JP2022546010A

JP2022546010A - Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための新規キナゾリン化合物

Info

Publication number: JP2022546010A
Application number: JP2022506829A
Authority: JP
Inventors: チェン，ドーンドーン; フオン，ソーン; リヤーン，チュンゲン; リー，チャオ; チウ，ゾーンシーン; タン，シュエフェイ; ウー，グオローン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-08-28
Filing date: 2020-08-26
Publication date: 2022-11-02
Also published as: US20220348549A1; CN114144401A; WO2021037868A1; EP4021895A1

Abstract

本発明は、一般式：TIFF2022546010000153.tif4063（式中、Ｒ１～Ｒ６、及びＡは本明細書に記載したとおりである。）を有する新規の化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物の使用方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の処置に有用なＨＢＶｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有する新規なキナゾリン誘導体、その製造、これらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのその潜在的な使用に関する。

本発明は、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６及びＡは、以下に記載されるとおりである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最もよく見られるウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去又は現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８０００００人の死亡がＨＢＶ感染に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ら、Ｌａｎｃｅｔ（２０１２）、３８０（９８５９）、２０９５～２１２８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ら、ＩｎｔＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５）、３４（６）、１３２９～１３３９）。

世界の多くの国では、出生時又は幼児期にＢ型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率及び有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患又はＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組み合わせが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ら、ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３）、９（７）、１５０１～１５０３）。

現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、ＩＦＮアルファ－２ｂ及びペグ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、並びにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）及びベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善並びに肝不全及び肝細胞癌腫の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ら、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５）、２０（５）、５４８～５６１；Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．及びＬｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９）、１３７（５）、１５９３～１６０８ｅ１５９１～１５９２）。

ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立又は再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除するか、又はｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．、Ｇｕｔ（２０１５）、６４（１２）、１９７２～１９８４；Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ら、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ（２０１５）、１２１、４７～５８；Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ら、ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９）、５１（３）、５８１～５９２）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除又は永続的にサイレンシングするために、新たな抗ＨＢＶ試薬を発見及び開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ら、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５）、２０（５）、５４８～５６１；Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．、Ｇｕｔ（２０１５）、６４（１２）、１９７２～１９８４）。

本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬品及びその製造、並びにＨＢＶｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての及びＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。更に、式（Ｉ）の化合物は、良好なＰＫプロファイルも示す。

本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、カルバモイル、カルボキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、モルホリニルＣ_１－６アルキル又はモルホリニルカルボニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン又はハロＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）フェニルＣ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）ピペリジニル、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、（カルボキシＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（カルボキシＣ_３－７シクロアルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（ヒドロキシＣ_１－６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ_１－６アルコキシ、カルボキシピペリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルコキシ、モルホリニル又はピロリジニルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシＣ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり；
ただし、Ｒ^５及びＲ^６は同時にＨではない；）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。

定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。具体的な「Ｃ_１～６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルである。更に具体的には、「Ｃ_１～６アルキル」基は、メチルである。

「Ｃ_３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。具体的な「Ｃ_３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。

「Ｃ_１～６アルコキシ」という用語は、「Ｃ_１－６アルキル」が上に定義されるとおりであるＣ_１～６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。具体的な「Ｃ_１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。更に具体的には、「Ｃ_１～６アルコキシ」基は、メトキシ又はエトキシである。

用語「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」は、Ｃ_３～７シクロアルキル－Ｏ－基を示し、ここで「Ｃ_３－７シクロアルキル」は、上記で定義されたとおりであり、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシである。具体的な「Ｃ_３～７シクロアルコキシ」基は、シクロブトキシである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

「ハロＣ_１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロＣ_１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、モノクロロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば、クロロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。

「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を表す。

「ジアステレオマー」という用語は、キラリティーの中心が２つ以上あり、かつそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性等の異なる物理特性を有する。

本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善するために、医薬系化学者に周知の技法である。これは、例えば、ＢａｓｔｉｎＲ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。

１個又は数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、例えば、Ｄ－若しくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。

ｃｃｃＤＮＡ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：

（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、カルバモイル、カルボキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、モルホリニルＣ_１－６アルキル又はモルホリニルカルボニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン又はハロＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）フェニルＣ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）ピペリジニル、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、（カルボキシＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（カルボキシＣ_３－７シクロアルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（ヒドロキシＣ_１－６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ_１－６アルコキシ、カルボキシピペリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルコキシ、モルホリニル又はピロリジニルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシＣ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり；
ただし、Ｒ^５及びＲ^６は同時にＨではない；）
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｈ、アセトキシメチル、カルバモイル、カルボキシ、クロロエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノメチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチル、モルホリニルカルボニル、モルホリニルメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ^５は、Ｈ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、（ヒドロキシエチル）_２アミノ、（メトキシカルボニル）フェニルメトキシ、（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシオキソエトキシ）エトキシ、ブロモ、カルボキシフェニルメトキシ、カルボキシピペリジニル、クロロ、ジメチルアミノ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシ、モルホリニル、ピロリジニルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ブロモ、ヒドロキシメチル又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ^５及びＲ^６は同時にＨではない；
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーであって、式中、Ｒ^１は、Ｈ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル又はモルホリニルカルボニルである。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーであって、式中、Ｒ^１は、Ｈ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル又はモルホリニルカルボニルである。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ^２がＨである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）ピペリジニル、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、（カルボキシＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（カルボキシＣ_３－７シクロアルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（ヒドロキシＣ_１－６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ_１－６アルコキシ又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーであって、式中、Ｒ^５は、Ｈ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、（ヒドロキシエチル）_２アミノ、（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシオキソエトキシ）エトキシ、ブロモ、カルボキシフェニルメトキシクロロ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエトキシ、メトキシ又はモルホリニルである。

本発明の別の実施形態（ｖｉｉｉ）では、本発明の特定の化合物は、以下：
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン；
２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン；
７－ブロモ－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン；
２－（３－ブロモフェニル）－６－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン；
４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール；
メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸；
３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸；
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート；
２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－４－メチルキナゾリン；
２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）酢酸；
３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
２－（３－ブロモフェニル）－４－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン；
１－（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン；
４－（（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メチル）モルホリン；
２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテート；
（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メタノール；
（８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン－４－イル）メタノール；
（３－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェニル）メタノール；
８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルキナゾリン；
８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン；
５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－オール；
５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン；
４－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン；
２，２’－（（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）アザンジイル）ジエタノール；
メチル１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；
１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸；
２－（３－ブロモ－フェニル）－７－トリフルオロメチル－キナゾリン－４－カルボン酸；
メチル２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボキシレート；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸；
エチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－キナゾリン；
２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
シス－３－［２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボン酸；
［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
シス－２－［６－［２－（３－カルボキシシクロブトキシ）エトキシ］－３－ピリジル］－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸；
２－［２－［［５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］酢酸；
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
［８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
シス－３－［２－［［５－（８－クロロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；及び
３－［２－［４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及びその後の実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ^１～Ｒ^８、Ｘ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ａ及びＱは、特に指示しない限り、以下のように定義される。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、当業者に周知の意味を有する。

スキーム１

式中、Ｘはハロゲンであり；ＱはＯＴｆ、ＯＭｓ又はハロゲンであり；Ｇ_１は、（カルボキシＣ_３－７シクロアルコキシ）Ｃ_１－６アルキル、（カルボキシＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルキル、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルキル、カルボキシフェニルＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル若しくはヒドロキシＣ_１－６アルキルから選択されるか、又は、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって３～８員環を形成する。

式ＩＩの化合物は、マイクロ波照射下でのアリールアミジンＶＩＩＩと式Ｖの化合物の直接環化によって調製することができる。あるいは、式ＩＩの化合物の合成は、式Ｖの化合物をアリールカルボニルクロリドＶＩでアシル化し、続いて、マイクロ波照射下、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下で式ＶＩＩの化合物を分子内環化することから調製することができる。

式ＩＶの化合物は、マイクロ波照射下で式ＩＩの化合物（式中Ｒ^５はＸである）を様々なアミンＸＸＩＩＩでアミノ化することによって調製することができる。式ＩＩＩの化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下での式ＩＩの化合物（式中Ｒ^５はＸである）のＨＯ－Ｇ_１－Ｏ－Ｇ_２による置換、又は塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３の存在下での式ＩＩの化合物（式中Ｒ^５はＯＨ）のＱ－Ｇ_１－Ｏ－Ｇ_２によるアルキル化によって調製することができる。

スキーム２

式中、Ｒ^９は、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルである。

式ＸＩＩＩの化合物は、中間体ＩＸの加水分解、引き続いてベンゾイルクロリドＶＩでのアシル化から出発して調製して中間体ＸＩを得、次いで、マイクロ波照射下での酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩による中間体ＸＩの分子内環化により、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物のアシル化によって式ＸＩＩの化合物を得、引き続いてマイクロ波照射下での酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩との環再配置反応から調製することができる。

式ＸＶの化合物は、ＨＡＴＵ及び塩化オキサリルなどのカップリング試薬の存在下で、式ＸＩＩＩの化合物と異なるアミンＸＸＩＶとのカップリング反応によって調製することができる。

式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物の脱炭酸によって調製することができる。この反応は、エチレングリコールなどの脱炭酸試薬の存在下、マイクロ波照射下、又は塩化第二銅などの触媒の存在下で起こり得る。

スキーム３

式Ｉの化合物はまた、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの触媒の存在下で、中間体ＸＶＩとアリールホウ酸ＸＶＩＩ又はホウ酸エステルＸＶＩＩＩとの直接Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応によって調製することもできる。

スキーム４

式中、Ｒ^１０は、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、モルホリニル又はＣ_１－６アルコキシである。

式ＸＸＩＩの化合物は、ＣｕＢｒ_２などの臭素化試薬の存在下での式ＸＸの化合物の臭素化の後に、異なるアミンを使用した置換反応又は酢酸カリウム及び水酸化カリウムなどの塩基を使用した加水分解によって調製することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、以下の工程のいずれか１つを含む：
（ａ）式（ＶＩＩ）

の化合物の、アンモニウム塩の存在下での分子内環化；
（ｂ）式（Ｖ）

及びアリールアミジン（ＶＩＩＩ）

の化合物の、環化；
（ｃ）式（ＩＩ）

の化合物の、塩基の存在下でのＨＯ－Ｇ_１との置換（式中、Ｒ^５はＸである）；
（ｄ）式（ＩＩ）

の化合物の、アミン（ＸＸＩＩＩ）との置換（式中、Ｒ^５はＸである）；
（ｅ）式（ＩＩ）

の化合物の、塩基の存在下でのＱ－Ｇ_１との置換（式中、Ｒ^５はＯＨである）；
（ｆ）式（ＸＩ）

の化合物の、アンモニウム塩の存在下での分子内環化；
（ｇ）式（ＸＩＩ）

の化合物の、アンモニウム塩の存在下での環転位反応；
（ｈ）式（ＸＩＩＩ）

の化合物の、カップリング試薬の存在下でのアミン（ＸＸＩＶ）とのカップリング反応；
（ｉ）式（ＸＩＩＩ）

の化合物の、脱炭酸試薬の存在下での脱炭酸；
（ｊ）中間体（ＸＶＩ）

の、触媒の存在下でのアリールホウ酸（ＸＶＩＩ）又はホウ酸エステル（ＸＶＩＩＩ）とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応；
（ｋ）式（ＸＸＩ）

の化合物のアミンによる置換反応、又は、式（ＸＸＩ）の化合物の塩基による加水分解；
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ及びＧ_１は、上で定義したとおりであり）；
工程（ａ）、（ｆ）、（ｇ）におけるアンモニウム塩は、例えば、酢酸アンモニウムであることができ；
工程（ｃ）、（ｅ）における塩基は、例えば水素化ナトリウム、Ｋ_２ＣＯ_３であることができ；
工程（ｈ）におけるカップリング試薬は、例えば、ＨＡＴＵ及び塩化オキサリルであることができ；
ステップ（ｉ）における脱炭酸試薬は、例えばエチレングリコールであることができ；
ステップ（ｊ）における触媒は、例えば塩化第二銅であることができ；
工程（ｋ）における塩基は、例えば、酢酸カリウム及び水酸化カリウムであることができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。

医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。

一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。

本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

適切な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過され得る。

したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。

さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。

別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物を含む。

適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。

本発明は、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。

本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。

本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ：酢酸ジメチルアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＣ_５０：ある阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム
３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈ_２Ｏ_２：過酸化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ｈｒ（ｓ）：時間
ｍｉｎ：分
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｍｓ：メチルスルホニル
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ｒｔ：室温
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：ｐ－トリルスルホニル
δ：化学シフト

一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＱｉｎｇｄａｏＨａｉｙａｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。

中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ－ＳＱＤ質量を用いて得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（運転時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚを使用して取得した。

空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。

調製実施例
実施例１
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン

２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリンの調製
２－アミノ－３－クロロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び４－ブロモベンズイミドアミド塩酸塩（３０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、２１０℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０から１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン（３００ｍｇ、実施例１）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．７８－９．８１（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．５７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９．０．

実施例２
２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン

２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリンの調製
実施例２は、実施例１と同様に、４－ブロモベンズイミドアミド塩酸塩の代わりに３－ブロモベンズイミドアミド塩酸塩（７５．７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン（実施例２、１９ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９．０．

実施例３
７－ブロモ－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン

工程１：Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５６６ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を１ＮＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁した。生成物の沈殿物を回収し、乾燥させて、Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、化合物３ａ）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８６．０．

工程２：７－ブロモ－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリンの調製

Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物３ａ、２５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波照射下、８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、７－ブロモ－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン（実施例３、１３０ｍｇ）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．８１－８．８７（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．８８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７．３，３６９．３．

実施例４
２－（３－ブロモフェニル）－６－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン

工程１：メチル２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製

メチル２－アミノ－５－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、０．５ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（化合物４ａ、６２０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５４．０．

工程２：２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒中のメチル２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（化合物４ａ、６２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応の完了後、ＡｃＯＨ（１．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加することで、混合物をｐＨ６．０に調節した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間で分配し、ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で飽和させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物４ｂ、４６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２４０．１．

工程３：１－［２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンの調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物４ｂ、３４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＥ中の３Ｎメチルリチウム（１１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物をｒｔに加温し、４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（化合物４ｃ、２００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３８．１．

工程４：Ｎ－［２－アセチル－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミドの調製

１－（２－アミノ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（化合物４ｃ、２００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、３－ブロモベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）、及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ－［２－アセチル－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミド（化合物４ｄ、３５０ｍｇ）の粗生成物を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２０．１．

工程５：２－（３－ブロモフェニル）－６－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｎ－［２－アセチル－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミド（化合物４ｄ、３００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、８５℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁した。懸濁液をフィルタにかけ、乾燥させて、２－（３－ブロモフェニル）－６－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（実施例４、３１．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．７０（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０１．０．

実施例５
４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール

４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノールの調製
４－ブロモベンズイミドアミド塩酸塩の代わりに４－ヒドロキシベンズイミドアミド塩酸塩（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール（実施例５）を調製した。４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール（実施例５、１５０ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１０．０７－１０．１４（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５７．０．

実施例６
メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート

メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートの調製
アセトニトリル（４ｍＬ）中、４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール（実施例５、１１０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８８．８ｍｇ、０．６４３μｍｏｌ）及びメチル３－（ブロモメチル）ベンゾエート（１１８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（実施例６、１２０ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０５．１．

実施例７
３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸

３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（実施例６、１１０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ）をｒｔで加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ４に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸（実施例７、５０ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１．１．

実施例８
３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸

工程１：４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノールの調製

１－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシベンズイミドアミド塩酸塩（５０９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、２１０℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：２０～１００：１００（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノール（化合物８ａ、２００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７１．１．
工程２：メチル３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートの調製

実施例６と同様に、４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール（実施例５）の代わりに４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノール（化合物８ａ、２００ｍｇ）を用いて化合物８ｂを調製した。メチル３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物８ｂ、２００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１９．１．

工程３：３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸の調製

実施例８は、実施例７と同様に、メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（実施例６）の代わりにメチル３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物８ｂ、２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸（実施例８、２１ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０５．１．

実施例９
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール

工程１：２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノールの調製

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ、）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．５９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４３９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に４時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノール（化合物９ａ、４．３ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６５．２．

工程２：Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－２，２，２－トリクロロアセトアミドの調製

１－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタノン（５．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７．０８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３０ｍＬ）及び０．５ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で別々に洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－２，２，２－トリクロロアセトアミド（化合物９ｂ、９．３６ｇ、９２．１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１３．９．

工程３：調製８－クロロ－４－メチル－１Ｈ－キナゾリン－２－オン

Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－２，２，２－トリクロロアセトアミド（化合物９ｂ、９．３６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、水酸化アンモニウムの溶液（１５ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、８－クロロ－４－メチル－１Ｈ－キナゾリン－２－オン（化合物９ｃ、５．７８ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１９５．１．

工程４：２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリンの調製

８－クロロ－４－メチル－１Ｈ－キナゾリン－２－オン（化合物９ｃ、３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ_３（１９．７ｇ、１２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（２．６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、注意深く氷水でクエンチした。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリン（化合物９ｄ、２．４ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２１３．２．

工程５：２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノールの調製

トルエン（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリン（化合物９ｄ、８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノール（化合物９ａ、９９２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．８４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２を投入し、マイクロ波照射下、１００℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（実施例９、９８０ｍｇ、８３．２％）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ））：δ ｐｐｍ８．５１－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１５．１．

実施例１０
メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート

メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテートの調製
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（実施例９，７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（３５７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９４１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、０．５ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、メチル２－ヒドロキシアセテート（４０１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（８０．１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の予め調製した混合物に０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した後、水でクエンチし、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（実施例１０，４６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（クロロホルム－ｄ、４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４４，３．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８７．１．

実施例１１
２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（実施例１０、３００ｍｇ、７７６μｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８１．４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した後、残った水溶液を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して沈殿を形成し、次いで、液体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ＰＥ（１０ｍＬ）を添加して淡黄色沈殿を形成し、これを回収し、真空中で乾燥させると、２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸（実施例１１、２７１ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ））：δ ｐｐｍ１２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．４４，３．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７４．１．

実施例１２
シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸

工程１：シス－エチル３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製

化合物１２ａを、２－ヒドロキシ酢酸メチルの代わりにシス－エチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１３７ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を使用することによって実施例１０と同様に調製した。シス－エチル３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（化合物１２ａ、１４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４１．２．

工程２：シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

実施例１２は、実施例１１と同様に、メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（実施例１０）の代わりにシス－エチル３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（化合物１２ａ、１３０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例１２、９５ｍｇ）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ））：δ ｐｐｍ１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１３．１．

実施例１３
８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－４－メチルキナゾリン

２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリン（化合物９ｄ、２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）及び（４－クロロフェニル）ボロン酸（１４７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、２ＮＫ_２ＣＯ_３水溶液（１．５ｍＬ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（８６．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－４－メチルキナゾリン（実施例１３、２００ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．６３－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８９．０．

実施例１４
２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）酢酸

工程１：エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテートの調製

エチル２－（２－ヒドロキシエトキシ）アセテート（６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４．９５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（８．４９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物をｒｔに４８時間加温した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、分離した有機層を１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）溶液及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（化合物１４ａ、６ｇ、４９％）を無色油状物として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０３．１

工程２：Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシベンズアミドの調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１－（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（６．０１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４－メトキシ－ベンジルクロリド（５．０３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（２．９９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を０℃Ｃで添加し、次いで、混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、分離した水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシベンズアミド（化合物１４ｂ、７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３８．１

工程３：２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製

ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシベンズアミド（化合物１４ｂ、１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１１．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１４ｃ、８ｇ）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９．１

工程４：４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノールの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１４ｃ、４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の３．０Ｍトリブロモボラン溶液（１６．８ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した後、注意深く氷水（１００ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノール（化合物１４ｄ、３ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０５．１

工程５：エチル２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）アセテートの調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノール（化合物１４ｄ、４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（化合物１４ａ、４３７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に一晩加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗エチル２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）アセテート（化合物１４ｅ、４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３５．１

工程６：２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）酢酸の調製

ＴＨＦ（４ｍＬ）中、エチル２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）アセテート（化合物１４ｅ、４００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３．０ＮＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に２時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）酢酸（実施例１４、１５０ｍｇ）が淡黄色泡状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１２．０１－１２．２４（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．５６（ｍ，３Ｈ），８．３０－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０７．１

実施例１５
３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸

工程１：２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの調製

０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２－ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．０ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（１７．１ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を、５０：１～１０：２（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（化合物１５ａ、２５．０ｇ、８４．９％）を無色油状物として得た。

工程２：メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）及びメチル３－オキソシクロブタンカルボキシラート（ＣＡＳ＃：４９３４－９９－０、カタログ番号：ＰＢ０１３９０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）Ｒ＆ＤＣｏ．Ｌｔｄ、１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２．４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。添加後、混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１～５０：１（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシラート（化合物１５ｂ、２８ｇ、９５．１％）を無色油状物として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６５．１．

工程３：メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

ＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）中の３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（化合物１５ｂ、２８．０ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（湿潤）（１．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応の完了後、混合物を、シリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｃ、１８ｇ、９７．６％）を無色油として得た。

工程４：メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート

メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｃ、５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．２６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、粗３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボン酸メチル（化合物１５ｄ、８．１ｇ、８５．６％）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２９．２．

工程５：メチル３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

化合物１５ｅを、実施例１４の工程５と同様に、エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセタート（化合物１４ａ）の代わりにメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｄ、４７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。メチル３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｅ、４００ｍｇ、６６．１％）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６１．１

工程６：３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製

実施例１５は、実施例１４の工程６と同様に、エチル２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）アセテート（化合物１４ｅ）の代わりにメチル３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｅ、４７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（実施例１５、４２ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１２．０５－１２．４４（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．５５（ｍ，３Ｈ），８．２９－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４７．１

実施例１６
２－（３－ブロモフェニル）－４－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン

工程１：Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－ブロモベンズアミドの調製

化合物１６ａを、実施例１４の工程２と同様に、４－メトキシ－ベンジルクロリドの代わりに３－ブロモベンゾイルクロリド（１．３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－ブロモベンズアミド（化合物１６ａ、１．７ｇ）を得て、固体を得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８６．０．

工程２：２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製

化合物１６ｂを、実施例１４の工程３と同様に、Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシベンズアミド（化合物１４ｂ）の代わりにＮ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－ブロモベンズアミド（化合物１６ａ、１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いて、調製した。２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１６ｂ、１．４ｇ、８６．６％）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６７．０．

工程３：４－（ブロモメチル）－２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製

２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの溶液
（化合物１６ｂ、４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中）に、ｒｔで臭化銅（ＩＩ）（５１１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、１００：０～１００：３０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、４－（ブロモメチル）－２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１６ｃ、１８０ｍｇ、３７％）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４４．９．

工程３：２－（３－ブロモフェニル）－４－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４－（ブロモメチル）－２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１６ｃ、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、混合物を一晩撹拌した。反応終了後、混合物をＡｃＯＨで中和した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（３－ブロモフェニル）－４－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１６、３．５ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．７４（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９７．０．

実施例１７
１－（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン

４－（ブロモメチル）－２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの溶液に
（化合物１６ｃ、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（２ｍＬ）中）に、室温でジメチルアミン（０．１１２ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、混合物をＡｃＯＨで中和した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（実施例１７、４ｍｇ、８．３５％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１０．０．

実施例１８
４－（（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メチル）モルホリン

実施例１８を、実施例１７と同様に、ジメチルアミンの代わりにモルホリンを使用することによって調製した。４－（（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メチル）モルホリン（実施例１８、１４．５ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８８，２．０７，７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５２．１．

実施例１９
２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテート

工程１：３－ブロモ－Ｎ－（２－（２－ブロモアセチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの調製

化合物１９ａを、実施例１６の工程３と同様に、２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物１６ｂ）の代わりにＮ－［２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミド（化合物１６ａ）（１．２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を使用することによって調製して、３－ブロモ－Ｎ－（２－（２－ブロモアセチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１９ａ、１．４ｇ、９６．９％）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６３．９．

工程２：２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテートの調製

アセトニトリル（５ｍＬ）中、３－ブロモ－Ｎ－（２－（２－ブロモアセチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１９ａ、４５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、次いで、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：０～１００：１００（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテート（化合物１９ｂ、２００ｍｇ、４１．９％）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４４．０

工程３：２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテートの調製

［２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］メチルアセテートを、実施例１４の工程３と同様に、Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシベンズアミド（化合物１４ｂ）の代わりに２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテート（化合物１９ｂ、２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテートは、固体（実施例１９、９ｍｇ、４．７％）を、固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．７０（ｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．５９（ｍ，３Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２５．０．

実施例２０
（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メタノール

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、［２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］メチルアセタート（実施例１９、１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３２．５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をａｔで１０分間添加した。反応が完了した後、混合物をＡｃＯＨで中和し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メタノール（実施例２０、２．４ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８３．０．

実施例２１
（８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン－４－イル）メタノール

工程１：４－（ブロモメチル）－８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリンの調製

８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－４－メチルキナゾリンの溶液
（実施例１３、１７０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中）溶液に、臭化銅（ＩＩ）（１４４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、次いで、混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、粗４－（ブロモメチル）－８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン（化合物２１ａ、１７０ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６６．９．

工程２：（８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン－４－イル）メタノールの調製

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４－（ブロモメチル）－８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン（化合物２１ａ、１７０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（７５．８ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン－４－イル）メタノール（実施例２１、１２ｍｇ、８．２６％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ８．７０－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０５．０．

実施例２２
（３－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェニル）メタノール

（３－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェニル）メタノールの調製
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び２ＮＫ_２ＣＯ_３溶液（０．５ｍＬ）中、２－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（８０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（７３．９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１１０℃に一晩加熱した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（３－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェニル）メタノール（実施例２２、１７ｍｇ、１６．３％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔｄ，Ｊ＝１．８８，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５８（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９．１．

実施例２３
８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルキナゾリン

実施例２３は、実施例８と同様に、４－ヒドロキシベンズイミドアミド塩酸塩の代わりに６－クロロニコチンイミドアミド塩酸塩を使用して調製した。８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルキナゾリン（実施例２３、２０ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．４８－９．５１（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９０．０．

実施例２４
８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン

実施例２４は、実施例１と同様に、４－ブロモベンズイミドアミド塩酸塩の代わりに６－クロロニコチンイミドアミド塩酸塩（１８５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン（実施例２４、１３０ｍｇ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．８３，１８．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１－７．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７６．０．

実施例２５
５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－オール

１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、１．５ｍＬ）の混合物中の８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン（実施例２４、２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下にて１５０℃で約３時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物をＡｃＯＨによってｐＨ７に調整し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－オール（実施例２５、１５ｍｇ、２１．２％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１１．９６－１２．０９（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５８．０

実施例２６
５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン

ＤＭＡ（２ｍＬ）中、２－アミノ－３－クロロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）及び６－クロロニコチンイミドアミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて２１０℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ _２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：２０～１００：１００（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（実施例２６、５７ｍｇ、２８．３％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８５．１．

実施例２７
４－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン（実施例２４、４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５０．５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１４０℃で２．５時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、１００：２０～１００：１００（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、４－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（実施例２７、２３ｍｇ、４７．１％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２７．１．

実施例２８
２，２’－（（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）アザンジイル）ジエタノール

ＮＭＰ（２ｍＬ）中、８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン（実施例２４、５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び２，２’－アザンジイルジエタノール（５７．１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２，２’－（（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）アザンジイル）ジエタノール（実施例２８、３２ｍｇ、５０．２％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，９．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５．１．

実施例２９及び実施例３０
メチル１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２９）及び１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（実施例３０）

メチル１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（実施例２９）及び１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（実施例３０）の調製
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン（化合物２４、５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（３８．９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１８．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１７０℃で１．５時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート（実施例２９、１５ｍｇ、２１．２％）及び１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（実施例３０、２１ｍｇ、３０．８％）を固体として得た。

実施例２９：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８３．１．

実施例３０：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６９．１．

実施例３１
２－（３－ブロモ－フェニル）－７－トリフルオロメチル－キナゾリン－４－カルボン酸

工程１：カリウム２－［２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－アセテートの調製

水（１ｍＬ）中、６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオン（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ｒｔで１Ｎ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３５～４０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去して固体を得、これを５ｍＬのＥｔＯＨ／ジエチルエーテル（Ｖ／Ｖ＝１／１０）を用いて研和すると、カリウム２－［２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－アセテート（化合物３１ａ、１６０ｍｇ、５９％）が黄色固体として得られた。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^－）［（Ｍ－Ｋ）^－］：２３２．

工程２：２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ酢酸の調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、カリウム２－［２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソ－アセテート（化合物３１ａ、１２０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンゾイルクロリド（２１４ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温でさらに１時間撹拌し、これを１Ｎ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ酢酸（化合物３１ｂ、１８０ｍｇ、９８％）を半固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１３．０．

工程３：２－（３－ブロモ－フェニル）－７－トリフルオロメチル－キナゾリン－４－カルボン酸の調製

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソ酢酸（化合物３１ｂ、１８０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２９５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて９０℃で３０分間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（３－ブロモ－フェニル）－７－トリフルオロメチル－キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３１、２０ｍｇ、１１．５６％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．７１（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝０．９４，７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９７．０．

実施例３２
メチル２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボキシレート

メチル２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボキシレートの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２－（３－ブロモ－フェニル）－７－トリフルオロメチル－キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３１、１００ｍｇ、０．２５２ｍｏｌ）の溶液に、ｒｔでＨ_２ＳＯ_４を一滴加え、混合物をｒｔで４８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮａＨＣＯ_３で中和し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボキシレート（実施例３２、１００ｍｇ、９１．８％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１１．２．

実施例３３及び実施例３４
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３）及び８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例３４）

工程１：７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオンの調製

ピリジン（１６ｍＬ）中の７－クロロインドリン－２，３－ジオン（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メトキシベンゾイルクロリド（３．６６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を氷水条件下で添加し、次いで、混合物を６０℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物３３ａ、３ｇ、５７．５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１６．１．

工程２：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸及び８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミドの調製

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物３３ａ、４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９．７７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて９０℃で３０分間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３、０．２ｇ、５．０２％）及び８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例３４、０．６ｇ、１５．１％）を黄色固体として得た。

実施例３３：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ８．６８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），８．４３－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１５．０．

実施例３４：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．６７（ｍ，３Ｈ），８．１３－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１４．０．

実施例３５
８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド

８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３、２５０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルジクロリド（１０６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦを０℃で滴下し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノエタノール（２２９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで添加し、これをｒｔでさらに３０分間撹拌した。水でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例３５、２５０ｍｇ、９１．３％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．１９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５８．２．

実施例３６
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン

ＮＭＰ（２ｍｌ）中、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３、３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン（Ａｒａｇｏｎ）を投入し、混合物をマイクロ波照射下で１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン（実施例３６、２０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．５４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７１．２．

実施例３７及び実施例３８
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（実施例３７）及びエチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート（実施例３８）

工程１：１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロインドリン－２，３－ジオンの調製

化合物３７ａを、４－メトキシベンゾイルクロリドの代わりに４－ブロモベンゾイルクロリド（２．６６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を使用することによって実施例３３の工程１と同様に調製して、１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロインドリン－２，３－ジオン（化合物３７ａ、４ｇ、９９．６％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６４．０＆３６６．０．

工程２：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（実施例３７）及びエチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート（実施例３８）の調製

実施例３７及び実施例３８を、実施例３３の工程２と同様に、７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物３３ａ）の代わりに１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロインドリン－２，３－ジオン（化合物３７ａ、５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（実施例３７、４ｇ）及びエチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート（実施例３８、１．８ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。

実施例３７：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，１２．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６２．９．ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３．２＆３６５．２．

実施例３８：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．８９（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１．０＆３９３．０．

実施例３９
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド

２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）キナゾリン－４－カルボキサミドの調製
実施例３９は、実施例３５と同様に、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３）及び２－アミノエタノールの代わりに２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（実施例３７、２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－クロロエタンアミン塩酸塩（１８２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例３９、１６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．４６－９．５６（ｍ，１Ｈ），８．７８－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２６．０．

実施例４０
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－キナゾリン

２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－キナゾリンの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（実施例３７、３００ｍｇ、８２５μｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（４．１３ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。ｒｔに加温し、２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－キナゾリン（実施例４０、２２ｍｇ、７．８３％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．５０－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．７５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３３．０＆３３５．０．

実施例４１
２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール

工程１：８－クロロ－２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）キナゾリン－４－カルボン酸の調製

エタン－１，２－ジオール（１．７１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）中、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（実施例３７、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び塩化第二銅（９２．４ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ、３回）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：１００（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、８－クロロ－２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（化合物４１ａ、４００ｍｇ、８４．４％）を白色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５．２．

工程２：２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノールの調製

エチレングリコール（１４．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）中、８－クロロ－２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（化合物４１ａ、４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンを投入し、混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（実施例４１、３００ｍｇ、８４．３％）を淡黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０１．１．

実施例４２
シス－３－［２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸

工程１：シス－メチル３－［２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（実施例４１、９０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（４８．１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び０．５ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。乾燥剤をフィルタにかけた後、濾過物を濃縮し、残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、シス－メチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（７７．９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（７．１８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の先に調製した混合物に０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、１００：１０～１００：５０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、シス－メチル３－（２－（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシラート（化合物４２ａ、７０ｍｇ、５６．７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１３．２．

工程２：シス－３－［２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、シス－メチル３－（２－（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシラート（化合物４２ａ、６５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９．８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残った水溶液を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、シス－３－［２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例４２、３６ｍｇ，５６．８％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ））：δ ｐｐｍ１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９９．２．

実施例４３
２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボン酸

工程１：１－（４－ブロモベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオンの調製

４－メトキシベンゾイルクロリド及び７－クロロインドリン－２，３－ジオンの代わりに４－ブロモベンゾイルクロリド（２．６６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオンを使用することによって、実施例３３の工程１と同様にして、１－（４－ブロモベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオンを調製した。１－（４－ブロモベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオンを褐色固体として得て（化合物４３ａ、０．９ｇ、９７．３％）、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９８．１，４００．１．

工程２：２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボン酸の調製

実施例４３は、実施例３３の工程２と同様に、７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物３３ａ）の代わりに１－（４－ブロモベンゾイル）－６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオン（化合物４３ａ）を使用することによって調製した。１００：１０～１００：１００（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した後、２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボン酸を白色固体（実施例４３、８９８ｍｇ、８９．１％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５８（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９７．２＆３９９．２．

実施例４４
［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン

［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノンの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４３、１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、モルホリン（４３．９ｍｇ、４４μＬ、５０４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６．４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２０分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン（実施例４４、９ｍｇ、７．５１％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５４－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．８０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６６．２＆４６８．２．

実施例４５及び実施例４６
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４５）及び８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例４６）

工程１：７－クロロ－１－（６－クロロニコチノイル）インドリン－２，３－ジオンの調製

化合物４５ａを、４－メトキシベンゾイルクロリドの代わりに６－クロロニコチノイルクロリド（１．０７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を使用することによって実施例３３の工程１と同様に調製した。７－クロロ－１－（６－クロロニコチノイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物４５ａ、１．５ｇ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２１．０

工程２：エチル８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン－４－カルボキシレート（化合物４５ｂ）、８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４５）及び８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例４６）の調製

化合物４５ｂ、実施例４５及び実施例４６は、実施例３３、工程２と同様にして、７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物３３ａ）の代わりに７－クロロ－１－（６－クロロニコチノイル）インドリン－２，３－ジオン（化合物４５ａ、１．６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用することによって調製した。分取ＨＰＬＣ精製及び分離後、エチル８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン－４－カルボキシレート（化合物４５ｂ、０．２８ｇ、１６．１％）、８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４５、５００ｍｇ、３１．３％）、８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例４６、２００ｍｇ、１２．６％）を得た。
化合物４５ｂ：ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４８．０．

実施例４５：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ｐｐｍ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２－８．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０．０．

実施例４６：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６２－９．６９（ｍ，１Ｈ），８．９７－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．８８－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７５－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１９．０．

実施例４７
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸

８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、エチル８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン－４－カルボキシレート（化合物４５ｂ、０．２５ｇ、７１８μｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１９４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、次いで、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４７、１８０ｍｇ、７５．４％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１６．１．

実施例４８
８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸

８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸の調製
実施例４８は、実施例４７と同様に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの代わりにＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のナトリウムエタノラート（２６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４８、１５０ｍｇ）を褐色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３０．１．

実施例４９
８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、エチル８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン－４－カルボキシレート（化合物４５ｂ、１００ｍｇ、２８７μｍｏｌ）、ピロリジン（３０．６ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１２２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４９、５０ｍｇ、４９．１％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５５．０．

実施例５０
シス－２－［６－［２－（３－カルボキシシクロブトキシ）エトキシ］－３－ピリジル］－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシス－メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物溶液に、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４５、２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加した。反応混合物を６０℃に７時間加熱し、次いで、１ＮＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、シス－２－［６－［２－（３－カルボキシシクロブトキシ）エトキシ］－３－ピリジル］－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸（実施例５０、９３ｍｇ、３２．９％）が白色固体として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１１．９８－１２．３４（ｍ，１Ｈ），９．２８－９．３５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，＝８．４４，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４４．０．

実施例５１
２－［２－［［５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］酢酸

工程１：２－（６－（２－（カルボキシメトキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸の調製

化合物５１ａを、実施例５０と同様に、シス－メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにエチル２－（２－ヒドロキシエトキシ）アセテート（１８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用することにより調製した。２－（６－（２－（カルボキシメトキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（化合物５１ａ）を白色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０４．０．

工程２：２－［２－［［５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］酢酸の調製

ＮＭＰ（２ｍＬ）中、２－（６－（２－（カルボキシメトキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（化合物５１ａ、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンを投入し、混合物をマイクロ波照射下で１７０℃にて０．５時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［２－［［５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］酢酸（実施例５１、１７ｍｇ、６２．３％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６０．１．

実施例５２
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド

８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）キナゾリン－４－カルボキサミドの調製
実施例５２は、実施例３５と同様に、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３）の代わりに８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４５、１８９ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を使用することによって調製した。８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド（実施例５２、２００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た（２００ｍｇ、９３．２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．６７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８５（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６３．０．

実施例５３
［８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン

［８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノンの調製
実施例５３は、実施例３５と同様に、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例３３）及び２－アミノエタノールの代わりに８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（実施例４５、２５０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６７．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用することによって調製した。［８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン（実施例５３、２００ｍｇ）を白色固体として得た（２００ｍｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８９．０．

実施例５４
シス－３－［２－［［５－（８－クロロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸

シス－３－［２－［［５－（８－クロロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシス－メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１２１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物溶液に、水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、［８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン（実施例５３、１８０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、これを６０℃で２０時間加熱し、次いで、１ＮＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス－３－［２－［［５－（８－クロロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例５４、４０ｍｇ、２０．４％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１２．６３－１２．９５（ｍ，１Ｈ），１１．９７－１２．２１（ｍ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，３．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１６．２．

実施例５５
３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸

工程１：２，８－ジクロロ－４－メトキシキナゾリンの調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，４，８－トリクロロキナゾリン（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２３７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗２，８－ジクロロ－４－メトキシキナゾリン（化合物５５ａ、３８０ｍｇ、９６．８％）を固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２９．０．

工程２：４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノールの調製

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ＮＫ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）中、２，８－ジクロロ－４－メトキシキナゾリン（化合物５５ａ、３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１９２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌの混合物に、窒素を投入し、１１０℃で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノール（化合物５５ｂ、４００ｍｇ、８４．１％）を固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８７．１．

工程３：メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製

ＤＭＦ（４ｍＬ）中、４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノール（化合物５５ｂ、４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｄ、４５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（化合物５５ｃ、５００ｍｇ、８０．９％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４３．１．

工程４：３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製

ＴＨＦ（４ｍＬ）中、メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシラート（化合物５５ｃ、３００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで１ＮＬｉＯＨ（２ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（実施例５５、１８０ｍｇ、６０．７％）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２９．１．

実施例５６
３－［２－［４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸

工程１：メチル３－クロロ－２－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］ベンゾエートの調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）、ピリジン（２．０ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）中、メチル２－アミノ－３－クロロ－ベンゾエート（０．９８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に４－メトキシベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：０～１００：３０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、メチル３－クロロ－２－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］ベンゾアート（化合物５６ａ、６００ｍｇ、３２．０１％）を白色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０．１．

工程２：３－クロロ－２－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）中、メチル３－クロロ－２－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］ベンゾエート（化合物５６ａ、６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（７５０ｍｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液によってｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－クロロ－２－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸（化合物５６ｂ、５００ｍｇ、８７．１６％）を白色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０６．０．

工程３：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンの調製

スルホキシドクロリド（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）中、３－クロロ－２－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸（化合物５６ｂ、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（化合物５６ｃ、５００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８８．１．

工程４：Ｎ－［２－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル］－４－メトキシ－ベンズアミドの調製

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（化合物５６ｃ、５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．３５ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦをｒｔで添加した。混合物を５時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：０～１００：３０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－［２－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル］－４－メトキシ－ベンズアミド（化合物５６ｄ、１５０ｍｇ、２４．１３％）を黄色固体として得た。ＭＳｏｂｓｄ．（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２４．１．

工程５：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中、Ｎ－［２－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル］－４－メトキシ－ベンズアミド（化合物５６ｄ、２．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１．２９ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１２時間１００℃に加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１００：０～１００：３０（ｖ／ｖ）のＰＥ－ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物５６ｅ、１．８ｇ、９５．０５％）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３９．１．

工程６：４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノールの調製

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン（化合物５６ｅ、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液（０°Ｃ）に、三臭化ホウ素（０．３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノール（化合物５６ｆ、６００ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２５．２．

工程７：３－［２－［４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノール（化合物５６ｆ、３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（化合物１５ｄ、１５２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で６時間加熱した。ｒｔに冷却した後、１ＮＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、さらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を０．５ＮＨＣｌ水溶液によってｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－［４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（実施例５６、１５ｍｇ、３．４８％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６７．

生物学的実施例
実施例５７操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なＨＢＶｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写はテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写は誘導されるであろうが、ＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、それからＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．（２００６），７２（２），１１６－１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７），８１（２２），１２４７２－１２４８４）。

ＨｅｐＤＥＳ１９細胞をＴ１５０フラスコあたり２×１０^６細胞で播種し、３μｇ／ｍＬのＴｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号８７１２８）を含む培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ－１２［ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０－８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０－０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０－１６３］、５００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１－０２７］）で５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０当たり４×１０^６個細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０^６個細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０^４個の細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベル及び細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｈｕａＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。細胞生存率を、ＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ－８（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４－２０）を使用して評価した。ＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。

本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、３０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、１．０μＭ未満のＩＣ_５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－、カルバモイル、カルボキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、モルホリニルＣ_１－６アルキル又はモルホリニルカルボニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン又はハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）フェニルＣ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）ピペリジニル、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、（カルボキシＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（カルボキシＣ_３－７シクロアルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（ヒドロキシＣ_１－６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ_１－６アルコキシ、カルボキシピペリジニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルコキシ、モルホリニル又はピロリジニルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシＣ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり；
ただし、Ｒ^５及びＲ^６は同時にＨではない；）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｈ、アセトキシメチル、カルバモイル、カルボキシ、クロロエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノメチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチル、モルホリニルカルボニル、モルホリニルメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ^５は、Ｈ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、（ヒドロキシエチル）_２アミノ、（メトキシカルボニル）フェニルメトキシ、（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシオキソエトキシ）エトキシ、ブロモ、カルボキシフェニルメトキシ、カルボキシピペリジニル、クロロ、ジメチルアミノ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシ、モルホリニル、ピロリジニルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、ブロモ、ヒドロキシメチル又はトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ^５及びＲ^６は同時にＨではない；
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
Ｒ^１が、Ｈ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル又はモルホリニルカルボニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル又はモルホリニルカルボニルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２がＨである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニル）ピペリジニル、（Ｃ_１－６アルコキシカルボニルＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、（カルボキシＣ_１－６アルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（カルボキシＣ_３－７シクロアルコキシ）Ｃ_１－６アルコキシ、（ヒドロキシＣ_１－６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシフェニルＣ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ_１－６アルコキシ又はモルホリニルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｈ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、（ヒドロキシエチル）_２アミノ、（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシオキソエトキシ）エトキシ、ブロモ、カルボキシフェニルメトキシクロロ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエトキシ、メトキシ又はモルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン；
２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン；
７－ブロモ－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン；
２－（３－ブロモフェニル）－６－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン；
４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール；
メチル３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
３－（（４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸；
３－（（４－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）フェノキシ）メチル）安息香酸；
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
メチル２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート；
２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－４－メチルキナゾリン；
２－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）酢酸；
３－（２－（４－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
２－（３－ブロモフェニル）－４－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン；
１－（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン；
４－（（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メチル）モルホリン；
２－（２－（３－ブロモベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－オキソエチルアセテート；
（２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）メタノール；
（８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）キナゾリン－４－イル）メタノール；
（３－（４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）フェニル）メタノール；
８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルキナゾリン；
８－クロロ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）キナゾリン；
５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－オール；
５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン；
４－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン；
２，２’－（（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）アザンジイル）ジエタノール；
メチル１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート；
１－（５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸；
２－（３－ブロモ－フェニル）－７－トリフルオロメチル－キナゾリン－４－カルボン酸；
メチル２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボキシレート；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸；
エチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－キナゾリン；
２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
シス－３－［２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－カルボン酸；
［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸；
シス－２－［６－［２－（３－カルボキシシクロブトキシ）エトキシ］－３－ピリジル］－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸；
２－［２－［［５－（８－クロロキナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］酢酸；
８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド；
［８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
シス－３－［２－［［５－（８－クロロ－４－ヒドロキシ－キナゾリン－２－イル）－２－ピリジル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－（２－（４－（８－クロロ－４－メトキシキナゾリン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；及び
３－［２－［４－［８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
以下の工程：
（ａ）式（ＶＩＩ）

の化合物の、アンモニウム塩の存在下での分子内環化；
（ｂ）式（Ｖ）

及びアリールアミジン（ＶＩＩＩ）

の化合物の、環化；
（ｃ）式（ＩＩ）

の化合物の、塩基の存在下でのＨＯ－Ｇ_１との置換（式中、Ｒ^５はＸである）；
（ｄ）式（ＩＩ）

の化合物の、アミン（ＸＸＩＩＩ）との置換（式中、Ｒ^５はＸである）；
（ｅ）式（ＩＩ）

の化合物の、塩基の存在下でのＱ－Ｇ_１との置換（式中、Ｒ^５はＯＨである）；
（ｆ）式（ＸＩ）

の化合物の、アンモニウム塩の存在下での分子内環化；
（ｇ）式（ＸＩＩ）

の化合物の、アンモニウム塩の存在下での環転位反応；
（ｈ）式（ＸＩＩＩ）

の化合物の、カップリング試薬の存在下でのアミン（ＸＸＩＶ）とのカップリング反応；
（ｉ）式（ＸＩＩＩ）

の化合物の、脱炭酸試薬の存在下での脱炭酸；
（ｊ）中間体（ＸＶＩ）

の、触媒の存在下でのアリールホウ酸（ＸＶＩＩ）又はホウ酸エステル（ＸＶＩＩＩ）とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応；
（ｋ）式（ＸＸＩ）

の化合物のアミンによる置換反応、又は、式（ＸＸＩ）の化合物の塩基による加水分解；
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、請求項１から７のいずれか一項に記載されるとおりである）
のいずれか１つを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
治療活性物質としての使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶＤＮＡを阻害するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項９に記載のプロセスに従って製造されたときの、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。