JP2022512711A - Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための、クロメン－４－オン誘導体 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための、クロメン－４－オン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：TIFF2022512711000218.tif3653［式中、Ｒ１～Ｒ６、及びｍは本明細書に記載したとおりである］を有する新規の化合物、化合物を含む組成物、及び化合物の使用方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の処置及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の処置に有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規なクロメン－４－オン誘導体、その製造、これらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのその潜在的な使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022512711000002
 の化合物であって、式中、Ｒ１～Ｒ６、及びｍは以下で定義するとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最も流行性のウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去又は現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８０００００人の死亡がＨＢＶ感染に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８５９），２０９５－２１２８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５），３４（６），１３２９－１３３９）。
世界の多くの国では、出生時又は幼児期にＢ型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率及び有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患又はＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組み合わせが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３），９（７），１５０１－１５０３）。
現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、ＩＦＮアルファ－２ｂ及びペグ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、並びにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）及びベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的反応を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善並びに肝不全及び肝細胞癌の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．ａｎｄ Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１３７（５），１５９３－１６０８ ｅ１５９１－１５９２）。
ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立又は再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除する、又はｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４；Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ（２０１５），１２１，４７－５８；Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９），５１（３），５８１－５９２．）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除又は永続的にサイレンシングするために、新たな抗ＨＢＶ試薬を発見及び開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４）。
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての及びＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、良好な安全性及び良好なＰＫプロファイルもまた示す。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022512711000003
 式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
Ｌは、－Ｎ（Ｒ７）－Ｘ－、
Figure 2022512711000004
 であり、式中、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｃｙ１は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、又はフェニルカルボニルであり；フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ、カルボキシＣ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及び（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されており、
Ｃｙ２は、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルは、非置換であるか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＯ２、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されている、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブチルである。さらに特に、「Ｃ１～６アルキル」基はメチルである。
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「Ｃ１～６アルキル」が上に定義されるとおりである、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。さらに特に、「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ又はエトキシである。
「Ｃ３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。
用語「Ｃ３～７シクロアルコキシ」とは、基Ｃ３～７シクロアルキル－Ｏ－であって、「Ｃ３～７シクロアルキル」は、上で定義されるとおりである、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシである基を意味する。具体的な「Ｃ３～７シクロアルコキシ」基は、シクロブトキシである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「ハロＣ１～６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－、又はトリフルオロ－メチル、－エチル、又は－プロピル、例えばジフルオロメチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
用語「結合」とは、２つの原子間、又は、結合により組み合わさっている原子が、より大きなサブ構造の一部であるとみなされる場合、２つの部分間の、化学結合を意味する。一態様において、本明細書に記載する基が結合である場合、参照される基は存在しないため、結合が、残りの同定された基との間で形成されることが可能となる。
用語「オキソ」とは、＝Ｏ基を意味し、炭素原子又は硫黄原子に結合され得る。
本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を改善させるために、薬剤師に周知の技術である。これは例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
１個又は数個のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、例えば、Ｄ－若しくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によってラセミ混合物から形成される。
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
Figure 2022512711000005
 式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
Ｌは、－Ｎ（Ｒ７）－Ｘ－、
Figure 2022512711000006
 であり、式中、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｃｙ１は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、又はフェニルカルボニルであり；フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ、カルボキシＣ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及び（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されており、
Ｃｙ２は、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルは、非置換であるか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＯ２、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されている、
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
Ｌは、－Ｎ（Ｒ７）－Ｘ－、
Figure 2022512711000007
 であり、式中、
Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、
Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はメチルであり、Ｒｙ１は、Ｈ又はメチルであり、
Ｃｙ１は、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、２－ピリジル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、又はフェニルカルボニルであり、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、２－ピリジル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシ、－ＮＯ２、カルボキシ、メチル、メトキシ、カルボキシシクロブトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、メトキシカルボニル、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、エトキシカルボニル、及び（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されており、
Ｃｙ２は、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルであり、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルは、非置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、メチル、メトキシ、－ＮＯ２、（カルボキシメトキシ）エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１であり、式中、
Ｌは、－ＮＨ－Ｘ－であり、式中、Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙ１は、Ｈであり、
Ｃｙ１は、フェニル、チアジアゾリル、又はピリジルであり、フェニル、チアジアゾリル、及びピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ、カルボキシＣ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、及び、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣｌであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり、
ｍは、１であり、
Ｌは、－ＮＨ－Ｘ－であり、式中、Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はメチルであり、Ｒｙ１は、Ｈであり、
Ｃｙ１は、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、又は２－ピリジルであり、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、及び２－ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、メトキシ、カルボキシシクロブトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、メトキシカルボニル、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、及びエトキシカルボニルから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｃｙ１は、フェニルであり、フェニルは、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、フェニルは、Ｃｌ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態（ｖｉｉ）では、本発明の具体的な化合物は、
３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－クロメン－２－カルボキサミド；
３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸；
８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酪酸；
８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（ｏ－トリル）－クロメン－２－カルボキサミド；
４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチル安息香酸；
２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）酢酸；
２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酢酸；
メチル３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－４－メチルベンゾエート；
２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸；
Ｎ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸；
メチル５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）ベンゾエート；
メチル４－（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）メチル）ベンゾエート；
メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエート；
Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸；及び
エチル５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート；又は、
その薬学的に許容される塩、
から選択される。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃｙ２であり、式中、
Ｃｙ２は、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニルは、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ、及び－ＮＯ２から独立して選択される１つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃｙ２であり、式中、
Ｃｙ２は、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イルであり、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イルは、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、及び－ＮＯ２から独立して選択される１つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態（ｘ）では、本発明の具体的な化合物は、
２－（５－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン；
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン；
８－クロロ－２－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン；
２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン；
８－クロロ－２－（８－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン；
２－（４－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン；及び
８－クロロ－２－（７－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボニル）クロメン－４－オン；又は
その薬学的に許容される塩、
から選択される。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
Ｌは、
Figure 2022512711000008
 であり、
Ｃｙ１は、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、又はフェニルカルボニルであり、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、及びフェニルカルボニルは、カルボキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、及び（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つの置換基により置換されており、
Ｃｙ２は、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルは、非置換であるか、又は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＩであり、
ｍは、０であり、
Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
Ｌは、
Figure 2022512711000009
 であり、
Ｃｙ１は、フェニル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、又はフェニルカルボニルであり、フェニル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、カルボキシ、メトキシカルボニル、及び（カルボキシシクロブトキシ）エトキシから独立して選択される１つの置換基により置換されており、
Ｃｙ２は、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルであり、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルは、非置換であるか、又はＯＨ、メチル、メトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ６は、Ｃｙ２であり、Ｃｙ２は、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルであり、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルは、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシにより一回置換されている、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｃｙ２は、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルであり、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルは、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシにより一回置換されている、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態（ｘｖ）では、本発明の特定の化合物は、
３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸；
２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）酢酸；
３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
メチル３－（（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエート；
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン－１－オン；
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－クロメン－４－オン；
４－ベンジルオキシ－１－（８－クロロ－３－ヨード－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２－オン；
８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）クロメン－４－オン；
８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－クロメン－４－オン；
３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸；
８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－クロメン－４－オン；
メチル３－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート；
メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート；
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン；
８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン；
３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
４－（ベンジルオキシ）－１－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
８－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヨード－クロメン－４－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；
メチル３－［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］ベンゾエート；
３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；及び
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；又は、
その薬学的に許容される塩、
から選択される。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ６は、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ２－Ｃｙ１であり、式中、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｃｙ１は、フェニルであり、フェニルは、非置換であるか、又は、Ｃ１～６アルコキシ、及び（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃｌであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＩであり、
ｍは、０であり、
Ｒ６は、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ２－Ｃｙ１であり、式中、
Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、
Ｃｙ１は、フェニルであり、フェニルは、非置換であるか、又は、メトキシ及び（カルボキシシクロブトキシ）エトキシから独立して選択される１つの置換基により置換されている、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態（ｘｖｉｉｉ）では、本発明の特定の化合物は、
８－クロロ－３－ヨード－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン；
８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン；
８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン；
３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；及び
３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；又は、
その薬学的に許容される塩、
から選択される。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成する適切な方法は、以下のスキーム及びその後の実施例に提供されている。全ての置換基、具体的には、Ｒ１～Ｒ７、ｍ、Ｌ、Ｃｙ１、及びＣｙ２は、特に断りのない限り、上で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、当業者に周知の意味を有する。
スキーム１
Figure 2022512711000010
ＨＡＴＵ、及び好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はＴＥＡの存在下での、式ＩＩの化合物の、アミンＩＩ－１との縮合により、式Ｉａの化合物が得られる。
スキーム２
Figure 2022512711000011
 式中、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、Ａ１は、フェニルであり、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルにより置換されており、Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｇ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｑはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ、又はＯＭｓである。
ＨＡＴＵ、及び好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下での、式ＩＩの化合物の、アニリンＩＩ－２との縮合により、式ＩＩ－３の化合物が得られる。好適な溶媒、例えばＤＣＭ中での、式ＩＩ－３の化合物の、好適なルイス酸、例えばＢＢｒ３による脱アルキル化により、式Ｉｂの化合物が得られる。好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式Ｉｂの化合物の、式ＩＩ－４の化合物による置換により、式ＩＩ－５の化合物が得られる。式ＩＩ－５の化合物を、好適な酸、例えば塩化水素又はトリフルオロ酢酸で加水分解することにより、式Ｉｃの化合物が得られる。
スキーム３
Figure 2022512711000012
 式中、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｙは、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、フェニルメチルアミノ、又はフェニルメチル（メチル）アミノであり、イソインドリニル及び３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルは、非置換であるか、又は、Ｃ１～６アルキル及びオキソから独立して選択される１つの置換基により置換されており、Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｇ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｑはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ、又はＯｍｓである。
好適な溶媒、例えばトルエン内での、式ＩＩＩの化合物の、ＤＭＦ－ＤＭＡによる縮合により、式ＩＩＩ－１の化合物が得られる。好適な溶媒、例えばＡｃＯＨ中で、好適な酸、例えばＨＣｌの存在下で、式ＩＩＩ－１の化合物を環化することにより、式ＩＩＩ－２の化合物が得られる。好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－２の化合物の、１Ｈ－１，２，４－トリアゾールによる置換（必要であれば、ハロゲンを添加する）により、式ＩＩＩ－３の化合物が得られる。好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－３の化合物の、アミンＩＩ－１による置換により、式Ｉｄの化合物が得られる。
式Ｉｆの化合物は、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－３の化合物の、式ＩＩＩ－４の化合物による置換に始まることにより調製することができ、これにより、式ＩＩＩ－５の化合物が得られる。好適な溶媒、例えばＤＣＭ中での、式ＩＩＩ－５の化合物の、好適なルイス酸、例えばＢＢｒ３による脱アルキル化により、式ＩＩＩ－７の化合物が得られる。好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－７の化合物の、式 ＩＩ－４の化合物による置換により、式Ｉｅの化合物が得られる。式Ｉｅの化合物の、好適な酸又は塩基、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸、又はＬｉＯＨによる加水分解により、式Ｉｆの化合物が得られる。式ＩＩＩ－７の化合物は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中での、好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－３の化合物の、式ＩＩＩ－６の化合物による置換によってもまた調製することができる。
スキーム４
Figure 2022512711000013
 式中、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルコキシカルボニル又はフェニルＣ１～６アルコキシカルボニルであり、Ａ１は、フェニルであり、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルにより置換されており、Ｚは、ピペリジル又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｇ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｑはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ、又はＯＭｓである。
好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中での、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート及びトリメチルシランの存在下における、式ＩＩＩ－８の化合物の、式ＩＩＩ－９の化合物による置換により、式ＩＩＩ－１１の化合物が得られる。好適な溶媒、例えばＥｔＯＨ中での、Ｐｄ／Ｃの存在下での、式ＩＩＩ－１１の化合物の加水分解により、式ＩＩＩ－１２の化合物が得られる。好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中での、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－３の化合物の、式ＩＩＩ－１２の化合物による置換により、式Ｉｇの化合物が得られる。式Ｉｇの化合物の、好適な酸又は塩基、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸、又はＬｉＯＨによる加水分解により、式Ｉｈの化合物が得られる。好適な溶媒、例えばＤＣＭ中での、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－１０の化合物の、式ＩＩ－４の化合物による置換から開始することにより、式ＩＩＩ－１１の化合物を得て、式ＩＩＩ－１１の化合物を調製することができる。
スキーム５
Figure 2022512711000014
 式中、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、Ｒ１１は（Ｃ１～６アルコキシカルボニル）フェニルである。
好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＩＩ－３の化合物の、式ＩＩＩ－１３の化合物による置換により、式Ｉｉの化合物が得られる。式Ｉｉの化合物の、好適な酸、例えば塩化水素又はトリフルオロ酢酸による脱保護により、式ＩＩＩ－１４の化合物が得られる。ＨＡＴＵ、及び好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はＴＥＡの存在下での、式ＩＩＩ－１４の化合物の、酸ＩＩＩ－１５との縮合により、式Ｉｊの化合物が得られる。
スキーム６
Figure 2022512711000015
 式中、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、Ａ２はフェニル又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｑはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ、又はＯＭｓである。
好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中での、好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下における、式ＩＶの化合物の、式ＩＶ－１の化合物による置換により、式ＩＶ－２の化合物が得られる。ＰＯＣｌ３及び好適な塩基、例えばＡｃＯＮａの存在下での、式ＩＶ－２の化合物の、式ＩＶ－３の化合物による環化により、式Ｉｋの化合物が得られる。式Ｉｋの化合物の、好適な塩基、例えばＬｉＣｌ又はＬｉＯＨによる加水分解により、式Ｉｍの化合物が得られる。
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）
Figure 2022512711000016
 の化合物の、アミン（ＩＩ－１）との、ＨＡＴＵ及び塩基の存在下における縮合、
（ｂ）式（ＩＩ－３）
Figure 2022512711000017
 の化合物の、ルイス酸の存在下における脱アルキル化、
（ｃ）式（ＩＩ－５）
Figure 2022512711000018
 の化合物の、酸の存在下における加水分解、
（ｄ）式（ＩＩＩ－３）
Figure 2022512711000019
 の化合物の、アミン（ＩＩ－１）による塩基の存在下における置換、
（ｅ）式（ＩＩＩ－７）
Figure 2022512711000020
 の化合物の、式（ＩＩ－４）の化合物による塩基の存在下における置換、
（ｆ）式（Ｉｅ）
Figure 2022512711000021
 の化合物の、酸又は塩基の存在下における加水分解、
（ｇ）式（ＩＩＩ－３）の化合物の、式（ＩＩＩ－１２）の化合物による塩基の存在下における置換、
（ｈ）式（Ｉｇ）
Figure 2022512711000022
 の化合物の、酸又は塩基の存在下における加水分解、
（ｉ）式（ＩＩＩ－３）の化合物の、式（ＩＩＩ－１３）の化合物による塩基の存在下における置換、
（ｊ）式（ＩＩＩ－１４）
Figure 2022512711000023
 の化合物の、酸（ＩＩＩ－１５）との、ＨＵＴＡ及び塩基の存在下における縮合、
（ｋ）式（ＩＶ－２）
Figure 2022512711000024
 の化合物の、式（ＩＶ－３）の化合物による、ＰＯＣｌ３及びＡｃＯＮａの存在下における環化、
（ｌ）式（Ｉｋ）
Figure 2022512711000025
 の化合物の、塩基の存在下における加水分解、
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬは上で定義したとおりであり、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、Ａ１は、フェニルであり、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルにより置換されており、Ａ２はフェニル又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｙは、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、フェニルメチルアミノ、又はフェニルメチル（メチル）アミノであり、イソインドリニル及び３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルは、非置換であるか、又は、Ｃ１～６アルキル及びオキソから独立して選択される１つの置換基により置換されており、Ｚは、ピペリジル又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｇ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｑはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ、又はＯＭｓである］
の１つを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
工程（ａ）又は（ｊ）における塩基は例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡであることができ、
工程（ｂ）におけるルイス酸は例えば、ＢＢｒ３であることができ、
工程（ｃ）、（ｆ）、又は（ｈ）における酸は例えば、塩化水素又はトリフルオロ酢酸であることができ、
工程（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）、又は（ｉ）における塩基は例えば、Ｋ２ＣＯ３であることができ、
工程（ｆ）又は（ｈ）における塩基は例えば、ＬｉＯＨであることができ、
工程（ｌ）における塩基は例えば、ＬｉＣｌ又はＬｉＯＨであることができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
本発明の化合物は、良好な安全性及びＰＫプロファイルもまた示す。
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投与当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで投与することができる。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えばＡｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
適切な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられてもよい。
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
さらなる実施形態は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を含む。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥＣ５０：その阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム
３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
分：分
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｍｓ：メチルスルホニル
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
Ｐｙ：ピリジン
Ｓｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＴＥＡ：トリメチルアミン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｓ：ｐ－トリルスルホニル
δ：化学シフト
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０マイクロメートルシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、孔：２００～３００、又は３００～４００。
Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを用いる、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより、中間体及び最終化合物を精製した。
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して、ＬＣ／ＭＳスペクトルを入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実施時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の、０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の、０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
中間体１：８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸
Figure 2022512711000026
 水素化ナトリウム（１．４１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（３．７７ｇ、３．５２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（３．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）とＨＣｌ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（２ｇ、７６％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく、次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２５．１
中間体２：６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸
Figure 2022512711000027
 ナトリウムエトキシド（１６．６ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、１－（３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加し、シュウ酸ジエチル（４２．８ｇ、４０ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（１５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）とＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（６．３ｇ、５０％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく、次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５９．１＆２６１．１
中間体３及び４：８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３）及び８－クロロ－３－ヨード－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体４）
Figure 2022512711000028
工程１：（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure 2022512711000029
 １－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（８．３８ｇ、９．４２ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮して（Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（８ｇ、１０１％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２６．１
工程２：８－クロロ－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000030
 （Ｅ）－１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（２．１ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－クロメン－４－オン（１．４ｇ、８３．３％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８１．１
工程３：８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３）及び８－クロロ－３－ヨード－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体４）の調製
Figure 2022512711000031
 ８－クロロ－クロメン－４－オン（１．５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．１５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．７４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｉ２（３．１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（１．６ｇ、７７．８％）（中間体３）を黄色泡状物として（ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４８．１）、及び８－クロロ－３－ヨード－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（８００ｍｇ、２５％）（中間体４）を黄色泡状物として（ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４．１）得た。
中間体５：１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩
Figure 2022512711000032
工程１：Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミドの調製
Figure 2022512711000033
 アセチルクロリド（２．６２ｇ、２．３８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２－（３－メトキシフェニル）エタンアミン（５．０４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．０６ｇ、６．９７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応の完了後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（６．２ｇ、９６％）を得た。
工程２：６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリンの調製
Figure 2022512711000034
 Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（８．７３ｇ、５．３１ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液 を、１２０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を、１２Ｎ ＮａＯＨを添加することでｐＨ約１０に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン（１．９ｇ、９５％）を得た。
工程３：６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製
Figure 2022512711000035
 ６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（９０７ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで混合物をｐＨ約３に調節し、真空中で濃縮した。１Ｎ ＮａＯＨで、残渣をｐＨ約８に調節し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．０ｇ、９４％）を得た。
工程４：１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩の調製
Figure 2022512711000036
 ６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（１１．７ｇ、Ｈ２Ｏ中に４７重量％、６７．７ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。混合物をフィルタにかけ、固体を濃縮して真空中で濃縮して、１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩（１．１ｇ、９９％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１６４．
中間体６：８－クロロ－６－フルオロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000037
工程１：（Ｅ）－１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure 2022512711000038
 １－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（８ｇ、４２．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（８．３８ｇ、９．４２ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮して粗（Ｅ）－１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（５ｇ、４８．４％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４４．１
工程２：８－クロロ－６－フルオロ－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000039
 （Ｅ）－１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－６－フルオロ－クロメン－４－オン（３．６ｇ、８８．３％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９９．１
工程３：８－クロロ－６－フルオロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000040
 ８－クロロ－６－フルオロ－クロメン－４－オン（１．８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．１５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、二ヨード（３．１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－６－フルオロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（６００ｍｇ、２５．２８％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６６．１．
中間体７：メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート
Figure 2022512711000041
工程１：２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの調製
Figure 2022512711000042
 ２－ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．０ｇ１９７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（１７．１ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１で溶出）によって精製して、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、８４．９％）を無色油として得た。
工程２：メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000043
 ２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）及びメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２．４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。その後、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１で溶出）によって精製して、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８ｇ、９５．１％）を無色油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６５．１．
工程３：メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000044
 メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８．０ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（湿潤）（１．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下・室温で一晩水素添加した。反応の完了後、混合物を、シリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１８ｇ、９７．６％）を無色油として得た。
中間体８：メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート
Figure 2022512711000045
 メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（中間体７、５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．２６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮してメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（８．１ｇ、８５．６％）を無色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．２．
中間体９：１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩
Figure 2022512711000046
 ６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（３．１６ｇ、Ｈ２Ｏ中に４７重量％、１８．４ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。混合物をフィルタにかけ、固体を濃縮して真空中で濃縮して、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩（１７０ｍｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１５０．
中間体１０：イソインドリン－５－オール；臭化水素酸塩
Figure 2022512711000047
 ５－メトキシイソインドリン（８００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（１３．８ｇ、Ｈ２Ｏ中に４７重量％、８０．４ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。混合物をフィルタにかけ、固体を濃縮して真空中で濃縮して、イソインドリン－５－オール；臭化水素酸塩（１．１ｇ、９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１３６．
実施例１
３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000048
工程１：８－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000049
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２－フルオロ－４－メトキシアニリン（２８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：２で溶出）により精製し、８－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４３．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １０．１３－１０．２３（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４８．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000050
 ８－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、６６１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集して真空中で乾燥させ、８－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、９０．６％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３４．１．
工程３：メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000051
 ８－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、７４９μｍｏｌ）及びメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２９５ｍｇ、８９９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、４０．９％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９０．１．
工程４：３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000052
 メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（１０ｍｇ、６．８６％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３－１２．１９（ｍ，１Ｈ），１０．１１－１０．２５（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７６．１．
実施例２
３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000053
工程１：８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000054
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－メトキシ－２－メチルアニリン（２７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：２で溶出）で精製し、８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６５．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000055
 ８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させて８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（３４０ｍｇ、８８．６％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．１．
工程３：メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000056
 ８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、５１６μｍｏｌ）及びメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２０３ｍｇ、６１９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１２０ｍｇ、４７．９％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８６．１．
工程４：３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000057
 メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メトキシフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１４０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（２７ｍｇ、１９．９％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５－１２．２２（ｍ，１Ｈ），９．８７－９．９５（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．１．
実施例３
６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000058
 ６－クロロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メチルアニリン（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２３９ｍｇ、６２９μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、３９．５％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８－１０．５９（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６２．１．
実施例４
２－（５－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000059
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１５０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、５－ブロモイソインドリン（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して２－（５－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（３０ｍｇ、１１．１％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０４．１＆４０６．１．
実施例５
３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000060
工程１：８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000061
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、２００ｍｇ、８９０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：２で溶出）で精製し、８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、８４．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６－１０．２１（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000062
 ８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集して真空中で乾燥させ、８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、７７．７％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８４．１．
工程３：メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000063
 ８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３９１μｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、１５４ｍｇ、４６９μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、７８２μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１４０ｍｇ、６６．３％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４０．１．
工程４：３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000064
 メチル３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（４４ｍｇ、３２．３％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１－１２．２３（ｍ，１Ｈ），１０．０８－１０．２３（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２６．１．
実施例６
８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000065
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、９０ｍｇ、４０１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２．９ｍｇ、６４１μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２２９ｍｇ、６０１μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－クロメン－２－カルボキサミド（８６ｍｇ、５７．１％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７６．１．
実施例７
３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2022512711000066
工程１：８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000067
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メトキシアニリン（８４２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：３で溶出）で精製し、８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．３ｇ、８０．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６４．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000068
 ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集して真空中で乾燥させ、８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、６９．３％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５０．１．
工程３：メチル３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000069
 ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１９０ｍｇ、５４３μｍｏｌ）、メチル－３－クロロシクロブタン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、７５μＬ、５４３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、７８２μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７９．８％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．１．
工程４：３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2022512711000070
 メチル３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（１０ｍｇ、６．８８％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２９－１２．４２（ｍ，１Ｈ），９．４５－９．５６（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４８．１．
実施例８
８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000071
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１００ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メチルアニリン（１２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、１９．４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００－１０．０７（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４８．１．
実施例９
８－クロロ－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000072
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１００ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（２，４－ジクロロフェニル）メタンアミン（１５７ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２．１ｍｇ、７１２μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（９ｍｇ、５．２８％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５－９．３１（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８２．１．
実施例１０
Ｎ－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000073
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１５０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、２６．６％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８１－１０．９０（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．１４（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９３．１＆３９５．１．
実施例１１
４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酪酸
Figure 2022512711000074
工程１：６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000075
６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体２、１．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メトキシアニリン（９４９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：４で溶出）で精製し、６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000076
 ６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させて６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１ｇ、６４．８％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８４．１．
工程３：メチル４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）ブタノエートの調製
Figure 2022512711000077
 ６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４９４μｍｏｌ）、メチル４－ブロモブタノエート（９８．４ｍｇ、６８．３μｌ、５４３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、９８８μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）ブタノエート（１００ｍｇ、４１．８％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．１．
工程４：４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酪酸の調製
Figure 2022512711000078
 メチル４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）ブタノエート（１２０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酪酸（７ｍｇ、６．０１％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１－１２．１８（ｍ，１Ｈ），９．４５－９．５５（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７０．１．
実施例１２
８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000079
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、２００ｍｇ、８９０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（２０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、１６．８％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４－１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２．１．
実施例１３
６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000080
 ６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体２、２００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メチルアニリン（１７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、３．３９％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４－１０．１４（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８２．１．
実施例１４
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン
Figure 2022512711000081
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン（１０ｍｇ、１２．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．００－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．６６－４．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８１ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．７９－３．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７０．１．
実施例１５
８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（ｏ－トリル）－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000082
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｏ－トルイジン（４７．７ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２．１ｍｇ、７１２μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（ｏ－トリル）－クロメン－２－カルボキサミド（５ｍｇ、３．５８％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９３－９．９９（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１４．１．
実施例１６
８－クロロ－２－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン
Figure 2022512711000083
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン（１０ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９６－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６６－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４－３．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４．２．
実施例１７
２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000084
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１５０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（２４ｍｇ、８．５８％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．８８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１８．１＆４２０．１．
実施例１８
４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチル安息香酸
Figure 2022512711000085
工程１：メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエートの調製
Figure 2022512711000086
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、メチル４－アミノ－３－メチルベンゾエート（１８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：５で溶出）で精製し、メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエート（１１０ｍｇ、２６．６％）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２．１．
工程２：４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチル安息香酸の調製
Figure 2022512711000087
 メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエート（１５０ｍｇ、４０３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチル安息香酸（２０ｍｇ、１３．９％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５－１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．８７－１０．０２（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．１
実施例１９
２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）酢酸
Figure 2022512711000088
工程１：エチル２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000089
 ８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、５１６μｍｏｌ）、エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（１８７ｍｇ、６１９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、エチル２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）アセテート（１００ｍｇ、４２．２％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．１．
工程２：２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2022512711000090
 エチル２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）アセテート（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）酢酸（７ｍｇ、７．４５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８－１２．９６（ｍ，１Ｈ），９．８６－１０．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３２．１．
実施例２０
２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酢酸
Figure 2022512711000091
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000092
 ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（８３．６ｍｇ、４２８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）アセテート（１００ｍｇ、５０．３％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６４．１．
工程２：２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酢酸の調製
Figure 2022512711000093
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）アセテート（１００ｍｇ、２１５μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酢酸（２０ｍｇ、２２．７％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１６－１３．４３（ｍ，１Ｈ），９．７６－９．８３（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０８．１．
実施例２１
メチル３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－４－メチルベンゾエート
Figure 2022512711000094
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、メチル３－アミノ－４－メチルベンゾエート（１８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－４－メチルベンゾエート（１９０ｍｇ、４５．９％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５－１０．１５（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．００－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２．１．
実施例２２
２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸
Figure 2022512711000095
工程１：６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000096
 ６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体２、１．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メトキシアニリン（９４９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．６ｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１で溶出）で精製し、６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．１．
工程２：６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000097
 ６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させて６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１ｇ、６４．８％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８４．１．
工程３：エチル２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000098
 ６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）、エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（１４２ｍｇ、４６８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、７８２μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、エチル２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）アセテート（１２０ｍｇ、５９．８％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１４．１．
工程４：２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2022512711000099
 エチル２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）アセテート（１２０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸（３０ｍｇ、２６．４％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５－１２．２２（ｍ，１Ｈ），９．５４－９．５９（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９６－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８６．１．
実施例２３
Ｎ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000100
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１５０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、２６．６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７１－１０．８１（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９３．１＆３９５．１．
実施例２４
２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸
Figure 2022512711000101
工程１：８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000102
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－２－メトキシアニリン（８４２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．６ｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：３で溶出）で精製し、８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．３ｇ、８０．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６４．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000103
 ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集して真空中で乾燥させ、８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、６９．３％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５０．１．
工程３：エチル２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000104
 ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、エチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（１５５ｍｇ、５１４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、８５７μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、エチル２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）アセテート（１２０ｍｇ、５８．３％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８０．１．
工程４：２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2022512711000105
 エチル２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）アセテート（１２０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸（３３ｍｇ、２９．２％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０－１２．６８（ｍ，１Ｈ），９．４３－９．５９（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５２．１．
実施例２５
メチル５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）ベンゾエート
Figure 2022512711000106
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、メチル２－アミノ－５－クロロベンゾエート（３３１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）ベンゾエート（４ｍｇ、０．９１６％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．６４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２．１．
実施例２６
メチル４－（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）メチル）ベンゾエート
Figure 2022512711000107
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１００ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メチル４－（アミノメチル）ベンゾエート（１４７ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２．１ｍｇ、７１２μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル４－（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）メチル）ベンゾエート（１０ｍｇ、６．０４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．３１－９．４０（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．６１（ｍ，３Ｈ），６．９０－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２．１．
実施例２７
メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエート
Figure 2022512711000108
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メチル４－アミノ－３－メチルベンゾエート（１８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエート（１１０ｍｇ、２６．６％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．９６－１０．０４（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２．１．
実施例２８
８－クロロ－２－（８－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン
Figure 2022512711000109
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、８－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（８－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン（１０ｍｇ、１２％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．０４（ｄｔ，Ｊ＝１．４１，７．２４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４２（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４．１。
実施例２９
Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000110
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１００ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（１７８ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２．１ｍｇ、７１２μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、３８．７％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．１０－９．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．００（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．５４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６．１＆４０８．１．
実施例３０
８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000111
工程１：８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000112
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４－メトキシ－２－メチルアニリン（２７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、８７％）を白色泡状物として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４．１．
工程２：８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022512711000113
 ８－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、固体を分取ＨＰＬＣで精製して８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（３４０ｍｇ、８８．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．８０－９．８７（ｍ，１Ｈ），９．３６－９．４７（ｍ，１Ｈ），８．００－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．６７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．１．
実施例３１
２－（４－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000114
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－ブロモイソキノリン（６６．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４５ｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して２－（４－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン（１０ｍｇ、１１．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．００－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８９－７．００（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．８１－５．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０４．１．
実施例３２
Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド
Figure 2022512711000115
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１５０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製してＮ－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（５ｍｇ、１．８３％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １０．４９－１０．５０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０９．１＆４１１．１．
実施例３３
８－クロロ－２－（７－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボニル）クロメン－４－オン
Figure 2022512711000116
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（５９．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８９．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（７－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボニル）クロメン－４－オン（１０ｍｇ、１１．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．１５－８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．５４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－２．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８５．１。
実施例３４
３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2022512711000117
工程１：メチル３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000118
８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、メチル３－（２－トシルオキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１６９ｍｇ、５１４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、８５７μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートト（１２０ｍｇ、５５．３％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０６．１．
工程２：３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2022512711000119
 メチル３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（５２ｍｇ、４４．６％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６－１２．１７（ｍ，１Ｈ），９．４７－９．５７（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７－２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９２．１．
実施例３５
エチル５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート
Figure 2022512711000120
 ８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボン酸（中間体１、１２０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、エチル５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート（１８７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、８５５μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、８０１μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、エチル５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、２４．６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．０６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．４１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０．１．
実施例３６
３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000121
工程１：８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000122
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）クロメン－４－オン（５０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩（中間体９、９２．９ｍｇ、４０４μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６９．８ｍｇ、５０５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン（６１ｍｇ、９１％）を得た。
工程２：メチル３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000123
 ８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン（２６ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２６ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３８ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
工程３：３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000124
 ＬｉＯＨ（８．９１ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を、メチル３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（６０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（２５ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ７．８０－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７０．
実施例３７
３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000125
工程１：８－クロロ－２－（５－ヒドロキシイソインドリン－２－イル）クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000126
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）クロメン－４－オン（６０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、イソインドリン－５－オール；臭化水素酸塩（中間体１０、６２．８ｍｇ、２９１μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３．７ｍｇ、６０６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１で溶出）で精製し、８－クロロ－２－（５－ヒドロキシイソインドリン－２－イル）クロメン－４－オン（６２ｍｇ、７９％）を黄色油として得た。
工程２：メチル３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000127
 ８－クロロ－２－（５－ヒドロキシイソインドリン－２－イル）クロメン－４－オン（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、７９．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１１０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
工程３：３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000128
 ＬｉＯＨ（１０．７ｍｇ、４４７μｍｏｌ）を、メチル３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボキシレート（７０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸（４５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５８－５．１１（ｍ，４Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５６。
実施例３８
３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸
Figure 2022512711000129
工程１：メチル３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000130
 １－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、メチル３－（ブロモメチル）ベンゾエート（３．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）で精製し、メチル３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート（１．２ｇ、２１．７％）を黄色油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７７．０．
工程２：メチル３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000131
 メチル３－（（４－アセチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート（５５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（６７５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、３－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸（３４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、得られた混合物を６０℃で更に１４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＡｃ（１．３１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１～２５：１）で精製し、メチル３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート（４００ｍｇ、４８．４％）を黄色油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１３．１．
工程３：３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸の調製
Figure 2022512711000132
 メチル３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＥＡ／ＤＭＦ混合溶媒（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）での溶液に、ＬｉＣｌ（４２４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に，混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＡｃＯＨを添加することで、混合物をｐＨ約５に調節した。次に、得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸（１６ｍｇ、８．０２％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９２－１３．３２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１７．３２ Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４３－４．６７（ｍ，８Ｈ），２．９９－３．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９．１．
実施例３９
２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）酢酸
Figure 2022512711000133
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000134
 ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、２－ヨード安息香酸（９．８６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物をフィルタにかけて液体を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．０ｇ、６３．１％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１７０．１＆２２６．１．
工程２：８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オンの調製
Figure 2022512711000135
 ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１．６ｇ、１００％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
工程３：ベンジル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000136
 ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．４９ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ベンジル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．９ｇ、６９．３％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６０．１．
工程４：エチル２－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000137
 エチル２－（２－ヒドロキシエトキシ）アセテート（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２５ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（２．０６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２０：１）で精製し、エチル２－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）エトキシ）アセテート（１．９ｇ、６４％）を淡黄色の油として得た。
工程５：ベンジル３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）エトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000138
 ベンジル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８７９．６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、エチル２－（２－（（トリメチルシリル）オキシ）エトキシ）アセテート（７００．０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３７６．９９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次に、トリメチルシラン（４３３．９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製した、ベンジル３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）エトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５９ｍｇ、１１．９％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２．１．
工程６：エチル２－（２－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000139
 ベンジル３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）エトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３９８．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）溶液を、水素バルーン下で１２時間、２５℃で撹拌した。反応の完了後、混合物をフィルタにかけて、液体を真空中で濃縮し、エチル２－（２－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）アセテート（１６９ｍｇ、６５．７％）を淡黄色の油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５８．１．
工程７：エチル２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2022512711000140
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）アセテート（１７１．４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、エチル２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）アセテート（７０ｍｇ、１６．２％）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．１．
工程８：２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2022512711000141
 エチル２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）アセテート（７０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒での溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）酢酸（４０ｍｇ、６１．５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６００（ｓ，１Ｈ），７．８７８－７．７９４（ｍ，２Ｈ），７．３８５－７．３７４（ｍ，１Ｈ），５．５４２－５．５３２（ｍ，１Ｈ），４．４６４－４．４６２（ｍ，２Ｈ），４．０８３－４．０７２（ｍ，２Ｈ），３．６２０－３．６１７（ｍ，２Ｈ），３．５３８－３．５３６（ｍ，３Ｈ），２．２３０－２．２２８（ｍ，２Ｈ），２．０００－１．９４２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０８．１．
実施例４０
３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000142
工程１：メチル３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000143
 ６０％ ＮａＨ（５８．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン（２５０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で添加し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、４８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をフィルタにかけて真空中で濃縮し、メチル３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（３１０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程２：３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000144
 メチル３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、２０１μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３８ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．
実施例４１
メチル３－（（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエート
Figure 2022512711000145
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（メトキシカルボニル）ベンジル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000146
 ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（８７９．８１ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、メチル３－（クロロメチル）ベンゾエート（９７４．６８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝２０：１～５：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（メトキシカルボニル）ベンジル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、４８．４％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７６．１＆３２０．１．
工程２：メチル３－（（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000147
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（メトキシカルボニル）ベンジル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮してメチル３－（（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（６００ｍｇ、定量）を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７６．１．
工程３：メチル３－（（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000148
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、４３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、メチル３－（（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０２．３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル３－（（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（２０ｍｇ、３．２％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５４．１．
実施例４２
８－クロロ－３－ヨード－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000149
 ８－クロロ－３－ヨード－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体４、１８７ｍｇ、５００μｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－３－ヨード－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン（１０ｍｇ、４．５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４２．１．
実施例４３
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン－１－オン
Figure 2022512711000150
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、５－メチルオキシイソインドリン－１－オン（５５３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン－１－オン（２００ｍｇ、２０．７％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２．１．
実施例４４
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2022512711000151
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（６８７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、１７．４％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５６．１．
実施例４５
８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000152
 ８－クロロ－６－フルオロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体６、３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペラジン（９１６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０２．３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－クロメン－４－オン（３６ｍｇ、８．５８％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，３．０１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，３．１４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０３ Ｈｚ，２ Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．０５ Ｈｚ，１ Ｈ），５．６９（ｓ，１ Ｈ），３．７１－３．７９（ｍ，４ Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，４ Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５９．１．
実施例４６
４－ベンジルオキシ－１－（８－クロロ－３－ヨード－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２－オン
Figure 2022512711000153
 ８－クロロ－３－ヨード－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体４、１８７ｍｇ、５００μｍｏｌ）、４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、４－ベンジルオキシ－１－（８－クロロ－３－ヨード－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２－オン（１２ｍｇ、４．８％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．５２（ｍ，５Ｈ），６．３１－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０６．１．
実施例４７
８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）クロメン－４－オン
Figure 2022512711000154
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）－クロメン－４－オン（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、３６．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，７．８３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３４，７．８３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．９９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍｍ，２Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９２．０．
実施例４８
８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000155
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（５１３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン（６００ｍｇ、６４．４％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．１．
実施例４９
８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000156
 ８－クロロ－６－フルオロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体６、３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４－フェニルピペリジン（９１０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０２．３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）－クロメン－４－オン（３１ｍｇ、７．６５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，３．０１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，３．０７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，４ Ｈ），７．２１（ｓ，１ Ｈ），５．６８（ｓ，１ Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０２－３．１７（ｍ，２ Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，１ Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ，２ Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７６ Ｈｚ，２ Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．１．
実施例５０
３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2022512711000157
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000158
 ４－（ピペリジン－４－イル）フェノール（２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（３ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、得られた混合物を１０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７８．１％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接精製した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７８．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（３－（メトキシカルボニル）シクロブトキシ）エトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000159
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（３－（メトキシカルボニル）シクロブトキシ）エトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、２０．３％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３４．１．
工程３：メチル３－（２－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000160
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（３－（メトキシカルボニル）シクロブトキシ）エトキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２５％）を無色油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３４．１．
工程４：メチル３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022512711000161
 ８－クロロ－６－フルオロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体６、１７９．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、メチル３－（２－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、定量）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３０．１．
工程５：３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2022512711000162
 メチル３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒での溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（１８ｍｇ、７．５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－３．８（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１６．１．
実施例５１
８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000163
工程１：８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールの調製
Figure 2022512711000164
 ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３２２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１８０ｍｇ、定量）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１２８．１．
工程２：８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000165
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、３８５．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－クロメン－４－オン（４０ｍｇ、９．２％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７４－７．８７１（ｍ，１Ｈ），７．８５５－７．８５１（ｍ，１Ｈ），７．３８６－７．３４７（ｍ，１Ｈ），５．５３８（ｓ，１Ｈ），４．４６５－４．４５８（ｍ，２Ｈ），３．９３４－３．９２４（ｍ，１Ｈ），２．４０１－２．３３１（ｍ，２Ｈ），２．０８０－１．９７４（ｍ，５Ｈ），１．７８３－１．７４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０６．１．
実施例５２
８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000166
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３９９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン（４００ｍｇ、５２．３％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８－８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．１．
実施例５３
メチル３－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート
Figure 2022512711000167
工程１：メチル３－ブロモベンゾエートの調製
Figure 2022512711000168
 ３－ブロモ安息香酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、メチル３－ブロモベンゾエート（１．１ｇ、定量）を無色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１５．１＆２１７．１．
工程２：メチル３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000169
 メチル３－ブロモベンゾエート（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）及び１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５８ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ、７．５０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝１：１～１：３）で精製し、メチル３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．２ｇ、９０．９％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６３．１．
工程３：メチル３－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000170
 メチル３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。３－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸（２４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＥ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＡｃ（１．３１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル３－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（７ｍｇ、１．６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９１－７．８７１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３８－７．８１８（ｍ，１Ｈ），７．５１４（ｓ，１Ｈ），７．４３５－７．３７５（ｍ，３Ｈ），７．３１５（ｓ，１Ｈ），５．６４７（ｓ，１Ｈ），３．８４８（ｓ，３Ｈ），３．７６９－３．７４５（ｍ，４Ｈ），３．３９９（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９．１．
実施例５４
メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート
Figure 2022512711000171
工程１：２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－ヒドロキシイソインドリン－１－オンの調製
Figure 2022512711000172
 ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン（１５０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させ、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－ヒドロキシイソインドリン－１－オン（１３０ｍｇ、９０．４％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２８．１．
工程２：メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000173
 ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－ヒドロキシイソインドリン－１－オン（１６０ｍｇ、４８８μｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２４０ｍｇ、７３２μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、８５７μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、４２．３％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．１９（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．６５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．１．
実施例５５
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン
Figure 2022512711000174
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、６－メトキシイソインドリン－１－オン（５５３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン（１５０ｍｇ、１５．５％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．９５ Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２．１．
実施例５６
３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000175
工程１：８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000176
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（５１３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン（６００ｍｇ、６４．４％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．１．
工程２：８－クロロ－２－（（４－ヒドロキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000177
 ８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させ、８－クロロ－２－（（４－ヒドロキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン（４８０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．１．
工程３：メチル３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000178
 ８－クロロ－２－（（４－ヒドロキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン（２５０ｍｇ、７９２μｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２８６ｍｇ、８７１μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２２５ｍｇ、６０．２％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．１．
工程４：３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000179
 メチル３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒での溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（１２４ｍｇ、４２．６％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９－１２．２３（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５８．１．
実施例５７
８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン
Figure 2022512711000180
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）クロメン－４－オン（２００ｍｇ、８０８μｍｏｌ）、１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－オール；臭化水素酸塩（中間体５、２３７ｍｇ、９６９μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン（１１２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２．
実施例５８
３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000181
工程１：２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの調製
Figure 2022512711000182
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（６８７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、１７．４％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５６．１．
工程２：２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの調製
Figure 2022512711000183
 ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、５６２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）をＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させ、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２．１．
工程３：メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000184
 ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２１１ｍｇ、６４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、６８．６％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９８．１．
工程４：３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000185
 メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、４０２μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒での溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（１０ｍｇ、５．１４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９５－１２．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３－８．００（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．２６（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．１．
実施例５９
４－（ベンジルオキシ）－１－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022512711000186
 ８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オン（６８３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、４－（ベンジルオキシ）－１－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６３０ｍｇ、５８．７％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．５１（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２６－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．０１－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０．１．
実施例６０
３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000187
工程１：８－クロロ－２－（（４－ヒドロキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000188
 ８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、６３３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させ、８－クロロ－２－（（４－ヒドロキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０２．１．
工程２：メチル３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000189
 ８－クロロ－２－（（４－ヒドロキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、２４０ｍｇ、７３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２１０ｍｇ、６９％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５８．１．
工程３：３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000190
 メチル３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２２５ｍｇ、４９１μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒での溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、４Ｎ ＨＣｌを添加することで、混合物をｐＨ約４に調節し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（５ｍｇ、２．３％）を白色泡状物として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４４．１．
実施例６１
８－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヨード－クロメン－４－オン
Figure 2022512711000191
 ８－クロロ－３－ヨード－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体４、４５２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール（１５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヨード－クロメン－４－オン（９０ｍｇ、１８．３％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６．１．
実施例６２
ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2022512711000192
 ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートシュウ酸塩（４１９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、８－クロロ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）－クロメン－４－オン（中間体３、３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、８７．６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．８９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．８９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７７．１．
実施例６３
メチル３－［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］ベンゾエート
Figure 2022512711000193
工程１：８－クロロ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）クロメン－４－オンの調製
Figure 2022512711000194
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮して８－クロロ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）クロメン－４－オン（３００ｍｇ、１００％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７７．１。
工程２：メチル３－［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］ベンゾエートの調製
Figure 2022512711000195
 ８－クロロ－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３－（メトキシカルボニル）安息香酸（７８．１ｍｇ、４３４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２）、及びＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル３－［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］ベンゾエート（１０ｍｇ、６．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．１８（ｔ，Ｊ＝１．５３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔｄ，Ｊ＝１．３４，７．８２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．８９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３９．１．
実施例６４
３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2022512711000196
工程１：２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１－オンの調製
Figure 2022512711000197
 ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン－１－オン（２００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に懸濁した。固体をフィルタにかけて収集し、真空中で乾燥させ、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１－オン（１５０ｍｇ、７８．２％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２８．１．
工程２：メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2022512711000198
 ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１－オン（１２０ｍｇ、３６６μｍｏｌ）、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンシクロブトキシレート（中間体８、１８０ｍｇ、５４９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、８５７μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１７７ｍｇ、９９．９％）を黄色泡状物として得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．１．
工程３：３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸の調製
Figure 2022512711000199
 メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、２０７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、３．０Ｍの塩化水素（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸（５ｍｇ、５．１５％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７－１２．４２（ｍ，１Ｈ），７．９６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７０．１．
実施例６５
２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2022512711000200
 ８－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）クロメン－４－オン（８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（７００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（８００ｍｇ、６９．６％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７－１２．４２（ｍ，１Ｈ），７．９６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５６．１．
生物学的実施例
実施例６６：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９はｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写がテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写が誘導されるが、ＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、ＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（２００６），７２（２），１１６－１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７），８１（２２），１２４７２－１２４８４）。
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞を、Ｔ１５０フラスコ当たり２×１０６ｃｅｌｌｓで播種し、培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ－１２ ［ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０－８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０－０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０－１６３］、３μｇ／ｍＬ Ｔｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ８７１２８）含有の５００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１－０２７］）で５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０ １本当たり４×１０６個細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０６個細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０４個細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベル及び細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｋｅｈｕａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４－２０）を使用して、細胞生存率を評価した。ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。
Figure 2022512711000201
実施例６７：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶ ＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物をＲＴで３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地を含むコラーゲンＩでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０４個細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ２及び８５％湿度でインキュベートした。
プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０－０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００ μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１－１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）及び２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５－０１４））に交換した。そして、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８－５０ＭＬ）及び１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培地に交換した。５．８ｘ１０６ゲノム相当のＨＢＶを培地に添加した。
感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を補足したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れた。
２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを補足したＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。
化合物処理９日後に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＣＬＩＡ）で測定した。細胞外ＨＢＶ ＤＮＡを、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６システム（Ｒｏｃｈｅ）によって抽出し、次いで、以下のプライマー及びプローブを使用して定量的ＰＣＲによって決定した：
ＨＢＶ－順方向プライマー（配列番号１）：ＡＡＧＡＡＡＡＡＣＣＣＣＧＣＣＴＧＴＡＡ（５’→３’）；
ＨＢＶ－逆方向プライマー（配列番号２）：ＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＣＣ（５’→３’）；
ＨＢＶ－プローブ：５’＋テトラメチルローダミン＋配列番号３＋ブラックホールクエンチャー２－３’（式中、配列番号３はＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＧＣである）。
ＨＢｓＡｇ ＩＣ５０及びＨＢＶ ＤＮＡ ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量反応曲線から導出した。凍結保存したＰＨＨアッセイにおける化合物の結果を、表２に示す。
Figure 2022512711000202

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022512711000203
     式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～６アルキルであり、
    ｍは、０又は１であり、
    Ｒ６は、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
    Ｌは、－Ｎ（Ｒ７）－Ｘ－、
    Figure 2022512711000204
     であり、式中、
    Ｒ７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｃｙ１は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、又はフェニルカルボニルであり；フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ、カルボキシＣ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及び（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されており、
    Ｃｙ２は、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルは、非置換であるか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＯ２、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されている、
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はメチルであり、
    ｍが、０又は１であり、
    Ｒ６が、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
    Ｌが、－Ｎ（Ｒ７）－Ｘ－、
    Figure 2022512711000205
     であり、式中、
    Ｒ７が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｘが、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はメチルであり、Ｒｙ１は、Ｈ又はメチルであり、
    Ｃｙ１が、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、２－ピリジル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、又はフェニルカルボニルであり、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、２－ピリジル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシ、－ＮＯ２、カルボキシ、メチル、メトキシ、カルボキシシクロブトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、メトキシカルボニル、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、エトキシカルボニル、及び（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されており、
    Ｃｙ２が、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルであり、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルは、非置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、メチル、メトキシ、－ＮＯ２、（カルボキシメトキシ）エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つ又は３つの置換基により置換されている、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    ｍが、１であり、
    Ｒ６が、－Ｌ－Ｃｙ１であり、式中、
    Ｌが、－ＮＨ－Ｘ－であり、式中、Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙ１は、Ｈであり、
    Ｃｙ１が、フェニル、チアジアゾリル、又はピリジルであり、フェニル、チアジアゾリル、及びピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ、カルボキシＣ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、及び、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣｌであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はメチルであり、
    ｍが、１であり、
    Ｌが、－ＮＨ－Ｘ－であり、式中、Ｘは、結合、又は－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｙ１）－であり、式中、Ｒｘ１は、Ｈ又はメチルであり、Ｒｙ１は、Ｈであり、
    Ｃｙ１が、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、又は２－ピリジルであり、フェニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、及び２－ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、メトキシ、カルボキシシクロブトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシメトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、メトキシカルボニル、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、及びエトキシカルボニルから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
    請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｃｙ１が、フェニルであり、フェニルは、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. フェニルが、Ｃｌ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. ３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
    ３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ３－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
    ８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－クロメン－２－カルボキサミド；
    ３－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）シクロブタン－１－カルボン酸；
    ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ８－クロロ－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ４－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酪酸；
    ８－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ６，８－ジクロロ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ８－クロロ－４－オキソ－Ｎ－（ｏ－トリル）－クロメン－２－カルボキサミド；
    ４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチル安息香酸；
    ２－（２－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルフェノキシ）エトキシ）酢酸；
    ２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）酢酸；
    メチル３－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－４－メチルベンゾエート；
    ２－（２－（５－クロロ－２－（６，８－ジクロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸；
    Ｎ－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ２－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）酢酸；
    メチル５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）ベンゾエート；
    メチル４－（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）メチル）ベンゾエート；
    メチル４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－３－メチルベンゾエート；
    Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ８－クロロ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド；
    ３－（２－（５－クロロ－２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸；及び
    エチル５－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－カルボキサミド）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート；
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、ハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ｍが、１であり、
    Ｒ６が、Ｃｙ２であり、式中、
    Ｃｙ２が、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリニルは、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ、及び－ＮＯ２から独立して選択される１つの置換基により置換されている、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、Ｃｌであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ｍが、１であり、
    Ｒ６が、Ｃｙ２であり、式中、
    Ｃｙ２は、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イルであり、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イルは、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、及び－ＮＯ２から独立して選択される１つの置換基により置換されている、
    請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. ２－（５－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン；
    ８－クロロ－２－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン；
    ８－クロロ－２－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン；
    ２－（６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン；
    ８－クロロ－２－（８－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）クロメン－４－オン；
    ２－（４－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－８－クロロ－クロメン－４－オン；及び
    ８－クロロ－２－（７－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボニル）クロメン－４－オン；
    から選択される、請求項１、２、８、及び９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、ハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンであり、
    ｍが、０であり、
    Ｒ６が、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
    Ｌが、
    Figure 2022512711000206
     であり、
    Ｃｙ１が、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、又はフェニルカルボニルであり、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、フェニルＣ１～６アルコキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、カルボキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、及び（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つの置換基により置換されており、
    Ｃｙ２が、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルは、非置換であるか、又は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ１～６アルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６アルコキシカルボニルＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、Ｃｌであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はＩであり、
    ｍが、０であり、
    Ｒ６が、－Ｌ－Ｃｙ１、又はＣｙ２であり、式中、
    Ｌが、
    Figure 2022512711000207
     であり、
    Ｃｙ１が、フェニル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、又はフェニルカルボニルであり、フェニル、フェニルメチル、フェニルメトキシ、及びフェニルカルボニルは、非置換であるか、又は、カルボキシ、メトキシカルボニル、及び（カルボキシシクロブトキシ）エトキシから独立して選択される１つの置換基により置換されており、
    Ｃｙ２が、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルであり、イソインドリン－２－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１－ピペリジル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルは、非置換であるか、又はＯＨ、メチル、メトキシ、（カルボキシメトキシ）エトキシ、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、（メトキシカルボニルシクロブトキシ）エトキシ、及びオキソから独立して選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、
    請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６が、Ｃｙ２であり、Ｃｙ２が、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルであり、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルが、（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシにより一回置換されている、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｃｙ２が、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルであり、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イルが、（カルボキシシクロブトキシ）エトキシにより一回置換されている、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. ３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－［２－［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）イソインドリン－５－イル］オキシエトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    ３－（（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸；
    ２－（２－（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）酢酸；
    ３－［２－［［２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］オキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
    メチル３－（（（８－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）メチル）ベンゾエート；
    ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン－１－オン；
    ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－クロメン－４－オン；
    ４－ベンジルオキシ－１－（８－クロロ－３－ヨード－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２－オン；
    ８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）クロメン－４－オン；
    ８－クロロ－６－フルオロ－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－クロメン－４－オン；
    ３－（２－（４－（１－（８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸；
    ８－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－クロメン－４－オン；
    メチル３－（４－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート；
    メチル３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート；
    ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン；
    ８－クロロ－２－（６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）クロメン－４－オン；
    ３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
    ４－（ベンジルオキシ）－１－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    ８－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ヨード－クロメン－４－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；
    メチル３－［６－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル］ベンゾエート；
    ３－（２－（（２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；及び
    ２－（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    から選択される、請求項１、２、１１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が、ハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンであり、
    ｍが、０であり、
    Ｒ６が、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ２－Ｃｙ１であり、式中、
    Ｒ７が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｃｙ１が、フェニルであり、フェニルは、非置換であるか、又は、Ｃ１～６アルコキシ、及び（カルボキシＣ３～７シクロアルコキシ）Ｃ１～６アルコキシから独立して選択される１つの置換基により置換されている、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、Ｃｌであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はＩであり、
    ｍが、０であり、
    Ｒ６が、－Ｎ（Ｒ７）－ＣＨ２－Ｃｙ１であり、式中、
    Ｒ７が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｃｙ１が、フェニルであり、フェニルは、非置換であるか、又は、メトキシ及び（カルボキシシクロブトキシ）エトキシから独立して選択される１つの置換基により置換されている、
    請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. ８－クロロ－３－ヨード－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン；
    ８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－クロメン－４－オン；
    ８－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－クロメン－４－オン；
    ３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；及び
    ３－（２－（４－（（（８－クロロ－４－オキソ－クロメン－２－イル）アミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）シクロブタンカルボン酸；
    から選択される、請求項１、２、１６、及び１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2022512711000208
     の化合物の、アミン（ＩＩ－１）との、ＨＡＴＵ及び塩基の存在下における縮合、
    （ｂ）式（ＩＩ－３）
    Figure 2022512711000209
     の化合物の、ルイス酸の存在下における脱アルキル化、
    （ｃ）式（ＩＩ－５）
    Figure 2022512711000210
     の化合物の、酸の存在下における加水分解、
    （ｄ）式（ＩＩＩ－３）
    Figure 2022512711000211
     の化合物の、アミン（ＩＩ－１）による塩基の存在下における置換、
    （ｅ）式（ＩＩＩ－７）
    Figure 2022512711000212
     の化合物の、式（ＩＩ－４）の化合物による塩基の存在下における置換、
    （ｆ）式（Ｉｅ）
    Figure 2022512711000213
     の化合物の、酸又は塩基の存在下における加水分解、
    （ｇ）式（ＩＩＩ－３）の化合物の、式（ＩＩＩ－１２）の化合物による塩基の存在下における置換、
    （ｈ）式（Ｉｇ）
    Figure 2022512711000214
     の化合物の、酸又は塩基の存在下における加水分解、
    （ｉ）式（ＩＩＩ－３）の化合物の、式（ＩＩＩ－１３）の化合物による塩基の存在下における置換、
    （ｊ）式（ＩＩＩ－１４）
    Figure 2022512711000215
     の化合物の、酸（ＩＩＩ－１５）との、ＨＵＴＡ及び塩基の存在下における縮合、
    （ｋ）式（ＩＶ－２）
    Figure 2022512711000216
     の化合物の、式（ＩＶ－３）の化合物による、ＰＯＣｌ３及びＡｃＯＮａの存在下における環化、
    （ｌ）式（Ｉｋ）
    Figure 2022512711000217
     の化合物の、塩基の存在下における加水分解、
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬは請求項１～１８のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、Ｒ９はＣ１～６アルキルであり、Ａ１は、フェニルであり、フェニルは非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はハロＣ１～６アルキルにより置換されており、Ａ２はフェニル又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｙは、イソインドリニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、フェニルメチルアミノ、又はフェニルメチル（メチル）アミノであり、イソインドリニル及び３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニルは、非置換であるか、又は、Ｃ１～６アルキル及びオキソから独立して選択される１つの置換基により置換されており、Ｚは、ピペリジル又は８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、Ｇ１は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｇ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、又はフェニルＣ１～６アルキルであり、Ｑはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ、又はＯＭｓである］
    を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセス。
  20. 治療活性物質として使用するための請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
  22. ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. ｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  26. ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  27. ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  28. ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 請求項１９に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ＨＢＶ感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１～１８のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
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