JP2022512812A

JP2022512812A - Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための新規三環式化合物

Info

Publication number: JP2022512812A
Application number: JP2021522497A
Authority: JP
Inventors: フオン，ソーン; ジアーン，ミン; タン，シュエフェイ; ウー，ジュン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-22
Publication date: 2022-02-07
Also published as: EP3870295A1; EP3870295B1; WO2020083855A1; CN112888480A; US20210387996A1

Abstract

本出願は、一般式：TIFF2022512812000108.tif3460式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｍが、本明細書に記載される通りである、化合物、該化合物を含む組成物、並びに該化合物を使用する方法を提供する。該化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置するためのｃｃｃＤＮＡの阻害剤として有用である。

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の処置に有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有する新規三環式化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び医薬としてのその潜在的な使用に関する。

本発明は、式（Ｉ）

の化合物であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｘ及びｍが、以下に記載される通りである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最もよく見られるウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去又は現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８００，０００人の死亡がＨＢＶ感染症に直接関連していることを示すデータがある（非特許文献１、非特許文献２）。

世界の多くの国では、出生時又は幼児期にＢ型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率及び有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患又はＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（非特許文献３）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組合せが必要である（非特許文献４）。

現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、ＩＦＮアルファ－２ｂ及びペグ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、並びにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）及びベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善並びに肝不全及び肝細胞癌の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（非特許文献５、非特許文献６）。

ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立又は再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除するか、又はｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除又は永続的にサイレンシングするために、新規な抗ＨＢＶ試薬を発見及び開発する緊急の必要性がある（非特許文献５、非特許文献７）。

Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８５９），２０９５－２１２８Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ｅｔａｌ．，ＩｎｔＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５），３４（６），１３２９－１３３９Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ｅｔａｌ．，ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３），９（７），１５０１－１５０３Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．ａｎｄＬｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１３７（５），１５９３－１６０８ｅ１５９１－１５９２Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ（２０１５），１２１，４７－５８Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５１（３），５８１－５９２．

本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての及びＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。更に、式（Ｉ）の化合物は、良好なＰＫプロファイルも示す。

本発明は、式（Ｉ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１が、ハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１～６アルキル、フェニル、フェニルＣ_１～６アルキル、ピラゾリル、ピリジル又はイソキノリルであり、フェニル、フェニルＣ_１～６アルキル、ピラゾリル及びピリジルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルコキシフェニルＣ_１～６アルコキシ、カルボキシＣ_３～７シクロアルコキシ、ＣＮ及びピロリジニルカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つ若しくは３つの置換基で置換されており、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ａが、－Ｃ（Ｒ^３Ｒ^４）－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
式中、
Ｒ^３が、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
ｍが、０又は１である、化合物
又はその薬学的に許容される塩に関する。

定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。具体的な「Ｃ_１～６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルである。更に具体的には、「Ｃ_１～６アルキル」基は、メチルである。

「Ｃ_１～６アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「Ｃ_１～６アルキル」が上に定義される通りである、Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。具体的な「Ｃ_１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。更に具体的には、「Ｃ_１～６アルコキシ」基は、メトキシ又はエトキシである。

「Ｃ_３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。具体的な「Ｃ_３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。

「Ｃ_３～７シクロアルコキシ」という用語は、「Ｃ_３～７シクロアルキル」が上に定義される通りである、Ｃ_３～７シクロアルキル－Ｏ－基、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシを意味する。具体的な「Ｃ_３～７シクロアルコキシ」基は、シクロブトキシである。

「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

「ハロＣ_１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロＣ_１～６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル、例えば、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。

「ハロＣ_１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１～６アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置換されたＣ_１～６アルコキシ基を意味する。ハロＣ_１～６アルコキシの例としては、モノフルオロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メトキシ、－エトキシ又は－プロポキシ、例えば、トリフルオロメトキシが挙げられる。

「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。

「結合」という用語は、２つの原子間、又は結合によって繋がれた原子がより大きな部分構造の一部と見なされる場合の２つの部分間の、化学結合を指す。一態様において、本明細書に記載される基が結合である場合、参照される基は不在であり、それによって、残りの特定される基の間の結合の形成が可能となっている。

「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味し、炭素原子又は硫黄原子に結合され得る。

本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウム水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善させるために、薬剤師に周知の技術である。これは、例えば、ＢａｓｔｉｎＲ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。

１個又は数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物又は光学活性単一異性体のいずれかとして存在し得る。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、例えば、Ｄ－若しくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。

ｃｃｃＤＮＡ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：

を有する化合物であって、
Ｒ^１が、ハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１～６アルキル、フェニル、フェニルＣ_１～６アルキル、ピラゾリル、ピリジル又はイソキノリルであり、フェニル、フェニルＣ_１～６アルキル、ピラゾリル及びピリジルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルコキシフェニルＣ_１～６アルコキシ、カルボキシＣ_３～７シクロアルコキシ、ＣＮ及びピロリジニルカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つ若しくは３つの置換基で置換されており、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ａが、－Ｃ（Ｒ^３Ｒ^４）－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
式中、
Ｒ^３が、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
ｍが、０又は１である、化合物
又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の更なる実施形態は、（ｉｉ）
Ｒ^１が、Ｃｌであり、
Ｒ^２が、ブチル、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピリジル又はイソキノリルであり、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル及びピリジルが、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシメトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、カルボキシシクロブトキシ、ピロリジニルカルボニル及びメトキシフェニルメトキシから独立して選択される１つ若しくは２つ若しくは３つの置換基で置換されており、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ａが、－Ｃ（Ｒ^３Ｒ^４）－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
式中、
Ｒ^３が、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ^４が、Ｈ又はメチルであり、
ｍが、０又は１である、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）Ｘが結合である、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）Ａが、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（Ｏ）－である、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖ）Ｒ^２が、非置換であるか又はハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルである、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ^２が、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、メトキシ及びメトキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルである、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）
Ｒ^１が、ハロゲンであり、
Ｒ^２が、非置換であるか又はハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルであり、
Ｘが、結合であり、
Ａが、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｍが、０又は１である、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）、
Ｒ^１が、Ｃｌであり、
Ｒ^２が、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、メトキシ及びメトキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルである、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態（ｉｘ）では、本発明の特定の化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシレート、
２－ベンジル－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン、
メチル３－（（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート、
９－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン、
９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（イソキノリン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン、
９－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシアミド、
メチル３－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート、
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
メチル４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート、
３－（４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸、
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
メチル６－（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ニコチネート、
９－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
２－（４－ブロモフェニル）－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
メチル２－クロロ－５－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート、
３－（２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸、
３－（５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
９－クロロ－２－（２，５－ジメチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
メチル５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート、
５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（３－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－エトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
５－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオン、及び
５－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオンから選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態（ｘ）では、本発明の特定の化合物は、
メチル３－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート、
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
９－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、及び
５－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオンから選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及びその後の実施例に提供されている。全ての置換基、特に、Ｒ^１～Ｒ^４、Ａ、Ｘ及びｍは、特に明記しない限り、上に定義される通りである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、当業者に周知の意味を有する。

スキーム１

式中、Ｙは、Ｃｌ又はＯＣ（Ｏ）ＷＲ^２であり、Ｑは、ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ又はＯＭｓであり、Ｗは、ＮＨ又はＯである。

ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物で置換すると、式ＩＶの化合物が得られる。ＰＰＡなどの好適なルイス酸の存在下で、式ＩＶの化合物を環化すると、式Ｖの化合物が得られる。ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、４－メトキシベンジルクロリド及びＫＩの存在下で、式Ｖの化合物を四級化すると、式ＶＩの化合物が得られる。エタノールなどの好適な溶媒中、ＮａＢＨ_３ＣＮなどの好適な還元剤及びＡｃＯＨなどの好適な触媒の存在下で、式ＶＩの化合物を還元すると、式ＶＩＩの化合物が得られる。ＤＣＥなどの好適な溶媒中、１－クロロエチルカルボノクロリデートなどの好適な試薬の存在下で、式ＶＩＩの化合物を脱保護すると、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＨＡＴＵなどの好適な縮合剤及びＤＩＥＡなどの好適な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ－１の化合物と縮合させると、式Ｉａの化合物が得られる。

式Ｉｂの化合物は、ＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＥＡなどの好適な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ－２の化合物と縮合させることから開始して、式Ｉｂの化合物を得ることによって、調製することができる。

式Ｉｃの化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２などの好適な触媒及びＴＥＡなどの好適な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ－３ａの化合物と縮合させることから開始して、式Ｉｃの化合物を得ることによって、調製することができる。式Ｉｃの化合物また、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＥＡ又はＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩを式ＶＩＩＩ－３ｂの化合物と縮合させて、式Ｉｃの化合物を得ることによっても、調製することができる。

スキーム２：

式中、Ｇ_１は、非置換であるか又はハロゲンで置換されたフェニルであり、Ｇ_２は、Ｃ_３～７シクロアルキルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１～６アルキルであり、Ｒ^６は、Ｃ_１～６アルキルであり、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する原子と一緒になって、環を形成し、Ｑは、ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ又はＯＭｓであり、ｎは、０又は１である。

ＴＨＦ及び水などの好適な溶媒中、ヨウ素などの適切な酸化剤及びＮａＨＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、式ＩＸの化合物を酸化させると、式Ｉｄの化合物が得られる。ＴＦＡなどの好適なルイス酸の存在下で、式Ｉｄの化合物を脱保護すると、式Ｘの化合物が得られる。ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＣｕＩなどの好適な触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３又はＫ_３ＰＯ_４などの好適な塩基の存在下で、Ｘを式ＶＩＩＩ－３ｂの化合物と縮合させると、式Ｉｅの化合物が得られる。

式Ｉｆの化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＣｕＩなどの好適な触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、式Ｘの化合物を式Ｘ－１の化合物とカップリングすることから開始して、式ＸＩの化合物を得ることによって、調製することができる。水及びＴＨＦなどの好適な溶媒中、塩酸などの好適な酸の存在下で、式ＸＩの化合物を加水分解させると、式Ｉｆの化合物が得られる。

式Ｉｈの化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＣｕＩなどの好適な触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、式Ｘの化合物を式Ｘ－２の化合物とカップリングすることから開始して、式Ｉｇの化合物を得ることによって、調製することができる。ＴＨＦ又はＤＣＭあり／なしの水などの好適な溶媒中、塩酸又はＢＢｒ_３などの好適なルイス酸の存在下で、式Ｉｇの化合物を加水分解すると、式Ｘ－３の化合物が得られる。ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、式Ｘ－３の化合物を式Ｘ－４の化合物とカップリングすると、式Ｘ－５の化合物が得られる。水及びＴＨＦなどの好適な溶媒中、塩酸などの好適な酸の存在下で、式Ｘ－５の化合物を加水分解すると、式Ｉｈの化合物が得られる。

式Ｉｉの化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＨＡＴＵなどの好適な縮合剤、ＤＩＥＡなどの好適な塩基の存在下で、式Ｘ－３の化合物を式Ｘ－６の化合物と縮合させることから開始して、式Ｉｉの化合物を得ることによって、調製することができる。

式Ｉｊの化合物は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、Ｘ－３を式Ｘ－７の化合物と縮合させることから開始して、式Ｉｊの化合物を得ることによって、調製することができる。

スキーム３：

ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＴＥＡなどの好適な塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩化プロパノイルでアシル化すると、式ＸＩＩの化合物が得られる。中間体ＸＩＩを、ＡｌＣｌ_３などの好適なルイス酸で処置すると、式ＸＩＩＩの化合物が得られる。ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、式ＸＩＩＩの化合物をエチル塩化オキサリルで環化させると、式ＸＩＶの化合物が得られる。メタノールなどの好適な溶媒中、塩酸などの好適なルイス酸の存在下で、式ＸＩＶの化合物をエステル化すると、式ＸＶの化合物が得られる。ＣＣｌ_４などの好適な溶媒中、ＮＢＳなどの好適な臭素化試薬及びＢＰＯなどの好適なｅｖａｃａｔｏｒの存在下で、式ＸＶの化合物を臭素化すると、式ＸＶＩの化合物が得られる。ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、式ＸＶＩの化合物をＸＶＩ－１で環化させると、式Ｉｋの化合物が得られる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）、

の化合物の、縮合剤及び塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－１）の化合物との縮合、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の、塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－２）の化合物との縮合、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の、触媒及び塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－３ａ）の化合物との縮合、
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の、塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－３ｂ）の化合物との縮合、
（ｅ）式（ＩＸ）、

の化合物の、酸化剤及び塩基の存在下における酸化、
（ｆ）式（Ｘ）、

の化合物の、触媒及び塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－３ｂ）の化合物との縮合、
（ｇ）式（ＸＩ）、

の化合物の、酸の存在下における加水分解、
（ｈ）式（Ｘ－５）、

の化合物の、酸の存在下における加水分解、
（ｉ）式（Ｘ－３）、

の化合物の、縮合剤及び塩基の存在下における式（Ｘ－６）の化合物との縮合、
（ｊ）式（Ｘ－３）の化合物の、塩基の存在下における式（Ｘ－７）の化合物との縮合、
（ｋ）式（ＸＶＩ）、

の化合物の、式（ＸＶＩ－１）の化合物との環化、のうちのいずれか１つを含む、プロセスに関するものであり、
ステップ（ａ）及びステップ（ｉ）における縮合剤は、例えば、ＨＡＴＵであり得、
ステップ（ａ）及びステップ（ｉ）における塩基は、例えば、ＤＩＥＡであり得、
ステップ（ｂ）における塩基は、例えば、ＴＥＡ又はＤＩＥＡであり得、
ステップ（ｃ）における触媒は、例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２であり得、
ステップ（ｃ）における塩基は、例えば、ＴＥＡであり得、
ステップ（ｄ）における塩基は、例えば、ＤＩＥＡ又はＫ_２ＣＯ_３であり得、
ステップ（ｅ）における酸化剤は、例えば、ヨウ素であり得、
ステップ（ｅ）における塩基は、例えば、ＮａＨＣＯ_３であり得、
ステップ（ｆ）における触媒は、例えば、ＣｕＩであり得、
ステップ（ｆ）における塩基は、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫ_３ＰＯ_４であり得、
ステップ（ｇ）及びステップ（ｈ）における酸は、例えば、塩酸塩であり得、
ステップ（ｊ）における塩基は、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３であり得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、上記のプロセスに従って製造された場合、本発明の目的である。

医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは、約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液において製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬及び投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。

一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。

本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与することができる。このような組成物は、医薬調製物における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤及び更なる活性剤を含有し得る。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００及びＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物若しくはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過してもよい。

したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。

別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

適応症及び処置の方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。

本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は更に、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。

本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＣ_５０：ある阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＰＡ：ポリリン酸
ｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＡｃＯＨ：酢酸
δ：化学シフト

一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルブランド及び細孔サイズ：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Å、粒径：４０－６０μｍ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：ＳｉｌｉｃａＧｅｌ：６３２３１－６７－４、粒径：４７－６０ミクロンのシリカゲル、ｉｉｉ）ＱｉｎｇｄａｏＨａｉｙａｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。

中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ－ＳＱＤＭａｓｓを使用して、ＬＣ／ＭＳスペクトルを得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（泳動時間３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中、０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル、Ｂ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸、
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中、０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚを使用して取得した。

空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。

調製実施例
中間体１：９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩

ステップ１：３－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－４－カルボニトリルの調製

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－クロロピリジン－４－カルボニトリル（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、２－クロロフェノール（４．４５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８．８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。反応が完了した後、反応を水でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０％で溶出）によって精製して、所望される生成物３－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－４－カルボニトリル（６．３ｇ、９４％）を黄色の油として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３１．１。

ステップ２：９－クロロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オンの調製

ＰＰＡ（４０ｇ）中の３－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－４－カルボニトリル（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体ＮａＯＨで中和した。得られた混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝８％で溶出）によって精製して、９－クロロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン（２ｇ、４０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３２．１。

ステップ３：９－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イウムヨウ化物の調製

ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の９－クロロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．０１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間加熱して、懸濁液を得た。次いで、濾過によって固体を回収して、９－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イウムヨウ化物（２．０ｇ、９７％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ）^＋］：３５２．１。

ステップ４：９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オンの調製

エタノール（４０ｍＬ）中の９－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イウムヨウ化物（５．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５．８７ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０％で溶出）によって精製して、９－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン（３．１ｇ、７４％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５６．２。

ステップ５：９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン塩酸塩の調製

ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の９－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン（１．４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び１－クロロエチルカルボノクロリデート（３．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間加熱した。過剰な溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液に、塩化アセチル（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、７６℃で１時間加熱した。過剰な溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（１．０ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３６．１。

中間体２：９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

ステップ１：９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオンの調製

ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍＬ）中の９－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン（３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．２８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（８．０８ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、得られた混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝４０％で溶出）によって精製して、９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（１．４ｇ、４５％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７０．２。

ステップ２：９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオンの調製

ＴＦＡ（２５ｍＬ）中の９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（１．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間加熱した。次いで、得られた混合物を、真空中で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝８０％で溶出）によって精製して、９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（１．０ｇ、７８％）を灰色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５０．２。

中間体３：メチル３－（ブロモメチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレート

ステップ１：（２－クロロフェニル）プロパノエートの調製

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－クロロフェノール（１２．１ｍＬ、１１６．７ｍｍｏｌ）及び塩化プロパノイル（１１．９ｇ、１２８．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２．５ｍＬ、２３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５％で溶出）によって精製して、（２－クロロフェニル）プロパノエート（２０．０ｇ、９１％）を無色の液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１８５．１。

ステップ２：１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オンの調製

（２－クロロフェニル）プロパノエート（１５．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１０．８ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間加熱した。室温まで冷ました後、得られた混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン（１４．０ｇ、９３％）を茶色の油として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１８５．１。

ステップ３：８－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸の調製

ピリジン（３０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン（１５．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）及びエチル塩化オキサリル（２２．２ｇ、１６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、水層を、ｐＨ＝２に調節し、ＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、８－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（１８．０ｇ、２７％）を茶色の油として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３９．１。

ステップ４：メチル８－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレートの調製

ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中４Ｎ、１００ｍＬ）中の８－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（１７．０ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０％で溶出）によって精製して、メチル８－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレート（２ｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５３．２。

ステップ５：メチル３－（ブロモメチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレートの調製

ＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中の８－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（１．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５時間、Ｎ_２下において撹拌した。次いで、得られた混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０％で溶出）によって精製して、メチル３－（ブロモメチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３１．１。

中間体４：メチル３－メチルスルホニルオキシシクロブタンカルボキシレート

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３－メチルスルホニルオキシシクロブタンカルボキシレート（１．６ｇ、１００％）を無色の油として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２０９．２。

実施例１
ｔｅｒｔ－ブチル９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシレート

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ無水物（０．９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（中間体１、１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５％で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシレート（１．２ｇ、収率７６．４％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３６．１。

実施例２
２－ベンジル－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（中間体１、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２－ベンジル－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２ＨＺ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２６．０。

実施例３
メチル３－（（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート

実施例３を、ブロモメチルベンゼンの代わりにメチル３－（ブロモメチル）ベンゾエートを出発物質として使用することによって、実施例２の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８４．１。

実施例４
９－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（中間体１、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ安息香酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６６．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５８．１。

実施例５
９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例５の調製は、調製実施例の中間体２ａに記載されている。

実施例５：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７０．１。

実施例６
９－クロロ－２－（イソキノリン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン

実施例６を、２－フルオロ安息香酸の代わりにイソキノリン－１－カルボン酸を出発物質として使用することによって、実施例４の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例６：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．６１－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８２（ｍ，５Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１．４Ｈ），４．４０（ｓ，０．６Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１．４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１．４Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１．１。

実施例７
９－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシアミド

ステップ１：Ｎ－（２－フルオロフェニル）カルバモイルクロリドの調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロアニリン（２８．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３３２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を、０℃で１０分間撹拌した。粗混合物を次のステップで直接使用した。

ステップ２：９－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシアミドの調製

次いで、９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（中間体１、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を上述の混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシアミド（２０ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９，１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７３．２。

実施例８
メチル３－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（中間体２、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、メチル３－ヨードベンゾエート（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣＳ_２ＣＯ_３（５２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で１時間、マイクロ波反応装置において加熱した。次いで、混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル３－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート（２０ｍｇ、収率１３％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１２－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８４．２。

実施例９
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン

実施例９を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ヨード－４－メトキシ－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例９：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５６．２。

実施例１０
メチル４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート

実施例１０を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりにメチル４－ヨードベンゾエートを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１０：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１０－８．００（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８４．２。

実施例１１
３－（４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸

ステップ１：９－クロロ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオンの調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン（実施例９、２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を、氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２５９ｍｇ、１００％）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４２．１。

ステップ２：メチル３－［４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９－クロロ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチル３－メチルスルホニルオキシシクロブタンカルボキシレート（中間体４、４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３－［４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレート（７０ｍｇ、６６％）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５４．２。

ステップ３：３－（４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸の調製

塩酸水溶液（３７重量％、１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－［４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間加熱した。この混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望される３－（４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸（５ｍｇ、６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４０．２。

実施例１２
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン

実施例１２を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－クロロ－４－ヨードベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１２：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，５Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６０．１。

実施例１３
メチル６－（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ニコチネート

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（中間体１、９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、メチル６－フルオロニコチネート（８．８９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間、マイクロ波反応装置において加熱した。次いで、溶媒を、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル６－（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ニコチネート（１０ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７１．２。

実施例１４
９－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例１４を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－フルオロ－４－ヨードベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１４：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４４．２。

実施例１５
２－（４－ブロモフェニル）－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例１５を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１５：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０４．２。

実施例１６
９－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例１６を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに５－ブロモ－２－クロロ－ピリジンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１６：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６１．１。

実施例１７
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例１７を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－クロロ－１－ヨード－２－メトキシ－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１７：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９０．１。

実施例１８
９－クロロ－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例１８を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－フルオロ－４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１８：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０９－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１２．１。

実施例１９
９－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例１９を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりにヨードベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例１９：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２６．１。

実施例２０
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２０を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２０：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９４．１。

実施例２１
９－クロロ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２１を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ヨード－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２１：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１０．１。

実施例２２
９－クロロ－２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２２を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－クロロ－４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２２：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２８．１。

実施例２３
９－クロロ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２３を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ヨード－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２３：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１０．１。

実施例２４
メチル２－クロロ－５－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート

実施例２４を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりにメチル２－クロロ－５－ヨード－ベンゾエートを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２４：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１８．１。

実施例２５
３－（２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸

ステップ１：メチル３－（２－ヨードフェノキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ヨードフェノール（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、メチル３－メチルスルホニルオキシシクロブタンカルボキシレート（中間体４、１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝５％で溶出）によって精製して、３－（２－ヨードフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート（８００ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３３．１。

ステップ２：メチル３－［２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製

化合物２５ｂを、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりにメチル３－（２－ヨードフェノキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５４．１。

ステップ３：３－（２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の調製

塩酸水溶液（３７重量％、５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－［２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（４０ｍｇ、４１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１．５９，７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，１．５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６８－４．７６（ｍ，０．５Ｈ），３．７８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，０．５Ｈ），２．９１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８１（ｍ，２．５Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４０．１。

実施例２６
３－（５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸

ステップ１：メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

化合物２６ａを、２－ヨードフェノールの代わりに５－クロロ－２－ヨードフェノールを出発物質として使用することによって、化合物２５ａの調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７．１。

ステップ２：メチル３－［５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製

化合物２６ｂを、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりにメチル３－（５－クロロ－２－ヨード－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８８．１。

ステップ３：３－（５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の調製

塩酸水溶液（３７重量％、５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－［５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ］シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７４．２。

実施例２７
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２７を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－クロロ－１－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２７：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝４．８９，１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝４．１０，１６．９９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２８．１。

実施例２８
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２８を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１，２－ジクロロ－４－ヨード－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２８：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｑｄ，Ｊ＝１．４７，７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９４．１。

実施例２９
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例２９を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－クロロ－２－フルオロ－１－ヨード－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例２９：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１１－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，１０．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．２４，１６．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７８．１。

実施例３０
４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル

実施例３０を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－ヨードベンゾニトリルを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３０：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０８－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５１．１。

実施例３１
９－クロロ－２－（２，５－ジメチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例３１を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに２－ヨード－１，４－ジメチル－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３１：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１１，９．８４，１２．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５４．２。

実施例３２
９－クロロ－２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例３２を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに２－クロロ－１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３２：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝５．７９，１２．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４４．１。

実施例３３
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例３３を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３３：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１０．１。

実施例３４
９－クロロ－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例３４を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに１－ヨード－４－メチル－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３４：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４０．１。

実施例３５
９－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例３５を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－ヨード－１－メチル－ピラゾールを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３５：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｑｄ，Ｊ＝１．３７，７．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３０．１。

実施例３６
メチル５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート

実施例３６を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりにメチル５－クロロ－２－ヨード－ベンゾエートを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３６：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｑｄ，Ｊ＝１．４３，７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１８．２。

実施例３７
５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル

実施例３７を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに５－クロロ－２－ヨード－ベンゾニトリルを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３７：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８５．２。

実施例３８
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例３８を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－クロロ－１－ヨード－２－メチル－ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例３８：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７４．１。

実施例３９
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン；塩酸塩（中間体１、２７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（３６．３ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ＭＳ４Ａ（３０ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０．４ｍｇ、３００μｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間、大気下において撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、濾液を水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン（５ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．９２，１４．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８０．１。

実施例４０
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン

実施例４０を、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－メトキシフェニル）ボロン酸を出発物質として使用することによって、実施例３９の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４０：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４２．１。

実施例４１
９－クロロ－２－（３－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン

実施例４１を、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－メトキシフェニル）ボロン酸を出発物質として使用することによって、実施例３９の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４１：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６０（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４２．１。

実施例４２
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン

実施例４２を、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロフェニル）ボロン酸を出発物質として使用することによって、実施例３９の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４２：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４６．１。

実施例４３
９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（中間体２、３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（６ｍｇ、８％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ９．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２９．１。

実施例４４
２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例４４を、２－ブロモ－５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－ブロモ－４－クロロ－１－ヨードベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例４３の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４４：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３８．１。

実施例４５
９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例４５を、２－ブロモ－５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－ブロモ－５－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジンを出発物質として使用することによって、実施例４３の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４５：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４９８．２。

実施例４６
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例４６を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－クロロ－１－ヨード－２－（メトキシメトキシ）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４６：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２０．１。

実施例４７
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

ステップ１：５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸の調製

塩酸水溶液（３７重量％、５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート（実施例３６、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を濾過によって回収して、５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸（９０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０４．１。

ステップ２：９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオンの調製

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸（３０ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）、ピロリジニル（１０．６ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．８ｍｇ、８９．１μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１９．１ｍｇ、１４８μｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（５ｍｇ、１５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５７．１。

実施例４８
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－エトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

ステップ１：９－クロロ－２－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオンの調製

塩酸水溶液（３７重量％、１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（実施例４６、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－クロロ－２－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（６０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７６．２。

ステップ２：９－クロロ－２－（４－クロロ－２－エトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオンの調製

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の９－クロロ－２－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（９３．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。次いで、混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、９－クロロ－２－（４－クロロ－２－エトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン（１０ｍｇ、２１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０４．２。

実施例４９
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン

実施例４９を、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３，４－ジクロロフェニル）ボロン酸を出発物質として使用することによって、実施例３９の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例４９：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．９２，１４．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，９．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８０．１。

実施例５０
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン

実施例５０を、メチル３－ヨードベンゾエートの代わりに４－クロロ－１－ヨード－２－（メトキシメチル）ベンゼンを出発物質として使用することによって、実施例８の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例５０：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０４．２。

実施例５１
５－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオン

エタノール（８ｍＬ）中の４－クロロアニリン（６９．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びメチル３－（ブロモメチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキシレート（中間体３、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオン（１１ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．２３－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５．９。

実施例５２
５－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオン

実施例５２を、４－クロロアニリンの代わりにｐ－アニシジンを出発物質として使用することによって、実施例５１の調製について記載される手順と同様に調製した。

実施例５２：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４１．９。

生物学的実施例
実施例５３：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写はテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写は誘導されるであろうが、ＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、それからＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．（２００６），７２（２），１１６－１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７），８１（２２），１２４７２－１２４８４）。

ＨｅｐＤＥＳ１９細胞を、Ｔ１５０フラスコ１本当たり２×１０^６個の細胞で播種し、３μｇ／ｍＬのＴｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ８７１２８）を含有する培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ－１２［ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０－８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０－０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０－１６３］、５００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１－０２７］）で５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０１本当たり４×１０^６個の細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０^６個の細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０^４個の細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地で更に希釈した後、これらを細胞に添加して所望される最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃で更に５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベル及び細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｈｕａＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。細胞生存率を、ＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ－８（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４－２０）を使用して評価した。ＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。

本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。

実施例５４：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物を室温で３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＣＰ培地を含むＩ型コラーゲンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０^４個の細胞の密度で播種した。全てのプレートを、３７℃、５％ＣＯ_２及び８５％湿度でインキュベートした。

プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０－０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１－１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）及び２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５－０１４））に交換した。そして、細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２及び８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８－５０ＭＬ）及び１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培養培地に交換した。５．８×１０^６ゲノム相当のＨＢＶを、培地に添加した。

感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの、１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を補充したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを、直ちに３７℃のＣＯ_２インキュベーターに入れた。

２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを補充したＰＨＨ培養培地）で更に希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。

化合物処理後９日で、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを、化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＣＬＩＡ）で測定した。細胞外ＨＢＶＤＮＡを、ＭａｇＮＡＰｕｒｅ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）によって抽出し、次いで、以下のプライマー及びプローブを使用して定量的ＰＣＲによって決定した：
ＨＢＶ－順方向プライマー（配列番号１）：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ（５’→３’）；
ＨＢＶ－逆方向プライマー（配列番号２）：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ（５’→３’）；
ＨＢＶ－プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋配列番号３＋ブラックホールクエンチャー２－３’（式中、配列番号３はＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣである）。

ＨＢｓＡｇＩＣ_５０及びＨＢＶＤＮＡＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。式（Ｉ）の化合物は、ＨＢｓＡｇＩＣ_５０が２０μＭ未満、特に１μＭ未満であり、ＨＢＶＤＮＡＩＣ_５０が５０μＭ未満である。凍結保存されたＰＨＨアッセイにおける化合物の試験結果を、表２に示す。

Claims

式（Ｉ）、

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１が、ハロゲンであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１～６アルキル、フェニル、フェニルＣ_１～６アルキル、ピラゾリル、ピリジル又はイソキノリルであり、フェニル、フェニルＣ_１～６アルキル、ピラゾリル及びピリジルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルコキシフェニルＣ_１～６アルコキシ、カルボキシＣ_３～７シクロアルコキシ、ＣＮ及びピロリジニルカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つ若しくは３つの置換基で置換されており、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ａが、－Ｃ（Ｒ^３Ｒ^４）－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
式中、
Ｒ^３が、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
ｍが、０又は１である、化合物
又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃｌであり、
Ｒ^２が、ブチル、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピリジル又はイソキノリルであり、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル及びピリジルが、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシメトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、カルボキシシクロブトキシ、ピロリジニルカルボニル及びメトキシフェニルメトキシから独立して選択される１つ若しくは２つ若しくは３つの置換基で置換されており、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ａが、－Ｃ（Ｒ^３Ｒ^４）－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
式中、
Ｒ^３が、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ^４が、Ｈ又はメチルであり、
ｍが、０又は１である、請求項１に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａが、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、非置換であるか又はハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルである、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、メトキシ及びメトキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、ハロゲンであり、
Ｒ^２が、非置換であるか又はハロゲン、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルであり、
Ｘが、結合であり、
Ａが、－ＣＨ_２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｍが、０又は１である、請求項１に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃｌであり、
Ｒ^２が、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、メトキシ及びメトキシカルボニルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換された、フェニルである、請求項７に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
ｔｅｒｔ－ブチル９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシレート、
２－ベンジル－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン、
メチル３－（（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート、
９－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン、
９－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロクロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（イソキノリン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ）－オン、
９－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－カルボキシアミド、
メチル３－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート、
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
メチル４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート、
３－（４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸、
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
メチル６－（９－クロロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ニコチネート、
９－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
２－（４－ブロモフェニル）－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
メチル２－クロロ－５－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート、
３－（２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸、
３－（５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
４－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
９－クロロ－２－（２，５－ジメチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
メチル５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾエート、
５－クロロ－２－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（３－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（５－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－エトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－（メトキシメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
５－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオン、及び
５－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオンから選択される、請求項１又は２に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
メチル３－（９－クロロ－１，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－２（５Ｈ）－イル）ベンゾエート、
９－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５（２Ｈ）－ジオン、
９－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－１，５－ジオン、
９－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オン、及び
５－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－クロメノ［２，３－ｃ］ピロール－３，９－ジオンから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）、

の化合物の、縮合剤及び塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－１）の化合物との縮合、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の、塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－２）の化合物との縮合、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の、触媒及び塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－３ａ）の化合物との縮合、
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の、塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－３ｂ）の化合物との縮合、
（ｅ）式（ＩＸ）、

の化合物の、酸化剤及び塩基の存在下における酸化、
（ｆ）式（Ｘ）、

の化合物の、触媒及び塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ－３ｂ）の化合物との縮合、
（ｇ）式（ＸＩ）、

の化合物の、酸の存在下における加水分解、
（ｈ）式（Ｘ－５）、

の化合物の、酸の存在下における加水分解、
（ｉ）式（Ｘ－３）、

の化合物の、縮合剤及び塩基の存在下における式（Ｘ－６）の化合物との縮合、
（ｊ）式（Ｘ－３）の化合物の、塩基の存在下における式（Ｘ－７）の化合物との縮合、
（ｋ）式（ＸＶＩ）、

の化合物の、式（ＸＶＩ－１）の化合物との環化、を含み、
式中、Ｒ^１及びＲ^２が、請求項１から１０のいずれか一項に記載のように定義されており、Ｒ^５が、Ｃ_１～６アルキルであり、Ｒ^６が、Ｃ_１～６アルキルであり、Ｇ_１が、非置換であるか又はハロゲンで置換された、フェニルであり、Ｇ_２が、Ｃ_３～７シクロアルキルであり、ｎが、０又は１である、プロセス。
治療活性物質として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶＤＮＡを阻害するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１１に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。