentraciones con biotina-MIF 2 ng/µ? 0,2 µ? durante 2 horas a temperatura ambiente en la oscuridad). Tras lavar la placa 4 veces con 250 µ?/pocillo de TTBS, se añadieron 60 µ?/pocillo de Strepavidin-AP (R&D Systems) y se incubó durante 1 h a temperatura ambiente en la oscuridad. Entonces se lavaron los pocilios como anteriormente y se añadieron 60 µ?/pocillo de PNPP (Sigma), permitiendo que se desarrollara el color en la oscuridad a temperatura ambiente y entonces se leyó a DO40s nm.
Ejemplo 2 Inhibición de la Actividad Tautomorasa de MIF Materiales v Métodos El ensayo de "captura" utilizó ectodominio de receptor del MIF recombinante, inmovilizado, y el MIF recombinante biotinilado según Leng, L, et al. (2003), la transducción de señales del MIF se inició mediante la unión a CD74. J. Exp. Med. 197, 1467-1476.
Materiales v Métodos del Ensayo de HPP Tautomorasa Se adaptó el ensayo de HPP usado al formato de placa de microtitulación. Se purificó proteína MIF humana según Bernhagen et al. Biochemistry, 33: 14144-14155, 1994. Se prepararon diluciones de la enzima en tampón fosfato de sodio 50 mM, EDTA 1 mM, pH 6,5. Se obtuvo HPP de Aldrich. Se prepara una disolución madre de HPP 60 mM en etanol y se mantiene como máximo 4 horas sobre hielo. Se preparó la disolución de trabajo (600 µ?) del sustrato diluyendo una alícuota de la disolución madre con tampón fosfato de sodio 50 mM, EDTA 1 mM, pH 6,5. Se obtuvieron placas de microtitulación transparentes a UV (96 pocilios) de Corning (n°. de cat. 3635). Se pipetearon disoluciones de inhibidor y enzima manualmente usando una pipeta Eppendorf de 12 canales. Se realizó la adición del sustrato para iniciar la reacción con una estación de pipeteo Igel 96 (OpalJena, Jena, Alemania), que permite la adición simultánea de fluido a los 96 pocilios de las placas. Se determinó la densidad óptica (DO) usando un lector SPECTRAmax 250 (Molecular Devices). El lector se hizo funcionar con el software SoftmaxPro 2.6.1 . Ensayo: se cargaron tres pocilios de las placas de microtitulación sólo con tampón, para la obtención del blanco. En los pocilios de prueba se pipetearon consecutivamente: 50 µ? de dilución de inhibidor (o tampón para control), 50 µ? de dilución de enzima (55 nM; concentración final en el ensayo: 18,3 nM), 50 µ? de disolución de trabajo de sustrato recién diluido (600 µ? ; concentración final: 200 µ?). La última etapa se realizó usando el dispositivo de pipeteo de 96 canales. Entonces se transfirió la placa inmediatamente (es decir, en el plazo de algunos segundos) manualmente al lector SPECTRAmax 250 y se determinó la densidad óptica (31 0 nm). A partir de los datos obtenidos se calcularon los valores de C850 usando el software Excel® y XLfit®.
R1 CD74 PM QPIogPo/W QPIogS QPPCaco QP % de #metabol inhib. máx. 10068 4-tiazol 28 291 ,37 4,316 -4,646 4756,675 2 060 (2-pirid intt)- 40 299,374 4,905 -5, 168 4899, 167 3 metilo 061 nitrito 20 233,272 2,854 -4,223 1270,596 062 amida 251 , 287 2,214 -3,287 666,488 15063 N, N- 279,341 3,43 -3,907 3697,895 dimetilamida 065 N-metilamida 265.314 3,003 -3,823 1539,521 25 Compuest MIF: 19 Compuest % de CI60 QPIogPo QPIog QPPCac #met unión 'W S o a-bol Compuesto % de CI50 PM QPIog QPIo QPPCac «me- HPP unión Po gS o tabol CI50 /W Compuesto 4 263,295 3,325 -3,755 3998.157 2 3 73 Los términos y expresiones que se han empleado en esta solicitud se usan como términos de descripción y no de limitación , y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención tal como se reivindica. Por tanto, se entenderá que aunque la presente invención se ha dado a conocer específicamente mediante modalidades preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación y variación de los conceptos dados a conocer en el presente documento, y que se considera que tales modificaciones y variaciones están dentro del alcance de esta invención tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
La invención se ha descrito ampliamente y de manera genérica en el presente documento. Cada una de las especies más reducidas y grupos subgenéricos que entran dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Esto incluye la descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa eliminando cualquier materia del género, independientemente de si el material quitado o no se menciona específicamente en el presente documento.
Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en cuanto a los grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención se describe también de ese modo en cuanto a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de conformidad con la estructura química (I): en donde X es O, S, N-RXN1 ó CRXC1RXC2, Y es N-RVN1 ó CRYC1RYC2; y Z es O, S, N-RZN1 ó CRZC1RZC2, con la condición de que al menos uno de X ó Z sea N-RYN1 y X y Z sean distintos a O, cuando Y es O; RXN1 es ausente (N es -N=, formando por tanto un doble enlace con un átomo adyacente), H ó un grupo alquilo, alqueno o alquino opcionalmente sustituido, un grupo acilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RYN es ausente, H, un grupo alquilo, alqueno o alquino Ci-Cs opcionalmente sustituido, un grupo acilo d-C8 opcionalmente sustituido, un grupo (CH2))-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heteroc¡clico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RZN1 es ausente, H, un grupo alquilo, alqueno o alquino C1-C8 opcionalmente sustituido, un grupo acilo Ci-CB opcionalmente sustituido, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocícl¡co (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RXC1 es ausente (C es -C=, formando por tanto un doble enlace con un átomo adyacente), H, un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, o junto con RXC2 forman un grupo =0 (ceto) o =C, (preferiblemente RXC1 está ausente); RXC2 es H, halógeno, ciano, un grupo alquilo, alqueno o alquino Ci-C8 opcionalmente sustituido (preferiblemente RXC2 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido cuando RXC1 es un grupo Ct-Ca opcionalmente sustituido), un grupo acilo d-C8 opcionalmente sustituido, un grupo éster (hidroxiéster) o carboxiéster C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo éter C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo amido o carboxamido C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo uretano o urea C1-C7, un grupo (CH2)rfenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido, o junto con RXC1 forman un grupo =0 (ceto) o =C, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C,-C6, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RYC1 es ausente, H, un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o junto con RYC2 forman un =0 (ceto) o =C que está opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico; RYC2 es H, halógeno, ciano, un grupo alquilo, alqueno o alquino d-Ce opcionalmente sustituido (preferiblemente RYC2 es un grupo C^-C3 opcionalmente sustituido cuando RYC1 es un grupo Ci-C3 opcionalmente sustituido), un grupo acilo Ci-C7 opcionalmente sustituido, un grupo éster o carboxiéster C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo Ci-C,0 opcionalmente sustituido, un grupo éter C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo amido o carboxamido C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo uretano o urea Ci-C7, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido, o junto con RYC1 forma un grupo =0 (ceto) o =C, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-Ce, un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RZC1 es ausente, H, un alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido, o junto con RZC2 forman un grupo =0 (ceto) o un grupo =C, (preferiblemente RZC1 está ausente); RZC2 es H, halógeno, ciano, un grupo alquilo, alqueno o alquino C,-C8 opcionalmente sustituido (preferiblemente RZC2 es un grupo C1-C3 opcionalmente sustituido cuando RZC1 es un grupo C!-C3 opcionalmente sustituido), un grupo acilo d-C8 opcionalmente sustituido, un grupo éster o carboxiéster C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo éter C2-C8 opcionalmente sustituido, un grupo amido o carboxamido C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo uretano o urea C1-C7, un grupo (CH2)rfenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido, o junto con RZC1 forma un grupo =0 (ceto) o =C, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C^Ce. un grupo (CH2)rfen¡lo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heterocíclico (preferiblemente heteroarilo) opcionalmente sustituido; RA y RB forman ju ntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido, más preferiblemente un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático que contiene un grupo de nitrógeno, preferiblemente un grupo piridilo); cada j es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y cada m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es O, Y es CRYC RYC2, Z es N-RZN 1 , y RA y RB forman un anillo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque cuando X es CRXC1 RXC2, Y es CRYC 1 RYC2, Z es N-RZN 1 , y RA y RB forman un anillo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque cuando X es N-RXN 1 , Y es CRYC 1 RYC2, Z es N RZN 1 , y RA y RB forman un anillo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque RYC y RYC 2 forman juntos un grupo =0 (ceto) y RA y RB forman un anillo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque RZ 1 es un grupo (CH2)rfenilo opcionalmente sustituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque RYC1 está ausente, RYC2 es un grupo (CH2)r heterocíclico opcionalmente sustituido, y RA y RB forman un grupo fenilo que está sustituido con -O-alquil-arilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RXN 1 es H, RYC 1 está ausente, RYC2 es un grupo (CH2)j-heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo amido C 1 -C7 opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxilo Ci-C7 opcionalmente sustituido, y RZN 1 es un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RYC2 se selecciona del grupo que consiste en 4-tiazol, (2-piridinil)metilo, nitrilo, amida, ?, ?-dimetitamida, N-metilamida y CH3OCH2CH2. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque RYC1 está ausente y RYC2 se selecciona del gru po que consiste en 4-tiazol, (2-piridinil)metilo, nitrilo , amida, ? , ?-dimetilamida, N-metilamida y CH3OC H2CH2. 1 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 0, caracterizado porque RA y RB forman un grupo fenilo opcionalmente sustituido. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque dicho grupo fenilo está sustituido con H, CH3> CH2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH , OCH3, SH , SCH3, F, Cl. Br ó i . 13. Un compuesto de conformidad con la estructura química I I : en donde X, Y y Z son tal como se describieron anteriormente para el compuesto (I); y Ri y R2 son cada uno independientemente H, OH, COOH, halógeno, CN, OH, alquilo d-C8 opcionalmente sustituido, O-alquilo Ci -Ce opcionalmente sustituido, SH, S-alquilo Ci -CS ) acilo d-Ce opcionalmente sustituido, éter C2-C8 opcionalmente sustituido, éster o carboxiéster C2-C8 opcionalmente sustituido, tioéster C2-C8 opcionalmente sustituido, amida opcionalmente sustituida con un grupo alquilo Ci-C6, carboxiamida opcionalmente sustituida con uno o dos grupos alcanol o alquilo Ci-C6, y amina opcionalmente sustituida con uno o dos grupos alcanol o alquilo Ci-C6, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porq ue y R2 son cada uno independ ientemente H , CH3> CH2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH . OCH3, SH, SCH3, F, Cl, Br ó I . 1 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 3, caracterizado porque uno de y R2 es H y el otro es hidroxilo, alquilo Ci -C8, o alcoxilo, y en el que Z es N-bencilo en el que dicho grupo bencilo está sustituido con hasta tres grupos alcoxilo o alquilo Ct-Ce. 16. Un compuesto de conformidad con la estructura química: en donde RA1 y RB1 forman un grupo heterocíclico (preferiblemente, heteroarilo, incluyendo un piridilo) o un anillo carbocíclico (preferiblemente un fenilo) de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; R6 es H, un grupo alquilo, alqueno o alquino C,-C8 opcionalmente sustituido, un grupo (CH2)j-carbocíclico C5-C 14 opcionalmente sustituido, o un grupo (CH2)m-heterocíclico C4-C13 opcionalmente sustituido ; cada j es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y cada m es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R6 es un grupo (C H2)j-carbocíclico C5-C 1 , opcionalmente sustituido, y RA1 y RB1 forman un anillo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R6 es un grupo (CH2)j-arilo opcionalmente sustituido. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Re es un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH2)m-heteroarilo opcionalmente sustituido. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Re es un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido y RA1 y RB1 forman juntos un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. 21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque j es 0 ó 1 . 22. El compuesto según la reivindicación 21 , caracterizado porque j y m son 0 y en el que dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido está sustituido con al menos un halógeno, grupo alquilo Cí-Ce o alcoxilo Ci -C6. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Re es un grupo (CH2)j-arilo opcionalmente sustituido y RA1 y RB 1 forman un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R6 es un grupo (CH2)m-heteroarilo opcionalmente sustituido y RA y RB1 forman u n grupo arilo opcionalmente sustituido . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R6 es un grupo (CH2)j-fenilo opcionalmente sustituido. 26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las estructuras químicas A-N: M N en donde R , RZN\ RYCZ y Rzcz son tal como se describieron anteriormente para el compuesto (I I); R1 t R2, Z1 f Z2, Z3, Z4 y Z5 son cada uno independientemente H , hidroxilo, grupo alquilo, alqueno o alqu ino d-C8 opcionalmente sustituido, grupo acilo C i-C8 opcionalmente sustituido, alcoxilo C , -C 10 opcionalmente sustitu ido, éter C2- C8 opcionalmente sustituido, grupo éster C2-C8 opcionalmente sustituido, un gru po (CH2)r carbocíclico C5-Cu opcionalmente sustituido en el que dicho grupo carbocíclico forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo (CH2)j-fenilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido), o un gru po (CH2)m-heteroctclico opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido), alcoxilo, halógeno, ácido carboxílico, ciano, éter, éster, acilo, nitro, amina (incluyendo aminas sustituidas con mono o di-alquilo), o (CH2)rOH; R3 es H, un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un O-alquilo d-C6 opcionalmente sustituido, un grupo arito o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada j es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y cada m es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque y R2 son cada uno independientemente H, CH3, CH2CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH , OCH3, SH , SCH3, F, Cl, Br ó I . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque R1 ( R2, Z Z2, Z3 ) Z , Zs son independientemente H , h idroxilo, halógeno, CH3 o OCH3. 29. Un compuesto de conformidad con la estructura química: Un compuesto según la estructura química B en donde Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, CN, N02. halógeno, alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o desde uno hasta tres grupos halógeno, o un grupo -(CH2)jORa, -(CH2)¡C(0)Ra o -(CH2)jOC(0)Ra, en los que Ra es H, un grupo alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o desde uno hasta tres grupos halógeno; y cada j es independientemente 0, 1, 2 ó 3; Zi, Z2l Z3, Z4 y Z5 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo Cí-Ca que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o desde uno hasta tres grupos halógeno, o un grupo -(CH2)jORa, -(CH2)|C(0)Ra o - (CH2)jOC(0)Ra, en los que Ra es H, un grupo alquilo d-C3 que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxiio o desde uno hasta tres grupos halógeno; y cada j es independientemente 0, 1 , 2 ó 3, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. 31 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Z4 y Z5 son ambos H . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 ó 31 , caracterizado porque Ri es H, CH3, OCH3, F u OH; R2 es H, CH3 u OH; Z, es M u OCH3; Z2 es H, OH u OCH3; y Z3 es H u OCH3. 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32 , caracterizado porque Ri es CH3, R2 es H, Z^ es OCH3, Z2 es H, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H. 34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32 , caracterizado porque R es CH3, R2 es H, Z, es H, Z2 es H, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H. 35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32, caracterizado porque Ri es H, R2 es O H, Z\ es H, Z2 es H, Z3 es OCH3, Z4 es H y Z5 es H. 36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32, caracterizado porque R, es F, R2 es H, Z, es H, Z2 es H , Z3 es H, Z4 es H y Zs es H . 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32 , caracterizado porque es C H3, R2 es H, Z, es H , Z2 es O H ú OCH3, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Z2 es OH. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Z2 es OCH3. 40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32, caracterizado porque Rt es OH, R2 es H, Zi es OCH3, Z2 es OCH3, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H. 41. Un compuesto de conformidad con la estructura química: en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, CN, NO2, halógeno, un alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o al menos de uno a tres grupos halógeno, o un grupo -(CH2)jORa, -(CH2)jC(0)Ra o -(CH2)jOC(0)Ra, en los que Ra es H, un grupo alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o desde uno hasta tres grupos halógeno y cada j es independientemente 0, 1, 2 ó 3; Z2, Z3> Z y Zs son cada uno independientemente H, un grupo alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o desde uno hasta tres grupos halógeno, o un grupo -(CH2)jORa, -(CH2)jC(0)Ra o -(CH2)jOC(0)Ra, en los que Ra es H, un grupo alquilo C^-Qz que está opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres grupos hidroxilo o desde uno hasta tres grupos halógeno; y cada j es independientemente 0, 1, 2 ó 3, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Ri es H, F, Br o CN; R2 es H, F, Cl, CF3, N02 o CN; Z, es H u OCH3; Z2 es H, OH, CH2OH, CH2OAc, OCH3; Z3 es H, Cl, OCH3; Z4 es H; y Z5 es H. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque R es H, R2 es F, Z es H, Z2 es H, Z3 es Cl, Z4 es H y Z„ es H. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque R¾ es F, R2 es H, Z\ es H, Z2 es H, Z3 es Cl, Z4 es H y Z5 es H. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque Ri es F, R2 es H, Zi es H, Z2 es CH2OAc, Z3 es H, Z4 es H y Z5 es H. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque Ri es CN, R2 es H, Z, es H, Z2 es H, Z3 es Cl, Z4 es H y Zs es H. 47. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-46 en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéutico aceptable. 48. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque comprende además una cantidad eficaz de un agente antiviral o agente anticancerígeno adicional. 49. La composición de conformidad con la reivindicación 47 ó 48, caracterizada porque presenta forma farmacéutica unitaria oral. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 47 ó 48, caracterizada porque presenta forma farmacéutica unitaria parenteral. 51 . La composición de conformidad con la reivindicación 47 ó 48, caracterizada porque presenta forma farmacéutica unitaria tópica. 52. Un método de tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que padece una enfermedad asociada con alta expresión del M IF, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -46. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52 , caracterizado porque la enfermedad asociada con alta expresión del MIF es una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, una infección , anemia de enfermedad crónica , malaria, asma o trastorno del espectro autista. 54. El método de conformidad con la reivind icación 53, caracterizado porque la infección asociada con alta expresión del M I F está provocada por un flavivirus, tal como virus del Nilo occidental, del dengue, de la encefalitis japonesa, de la encefalitis de San Luis o de la encefalitis equina. 55. El método de conformidad con la reivind icación 53, caracterizado porque dicho cáncer es de estómago , colon , rectal, hígado, pancreático, pulmón , mama, cuello uterino, cuerpo uterino, ovarios, próstata, testículos, vejiga, renal, cerebro/SNC , cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin , mieloma múltiple, leucemia, melanoma, cáncer de piel distinto de melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células pequeñas, coriocarcinoma, glioma, teratoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, cáncer de riñón u otro linfoma. 56. El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 55, caracterizado porque dicho cáncer es cáncer de los ovarios. 57. El método de conformidad con la reivindicación 53 ó 55, caracterizado porque dicho compuesto se administra en combinación con al menos un agente anticancerígeno adicional. 58. Un método de tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que padece una enfermedad asociada con baja expresión del M IF una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -46. 59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es una infección aguda, una infección bacteriana, una infección viral, una infección fúngica , septicemia, una infección que conduce a una enfermedad respiratoria, una enfermedad respiratoria resultante de una infección, infecciones y enfermedades provocadas por bacterias gram positivas y gram negativas , o micobacterias. 60. El método según la reivindicación 58, caracterizado porque la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es una infección provocada por Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis, Candida, Histoplasma, varicela, o virus corona , meningitis, gripe, una infección retroviral, o neumonía provocada por una infección bacteriana, viral o fúngica. 61 . El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la enfermedad asociada con baja expresión del MI F es neumonía adquirida en la comunidad (NAC), infección por VI H, o una infección provocada por un virus u otro patógeno que usa el receptor CCR5 para la infección . 62. El método según la reivindicación 57, caracterizado porque la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es VI H-1 , VHC , virus de Epstein-Barr y Yersinia pestis. 63. Un método de tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que corre el riesgo de desarrollar una enfermedad asociada con altos o bajos niveles de expresión del MIF, una cantidad eficaz para la prevención de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -46. 64. Un método de modulación del MI F en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -46. 65. El método de conformidad con la reivindicación 58 , caracterizado porque la acción del M IF en los receptores CD44 ó CD74 de dicho sujeto se reduce o inhibe. 66. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la acción del MIF en el receptor CD44 ó CD74 de dicho sujeto se aumenta o potencia. 67. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -46, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con alta expresión del MIF. 68. El uso de conformidad con la reivindicación 58, en el que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, anemia de enfermedad crónica, malaria o asma. 69. El uso de conformidad con ia reivindicación 58, en el que dicho cáncer es de estómago, colon, rectal, hígado, pancreático, pulmón, mama, cuello uterino, cuerpo uterino, ovarios, próstata, testículos, vejiga, renal, cerebro/SNC, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, cáncer de piel distinto de melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células pequeñas, coriocarcinoma, glioma, teratoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células pilosas, boca/faringe, esófago , laringe, cáncer de riñón u otro linfoma. 70. El uso de conformidad con la reivindicación 67 ó 68, caracterizado porque dicha enfermedad es cáncer de los ovarios. 71 . Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -46, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con baja expresión del M IF . 72. El uso de conformidad con la reivindicación 58, en el que dicha enfermedad asociada con baja expresión del MI F es una infección aguda, una infección bacteriana, una infección viral, una infección fúngica, septicemia, una infección que conduce a una enfermedad respiratoria, una enfermedad respiratoria resultante de una infección, infecciones y enfermedades provocadas por bacterias gram positivas y gram negativas, o micobacterias. 73. El uso de conformidad con la reivindicación 58, en el que la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es una infección provocada por Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis, Candida, Histoplasma, varicela, o virus corona, meningitis, gripe, una infección retroviral, o neumonía provocada por una infección bacteriana, viral o fúngica. 74. El uso de conformidad con la reivindicación 58, en el que la enfermedad asociada con baja expresión del MIF es neumonía adquirida en la comunidad (NAC), infección por VIH, o una infección provocada por un virus u otro patógeno que usa el receptor CCR5 para la infección . 75. El uso de conformidad con la reivindicación 70, en el que la enfermedad asociada con baja expresión del MI F es VI H- 1 , VHC, virus de Epstein-Barr y Yersinia pestis. 76. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -46, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que corre el riesgo de desarrollar una enfermedad asociada con altos o bajos niveles del MI F. 77. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -46, en la fabricación de un medicamento para modular MIF en un sujeto. 78. El uso de conformidad con la reivindicación 58, en el que ia acción del MIF en los receptores CD44 ó CD74 de dicho sujeto se reduce o inhibe. 79. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la acción del M IF en el receptor CD44 ó CD74 de dicho sujeto se aumenta o potencia. RESU ME N La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos, a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que modulan niveles de expresión del M IF y tratan trastornos asociados con altos o bajos niveles de expresión del MIF.
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