JP2022517799A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための置換されたクロメン－４－オン - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための置換されたクロメン－４－オン Download PDF

Info

Publication number
JP2022517799A
JP2022517799A JP2021541229A JP2021541229A JP2022517799A JP 2022517799 A JP2022517799 A JP 2022517799A JP 2021541229 A JP2021541229 A JP 2021541229A JP 2021541229 A JP2021541229 A JP 2021541229A JP 2022517799 A JP2022517799 A JP 2022517799A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
chromen
oxo
methoxy
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2021541229A
Other languages
English (en)
Inventor
チェン，ドーンドーン
フオン，ソーン
リヤーン，チュンゲン
ミヤオ，クン
タン，シュエフェイ
シェン，ホーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2022517799A publication Critical patent/JP2022517799A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本発明は、一般式：TIFF2022517799000258.tif51111（式中、Ｒ１～Ｒ１０、Ｇ１、Ｇ２およびｍは本明細書に記載されているとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、およびＢ型肝炎の処置のために該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症を処置するのに有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合性閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。
発明の分野
本発明は、薬学的活性を有する置換されたクロメン－４－オン、その製造、これらを含有する医薬組成物、および医薬としてのその潜在的な使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022517799000002
 式中、Ｒ１～Ｒ１０、Ｇ１、Ｇ２およびｍは以下で定義されているとおりである、の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最もよく見られるウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去または現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８００，０００人の死亡がＨＢＶ感染症に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８５９），２０９５－２１２８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５），３４（６），１３２９－１３３９）。
世界の多くの国では、出生時または幼児期にＢ型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率および有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患またはＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組合せが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３），９（７），１５０１－１５０３）。
現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、ＩＦＮアルファ－２ｂおよびペグ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、ならびにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）およびベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は有限であるが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善ならびに肝不全および肝細胞癌腫の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．ａｎｄ Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１３７（５），１５９３－１６０８ ｅ１５９１－１５９２）。
ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合性閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立または再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除するか、またはｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４；Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ（２０１５），１２１，４７－５８；Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９），５１（３），５８１－５９２．）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除または永続的にサイレンシングするために、新規な抗ＨＢＶ試薬を発見および開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４）。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としてのおよびＨＢＶ感染症の処置または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、良好なＰＫプロファイルも示す。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022517799000003
 （式中
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ７は、カルボキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノ、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１～６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびハロＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
Ｇ２は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
ｍは、０および１から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。具体的な「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。最も具体的な「Ｃ１～６アルキル」基は、メチルである。
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「Ｃ１～６アルキル」が上に定義される通りである基Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。具体的な「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシおよびエトキシである。
「Ｃ３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。具体的な「Ｃ３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メチル、－エチルまたは－プロピル、例えば、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロＣ１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられているＣ１～６アルコキシ基を意味する。ハロＣ１～６アルコキシの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メトキシ、－エトキシまたは－プロポキシ、例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが含まれる。
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
「スルホニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
本発明による化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウムに由来するものが含まれる。薬学的化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を改善させるために、薬学者に周知の技術である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。具体的なものは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
１個または数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、Ｄ－もしくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。
ＨＢＶ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
Figure 2022517799000004
 （式中
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ７は、カルボキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノ、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１～６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびハロＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
Ｇ２は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
ｍは、０および１から選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）
Ｒ１が、ハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ７が、カルボキシ、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ９が、ＨおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシおよびハロＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｇ１が、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
Ｇ２が、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
ｍが、０および１から選択される）
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）
Ｒ１が、Ｃｌであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈおよびメトキシから選択され；
Ｒ７が、カルボキシ、カルボキシカルボニルアミノおよびシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３およびメトキシから選択され；
Ｒ９が、Ｈおよびメトキシから選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｇ１が、メチル、エチル、プロピルおよびシクロブチルから選択され；
Ｇ２が、メチルおよびシクロブチルから選択され；
ｍが、０および１から選択される）
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ７がカルボキシおよびＣ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルから選択される、（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ７がカルボキシおよびシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルから選択される、（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ９がＨである（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～６アルコキシから選択される、（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ１０がＨ、Ｆ、メトキシおよびエトキシから選択される、（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）
Figure 2022517799000005
 （式中
Ｒ１が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、ＨおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ７が、カルボキシおよびＣ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｇ１が、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
Ｇ２が、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
ｍが、０および１から選択される、
（ｉ）による式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）
Ｒ１が、Ｃｌであり；
Ｒ６が、Ｈおよびメトキシから選択され；
Ｒ７が、カルボキシおよびシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３およびメトキシから選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、メトキシおよびエトキシから選択され；
Ｇ１が、メチル、エチル、プロピルおよびシクロブチルから選択され；
Ｇ２が、メチルおよびシクロブチルから選択され；
ｍが、０および１から選択される、
（ｉ）による式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態（ｘｉ）において、本発明の具体的な化合物は、
シス－３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミド；
２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパン酸；
２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］酢酸；
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸；
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス－３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸；
トランス－３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
トランス－３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシフェノキシ］酢酸；
２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸；
３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸；
２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸；
２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸；および
２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸、
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
本発明の別の実施形態（ｘｉｉ）において、本発明の具体的な化合物は、
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミド；
２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸；
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸；
３－［２－［ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸；および
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸、
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキームおよび実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１～Ｒ１０、Ｇ１、Ｇ２およびｍは、特に指示しない限り、上記で定義されているとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
Figure 2022517799000006
 式中、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、ＰＭＢまたはＭＯＭであり；Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。
式ＩＩＩ－２の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中、ＫＯＨなどの塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩＩ－１の化合物を縮合することによって調製することができる。ＤＭＳＯ中のＩ２の存在下での式ＩＩＩ－２の化合物の環化により、式ＩＩＩ－３の化合物が得られる。ＴＦＡまたはＢＢｒ３の存在下での式ＩＩＩ－３の化合物の脱保護により、式ＩＩＩ－４の化合物が得られる。式ＩＩＩ－４の化合物の式ＩＩＩ－５の化合物でのアルキル化は、ＤＭＦまたはアセトンなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、式ＩＩＩ－６の化合物を与える。式Ｉ－１の化合物は、ＬｉＯＨなどの塩基またはＴＦＡなどの酸の存在下での式ＩＩＩ－６の化合物の加水分解によって得られる。
Figure 2022517799000007
 式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。
式ＩＶ－１の化合物は、パラジウム触媒の存在下での、式ＩＶの化合物のトリメチルボロキシンとの反応によって調製することができる。式Ｉ－２の化合物は、ＬｉＯＨなどの塩基またはＴＦＡなどの酸の存在下での式ＩＶ－１の化合物の加水分解によって調製することができる。
Figure 2022517799000008
式Ｉ－３の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式ＩＩＩ－４の化合物のオキセタン－２－オンとの反応によって直接調製することができる。あるいは、ＤＭＦまたはアセトンなどの適切な溶媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、式ＩＩＩ－４の化合物の２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソランとのアルキル化は、式Ｖの化合物を与える。ＴＦＡの存在下での式Ｖの化合物の脱保護は、式Ｖ－１の化合物を与える。ＮａＣｌＯ２を使用した式Ｖ－１の化合物の酸化は、式Ｉ－３の化合物を与える。メタノールの存在下における式Ｉ－３の化合物の塩化チオニルでの処理は、式ＩＩＩ－７の化合物を与える。四塩化チタンなどのルイス酸の存在下での式ＩＩＩ－７の化合物のスルホンアミドとの反応は、式Ｉ－４の化合物を与える。
Figure 2022517799000009
 式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである。
ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ｔ－ＢｕＯＫなどの塩基の存在下での、式ＩＩＩ－４の化合物の臭化物ＶＩによるアルキル化は、式ＶＩ－１の化合物を与える。ＴＦＡなどの酸の存在下での式ＶＩ－１の化合物の脱保護は、式ＶＩ－２の化合物を与える。ＴＥＡなどの適切な有機塩基中での式ＶＩ－２の化合物のエチル２－クロロ－２－オキソ－アセタートとの反応は、式ＶＩ－３の化合物を与える。ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基の存在下での式ＶＩ－３の化合物の加水分解は、式Ｉ－５の化合物を与える。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩＩ－６）の化合物
Figure 2022517799000010
 の、塩基または酸の存在下での加水分解；
（ｂ）式（ＩＶ－１）の化合物
Figure 2022517799000011
 の、塩基または酸の存在下での加水分解；
（ｃ）式（ＩＩＩ－４）の化合物
Figure 2022517799000012
 の、塩基の存在下でのオキセタン－２－オンとの反応；
（ｄ）式（Ｖ－１）の化合物
Figure 2022517799000013
 の、ＮａＣｌＯ２での酸化；
（ｅ）式（ＩＩＩ－７）の化合物
Figure 2022517799000014
 の、ルイス酸の存在下でのスルホンアミドとの反応：
（ｆ）式（ＶＩ－３）の化合物
Figure 2022517799000015
 の、塩基の存在下での加水分解；
（式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８～Ｒ１０、Ｇ１、Ｇ２およびｍは請求項１～３のいずれか一項に定義されており；Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）
の少なくとも１つを含む、プロセスにも関する。
工程（ａ）における塩基は、例えば、ＬｉＯＨであり得；
工程（ａ）における酸は、例えば、ＴＦＡであり得；
工程（ｂ）における塩基は、例えば、ＬｉＯＨであり得；
工程（ｂ）における酸は、例えば、ＴＦＡであり得；
工程（ｃ）における塩基は、例えば、水素化ナトリウムであり得；
工程（ｅ）におけるルイス酸は、例えば、四塩化チタンであり得；
工程（ｆ）における塩基は、例えば、ＬｉＯＨであり得る。
上記プロセスに従って製造された場合の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物も、本発明の一つの目的である。
本発明の化合物は、良好な安全性およびＰＫプロファイルも示す。
医薬組成物および投与
本発明は、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物にも関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは、約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液において製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存され得る。
組成物は、良質な医療の原則に合致した様式で調合され、投薬され、投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に公知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者中のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、ならびに硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ剤などで、投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤およびさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳しく記載されている。製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物もしくはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種または複数種の、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくはエナンチオマー、もしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
さらなる実施形態においては、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。
適応症および処置の方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用にも関する。
本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置または予防において使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患処置または予防において有用な医薬を調製するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用は、本発明の一つの目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＢｒ３ 三臭化ホウ素
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＩＣ５０ ある阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｍｓ：メチルスルホニル
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ 石油エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
Ｔｓ：ｐ－トリルスルホニル
δ：化学シフト
ｖ／ｖ：体積比
ＢＯＣ ブチルオキシル（ｏｘｙｌ）カルボニル
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ｈｒ（ｓ）：時間
ｍｉｎ（ｓ）：分
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン
一般的な実験条件
中間体および最終化合物は、以下の装置のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）シリカゲルコンビフラッシュクロマトグラフィ装置でのカラムクロマトグラフィ。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル、ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。
Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムの分取ＨＰＬＣによって中間体および最終化合物を精製した。
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して、ＬＣ／ＭＳスペクトルを得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（実行時間３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中、０．１％ギ酸および１％アセトニトリル、Ｂ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸、
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中、０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
中間体ＡＡ
Figure 2022517799000016
 ＡＡ
工程１。４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000017
 ＡＡ－１
０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびテトラクロロエチレン（４０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．６ｇ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．８７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。得られた溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５で溶出）によって精製して、４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．０ｇ、化合物ＡＡ－１）を褐色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２３１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２３３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。合成４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000018
 ＡＡ
０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．０ｇ、ＡＡ－１）の溶液に、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロリド（０．６１ｍＬ）を滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（１５０ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（Ｖ／Ｖ）＝４／１（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（８００ｍｇ、中間体ＡＡ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３７３．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］、３７５．０［（Ｍ＋２＋Ｎａ）＋］。
中間体ＡＢ
工程１。４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000019
ＡＢ－１
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびテトラクロロエチレン（２０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．５３ｇ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４で溶出）によって残渣を精製して、４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、化合物ＡＢ－１）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、１８９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。４－クロロ－２－メトキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000020
 ＡＢ
０℃の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（０．４ｇ、ＡＢ－１）の溶液に、水素化ナトリウム（１５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ブロモメチルメチルエーテル（４８２ｍｇ）を滴加した。２５℃で６時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（５０ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、４－クロロ－２－メトキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、中間体ＡＢ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２３３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
中間体ＡＣ
５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000021
 ＡＣ
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（４．２１ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間還流した。これを室温に冷却し、フィルタにかけた後、フィルタにかけた液を、３０ｇの氷および１０ｍＬの濃ＨＣｌを含有する三角フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（１．８ｇ、中間体ＡＣ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８３。
中間体ＡＤ
３－［Ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000022
 ＡＤ
工程１。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000023
 ＡＤ－１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（７．１９ｍＬ）およびイミダゾール（３．７５ｇ）の溶液に、２，３－ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０７ｇ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で濃縮した。有機相を水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０で溶出）によって残渣を精製して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（７．２ｇ、ＡＤ－１）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２７５．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程２。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000024
 ＡＤ
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（７．２ｇ）および炭酸カリウム（６．３ｇ）の溶液に、ヨードメタン（６．５６ｇ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、セライトを通してこの反応混合物をフィルタにかけた。フィルタにかけて得られたケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたフィルタにかけた液を、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で残渣を希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（６ｇ、中間体ＡＤ）を無色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２８９．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
中間体ＡＥ
５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000025
 ＡＥ
工程１。２，５－ジメトキシベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000026
 ＡＥ－１
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、２，５－ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．７６ｇ）および炭酸カリウム（１１．０６ｇ）の溶液に、ヨードメタン（４．９８ｍＬ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、セライトを通してこの反応混合物をフィルタにかけた。フィルタにかけて得られたケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたフィルタにかけた液を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で残渣を希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（２．４ｇ．化合物ＡＥ－１）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、１８９．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程２。５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000027
 ＡＥ
０℃の２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、化合物ＡＥ－１）に硫酸（６．５ｍＬ）を添加した。６０℃で７２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、氷（２５０ｇ）中に注いだ。沈殿した油状物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。ジエチルエーテル溶液を２０ｍＬの５％水酸化ナトリウムで洗浄し、水溶液を０℃で２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／３で溶出）によって粗生成物を精製して、５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、中間体ＡＥ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、１７５．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
中間体ＡＦ
４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000028
 ＡＦ
工程１。３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000029
 ＡＦ－１
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、メタノール中の塩酸（１０．０ｍＬ）の溶液（４Ｍ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粗生成物を希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、化合物ＡＦ－１）を褐色の固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、１７５．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
工程２。４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000030
 ＡＦ
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（０．３２ｇ、化合物ＡＦ－１）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．４５ｇ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４で溶出）によって粗生成物を精製して、４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ、中間体ＡＦ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２３１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２３３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
中間体ＡＧ
２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000031
 ＡＧ
工程１。３－ヒドロキシ－２－メトキシ－４－メチル－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000032
 ＡＧ－１
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（４２０．０ｍｇ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１０．４ｍｇ）、炭酸セシウム（９８３ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気した。次いで、トリメチルボロキシン（３７８．８１ｍｇ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、４Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５で溶出）によって粗生成物を精製して、３－ヒドロキシ－２－メトキシ－４－メチル－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、化合物ＡＧ－１）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２。２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000033
 ＡＧ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－メトキシ－４－メチル－ベンズアルデヒド（１８０．０ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（５８ｍｇ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０．５時間撹拌した後、ブロモメチルメチルエーテル（１８０．７１ｍｇ）を滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（５０ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、中間体ＡＧ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
中間体ＡＨ
工程１。４－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000034
 ＡＨ－１
無水ＴＨＦ（３７．５ｍＬ）およびテトラクロロエチレン（７５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（２．０ｇ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．９３ｇ）を０℃で少しずつ添加した。添加後、混合物をＮ２で３回脱気した。５０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた二相混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５で溶出）によって精製して、４－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．７ｇ、化合物ＡＨ－１）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、１８９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。４－クロロ－２－メトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000035
 ＡＨ
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．７ｇ、化合物ＡＨ－１）の溶液に、水素化ナトリウム（３９８ｍｇ）を０℃で少しずつ添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－メトキシベンジルクロリド（１．３５ｍＬ）の溶液を滴加した。２５℃で６時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（１５０ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ＝４／１（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、４－クロロ－２－メトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（１．１ｇ、中間体ＡＨ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３２９．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］、３３１．１［（Ｍ＋２＋Ｎａ）＋］。
中間体ＡＩ
２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000036
 ＡＩ
工程１。３－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000037
 ＡＩ－１
０℃のＤＣＭ（３９ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（３．８ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の塩酸（３２ｍＬ）の溶液（４Ｍ）を添加した。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、３－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２．２ｇ、化合物ＡＩ－１）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：１８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
工程２。２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000038
 ＡＩ
２５℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２．２ｇ、化合物ＡＩ－１）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．１３ｍＬ）、炭酸二カリウム（２．５ｇ）および４－メトキシベンジルクロリド（２．４６ｍＬ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で４回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／７で溶出）によって粗生成物を精製して、２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（３ｇ、中間体ＡＩ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３２５．１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
中間体ＡＪ
４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000039
 ＡＪ
工程１。４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000040
 ＡＪ－１
ＴＨＦ（６．２９ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で１０分間撹拌した。次いで、ブロモメチルメチルエーテル（０．４１ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって未精製物を精製して、４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、収率１５％、化合物ＡＪ－１）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２６１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２６３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。合成４－ブロモ－２－エトキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000041
 ＡＪ
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の、４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１００．０ｍｇ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ）の混合物に、ヨードエタン（０．０６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－エトキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、８１％、中間体ＡＪ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．１１－１０．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１４－５．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０５－４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．５４（ｍ，３Ｈ）、１．２５－１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２８９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２９１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
中間体ＡＫ
４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000042
 ＡＫ
工程１。４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000043
 ＡＫ－１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジヒドロキシ－ベンズアルデヒド（３．４５ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５４ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、ブロモメチルメチルエーテル（１．０３ｍＬ）を添加した。２５℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、収率４３％、化合物ＡＫ－１）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２６１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２６３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。５－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメトキシ）フェノールの合成
Figure 2022517799000044
 ＡＫ－２
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ、化合物ＡＫ－１）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって残渣を精製して、５－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメトキシ）フェノール（２００ｍｇ、収率６６％、化合物ＡＤ－２）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２８３．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］、２８５．０［（Ｍ＋２＋Ｎａ）＋］。
工程３。４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000045
 ＡＫ－３
ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメトキシ）フェノール（２００．０ｍｇ、化合物ＡＫ－２）の溶液に、（２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセチル）オキシナトリウム（１２７ｍｇ）および炭酸セシウム（７４３ｍｇ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４で溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、収率６８％、化合物ＡＫ－３）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２９５．０［（Ｍ－１８＋Ｈ）＋］、２９７．０［（Ｍ－１８＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ４）の合成
Figure 2022517799000046
 ＡＫ
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（１５０．０ｍｇ、化合物ＡＫ－３）および二酸化マンガン（４１６．５３ｍｇ）の混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、収率６０％、中間体ＡＫ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，０．２５Ｈ）、７．３３（ｓ，０．５Ｈ）、７．１４（ｓ，０．２５Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２９１．０［（Ｍ－１８＋Ｈ）＋］、２９３．０［（Ｍ－１８＋２＋Ｈ）＋］。
中間体ＡＬ
４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000047
 ＡＬ
工程１。４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000048
 ＡＬ－１
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２中で、四塩化チタン（８．４２ｍＬ）、続いて２－ブロモ－４－フルオロアニソール（３．１５ｇ）を添加した。撹拌された混合物を氷水槽中で冷却し、１，１－ジクロロジメチルエーテル（６．９５ｍＬ）で滴加処理した。１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０で溶出）によって粗生成物を精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．６ｇ、収率４４％、ＡＬ－１）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２３３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２３４．９［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
工程２。４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000049
 ＡＬ－２
－７８℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（１．６ｇ、ＡＬ－１）の溶液に、三臭化ホウ素（３．３１ｍＬ）を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、水を添加した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４で溶出）によって粗生成物を精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．３５ｇ、収率８９％、化合物ＡＬ－２）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２１９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２２０．９［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
工程２。４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000050
 ＡＬ
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ、ＡＬ－２）の溶液に、水素化ナトリウム（８２ｍｇ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ブロモメチルメチルエーテル（２０５．４ｍｇ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって粗生成物を精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ、収率７２％、中間体ＡＥ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、２６５．０［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
中間体ＡＭ
４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2022517799000051
 ＡＭ
工程１。４－ブロモ－２－クロロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000052
 ＡＭ－１
クロロホルム（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２．０ｇ）の溶液に、臭素（２．０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝１／４で溶出）によって粗生成物を精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、４－ブロモ－２－クロロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、化合物ＡＭ－１）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２４９．０［（Ｍ＋Ｍｅ）＋］、２５１．０［（Ｍ＋２＋Ｍｅ）＋］。
工程２。４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000053
 ＡＭ
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ、ＡＧ－１）の溶液に、水素化ナトリウム（７６ｍｇ）を添加し、２０分間撹拌した後、ブロモメチルメチルエーテル（２３８ｍｇ）を添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３２５ｍｇ、中間体ＡＭ）を無色の油状物として得た。
中間体ＡＮ
３－［２－ブロモ－５－ホルミル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000054
 ＡＮ
工程１。２－ブロモ－４－メトキシ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
Figure 2022517799000055
 ＡＮ－１
３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（４．０ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（８．６ｇ）およびヨードメタン（６．６ｇ）を室温で添加し、次いで、８０℃で４時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって精製して、２－ブロモ－４－メトキシ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３．５ｇ、化合物ＡＮ－１）を無色の油状物として得た。
工程２。５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000056
 ＡＮ－２
２－ブロモ－４－メトキシ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、化合物ＡＮ－１）のＴＨＦ（３３ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウム溶液（０．６６ｇ）を－６０℃で滴加した。混合物にジメチルホルムアミド（１．７１ｍＬ）を添加した。室温に１時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）によってクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって精製して、５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．４ｇ、化合物ＡＮ－２）を無色の油状物として得た。
工程３。４－ブロモ－５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000057
 ＡＮ－３
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．８ｇ、化合物ＡＮ－２）の溶液に、室温でＮ－ブロモスクシンイミド（３．１ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ）を加えた。９０℃で２時間加熱した後、反応混合物を氷水で冷却し、水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって残渣を精製して、４－ブロモ－５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．６ｇ、化合物ＡＮ－３）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２９９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３０１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022517799000058
 ＡＮ－５
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４００．０ｍｇ、化合物ＡＮ－４）の溶液に、三臭化ホウ素（３３５．１ｍｇ）を－６５℃で０．５時間添加し、室温まで３時間加温した。混合物を氷水に滴加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出）によって残渣を精製すると、４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、ＡＮ－５）が褐色の油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：２９９．０［（Ｍ＋１４＋Ｈ）＋］、３０１．０［（Ｍ＋１４＋２＋Ｈ）＋］。
工程５。３－［２－ブロモ－５－ホルミル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000059
 ＡＮ
ＮａＯＨ（９．１ｍＬ、１Ｍ）中の４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．６ｇ、化合物ＡＮ－５）の溶液に、ＮａＯＨ（９．１ｍＬ、１Ｍ）を含む３－ブロモプロピオン酸（１．４ｇ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８～１：１で溶出）によって残渣を精製して、３－［２－ブロモ－５－ホルミル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸（１．０ｇ、中間体ＡＮ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３５７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３５９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
中間体ＡＯ
メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシラート
Figure 2022517799000060
 ＡＯ
工程１：２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの調製
Figure 2022517799000061
 ＡＯ－１
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の、０℃に冷却された２－ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリメチルシリル（１７．１ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１で溶出）によって残渣を精製して、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、８４．９％、化合物ＡＯ－１）を無色の油状物として得た。
工程２：メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2022517799000062
 ＡＯ－２
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）およびメチル３－オキソシクロブタンカルボキシラート（ＣＡＳ＃：４９３４－９９－０、カタログ番号：ＰＢ０１３９０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（ＮａｎＪｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．Ｌｔｄ製、１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１２．４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。添加後、混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１で溶出）によって残渣を精製して、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラート（２８ｇ、９５．１％、化合物ＡＯ－２）を無色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６５．１．
工程３：メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2022517799000063
 ＡＯ－３
ＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）中のメチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラート（２８．０ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ、化合物ＡＯ－２）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（湿潤）（１．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応が完了した後、反応物を、シリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、フィルタにかけた液を真空中で濃縮して、１８ｇの未精製のメチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラート（１８ｇ、９７．６％、化合物ＡＯ－３）を無色の油状物として得た。
工程４：メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2022517799000064
 ＡＯ
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の、メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラート（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．２６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、未精製のメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（８．１ｇ、８５．６％、化合物ＡＯ）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．２．
中間体ＡＰ
シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート
Figure 2022517799000065
 中間体ＡＰ
工程１：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2022517799000066
 ＡＰ－１
－３０℃に冷却されたＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．８ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（１１．４８ｍＬ、９８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ベンジルオキシ）エタノール（１０．０ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を真空中で濃縮して、未精製の２－（ベンジルオキシ）エチルトリフルオロメタンスルホナート（１８．７ｇ）を黄色の油状物として得た。０℃に冷却されたＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（ＣＡＳ番号：９３９７６８－６４－６、カタログ番号：Ｂ２５３６６５、ＢｅＰｈａｒｍ Ｌｔｄ．から、１１．３ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３．９５ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、２－（ベンジルオキシ）エチルトリフルオロメタンスルホナート（１８．７ｇ、予め調製）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２：１で溶出）によって残渣を精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラート（１０．０ｇ、収率４９．６７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．５４－２．４２（ｍ，３Ｈ）、３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９９－３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３２９．１．
工程２：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2022517799000067
 ＡＰ
工程３におけるメチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラートの代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、化合物ＡＮの調製について記載される手順と同様に中間体ＡＰを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７１．２．
中間体ＡＱ
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセタート
Figure 2022517799000068
 ＡＱ
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセタートの調製
Figure 2022517799000069
 ＡＱ－１
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の、ＮａＯＨ（１０Ｍ、３００．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（２３．５ｇ、１２０．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８．８ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－ベンジルオキシプロパン－１－オール（１２．９９ｍＬ、１２０．３２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を３０℃で７２時間撹拌した。反応が完了した後、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセタート（２１．３ｇ、収率６３．３％、化合物ＡＱ－１）を無色の液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３０３．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセタートの調製
Figure 2022517799000070
 ＡＱ
工程３においてメチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）プロポキシ）アセタートを出発物質として使用することによって、化合物ＡＮの調製について記載される手順と同様にＡＱを調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４５．０．
［実施例１］
シス－３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000071
 １
工程１：（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000072
 １ａ
エタノール（４０ｍＬ）中の、１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（０．３９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．５１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（０．８ｇ、中間体ＡＡ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物をフィルタにかけることによって回収し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（８００ｍｇ、化合物１ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２。２－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000073
 １ｂ
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．８ｇ、化合物１ａ）の溶液に、ヨウ素（４８．３７ｍｇ）を添加した。１４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３（１８ｍＬ）と氷／水（１００ｇ）の混合物中に注いだ。沈殿物をフィルタにかけることによって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて未精製の黄色の固体を得、これをメタノール／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／４０（５ｍＬ）での再結晶によって精製して、２－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（９００ｍｇ、収率９０％、化合物１ｂ）を黄色の固体として得た。
工程３。２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000074
 １ｃ
０℃のトリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）の溶液に、２－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（４２５．０ｍｇ、化合物１ｂ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回脱気した。０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１０（３０ｍＬ）での再結晶によって残渣を精製して、２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（２７０ｍｇ、収率８３％、化合物１ｃ）を褐色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３８１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３８３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000075
 １ｄ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１００．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（０．４５ｍＬ、中間体ＡＰ）の溶液に、炭酸カリウム（７２．４４ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回脱気した。１００℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で残渣を希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４で溶出）によって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１８０ｍｇ、収率８５％、化合物１ｄ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５８１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程５：シス－３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］－シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000076
 １
無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１８０．０ｍｇ、化合物１ｄ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回脱気した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１（３０ｍＬ）での再結晶によって残渣を精製して、シス－３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、実施例１）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０４－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７７－３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１３－２．２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５２３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５２５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例２］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000077
 ２
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１００．０ｍｇ、化合物１ｃ）およびβ－プロピオラクトン（２２．６６ｍｇ）の溶液に、Ｎ２下で水素化ナトリウム（７．５５ｍｇ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ＝６に酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０％～４０％のＡＣＮ水溶液、０．１％ＦＡ水溶液で溶出）によって粗生成物を精製して、３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸（１２ｍｇ、実施例２）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９５－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４５－７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４５３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４５５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミド
Figure 2022517799000078
 ３
工程１。メチル３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパノアートの合成
Figure 2022517799000079
 ３ａ
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸（３００．０ｍｇ、実施例２）の溶液に、塩化チオニル（２３６ｍｇ）を滴加した。６５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を、塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／７で溶出）によって精製して、メチル３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパノアート（２５０ｍｇ、収率８０％、化合物３ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４６７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４６９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミドの合成
Figure 2022517799000080
 ３
１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のメチル３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパノアート（９８．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、化合物３ａ）の溶液に、シクロプロパンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（０．１２ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷／水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０％～４０％のＡＣＮ水溶液、０．１％ＦＡ水溶液で溶出）によって残渣を精製して、３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミド（５ｍｇ、収率４．３％、実施例３）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６９－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、０．６３－０．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５５６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５５８．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４］
２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000081
 ４
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000082
 ４ａ
工程４におけるシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＯ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物４ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］アセタート（７０ｍｇ、化合物４ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２：２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000083
 ４
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］アセタート（化合物４ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例４を調製した。２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸（４０ｍｇ、収率６４％、実施例４）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４３９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例５］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000084
 ５
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000085
 ５ａ
工程４におけるシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＯ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物５ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（８０ｍｇ、収率７４％、化合物５ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５３５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５３７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000086
 ５
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物５ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例５を調製した。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（２３ｍｇ、収率３５％、実施例５）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９７－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９１－４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０６３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３３－２．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４８１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例６］
２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸
Figure 2022517799000087
 ６
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000088
 ６ａ
工程４におけるシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセタート（中間体ＡＱ）を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物６ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］アセタート（１８０ｍｇ、収率５９％、化合物６ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５５３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５５５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000089
 ６
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］アセタート（化合物６ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例６を調製した。２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸（４０ｍｇ、収率５６％、実施例６）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９８－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４９７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例７］
３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000090
 ７
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［４－クロロ－２－メトキシ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000091
 ７ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに４－クロロ－２－メトキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（中間体ＡＢ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物７ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－［４－クロロ－２－メトキシ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（２８０ｍｇ、収率７０％、化合物７ａ）を黄色の固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４０５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４０７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。８－クロロ－２－（４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000092
 ７ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［４－クロロ－２－メトキシ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（２８０ｍｇ、化合物７ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物７ｂを調製した。８－クロロ－２－（４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（３００ｍｇ、収率６３％、化合物７ｂ）を褐色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３３９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。メチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（７ｃ）の合成
Figure 2022517799000093
 ７ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物７ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物７ｃを調製した。メチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（３５ｍｇ、収率３３％、化合物７ｃ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４４９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４５１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000094
 ７
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（３５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０１ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回脱気した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌを用いて０℃でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（０％～２０％のＡＣＮ水溶液、０．１％のＦＡ水溶液で溶出）によって粗生成物を精製して、３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２３．５９％、実施例７）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９７－８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９２－４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４３５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４３７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例８］
シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000095
 ８
工程１。シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000096
 ８ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりに８－クロロ－２－（４－クロロ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物７ｂ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物８ａを調製した。シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（４０ｍｇ、収率６２％、化合物８ａ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５３５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５３７．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000097
 ８
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物８ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例８を調製した。シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２６ｍｇ、収率７２％、実施例８）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８９－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４９－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４８１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。
［実施例９］
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000098
 ９
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000099
 ９ａ
工程４におけるシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物９ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１８０ｍｇ、収率７９％、化合物９ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５８１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000100
 ９ｂ
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１８０．０ｍｇ、化合物９ａ）の溶液に、炭酸セシウム（２０２．２８ｍｇ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ）を添加した。添加後、混合物をＮ２で３回脱気した。次いで、トリメチルボロキシン（３９ｍｇ）を添加した。１００℃で８時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３で溶出）によって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１３０ｍｇ、収率７４％、化合物９ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５１７．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000101
 ９
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物９ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例９を調製した。３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、収率４７％、実施例９）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９５－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－４．２２（ｍ，０．２５Ｈ）、４．１０－４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９５－４．００（ｍ，０．７５Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６４－３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．９５（ｍ，０．２５Ｈ）、２．５５－２．６３（ｍ，０．７５Ｈ）、２．３８－２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１５－２．２０（ｍ，０．５Ｈ）、１．９５－２．０４（ｍ，１．５Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４６１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例１０］
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000102
 １０
工程１。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパノアートの合成
Figure 2022517799000103
 １０ａ
工程２におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物９ａ）の代わりにメチル３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパノアート（化合物３ａ）を出発物質として使用することによって、実施例９の調製について記載される手順と同様に化合物１０ａを調製した。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパノアート（８０ｍｇ、収率７９％、化合物１０ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４０５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000104
 １０
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパノアート（８０ｍｇ、化合物１０ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例１０を調製した。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパン酸（３．５ｍｇ、収率５．３％、実施例１０）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３８９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３９１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例１１］
２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
Figure 2022517799000105
 １１
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000106
 １１ａ
工程２におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物９ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］アセタート（化合物６ａ）を出発物質として使用することによって、実施例９の調製について記載される手順と同様に化合物１１ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］アセタート（８０ｍｇ、収率８１％、実施例１１）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９１．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000107
 １１
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］アセタート（化合物１１ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例１１を調製した。２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸（２０ｍｇ、収率３５％、実施例１１）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９５－８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９８－２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４３５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例１２］
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000108
 １２
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）プロパ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000109
 １２ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（中間体ＡＣ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１２ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）プロパ－２－エン－１－オン（４ｇ、８７％、収率、化合物１２ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３５。
工程２。８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000110
 １２ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（５００ｍｇ、化合物１２ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１２ｂを調製した。８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（４００ｍｇ、収率８５％、化合物１２ｂ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３３。
工程３。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（１２ｃ）の合成
Figure 2022517799000111
 １２ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物１２ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１２ｃを調製した。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（２００ｍｇ、収率７４．８％、化合物１２ｃ）を黄色の油状物として得、次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５。
工程４。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000112
 １２
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１２ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例１２を調製した。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（４０ｍｇ、収率４１％、実施例１２）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２－１２．４（ｍ，１Ｈ）、７．９－８．０（ｍ，２Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１－７．２（ｍ，１Ｈ）、６．９－６．９（ｍ，１Ｈ）、４．９－４．６（ｍ，１Ｈ）、４．０－４．０（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．０６－２．８（ｍ，１Ｈ）、２．７－２．８（ｍ，２Ｈ）、２．３－２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２－２．３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１。
［実施例１３］
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000113
 １３
工程１。メチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000114
 １３ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物１２ｂ）およびメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＯ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１３ａを調製した。メチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（２００ｍｇ、収率７４．８％、化合物１３ａ）を黄色の油状物として得、残渣を次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５。
工程２。３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000115
 １３
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１３ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例１３を調製した。３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（８０ｍｇ、収率３９．９％、実施例１３）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０－１２．３（ｍ，１Ｈ）、７．９－８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６－７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９－６．９（ｍ，１Ｈ）、４．１－４．２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．８－３．０（ｍ，１Ｈ）、２．３－２．５（ｍ，２Ｈ）、２．１－２．２（ｍ，１Ｈ）、１．９－２．０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７５。
［実施例１４］
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000116
 １４
工程１。エチル２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000117
 １４ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－フェニル）クロメン－４－オンおよびエチル２－ブロモアセタートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物１４ａを調製した。エチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチルフェノキシ）アセタート（２４０ｍｇ、収率９２．３％、化合物１４ａ）を黄色の固体として得、次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７３。
工程２。２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000118
 １４
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにエチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチルフェノキシ）アセタート（化合物１４ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例１４を調製した。２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］酢酸（２３ｍｇ、収率１１．９％、実施例１４）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０－８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．５－７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４５。
［実施例１５および実施例１６］
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１５）およびトランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１６）
Figure 2022517799000119
 １５ １６
工程１。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000120
 １５ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メチル－フェニル）クロメン－４－オンおよびメチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１５ａを調製した。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（２５０ｍｇ、収率８９％、化合物１５ａ）を黄色の油状物として得、次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９。
工程２。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000121
 １５ｂ
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１５ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に化合物１５ｂを調製した。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（化合物１５ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８５。
超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって化合物１５ｂをさらに精製して、シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１５）およびトランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１６）を得た。実施例１５および実施例１６の立体配置をＮＯＥＳＹによって決定した。
Figure 2022517799000122
 １５ １６
実施例１５
２４ｍｇ、収率２４．１％、淡黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９－１２．８（ｍ，１Ｈ）、７．９－８．１（ｍ，２Ｈ）、７．６－７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３－７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１－７．２（ｍ，１Ｈ）、４．７－４．９（ｍ，１Ｈ）、２．７－２．９（ｍ，３Ｈ）、２．１－２．４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８５。
実施例１６
１５ｍｇ、収率１４．８％、淡黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０－１２．７（ｍ，１Ｈ）、７．９－８．１（ｍ，２Ｈ）、７．６－７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３－７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９－５．１（ｍ，１Ｈ）、３．１－３．２（ｍ，１Ｈ）、２．７－２．８（ｍ，２Ｈ）、２．３－２．５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８５。
Figure 2022517799000123
 （ＮＯＥＳＹ相関が観察された）（ＮＯＥＳＹ相関が観察されなかった）
［実施例１７］
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000124
 １７
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000125
 １７ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１７ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（４．３ｇ、収率８５．９％、化合物１７ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０５。
工程２。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000126
 １７ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オンを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１７ｂを調製した。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（１．５６ｇ、収率７８．５％、化合物１７ｂ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０３。
工程３。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000127
 １７ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－クロメン－４－オン（化合物１７ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１７ｃを調製した。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（２２０ｍｇ、収率８０％、化合物１７ｃ）を黄色の固体として得、残渣を次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１５。
工程４。［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000128
 １７
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（２２０ｍｇ、化合物１７ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に、実施例１７を調製した。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（１０５ｍｇ、収率５３．３％、実施例１７）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３－１２．４（ｍ，１Ｈ）、８．０－８．０（ｍ，２Ｈ）、７．７－７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５－７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２－７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１－７．１（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８－３．９（ｍ，３Ｈ）、２．７－３．１（ｍ，３Ｈ）、２．４－２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０１．
［実施例１８］
３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000129
 １８
工程１。メチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000130
 １８ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－クロメン－４－オンおよびメチル３－（２－（トシルオキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラートを出発物質（中間体ＡＯ）として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物１８ａを調製した。メチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（２５０ｍｇ、収率８２．５％、化合物１８ａ）を黄色の油状物として得、残渣を次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５９。
工程２。３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000131
 １８
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（２５０ｍｇ、化合物１８ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に、実施例１８を調製した。３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、収率５０％、実施例１８）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１－１２．２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７－７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６－７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１－４．３（ｍ，２．５Ｈ）、３．９７（ｔ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９－４．３（ｍ，３Ｈ）、２．５－３．０（ｍ，１Ｈ）、２．４－２．５（ｍ，２Ｈ）、２．１－２．２（ｍ，１Ｈ）、２．０－２．１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５。
［実施例１９］
３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000132
 １９
２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりに８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オンを出発物質として使用することによって実施例２の調製に対して記載された手順と同様に、実施例１９を調製した。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸（３３．８ｍｇ、収率１３％、実施例１９）を灰白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７－７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６－７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７５。
［実施例２０および実施例２１］
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸およびトランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000133
 ２０ ２１
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000134
 ２０ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに３－メトロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２０ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（１．５ｇ、収率８５．８％、化合物２０ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５７。
工程２。８－クロロ－２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000135
 ２０ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（１．５ｇ、化合物２０ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２０ｂを調製した。８－クロロ－２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オン（９００ｍｇ、収率９０．５％、化合物２０ｂ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５５。
工程３。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000136
 ２０ｃ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８－クロロ－２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オン（３００ｍｇ）の溶液を２５℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物中に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮して、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オン（２７０ｍｇ、収率９３．７％、化合物２０ｃ）を黄色の固体として得、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４１。
工程４。メチル３－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシラートの合成
Figure 2022517799000137
 ２０ｄ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オン（化合物２０ｃ）およびメチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２０ｄを調製した。メチル３－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、収率７５．２％、化合物２０ｄ）を黄色の油状物として得、残渣を次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５３。
工程５。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000138
 ２０ｅ
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにメチル３－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（化合物２０ｄ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に化合物２０ｅを調製した。３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（化合物２０ｅ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３９。
プレＨＰＬＣによる２０ｅの分離により、シスおよびトランス配置を有する３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸が得られ、その一方はシス配置（実施例２０、３．２ｍｇ、３％）として特徴付けられ、他方はトランス配置（実施例２１、３．０ｍｇ、２．８％）として特徴付けられる。（分離条件：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）およびＡＣＮ（流速：２５ｍｌ／分）、ｗａｔｅｒｓのｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８カラム。実施例２０および実施例２１の立体配置をＮＯＥＳＹによって決定した。
Figure 2022517799000139
 ２０ ２１
実施例２０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１２－１２．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４８，７．９５，１．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９２－５．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．１７－２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３９。
実施例２１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２３－１２．６１（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２１，７．９５，１．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８－３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５１，７．０９，３．７３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４－２．４５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３９。
［実施例２２］
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000140
 ２２
工程１。エチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセタートの合成
Figure 2022517799000141
 工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－クロメン－４－オン（化合物２０ｃ）およびエチル２－ブロモアセタートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２２ａを調製した。エチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセタート（１００ｍｇ、収率７９．８％、化合物２２ａ）を黄色の固体として得、残渣を次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：
工程２。２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000142
 ２２
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにエチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセタート（化合物２２ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例２２を調製した。２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（１３ｍｇ、収率１３．２％、実施例２２）を白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，７．９，１０．２Ｈｚ），７．８－７．９（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９。
［実施例２３］
シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000143
 ２３
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2022517799000144
 ２３ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２３ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３．５ｇ、収率８９．２％、化合物２３ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３５。
工程２。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000145
 ２３ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物２３ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２３ｂを調製した。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）－クロメン－４－オン（１．５ｇ、収率７５．５％、化合物２３ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３３。
工程３。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000146
 ２３ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）－クロメン－４－オン（１．５ｇ、化合物２３ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２３ｃを調製した。メチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（３５０ｍｇ、収率８７．３％、化合物２３ｃ）を黄色の油状物として得た。
プレＨＰＬＣによる２３ｃの分離により、シスおよびトランス配置を有するメチル３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートが得られ、その一方はシス配置（実施例２３ｃ－１）として特徴付けられ、他方はトランス配置（実施例２３ｃ－２）として特徴付けられる。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５。
Figure 2022517799000147
 ２３ｃ－１ ２３ｃ－２
工程４。シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000148
 ２３
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにシス－メチル－３－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシフェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（化合物２３ｃ－１）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に化合物２３を調製した。シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（４０．５ｍｇ、収率７９．５％、実施例２３）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７－３．８（ｍ，３Ｈ）、２．７－２．９（ｍ，３Ｈ）、２．２－２．３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１。
［実施例２４］
トランス－３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000149
 ２４
工程１。メチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000150
 ２４ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）－クロメン－４－オン（化合物２３ｂ）およびメチル３－（２－（トシルオキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（中間体ＡＯ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２４ａを調製した。メチル３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物２４ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８９。
化合物２４ａを分離すると、シスおよびトランス配置を有するメチル－３－（２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラートが黄色の固体として得られ、その一方はシス配置（化合物２４ａ－１）（４５ｍｇ、２２．５％）として特徴付けられ、他方はトランス配置（化合物２４ａ－２）（３６ｍｇ、１８％）として特徴付けられる。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８９。分離条件：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）およびＡＣＮ、ｗａｔｅｒｓのｓｕｎ ｆｉｒｅ Ｃ１８カラム上（流速：２５ｍＬ／分）。
Figure 2022517799000151
 ２４ａ－１ ２４ａ－２
工程２。トランス－３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000152
 ２４
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにトランス－メチル－３－（２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（３６ｍｇ、化合物２４ａ－２）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例２４を調製した。トランス－３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（１．８ｍｇ、収率４．５％、実施例２４）を灰白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０－８．１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２－４．３（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６－３．７（ｍ，２Ｈ）、２．８－３．０（ｍ，１Ｈ）、２．４－２．４（ｍ，２Ｈ）、２．１－２．２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７５。
［実施例２５］
２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000153
 ２５
工程１。エチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシフェノキシ）アセタートの合成
Figure 2022517799000154
 ２５ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシフェニル）－クロメン－４－オン（化合物２３ｂ）およびエチル２－ブロモアセタートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２５ａを調製した。エチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシフェノキシ）アセタート（２４０ｍｇ、収率９５．３％、化合物２５ａ）を黄色の固体として得、次の工程において直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０５．
工程２。２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000155
 ２５
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにエチル２－（５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシフェノキシ）アセタート（化合物２５ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例２５を調製した。２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸（８３．２ｍｇ、収率５６％、実施例２５）を黄色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，６．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４－７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９１。
［実施例２６］
トランス－３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000156
 ２６
工程１。（Ｅ）－３－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000157
 ２６ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２６ａを調製した。（Ｅ）－３－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（４．３ｇ、収率９５．６％、化合物２６ａ）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８３。
工程２。２－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000158
 ２６ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－３－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物２６ａ）を出発物質とすることによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２６ｂを調製した。２－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１．７ｇ、収率８５．４％、化合物２６ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８２。
工程３。メチル３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000159
 ２６ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、２－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１．７ｇ、化合物２６ｂ）およびメチル３－クロロシクロブタン－１－カルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２６ｃを調製した。メチル３－（４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（化合物２６ｃ）を黄色の固体として得た。
半分取ＨＰＬＣを用いて化合物２６ｃを分離すると、シスおよびトランス配置を有するメチル３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートが得られ、その一方はシス配置（化合物２６ｃ－１，１１３ｍｇ、３５．８％）として特徴付けられ、他方はトランス配置（化合物２６ｃ－２、５５ｍｇ、１７．４％）として特徴付けられる。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９３。（分離条件：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８上のＨ２Ｏ（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）およびＡＣＮ、１５０×４０．０ｍｍ、７μＭ（流速：６０ｍＬ／分）
工程４。トランス－３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000160
 ２６
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにトランス－メチル－３－（４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシフェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（４５ｍｇ、化合物２６ｃ－２）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例２６を調製した。トランス－３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（３９．７ｍｇ、収率９０．８％、実施例２６）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０－８．１（ｍ，２Ｈ）、７．５－７．６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８－５．０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．０－３．１（ｍ，１Ｈ）、２．６－２．７（ｍ，２Ｈ）、２．３－２．４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８０。
［実施例２７］
トランス－３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000161
 ２７
工程１。メチル３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000162
 ２７ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、２－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンおよびトランス－メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２７ａを調製した。メチル３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（２５０ｍｇ、化合物２７ａ）を黄色の油状物として得、分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、トランス－メチル－３－（２－（４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（５２ｍｇ、化合物２７ａ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３８。
工程２。トランス－３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシフェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000163
 ２７
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりにトランス－メチル－３－（２－（４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシラート（５２ｍｇ、化合物２８ａ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に実施例２７を調製した。トランス－３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２７．４ｍｇ、実施例２７）を灰白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．０－８．１（ｍ，２Ｈ）、７．５－７．６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８－３．０（ｍ，１Ｈ）、２．３－２．４（ｍ，２Ｈ）、２．１－２．２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２４。
［実施例２８］
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000164
 ２８
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000165
 ２８ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（中間体ＡＤ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２８ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、収率８２％、化合物２８ａ）を黄色の固体として得、精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３０７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000166
 ２８ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに得られた（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物２８ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物２８ｂを調製した。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、収率５２％、化合物２８ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３０５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。メチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000167
 ２８ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、化合物２８ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２８ｃを調製した。メチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（６５ｍｇ、収率４７．４３％、化合物２８ｃ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４１５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４１７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000168
 ２８
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりに、得られたメチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物２８ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に、実施例２８を調製した。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（５ｍｇ、収率１０％、実施例２８）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６－５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１７－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４０１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４０３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例２９］
シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000169
 ２９
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000170
 ２９ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりに８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物２８ｂ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物２９ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１５０ｍｇ、化合物２９ａ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５０３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000171
 ２９
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりに、得られたｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物２９ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例２９を調製した。シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率６０％、実施例２９）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１９－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０３－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７６－３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２－２．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４４５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３０］
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000172
 ３０工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（４－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000173
 ３０ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに５－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（中間体ＡＥ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３０ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３００ｍｇ、収率２８％、化合物３０ａ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３０７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000174
 ３０ｂ
工程２おける（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－（４－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物３０ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３０ｂを調製した。８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（１７０ｍｇ、収率６７％、化合物３１ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３０５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。メチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000175
 ３０ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－クロメン－４－オン（化合物３０ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３０ｃを調製した。メチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（１００ｍｇ、収率３８％、化合物３０ｃ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４１５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４１７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000176
 ３０
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりに、得られたメチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物３０ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に、化合物３０を調製した。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（５３ｍｇ、収率６７％、実施例３０）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０２－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４０１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４０３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３１］
シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000177
 ３１
工程１。シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000178
 ３１ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりに８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物３０ｂ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３１ａを調製した。シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（９０ｍｇ、収率８０％、化合物３１ａ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５０３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000179
 ３１
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物３１ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例３１を調製した。シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５２．５ｍｇ、収率６５％、実施例３１）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：７．９９－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２０－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１０－４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９５－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．７１－３．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１１－２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４４５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３２］
２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000180
 ３２
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000181
 ３２ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物３１ｂ）およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３２ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］アセタート（７０ｍｇ、収率７２％、化合物３２ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４１９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000182
 ３２
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりに得られたｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］アセタート（化合物３２ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例３２を調製した。２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸（４５ｍｇ、収率７４％、実施例３２）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９７－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３６１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３６３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３３］
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000183
 ３３
実施例２の調製に対して記載された手順と同様に、２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりに８－クロロ－２－（５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（化合物３１ｂ）を出発物質として使用することによって実施例３３を調製した。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸（６ｍｇ、収率３％、実施例３３）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ ６）δｐｐｍ １２．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９９－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３７５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３７７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３４］
シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000184
 ３４
工程１。（Ｅ）－３－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000185
 ３４ａ
工程１において、４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（中間体ＡＦ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３４ａを調製した。（Ｅ）－３－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３００ｍｇ、収率２１％、化合物３４ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３８５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000186
 ３４ｂ
工程２において、（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－３－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物３４ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３４ｂを調製した。２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、収率８０％、化合物３４ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３８０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３８２．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000187
 ３４ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）の代わりに出発物質として２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、収率８０％、化合物３４ｂ）によって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に、化合物３４ｃを調製した。シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（１００ｍｇ、収率７１％、化合物３４ｃ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５８１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000188
 ３４
工程５において、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物３４ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例３４を調製した。シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（５８ｍｇ、収率６４％、実施例３４）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１１－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９１－４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６２－３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．９５－２．０６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５２３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５２５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３５］
３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
Figure 2022517799000189
 ３５
工程１。メチル３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000190
 ３５ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、出発物質として２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物３４ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３５ａを調製した。メチル３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（１００ｍｇ、収率７４％、化合物３５ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４９３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000191
 ３５
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりに、出発物質としてメチル３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物３５ａ）を使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に、実施例３５を調製した。３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（５５ｍｇ、収率４９％、実施例３５）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９５－５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１２－３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．７１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４８１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３６］
３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022517799000192
 ３６
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－フェニル］プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000193
 ３６ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－ベンズアルデヒド（中間体ＡＧ）を出発物質として使用することにより、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３６ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（１８０ｍｇ、化合物３６ａ）を黄色の固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３６３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３６５．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－４－メチル－フェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000194
 ３６ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２－メトキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－メチル－フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（化合物３６ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３６ｂを調製した。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－４－メチル－フェニル）クロメン－４－オン（１００ｍｇ、収率４２％、化合物３６ｂ）を褐色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３１９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。メチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラートの合成
Figure 2022517799000195
 ３６ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（中間体ＡＰ）の代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２－メトキシ－４－メチル－フェニル）クロメン－４－オン（化合物３６ｂ）およびメチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロブタンカルボキシラートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３６ｃを調製した。メチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（７０ｍｇ、収率７７％、化合物３６ｃ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４３１．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸の合成
Figure 2022517799000196
 ３６
工程４におけるメチル３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物７ｃ）の代わりに出発物質としてメチル３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボキシラート（７０ｍｇ、化合物３６ｃ）を使用することによって、実施例７の調製について記載される手順と同様に、実施例３６を調製した。３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、収率２９％、実施例３６）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５－４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．０９－３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４１５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４１７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３７］
２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000197
 ３７
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000198
 ３７ａ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに８－クロロ－２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）クロメン－４－オンおよびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタートを出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３７ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］アセタート（６５ｍｇ、収率４６％、化合物３７ａ）を黄色のとして得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４５１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４５３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000199
 ３７
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりに、得られたｔｅｒｔ－ブチル２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］アセタート（６５ｍｇ、化合物３７ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例３７を調製した。２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］酢酸（５０ｍｇ、収率８７％、実施例３７）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０２－８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３９７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３８］
２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸
Figure 2022517799000200
 ３８
工程１。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000201
 ３８ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに、得られた２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＩ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３８ａを調製した。（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（１ｇ、収率５１％、化合物３８ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４５７．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000202
 ３８ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－［２，４－ジメトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロプ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、化合物３８ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３８ｂを調製した。８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル）クロメン－４－オン（４００ｍｇ、収率５４％、化合物３８ｂ）を灰色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３３５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］アセタートの合成
Figure 2022517799000203
 ３８ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－２，４－ジメトキシ－フェニル））クロメン－４－オン（４００ｍｇ、化合物３８ｂ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３８ｃを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］アセタート（１００ｍｇ、収率７４％、化合物３８ｃ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４４７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022517799000204
 ３８
工程５におけるｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシラート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］アセタート（１００ｍｇ、化合物３８ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例３８を調製した。２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸（６８．９ｍｇ、収率８５％、実施例３８）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １３．０２（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３９１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３９３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例３９］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000205
 ３９
工程１。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－エトキシ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000206
 ３９ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに４－ブロモ－２－エトキシ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（中間体ＡＪ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３９ａを調製した。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－エトキシ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１００ｍｇ、収率９３％、化合物３９ａ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４４１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４４５．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
工程２。２－（４－ブロモ－２－エトキシ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000207
 ３９ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－エトキシ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１００ｍｇ、化合物３９ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物３９ｂを調製した。２－（４－ブロモ－２－エトキシ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（９０ｍｇ、収率９０％、化合物３９ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３９７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、３９８．９［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
工程３。２－［４－ブロモ－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－２－エトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000208
 ３９ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、２－（４－ブロモ－２－エトキシ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（９０ｍｇ、化合物３９ｂ）および２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソランを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物３９ｃを調製した。２－［４－ブロモ－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－２－エトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（７０ｍｇ、８５％、化合物３９ｃ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４９９．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
工程４。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパナールの合成
Figure 2022517799000209
 ３９ｄ
水（０．５ｍＬ）中の２－［４－ブロモ－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－２－エトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（７０．０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応後、水（５００ｍＬ）を溶液に添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、フィルタにかけた液を濃縮して、３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパナール（６０ｍｇ、収率９４％、化合物３９ｄ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４５１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４５３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４５５．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
工程５。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000210
 ３９
１，４－ジオキサン（２．５１ｍＬ）および水（０．８３５ｍＬ）中の、３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパナール（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブテン（８３．８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、クロロシルオキシナトリウム（３６．０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、一塩基性リン酸ナトリウム（４４．６２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物。１Ｍ ＨＣｌによってｐＨを約６に調整した。混合物に水（４００ｍＬ）を添加した。混合物をフィルタにかけた。水（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄して粗生成物を得た。固体が溶解するまで、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の粗生成物の混合物にＴＦＡ（１５ｍｌ）を滴加した。次いで、固体が分離するまで酢酸エチル（１００ｍＬ）を溶液に滴加した。混合物をフィルタにかけた。ろ過ケーキを分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ ５μｍ移動相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）グラジエント：３０～４０％）によって精製して、３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸（１６．５ｍｇ、収率２７％、実施例３９）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４６７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４６９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４０］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000211
 ４０
工程１。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000212
 ４０ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（中間体ＡＫ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４０ａを調製した。（Ｅ－３－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１２０ｍｇ、収率９４％、化合物４０ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３７７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000213
 ４０ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１２０ｍｇ、化合物４０ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４０ｂを調製した。２－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、収率８５％、化合物４０ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４１７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４１９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。２－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000214
 ４０ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、２－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、化合物４０ｂ）および２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソランを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物４０ｃを調製した。２－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（８０ｍｇ、収率６４％、化合物４０ｃ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５１７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５１９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパナールの合成
Figure 2022517799000215
 ４０ｄ
工程３における２－（４－ブロモ－２－エトキシ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（９０ｍｇ、収率９０％、化合物３９ｂ）の代わりに２－［４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（８０ｍｇ、化合物４０ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物４０ｄを調製した。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパナール（７０ｍｇ、収率９５％、化合物４０ｄ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４７６．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程５。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000216
 ４０
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパナール（６０ｍｇ、収率９４％）の代わりに３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパナール（７０ｍｇ、化合物４０ｄ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に実施例４０を調製した。工程４における化合物３９ｄ）。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸（１１．１ｍｇ、収率１５％、実施例４０）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，３．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４８９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４１］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000217
 ４１
工程１。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000218
 ４１ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（中間体ＡＭ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４１ａを調製した。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３５０ｍｇ、収率８５．２％、化合物４１ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４１５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４１６．９［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
工程２。２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000219
 ４１ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３５０ｍｇ、化合物４１ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４１ｂを調製した。２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、収率９６．４％、化合物４１ｂ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３６８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３７０．９［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
工程３。２－［４－ブロモ－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－２－フルオロ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000220
 ４１ｃ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、化合物４１ｂ）および２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソランを出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に化合物４１ｃを調製した。２－［４－ブロモ－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－２－フルオロ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（６０ｍｇ、収率４７．２１％、化合物４１ｃ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４６９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４７１．０［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
工程４。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパナールの合成
Figure 2022517799000221
 ４１ｄ
工程３における２－（４－ブロモ－２－エトキシ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物３９ｂ）の代わりに２－［４－ブロモ－５－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－２－フルオロ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（６０ｍｇ、化合物４１ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例３９の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４１ｄを調製した。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパナール（６０ｍｇ、化合物４１ｄ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４２５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４２７．０［（Ｍ＋Ｈ＋２）＋］。
工程５。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000222
 ４１
工程４における３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパナール（化合物３９ｄ）の代わりに３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパナール（６０ｍｇ、化合物４１ｄ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例４１を調製した。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸（２６ｍｇ、収率４１％、実施例４１）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４２］
３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000223
 ４２
工程１。３－［２－ブロモ－５－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000224
 ４２ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに３－［２－ブロモ－５－ホルミル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸（中間体ＡＮ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４２ａを調製した。３－［２－ブロモ－５－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸（８００ｍｇ、収率５６％、化合物４２ａ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５０８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５１１．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000225
 ４２
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに３－［２－ブロモ－５－［（Ｅ）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸（８００ｍｇ、化合物４２ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製について記載された手順と同様に実施例４２を調製した。３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸（５８．２ｍｇ、収率２９％、実施例４２）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８９－８．１８（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５０７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５０９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４３］
３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸
Figure 2022517799000226
 ４３
工程１。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022517799000227
 ４３ａ
工程１における４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ）の代わりに４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（中間体ＡＬ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４３ａを調製した。（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３２７ｍｇ、収率７０％、化合物４３ａ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４３０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４３２．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000228
 ４３ｂ
工程２における（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－メトキシ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１ａ）の代わりに（Ｅ）－３－［４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３２７ｍｇ、化合物４３ａ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４３ｂを調製した。２－［４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（２８８ｍｇ、収率９６％、化合物４３ｂ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４２８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４３０．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４３２．９［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
工程３。２－（４－ブロモ－２－クロロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000229
 ４３ｃ
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［４－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（２８８．０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２－（４－ブロモ－２－クロロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（２４０ｍｇ、収率９２％、化合物４３ｃ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：３８４．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３８６．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、３８８．９ ［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］
工程４。８－クロロ－２－［２－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－（１－メチルピラゾル－３－イル）クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000230
 ４３ｄ
工程４における２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシラートの代わりに、２－（４－ブロモ－２－クロロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物４３ｃ）および２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソランを出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４３ｄを調製した。８－クロロ－２－［２－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－（１－メチルピラゾル－３－イル）クロメン－４－オン（１６０ｍｇ、収率８１％、化合物４３ｄ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４８７．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４８９．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］
工程５。３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパナールの合成
Figure 2022517799000231
 ４３ｅ
工程３における２－（４－ブロモ－２－エトキシ－５－ヒドロキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（９０ｍｇ、収率９０％、化合物３９ｂ）の代わりに８－クロロ－２－［２－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エトキシ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－（１－メチルピラゾル－３－イル）クロメン－４－オン（１６０ｍｇ、化合物４３ｄ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４３ｅを調製した。３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパナール（１９８ｍｇ、化合物４３ｅ）を未精製固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４４０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４３．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４４５．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
工程６。３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸の合成
Figure 2022517799000232
 ４３
工程４における３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパナール（化合物３９ｄ）の代わりに３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパナール（１９８ｍｇ、化合物４３ｅ）を出発物質として使用することによって、実施例１の調製に対して記載されている手順と同様に実施例４３を調製した。３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸（４８．９ｍｇ、実施例４３）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４５６．９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４５８．９ ［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］、４６０．９ ［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
［実施例４４］
２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸；
Figure 2022517799000233
 ４４
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマートの合成
Figure 2022517799000234
 ４４ａ
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（２００．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、化合物３４ｂ）およびヨウ化カリウム（１７４．０ｍｇ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１７．６２ｍｇ）を添加した。添加後、この反応混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－（ＢＯＣ－アミノ）プロピルブロミド（２５０ｍｇ）を添加した。添加後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、これを２５℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１７．６２ｍｇ）を添加した。添加後、反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－（ＢＯＣ－アミノ）プロピルブロミド（２５０ｍｇ）を添加した。添加後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（Ｖ／Ｖ）＝３／７で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマート（９０ｍｇ、収率３１．８７％、化合物４４ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５６０．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］、５６２．０［（Ｍ＋２＋Ｎａ）＋］。
工程２。２－［３－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オンの合成
Figure 2022517799000235
 ４４ｂ
２５℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマート（９０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、２－［３－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（７２ｍｇ、化合物４４ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。エチル２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
Figure 2022517799000236
 ４４ｃ
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［３－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－オン（７２．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）の溶液に、塩化エチルオキサリル（３３．６１ｍｇ）を滴加した。添加後、この混合物を２５℃で６時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮した。逆シリカゲルクロマトグラフィ（０％～５０％のＡＣＮ／水、０．１％ＦＡ水溶液で溶出）によって粗生成物を精製して、エチル２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタート（４０ｍｇ、化合物４４ｃ）を白色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５６０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５６２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2022517799000237
 ４４
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタート（４０．０ｍｇ）の溶液に、水酸化リチウム（０．７４ｍＬ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、０℃で１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中０％～２０％のＡＣＮ、水中０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出）によって残渣を精製して、２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸（１５ｍｇ、実施例４４）が灰白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １３．８５（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５１２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４５］
２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸
Figure 2022517799000238
 ４５
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチル］カルバマートの合成
Figure 2022517799000239
 ４５ａ
工程１における２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物３４ｂ）および３－（ＢＯＣ－アミノ）プロピルブロミドの代わりに、２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバマートを出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４５ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチル］カルバマート（２４０ｍｇ、化合物４５ａ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５２６．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程２。２－［５－（２－アミノエトキシ）－４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オンの合成
Figure 2022517799000240
 ４５ｂ
工程２におけるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマート（化合物４４ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチル］カルバマート（２４０ｍｇ、化合物４５ａ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４５ｂを調製した。２－［５－（２－アミノエトキシ）－４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オン（１９８ｍｇ、化合物４５ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４２４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４２６．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。エチル２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
Figure 2022517799000241
 ４５ｃ
工程３における２－［３－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－（７２ｍｇ、化合物４４ｂ）の代わりに２－［５－（２－アミノエトキシ）－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オン（１９８ｍｇ、化合物４５ｂ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４６ｃを調製した。エチル２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセタート（１００ｍｇ、化合物４５ｃ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５２４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５２６．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2022517799000242
 ４５
工程４におけるエチル２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタート（４０ｍｇ、化合物４４ｃ）の代わりにエチル２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－アセタート（１００ｍｇ、化合物４５ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に実施例４５を調製した。２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸（３０ｍｇ、実施例４５）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９８．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
［実施例４６］
２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸
Figure 2022517799000243
 ４６
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマートの合成
Figure 2022517799000244
 ４６ａ
工程１における２－（４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物３４ｂ）の代わりに２－（４－ブロモ－５－ヒドロキシ－２－メトキシ－フェニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（化合物１ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４６ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマート（１７０ｍｇ、収率６０．２％、化合物４５ａ）を黄色の固体として得た。
工程２。２－［５－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オンの合成
Figure 2022517799000245
 ４６ｂ
工程２におけるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマート（化合物４４ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピル］カルバマート（化合物４５ａ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製について記載される手順と同様に化合物４６ｂを調製した。２－［５－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オン（１３４ｍｇ、化合物４６ｂ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：４３８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４４０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程３。エチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタートの合成
Figure 2022517799000246
 ４６ｃ
工程３における２－［３－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル］－８－クロロ－クロメン－４－（化合物４４ｂ）の代わりに２－［５－（３－アミノプロポキシ）－４－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル］－８－クロロ－クロマン－４－オン（１３４ｍｇ、化合物４６ｂ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に化合物４６ｃを調製した。エチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタート（１３０ｍｇ、収率６９％、化合物４６ｃ）を黄色の固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５４０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
工程４。２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸の合成
Figure 2022517799000247
 ４６
工程４におけるエチル２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタート（４０ｍｇ、化合物４４ｃ）の代わりにエチル２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－アセタート（化合物４６ｃ）を出発物質として使用することによって、実施例４４の調製に対して記載されている手順と同様に実施例４６を調製した。２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸（２５ｍｇ、収率６８％、実施例４６）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，０．８３Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，０．１８Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３３－３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）：５１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、５１２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
生物学的実施例
生物学的実施例１：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規ｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベルおよび活性に依存するので、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含有する操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写はテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写は誘導されるであろうが、ＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列および開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、次いでＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（２００６），７２（２），１１６－１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７），８１（２２），１２４７２－１２４８４）。
Ｔ１５０フラスコ１本当たり２×１０６個細胞でＨｅｐＤＥＳ１９細胞を播種し、３μｇ／ｍＬ Ｔｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ８７１２８）を含有する培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ－１２［ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０－８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０－０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０－１６３］、５００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１－０２７］）を用いて５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０ １本当たり４×１０６個細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０６個細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０４個の細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベルおよび細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｋｅｈｕａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＤｏｎＪｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４－２０）を使用して、細胞生存率を評価した。ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。
Figure 2022517799000248
生物学的実施例２：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶ ＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物をＲＴで３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地を含むコラーゲンＩでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０４個細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ２および８５％湿度でインキュベートした。
プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０－０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１－１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）および２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５－０１４））に交換した。そして、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８－５０ＭＬ）および１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培養培地に交換した。５．８ｘ１０６ゲノム相当のＨＢＶを培地に添加した。
感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を補足したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れた。
２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを補足したＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。
化合物処理９日後に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＣＬＩＡ）で測定した。細胞外ＨＢＶ ＤＮＡを、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）によって抽出し、次いで、以下のプライマーおよびプローブを使用して定量的ＰＣＲによって決定した：
ＨＢＶ－順方向プライマー（配列番号１）：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ（５’→３’）；
ＨＢＶ－逆方向プライマー（配列番号２）：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ（５’→３’）；
ＨＢＶ－プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋配列番号３＋ブラックホールクエンチャー２－３’（式中、配列番号３はＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣである）。
ＨＢｓＡｇ ＩＣ５０およびＨＢＶ ＤＮＡ ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。式（Ｉ）の化合物は、ＨＢｓＡｇ ＩＣ５０が２０μＭ未満、特に１μＭ未満であり、ＨＢＶ ＤＮＡ ＩＣ５０が５０μＭ未満である。凍結保存されたＰＨＨアッセイの結果を表Ｄ２に示す。
Figure 2022517799000249

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022517799000250
     （式中
    Ｒ１は、ハロゲンであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ７は、カルボキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、カルボキシカルボニルアミノ、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１～６アルコキシカルボニルカルボニルアミノから選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびハロＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
    Ｇ２は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
    ｍは、０および１から選択される）
    の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  2. Ｒ１が、ハロゲンであり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、ＨおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ７が、カルボキシ、カルボキシカルボニルアミノおよびＣ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ９が、ＨおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシおよびハロＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｇ１が、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
    Ｇ２が、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
    ｍが、０および１から選択される、
    請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  3. Ｒ１が、Ｃｌであり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、Ｈおよびメトキシから選択され；
    Ｒ７が、カルボキシ、カルボキシカルボニルアミノおよびシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３およびメトキシから選択され；
    Ｒ９が、Ｈおよびメトキシから選択され；
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
    Ｇ１が、メチル、エチル、プロピルおよびシクロブチルから選択され；
    Ｇ２が、メチルおよびシクロブチルから選択され；
    ｍが、０および１から選択される、
    請求項２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  4. Ｒ７が、カルボキシおよびＣ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルから選択される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  5. Ｒ７が、カルボキシおよびシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルから選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  6. Ｒ９がＨである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  7. Ｒ１０がＨ、ハロゲンおよびＣ１～６アルコキシから選択される、請求項１、２、４および６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  8. Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、メトキシおよびエトキシから選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  9. 式（ＩＩ）
    Figure 2022517799000251
     （式中
    Ｒ１は、ハロゲンであり；
    Ｒ６は、ＨおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ７は、カルボキシおよびＣ３～７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
    Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
    Ｇ２は、Ｃ１～６アルキルおよびＣ３～７シクロアルキルから選択され；
    ｍは、０および１から選択される）
    を有する請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  10. Ｒ１が、Ｃｌであり；
    Ｒ６が、Ｈおよびメトキシから選択され；
    Ｒ７が、カルボキシおよびシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルから選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３およびメトキシから選択され；
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、メトキシおよびエトキシから選択され；
    Ｇ１が、メチル、エチル、プロピルおよびシクロブチルから選択され；
    Ｇ２が、メチルおよびシクロブチルから選択され；
    ｍが、０および１から選択される、
    請求項９に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  11. シス－３－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミド
    ２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
    ３－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロパン酸；
    ２－［３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－２－メチル－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
    ３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］酢酸；
    シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    トランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
    シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    トランス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸；
    シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    トランス－３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，３－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸；
    トランス－３－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    トランス－３－［２－［４－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    シス－３－［２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
    ３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
    シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－６－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［６－クロロ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
    ２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパン酸；
    ３－［２－ブロモ－４－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）フェノキシ］プロパン酸；
    ２－［３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸；
    ２－［２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－酢酸；および
    ２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロピルアミノ］－２－オキソ－酢酸
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  12. ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロパン酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］－Ｎ－シクロプロピルスルホニル－プロパンアミド；
    ２－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］酢酸；
    ２－［３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］プロポキシ］酢酸；
    シス－３－［２－［２－クロロ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，４－ジメトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    シス－３－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸；
    ３－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    シス－３－［２－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［６－ブロモ－３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メトキシ－フェノキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ２－［３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジメトキシ－フェノキシ］酢酸；
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－エトキシ－フェノキシ］プロパン酸；および
    ３－［２－ブロモ－５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－４－フルオロ－フェノキシ］プロパン酸
    から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  13. 以下の工程：
    （ａ）式（ＩＩＩ－６）の化合物
    Figure 2022517799000252
     の、塩基または酸の存在下での加水分解；
    （ｂ）式（ＩＶ－１）の化合物
    Figure 2022517799000253
     の、塩基または酸の存在下での加水分解；
    （ｃ）式（ＩＩＩ－４）の化合物
    Figure 2022517799000254
     の、塩基の存在下でのオキセタン－２－オンとの反応；
    （ｄ）式（Ｖ－１）の化合物
    Figure 2022517799000255
     の、ＮａＣｌＯ２での酸化；
    （ｅ）式（ＩＩＩ－７）の化合物
    Figure 2022517799000256
     の、ルイス酸の存在下でのスルホンアミドとの反応；
    （ｆ）式（ＶＩ－３）の化合物
    Figure 2022517799000257
     の、塩基の存在下での加水分解
    （式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８～Ｒ１０、Ｇ１、Ｇ２およびｍは請求項１～３のいずれか一項に定義されており；Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）
    の少なくとも１つを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
  14. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物。
  16. ＨＢＶ感染の処置または予防のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＨＢＶ感染の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ｃｃｃＤＮＡの阻害のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. ＨＢｅＡｇの阻害のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. ＨＢｓＡｇの阻害のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. ＨＢＶ ＤＮＡの阻害のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. ＨＢＶ感染の処置または予防において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 請求項１３に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＨＢＶ感染の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
JP2021541229A 2019-01-17 2020-01-16 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための置換されたクロメン－４－オン Ceased JP2022517799A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019072117 2019-01-17
CNPCT/CN2019/072117 2019-01-17
PCT/EP2020/050953 WO2020148354A1 (en) 2019-01-17 2020-01-16 Substituted chromen-4-one for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022517799A true JP2022517799A (ja) 2022-03-10

Family

ID=69190755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021541229A Ceased JP2022517799A (ja) 2019-01-17 2020-01-16 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための置換されたクロメン－４－オン

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220213049A1 (ja)
EP (1) EP3911413B1 (ja)
JP (1) JP2022517799A (ja)
CN (1) CN113301959A (ja)
WO (1) WO2020148354A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112996566B (zh) * 2018-12-14 2023-11-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的苯并二氢吡喃-4-酮衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018514575A (ja) * 2015-05-04 2018-06-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用のＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢＶ ＤＮＡ産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
JP2018531918A (ja) * 2015-09-15 2018-11-01 アッセンブリー バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーター

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018514575A (ja) * 2015-05-04 2018-06-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用のＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢＶ ＤＮＡ産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
JP2018531918A (ja) * 2015-09-15 2018-11-01 アッセンブリー バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーター

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TIAN, YING ET AL.: "Anti-HBV active flavone glucosides from Euphorbia humifusa Willd", FITOTERAPIA, vol. 81(7), JPN6023051962, 2010, pages 799 - 802, ISSN: 0005221834 *
ZHANG, FAN ET AL.: "A review of non-nucleoside anti-hepatitis B virus agents", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 75, JPN6023051963, 2014, pages 267 - 281, XP028625376, ISSN: 0005221835, DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.01.046 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20220213049A1 (en) 2022-07-07
WO2020148354A1 (en) 2020-07-23
EP3911413B1 (en) 2023-12-06
CN113301959A (zh) 2021-08-24
EP3911413C0 (en) 2023-12-06
EP3911413A1 (en) 2021-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6435054B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体
JP6957522B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の治療および予防のためのキサントン誘導体
JP6506880B2 (ja) Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体
JP6559324B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防用の新規６，７−ジヒドロピリド［２，１−ａ］フタラジン−２−オン類
EP3215504A1 (en) Novel 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2022504298A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置および予防のためのフラボン誘導体
KR20130136442A (ko) 축환 피리딘 화합물
JP2022512812A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための新規三環式化合物
JP2022517799A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための置換されたクロメン－４－オン
CN112996566B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的苯并二氢吡喃-4-酮衍生物
JP7323526B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の治療及び予防用の新規キノリン化合物
CN113286792B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的含n色烯-4-酮衍生物
JP2022546010A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための新規キナゾリン化合物
JP2022500373A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置および予防のためのフラボン化合物
JP2022550393A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置及び予防のための置換３，４－ジヒドロキナゾリン
CN116390920A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳族螺环酰胺衍生物
CN116323620A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳香族桥环酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230113

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231219

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240213

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240405

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20240823