CN116323620A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳香族桥环酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有通式(I)的新颖化合物，其中A1至A4、X1、X2和R1如本文所述；包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特別涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有药物活性的芳香族桥环酰胺衍生物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物
其中A1至A4、X1、X2和R1如下文所述，或其可药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全且有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，WHO估计大约有2.57亿人慢性感染HBV。如果不及时治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使宿主易患严重的肝病，包含肝硬化和肝细胞癌。HBV感染位居全球未满足的医疗需求前列。目前获批的药物有助于在CHB治疗方面取得实质性进展；然而，治愈率仍然不到10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监测。一旦识别出病毒感染，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出应答，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采取各种逃逸策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫应答。
许多观察表明，几种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号传导系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞应答。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能带来在CHB患者中观察到的免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人.Journal ofImmunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人.Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人.Gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，据报道，HBsAg可抑制免疫细胞功能，包含单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人.JViralHepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID：935295)。
HBsAg是CHB预后和治疗应答的重要生物标志物。然而，CHB患者很少能实现HBsAg丢失和血清转化。伴有或不伴有抗-HBsAg血清转化的HBsAg丢失仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，如核苷(酸)类似物，可有效抑制HBV DNA，但不能有效降低HBsAg水平。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，也显示出与自然观察到的HBsAg清除率相当的清除率(Janssen等人.Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发能够有效降低HBsAg的新颖治疗药物。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.JVirol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的是新颖式(I)化合物、其制造、基于根据本发明的化合物的药物及其生产，以及式(I)化合物作为HBV抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示出优异的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK曲线。
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1选自杂环基、杂环基C1-6烷基和苯基；其中杂环基、杂环基C1-6烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基亚磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、杂环基C1-6烷基磺酰基、杂环基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基和C1-6烷基羰基氨基磺酰基；
A1选自N和CR2；其中R2选自H和卤素；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3选自N和CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。最具体的“C1-6烷基”基团为甲基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特定的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基和乙氧基和丙氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3、4、5、6或7个碳原子、特别地3至6个碳原子的饱和碳单环或双环或饱和螺联双环碳环或桥接碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊烷基等。特定的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基或环己基。最特定的“C3-7环烷基”基团为环丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、具体地氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。
术语“杂环基”是指具有3至20个环原子的任何单环系、双环系、三环系或螺环系、饱和或不饱和的环系、芳香族(杂芳基)或非芳香族(例如，杂环烷基)环系，其中环原子为碳，并且该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环基，无论所述环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环系、双环系、三环系和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4、5或6元单环。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的8至12元双环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的9或10元双环。示例性杂环基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基甲基、1,1-二氧代硫杂环己烷基甲基、1,1-二氧代噻嗪烷基甲基和氧杂环丁烷基。杂环基可任选地经卤素、OH、SH、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基取代。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“硫基”在单独或组合下是指基团-S-。
术语“亚磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
术语“磺亚氨酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)(NH)-，其式为
术语“键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是键时，参考基团不存在，从而允许在剩余的已识别基团之间形成键。
术语“氧代”是指＝O基团并且可以连接到碳原子或硫原子。
如本文所用，在化学结构中与键相交的波浪线
是指在化学结构片段中波浪形键与分子或结构式的其余部分相交的键的附着点。
根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
含有一个或若干个手性中心的通式(I)化合物可作为外消旋体、非对映体混合物或光学活性单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。特别地，可通过结晶分离的非对映体盐是通过与光学活性酸诸如D-酒石酸或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物中形成的。
HBV抑制剂
本发明提供(I)具有通式(I)的化合物：
其中
R1选自杂环基、杂环基C1-6烷基和苯基；其中杂环基、杂环基C1-6烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基亚磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、杂环基C1-6烷基磺酰基、杂环基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基和C1-6烷基羰基氨基磺酰基；
A1选自N和CR2；其中R2选自H和卤素；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3选自N和CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基C1-6烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基C1-6烷基、1,1-二氧代噻嗪烷基C1-6烷基和苯基；其中呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基亚磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、氧杂环丁烷基C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基和C1-6烷基羰基氨基磺酰基；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3为CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施例为(iii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基甲基、1,1-二氧代硫杂环己烷基甲基、1,1-二氧代噻嗪烷基甲基和苯基；其中呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：Cl、Br、甲基、CF3、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、环丙基甲基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、氨基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基、氧杂环丁烷基甲基磺酰基、氧杂环丁烷基甲基磺亚氨酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺亚氨酰基甲基、氨基磺酰基甲基和丙基羰基氨基磺酰基；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和Cl；
A3为CR4；其中R4选自H、F和Cl；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和Cl；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施例为(iv)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为呋喃基；其中呋喃基被一个选自以下项的取代基取代：C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基和C1-6烷基磺酰基C1-6烷基。
本发明的进一步的实施例为(v)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为呋喃基；其中呋喃基被一个选自以下项的取代基取代：环丙基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基和甲基磺酰基甲基。
本发明的进一步的实施例为(vi)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A2为CR3；其中R3选自H和卤素。
本发明的进一步的实施例为(vii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自H和Cl。
本发明的进一步的实施例为(viii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A3为CR4；其中R4选自H和卤素。
本发明的进一步的实施例为(ix)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4选自H和Cl。
本发明的进一步的实施例为(x)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A4为CH。
本发明的进一步的实施例为(xi)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中X2为
本发明的进一步的实施例为(xii)根据(i)的式(II)化合物或其可药用盐，
其中
R3选自H和卤素；
R4选自H和卤素；
R6选自C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基和C1-6烷基磺酰基C1-6烷基。
本发明的进一步的实施例为(xiii)根据(i)的式(II)化合物，或其可药用盐，其中
R3选自H和Cl；
R4选自H和Cl；
R6选自环丙基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基和甲基磺酰基甲基。
本发明的进一步的实施例为(xiv)根据(i)的式(II)化合物，或其可药用盐，其中
R3选自H；
R4选自Cl；
R6选自环丙基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基和甲基磺酰基甲基。
本发明的进一步的实施例为(xv)根据(i)的式(II)化合物，或其可药用盐，其中
R3选自Cl；
R4选自H；
R6选自环丙基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基和甲基磺酰基甲基。
在本发明的另一个实施例(xvi)中，本发明的特定化合物选自：
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(S)-甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(R)-甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
3-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺；
4-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基硫基-苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酰胺；
2,5-二氯-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲基磺亚氨酰基)苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)降冰片烷-1-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺；以及
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺；
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施例(xvii)中，本发明的特定化合物选自：
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；以及
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
或其可药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是A1至A4、X1、X2和R1如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中Z为卤素或OH，LG为OH或卤素。
式III化合物与羧酸III-1在酸诸如多磷酸存在下加热以得到式IV化合物，然后其在偶联试剂(诸如EDCI、HATU或T3P)和碱(诸如DMAP、TEA或DIPEA)存在下，在溶剂(诸如DMF或DCM)中与式V化合物反应，以得到式I-1化合物。
方案2
其中Z为卤素或OH，LG为OH或卤素。
在偶联试剂诸如EDCI和碱诸如DMAP存在下，在溶剂诸如DCM中，式III化合物与羧酸III-1反应以得到式VI化合物。在合适的溶剂诸如THF中，用DEAD和PPh3使式VI化合物环化以得到式IV-1化合物，然后用合适的酸诸如TFA脱保护以得到式IV化合物。式IV化合物与式V化合物在偶联试剂(诸如EDCI、HATU或T3P)和碱(诸如DMAP、TEA或DIPEA)存在下，在溶剂(诸如DMF或DCM)中发生偶联，以得到式I-1化合物。
方案3
其中Z为卤素或OH；Cy为呋喃基或苯基；L1为-CH2-或键；L2为S(O)或S(O)2；W1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基。
式III化合物与羧酸III-1在酸诸如多磷酸存在下加热以得到式VI-1化合物，然后其在偶联试剂(诸如HATU或T3P)和碱(诸如TEA或DIPEA)存在下，在溶剂(诸如DMF或DCM)中与式V-1化合物反应，以得到式VI-2化合物。在碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如NMP中，用微波照射使式VI-2化合物环化，得到式I-2化合物。式I-2化合物在氧化物(诸如m-CPBA)存在下，在合适的溶剂(诸如DCM)中氧化，得到式I-3化合物。
方案4
其中Cy为呋喃基或苯基；W1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基。
在碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如MeCN中，用TMSI使式VII化合物脱保护，得到式I-4化合物。
方案5
其中Cy为呋喃基或苯基；W1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基。
式I-5化合物与2,2,2-三氟乙酰胺在氧化镁、乙酸铑(II)二聚物和二乙酸碘苯存在下，在合适的溶剂诸如DCM中反应，得到式VIII化合物，然后将其在合适的溶剂诸如MeOH中用碱诸如K2CO3脱保护，以得到式I-6化合物。
方案6
其中LG为卤素；Cy为呋喃基或苯基；W2为C1-6烷基羰基。
在碱诸如K2CO3、DMAP或TEA存在下，在溶剂诸如DCM中，式I-7化合物与卤化物VIII反应，以得到式I-8化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)使式(IV)化合物，
(b)使式(VI-2)化合物，
(c)使式(I-2)化合物，
(d)用TMSI，使式(VII)化合物，
(e)使式(VIII)化合物，
(f)使式(I-7)化合物，
LG-W2(IX)，在碱存在下反应；
其中A1至A4、X1、X2和R1定义如上；Z为卤素或OH；Cy为呋喃基或苯基；LG为OH或卤素；L1为-CH2-或键；W1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基；W2为C1-6烷基羰基。
步骤(a)中的偶联试剂可为例如EDCI、HATU或T3P；
步骤(a)中的碱可为例如DMAP、TEA或DIPEA；
步骤(b)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(c)中的氧化物可为例如m-CPBA；
步骤(d)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(e)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(f)中的碱可为例如K2CO3、DMAP或TEA。
根据上述方法生产的式(I)或式(II)的化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特性。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)或(II)化合物。另一个实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)或式(II)化合物可通过在环境温度下适当的pH值和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)或(II)化合物在pH5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)或式(II)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到此类考虑因素的影响，并且是降低HBV患者中HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，可替代地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，(如果需要的话)添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施例包括包含式(I)或(II)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在进一步的实施例中，包括包含式(I)或(II)化合物、或其可药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一个实施例包括包含式(I)或(II)化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)或(II)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)或(II)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
本发明特别涉及式(I)和(II)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
CDCl3： 氘代氯仿
CD3OD： 氘代甲醇
DEAD： 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA： N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF： 二甲基甲酰胺
DMSO-d6： 氘代二甲基亚砜
EDCI： 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc： 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱法
h： 小时
IC50： 半最大抑制浓度
LC/MS： 液相色谱法/质谱法
MeOH： 甲醇
M: 摩尔浓度
m-CPBA： 3-氯过氧苯甲酸
MHz： 兆赫
min： 分钟
mL： 毫升
mmol： 毫摩尔
MS(ESI)： 质谱法(电喷雾电离)
NMP： N-甲基吡咯烷酮
NMR： 核磁共振
obsd. 观察值
PPh3： 三苯膦
SFC： 超临界流体色谱
TEA： 三乙胺
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱法
TMSI： 三甲基碘硅烷
T3P： 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
δ： 化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％ NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
使用BrukerAvance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
中间体Int-1
5-甲基硫基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a)的制备
在110℃将5-溴-2-糠酸甲酯(10g，48.78mmol)、甲硫醇钠(6.84g，97.56mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(2.82g，4.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(25.49mL，146.33mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.23g，2.44mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物搅拌15h。在真空中蒸发溶剂并加入EtOAc(300mL)。通过短硅胶柱过滤所得混合物。将滤液浓缩并通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝3/97洗脱)，以得到呈黄色油状的5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a，7g，83.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:173.1.
步骤2：5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1)的制备
向5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a，7g，40.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(2.5M，19.5mL)。在25℃搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩以除去有机溶剂。水层用EtOAc(100mL×2)萃取，然后用HCl水溶液酸化直至pH＝3至4。通过过滤收集沉淀物并在真空中干燥以得到呈淡黄色固体的5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1，5.6g，87.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:159.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),2.55(s,3H)。
中间体Int-2
5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-2a)的制备
向5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a，4.5g，26.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(4.5g，26.1mmol)。在0℃搅拌1h后，将混合物用饱和Na2CO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/2洗脱)，以得到呈淡黄色固体的5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-2a，3.7g，75％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:189.1.
步骤2：5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2)的制备
向5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-2a，90mg，0.48mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH.H2O(134mg，2.4mmol)。在25℃搅拌2h后，蒸发MeOH。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色油状的5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2，60mg，72％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:175.1.
中间体Int-3
5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-3a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(2.05g，10mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中加入甲基亚磺酰基氧基钠(1.23g，12mmol)，然后加入碘化铜(I)(380.9mg，2mmol)、L-脯氨酸(460.5mg，4mmol)和K2CO3(414.6mg，3mmol)。将所得混合物在90℃在搅拌下加热4h。将反应用水(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残留物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)，以得到呈白色固体的5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-3a，750mg，36.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:205.1.
步骤2：5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)的制备
向5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-3a，750mg，3.7mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH.H2O的水溶液(2M，55mL)。在25℃搅拌2h后，蒸发掉大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体的5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3，655mg，89.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:191.1.
中间体Int-4
5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：环丙硫醇(Int-4a)的制备
在0℃向环丙基溴化镁(10mL，5mmol)在THF的溶液中加入硫磺(160mg，0.63mmol)。然后将溶液在50℃在搅拌下加热3h。在冰浴中冷却后，加入在THF中的氢化铝锂(5mL，5mmol)。将所得混合物在65℃搅拌0.5h，并在0℃用H2O(0.5mL)猝灭，然后用H2SO4(5％v/v，20mL)酸化。分离含有环丙硫醇(Int-4a)的有机相，经无水Na2SO4干燥并且不经纯化用于下一步骤。
步骤2：5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4b)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(410mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(183mg，0.2mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(116mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.74mL，10mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物加入上述含有环丙硫醇(Int-5a)的溶液。在110℃搅拌6h后，将混合物用短硅胶柱过滤。将过滤浓缩并通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/99洗脱)，以得到呈无色油状的5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4b，120mg，12％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:199.1.
步骤3：5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4)的制备
向5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4b，50mg，0.25mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH的水溶液(1.9mL，2M)。在25℃搅拌2h后，将混合物用HCl(1M)酸化至pH＝5，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4，46mg，99％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:185.1.
中间体Int-5
5-环丙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于制备5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2)所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:201.1.
中间体Int-6
5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于制备5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)所述的程序，通过使用环丙基亚磺酰基氧基钠代替甲基亚磺酰基氧基钠制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.1.
中间体Int-7
5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(2g，9.76mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入硫氢化钠(5.5g，97.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(3.32mL，34.1mmol)。在120℃搅拌12h后，将反应混合物用H2O(50mL)猝灭并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用100％ PE洗脱)，以得到呈无色油状的5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，580mg，28％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:213.1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.14(d,J＝3.5Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),0.95-1.10(m,1H),0.51-0.61(m,2H),0.14-0.24(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-7)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，308mg，1.45mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH的水溶液(2.2mL，2M)。在20℃搅拌1h后，将混合物用HCl(2.5mL，2M)酸化。蒸发溶剂并用EtOAc(20mL)和水(20mL)分离残余物。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-7，280mg，97％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:199.1.
中间体Int-8
5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-8a)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-7a，382mg，1.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(310mg，1.8mmol)。在0℃搅拌1h后，将混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/2洗脱)，以得到呈淡黄色油状的5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-8a，380mg，92.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.
步骤2：5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-8)的制备
向5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-8a，380mg，1.66mmol)在MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH.H2O(2.5mL，2M)。在25℃搅拌1h后，蒸发掉大部分溶剂。残留物用3mL的HCl(2M)酸化并用EtOAc(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体的5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-8，320mg，89.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.
中间体Int-9
5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-9a)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，272mg，0.69mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(358mg，2mmol)。在25℃搅拌1h后，将混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝0至20％洗脱)，以得到呈无色油状的5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-9a，110mg，59.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.22-7.25(m,2H),3.94(d,J＝4.2Hz,3H),3.21(d,J＝7.3Hz,2H),1.02-1.18(m,1H),0.56-0.68(m,2H),0.14-0.26(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-9)的制备
向5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-9a，101mg，0.41mmol)在MeOH(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(50mg，2mmol)。在25℃搅拌2h后，蒸发掉大部分溶剂。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈灰白色固体的5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-9，85mg，84.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:231.0.
中间体Int-10
5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10a)的制备
将5-溴-2-糠酸甲酯(2.24g，10.9mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(631.1mg，1.09mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.8mL，21.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(499.4mg，0.55mmol)和4-甲氧基苄基硫醇(1.68g，10.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物过滤以除去固体并将滤液浓缩至干。粗产物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝0至3％洗脱)，以得到呈黄色油状的5-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10a，2.7g，73.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:279.1.
步骤2：5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10b)的制备
在65℃将5-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10a，2.7g，8.02mmol)、TFA(30mL，8.02mmol)和Et3SiH(15mL，8.02mmol)的混合物搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色油状的5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10b，1.72g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:159.1.
步骤3：5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10c)的制备
向5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10b，450mg，2.84mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(2.4g，17.07mmol)、NaI(42.64mg，0.28mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(0.55mL，7.11mmol)。在40℃搅拌1h后，将混合物用水(50mL)猝灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。粗产物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝0至10％洗脱)，以得到呈淡黄色油状的5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10c，304mg，46.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.13(d,J＝3.4Hz,1H),6.51(d,J＝3.4Hz,1H),4.78(dd,J＝7.4,6.5Hz,2H),4.36(t,J＝5.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.10-3.28(m,3H)。
步骤4：5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-10)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-10c，291mg，1.27mmol)在MeOH(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(91.6mg，3.8mmol)。在25℃搅拌2h后，蒸发掉大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝5，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈淡黄色油状的5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-10，254mg，93％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.0.
中间体Int-11
5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a)的制备
向5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，2.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入CH3SNa(576.09mg，6.85mmol)。在25℃搅拌2h后，将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状的5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a，350mg，82.3％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:187.1.
步骤2：5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b)的制备
向5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a，350mg，1.88mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入m-CPBA(323.26mg，1.88mmol)。在0℃搅拌1h后，将反应用饱和NaHCO3(10mL)猝灭。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱纯化(用DCM/MeOH＝94/6洗脱)以得到呈黄色油状的5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，270mg，71.0％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:203.1.
步骤3：5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-11)的制备
在25℃向5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，270mg，1.34mmol)在MeOH(6mL)和水(6mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(374.23mg，6.68mmol)。搅拌2h后，将混合物浓缩以除去MeOH。将残余物用1MHCl酸化至pH＝2，并且用DCM(40mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。然后将粗产物通过快速柱纯化(用MeOH/DCM＝10％洗脱)，以得到呈黄色油状的5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-11，210mg，83.6％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:189.1.
中间体Int-12
5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a)的制备
在25℃将5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.1g，5mmol)和乙酰基硫基钾(1.14g，10mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌3h。蒸发溶剂，并将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/12洗脱)，以得到呈黄色油状的5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a，550mg，51.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.
步骤2：5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12b)的制备
在0℃向HCl/H2O(2M，4.18mL，8.36mmol)和ACN(4mL)的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.37g，10.3mmol)，然后加入5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a，550mg，2.57mmol)。在0℃用NH3/MeOH(0.3M，20mL)再处理2h后，蒸发溶剂并用EtOAc(20mL)和盐水(30mL)分离残余物。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状的5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12b，230mg，40.9％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:242.0.
步骤3：5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-12)的制备
将在水(10mL)中的LiOH.H2O(10mL，20mmol)加入到5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12b，250mg，1.14mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃搅拌2h后，将混合物用1M HCl酸化至pH＝5。蒸发溶剂并用EtOAc(30mL)和盐水(30mL)分离残余物。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈淡黄色固体的5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-12，170mg，72.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+NH4)+]:223.1.
中间体Int-13
2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸
类似于制备5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)所述的程序，通过使用2-溴异烟酸代替5-溴-2-糠酸甲酯和环丙基亚磺酰基氧基钠代替甲基亚磺酰基氧基钠制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:228.1.
中间体Int-14
5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14a)的制备
向5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(20.1g，116.72mmol)在MeOH(502mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(19.07g，198.43mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(93.99g，291.81mmol)。在25℃搅拌1.6h后，将反应混合物在真空中浓缩以除去MeOH。残余物用DCM(450mL)稀释，用水(50mL×2)和盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈无色液体的5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14a，56.5g，78.6％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:204.1.
步骤2：5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14b)的制备
向5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14a，56.5g，91.75mmol)在DCM(280mL)中的溶液中加入吡啶(14.84mL，183.5mmol)和氯甲酸苄酯(23.48g，137.62mmol)。在25℃搅拌3h后，将反应混合物用HCl(1M，15mL×5)和盐水(15mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将粗产物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝47％洗脱)，以得到呈白色固体的5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14b，22.5g，72.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:338.1.
步骤2：5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14)的制备
向5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14b，150.0mg，0.440 mmol)在MeOH(5 mL)和水(5 mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(124.63 mg，2.22mmol)。在25℃搅拌2 h后，将混合物在真空中浓缩以除去MeOH。将残余物用1 M HCl酸化至pH＝2，并且用DCM(40 mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到呈黄色油状的5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14，110 mg，76.52％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:324.0.
中间体Int-15
5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
在25℃向5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a，3.8 g，18.79 mmol)在MeOH(20 mL)和水(15 mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(5.27 g，93.95mmol)。搅拌2 h后，将混合物浓缩以除去MeOH。将残余物用1 M HCl酸化至pH＝2，并且用DCM(40 mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-15，2.6 g，73.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:173.1.
实例1
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(1a)的制备
在110℃将密封管中的多磷酸(5.28g，22.01mmol)在搅拌下加热10min，然后加入2-氨基-4-氯苯酚(1.58g，11.01mmol)和3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(2.5g，11.01mmol)的混合物。在125℃将所得混合物在搅拌下加热1h。倒入冰水(300mL)中并用NH4OH调节pH至8后，将所得混合物用DCM(300mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈浅棕色固体的1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(2.32g，89.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:235.1.
步骤2：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺的制备(实例1)
在25℃将5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3，127.63mg，0.67mmol)、HATU(364.55mg，0.96mmol)和DIPEA(413.03mg，3.2mmol)在DCM(6mL)中的混合物搅拌5min，然后加入1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(1a，150mg，0.64mmol)。在25℃搅拌16h后，通过水猝灭反应并用DCM(150mL)萃取。将有机层用水(50mL×3)和盐水(50mL×3)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈淡黄色固体的N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(246.8mg，93.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:407.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.53(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.40(d,J＝3.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.7Hz,1H),3.37-3.44(m,3H),2.62(s,6H)。
实例2
(实例2-a、实例2-b)
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)，制备N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例2)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.48(s,1H),7.83(d,J＝2.08Hz,1H),7.76(d,J＝8.68Hz,1H),7.45(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),3.05(s,3H),2.61(s,6H)。
通过SFC[仪器：SFC 80；柱：IF,250×20mm I.D.,5μm；流动相：A为CO2，且B为甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 30％；流速：45mL/min；背压：100bar；柱温：40℃]手性分离N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例2)获得两种对映异构体(实例2-a、实例2-b)。
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(S)-甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(R)-甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例2-a：[α]20 D＝+14.273(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.48(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),3.05(s,3H),2.61(s,6H)。
实例2-b：[α]20 D＝-12.248(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.48(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),3.05(s,3H),2.61(s,6H)。
实例3
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例3。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:375.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.12(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),6.60(d,J＝3.5Hz,1H),2.56-2.60(m,6H),2.52-2.54(m,3H)。
实例4
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-环丙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-5)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈灰白色固体的实例4。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:417.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.69(d,J＝1.83Hz,1H),7.44(d,J＝8.68Hz,1H),7.33(dd,J＝2.02,8.62Hz,1H),7.22(d,J＝3.55Hz,1H),7.15(br s,1H),6.97(d,J＝3.55Hz,1H),2.76(s,6H),2.71(br dd,J＝3.48,7.64Hz,1H),1.36-1.47(m,1H),1.18-1.25(m,1H),1.05-1.14(m,1H),0.92-1.03(m,1H)。
实例5
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-6)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例5。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:433.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.54(s,1H),7.83(d,J＝2.08Hz,1H),7.76(d,J＝8.80Hz,1H),7.45(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.39(d,J＝3.67Hz,1H),7.32(d,J＝3.67Hz,1H),2.92-3.02(m,1H),2.62(s,6H),1.21-1.28(m,2H),1.13-1.20(m,2H)。
实例6
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-8)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例6。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:431.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm：7.67(d,J＝1.96Hz,1H),7.59(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.74Hz,1H),7.25(s,2H),3.34-3.43(m,1H),3.23-3.29(m,1H),2.70(s,6H),0.89-1.01(m,1H),0.65(dqd,J＝5.07,8.88,17.67Hz,2H),0.39-0.47(m,1H),0.25-0.34(m,1H)。
实例7
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-9)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例7。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:447.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.52(br s,1H),7.83(d,J＝2.08Hz,1H),7.76(d,J＝8.68Hz,1H),7.45(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.42(d,J＝3.67Hz,1H),7.32(d,J＝3.79Hz,1H),3.44(d,J＝7.09Hz,2H),2.62(s,6H),0.88-1.00(m,1H),0.46-0.55(m,2H),0.12-0.19(m,2H)。
实例8
5-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-溴呋喃-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例8。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:407.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.21(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),2.57(s,6H)。
实例9
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-甲基磺酰基噻吩-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例9。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:423.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.63(s,1H),7.76-7.86(m,4H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.62(s,6H)。
实例10
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-氨磺酰基呋喃-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例10。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.36(s,1H),7.92(s,2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(d,J＝3.5Hz,1H),2.60(s,6H)。
实例11
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基硫基-呋喃-2-甲酰胺(11a)的制备
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈淡黄色固体的11a。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:401.1.
步骤2：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺的制备(实例11)
在25℃将N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基硫基-呋喃-2-甲酰胺(11a，53mg，0.13mmol)、碳酸铵(19.06mg，0.2mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(97.94mg，0.3mmol)在MeOH(5mL)中的混合物搅拌1h。通过制备型HPLC纯化所得混合物，以得到呈白色固体的N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例11，42mg，72.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:432.1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.67(br d,J＝1.83Hz,1H),7.39-7.47(m,1H),7.31(br dd,J＝2.02,8.62Hz,1H),7.21(br d,J＝3.55Hz,1H),7.17(br s,1H),7.09(br d,J＝3.55Hz,1H),2.61-2.84(m,6H),1.41-1.54(m,1H),1.31(dt,J＝5.01,11.13Hz,1H),1.13-1.24(m,1H),1.07(br dd,J＝7.34,12.59Hz,1H)。
实例12
(实例12-a、实例12-b)
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例11所述的程序，通过使用5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)代替5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4)，制备N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例12)。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈灰白色固体的实例12。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:406.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.46(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),4.87-4.92(m,1H),3.21(d,J＝1.3Hz,3H),2.61(s,6H)。
通过SFC[仪器：SFC 80；柱：IC,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A为CO2，且B为甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 30％；流速：60mL/min；背压：100bar；柱温：40℃]手性分离N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例12)获得两种对映异构体(实例12-a、实例12-b)。
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例12-a：[α]20 D＝+25.807(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:406.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.45(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23(d,J＝3.7Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),4.89(s,1H),3.20(s,3H),2.61(s,6H)。
实例12-b：[α]20 D＝-15.351(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:406.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.45(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝3.7Hz,1H),7.16(d,J＝3.7Hz,1H),4.86-4.92(m,1H),3.20(d,J＝1.2Hz,3H),2.61(s,6H)。
实例13
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例11所述的程序，通过使用5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-7)代替5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例13。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:446.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm：7.68(d,J＝2.08Hz,1H),7.59(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.80Hz,1H),7.26(q,J＝3.63Hz,2H),3.34(s,2H),2.70(s,6H),1.04-1.17(m,1H),0.50-0.63(m,2H),0.09-0.23(m,2H)。
实例14
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺(14a)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-10，241.01mg，1.12mmol)和1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(1a，240mg，1.02mmol)的DCM(30mL)的溶液中加入三乙胺(310.45mg，3.1mmol)和T3P(715.86mg，1.1mmol)。在25℃搅拌2h后，在真空中浓缩混合物，并将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝0至100％洗脱)，以得到呈黄色固体的N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺(14a，331mg，75.11％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:431.0.
步骤2：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺的制备(实例14)
向N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺(14a，50mg，0.12mmol)的DCM(3mL)溶液中加入m-CPBA(100.12mg，0.58mmol)。在25℃搅拌1h后，在真空中浓缩混合物，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例14，37mg，68.2％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:463.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.55(s,1H),7.83(d,J＝1.96Hz,1H),7.77(d,J＝8.68Hz,1H),7.45(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.43(d,J＝3.67Hz,1H),7.32(d,J＝3.79Hz,1H),4.59(dd,J＝6.11,8.07Hz,2H),4.33(t,J＝6.48Hz,2H),3.94(d,J＝7.46Hz,2H),3.35-3.42(m,1H),2.62(s,6H)。
实例15
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例11所述的程序，通过使用5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-10)代替5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例15。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.46(s,1H),7.83(d,J＝1.96Hz,1H),7.77(d,J＝8.68Hz,1H),7.45(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.25(d,J＝3.55Hz,1H),7.18(d,J＝3.55Hz,1H),4.99(s,1H),4.56(ddd,J＝2.32,6.02,8.16Hz,2H),4.25-4.37(m,2H),3.70(d,J＝7.46Hz,2H),3.35-3.42(m,1H),2.62(s,6H)。
实例16
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例16。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:421.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.14(s,1H),7.83(d,J＝2.08Hz,1H),7.76(d,J＝8.80Hz,1H),7.45(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.17(d,J＝3.55Hz,),6.67(d,J＝3.42Hz,1H),4.71(s,2H),3.05(s,3H),2.59(s,6H)。
实例17
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(17a)的制备
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-11)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈棕色油状的17a。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.9.
步骤2：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[[S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺亚氨酰基]甲基]呋喃-2-甲酰胺的制备(17b)
向N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(17a)(110.0mg，0.270mmol)的DCM(5mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(92.14mg，0.82mmol)、MgO(43.47mg，1.09mmol)、PhI(OAc)2(262.45mg，0.82mmol)和乙酸铑(II)二聚物(12.01mg，0.030mmol)。在25℃搅拌1h后，将混合物用EtOAc(15mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。残余物通过快速柱纯化(用DCM/MeOH＝24/1洗脱)，以得到呈棕色油状的N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[[S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺亚氨酰基]甲基]呋喃-2-甲酰胺(17b，60mg，42.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:515.8.
步骤3：N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺的制备(实例17)
向N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[[S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺亚氨酰基]甲基]呋喃-2-甲酰胺(17b，60.0mg，0.12mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入K2CO3(48.3mg，0.35mmol)。在25℃搅拌1h后，将反应用DCM(20mL×3)和用水(10mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺(实例17，25mg，48.6％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:420.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.10(s,1H),7.83(d,J＝2.08Hz,1H),7.76(d,J＝8.68Hz,1H),7.45(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.14(d,J＝3.42Hz,1H),6.63(d,J＝3.42Hz,1H),4.50-4.63(m,2H),3.94(s,1H),2.93(s,3H),2.59(s,6H)。
实例18
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-12)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例18。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:422.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm：7.67(d,J＝1.96Hz,1H),7.59(d,J＝8.68Hz,1H),7.39(dd,J＝2.02,8.74Hz,1H),7.13(d,J＝3.55Hz,1H),6.63(d,J＝3.42Hz,1H),4.52(s,2H),2.68(s,6H)。
实例19
3-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用3-溴苯甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例19。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:417.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.36(s,1H),8.05(t,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.79(m,2H),7.43-7.49(m,2H),2.61(s,6H)。
实例20
4-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-溴苯甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例20。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:417.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.32(s,1H),7.68-7.85(m,6H),7.45(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.60(s,6H)。
实例21
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基硫基-苯甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用3-甲基硫基苯甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例21。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:385.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.27(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.59-7.65(m,1H),7.39-7.47(m,3H),2.61(s,6H),2.52-2.54(m,3H)。
实例22
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用3-甲基磺酰基苯甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例22。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:417.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.56(s,1H),8.42(t,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.76-7.85(m,3H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.33(s,2H),3.23-3.30(m,3H),2.64(s,6H)。
实例23
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例23。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.78(s,1H),8.96(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.11(d,J＝4.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.65(s,6H)。
实例24
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例24。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.68(s,1H),9.29(d,J＝1.8Hz,1H),9.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.60(s,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.65(s,6H)。
实例25
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例25。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.67(s,1H),9.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.63-2.67(m,6H)。
实例26
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例26。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:409.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.82(s,1H),9.40(s,2H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),2.66(s,6H)。
实例27
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例27。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:409.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.27(s,1H),8.45-8.51(m,2H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),2.67(s,6H)。
实例28
2,5-二氯-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2,5-二氯苯甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例28。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:407.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.34(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.52-7.60(m,3H),7.45(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.59(s,6H)。
实例29
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲基磺亚氨酰基)苯甲酰胺
类似于制备实例11所述的程序，通过使用3-甲基硫基苯甲酸代替5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-4)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈白色固体的实例29。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:416.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.52(s,1H),8.42(t,J＝1.6Hz,1H),8.07-8.13(m,2H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.09-3.12(m,3H),2.63(s,6H)。
实例30
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例30。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:406.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.60(s,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.08-4.27(m,4H),2.92(quin,J＝8.4Hz,1H),2.45-2.49(m,6H),2.34-2.44(m,4H)。
实例31
5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
在0℃向N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例10，100mg，0.25mmol)、DMAP(1mg，8.19μmol)和TEA(49.6mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入丁酰氯(39.2mg，0.37mmol)。在室温搅拌30min后，将反应溶液用DCM(15mL)稀释并用HCl(1M，10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并通过快速柱纯化(用DCM/MeOH＝50/1至30/1洗脱)，以得到呈白色固体的5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺(实例31，52mg，43.9％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:478.6.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.48(br s,1H),9.46(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝3.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.7Hz,1H),2.60(s,6H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.46(sxt,J＝7.4Hz,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例32
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例32。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:407.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.60(d,J＝8.44Hz,1H),7.52(d,J＝1.83Hz,1H),7.32(dd,J＝1.96,8.44Hz,1H),7.21-7.25(m,2H),7.05(s,1H),3.22(s,3H),2.75(s,6H)。
实例33
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚和5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-6)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例33。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:433.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.54(br s,1H),7.94(d,J＝1.71Hz,1H),7.73(d,J＝8.68Hz,1H),7.43(dd,J＝2.02,8.50Hz,1H),7.39(d,J＝3.67Hz,1H),7.32(d,J＝3.79Hz,1H),2.91-3.02(m,1H),2.61(s,6H),1.20-1.28(m,2H),1.12-1.20(m,2H)。
实例34
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚和5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-9)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例34。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:447.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm：7.69(d,J＝1.96Hz,1H),7.63(d,J＝8.56Hz,1H),7.39(dd,J＝1.96,8.56Hz,1H),7.34(d,J＝3.67Hz,1H),7.27(d,J＝3.67Hz,1H),3.33(d,J＝7.34Hz,2H),2.69(s,6H),1.00-1.11(m,1H),0.55-0.61(m,2H),0.16-0.22(m,2H)。
实例35
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[[4-[[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]-甲基-氧代-λ^{6}-亚硫基]氨基甲酸苄酯(35b)的制备
向5-(N-苄氧基羰基-S-甲基-磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14，100mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入2-(2-氮杂双环[1.1.1]戊烷-3-基)-6-氯-1,3-苯并噁唑(35a，81.89mg，0.37mmol)，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚，类似于制备1a所述的程序制备。然后加入T3P(295.23mg，0.93mmol)和三乙胺(93.72mg，0.93mmol)。在25℃搅拌3h后，用水猝灭反应并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状的N-[[4-[[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]-甲基-氧代-λ^{6}-亚硫基]氨基甲酸苄酯(35b，150mg，89.8％)，其不经纯化用于下一步骤。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:540.1.
步骤2：N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺的制备(实例35)
向N-[[5-[[1-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]-甲基-氧代-λ^{6}-亚硫基]氨基甲酸苄酯(35b，50mg，0.09mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入TMSI(277.91mg，1.39mmol)和DIPEA(179.46mg，1.39mmol)。在95℃搅拌1h后，将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈棕色固体的N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例35，12.5mg，31.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:406.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.45(s,1H),7.94(d,J＝1.96Hz,1H),7.73(d,J＝8.56Hz,1H),7.43(dd,J＝2.02,8.50Hz,1H),7.23(d,J＝3.55Hz,1H),7.16(d,J＝3.67Hz,1H),4.89(br s,1H),3.20(s,3H),2.60(s,6H)。
实例36
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚和3-甲基磺酰基苯甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例36。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:417.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.56(s,1H),8.41(t,J＝1.71Hz,1H),8.20(td,J＝1.28,7.95Hz,1H),8.07-8.12(m,1H),7.94(d,J＝1.96Hz,1H),7.70-7.83(m,2H),7.44(dd,J＝1.96,8.56Hz,1H),3.27(s,3H),2.63(s,6H)。
实例37
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚和2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈灰白色固体的实例37。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm：8.87(d,J＝5.14Hz,1H),8.19(s,1H),8.01(dd,J＝1.34,5.01Hz,1H),7.70(d,J＝1.96Hz,1H),7.63(d,J＝8.56Hz,1H),7.39(dd,J＝1.96,8.56Hz,1H),2.72(s,6H)。
实例38
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚和2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-13)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例38。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:444.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.85(br s,1H),8.99(br d,J＝4.3Hz,1H),8.40(br s,1H),8.11(br d,J＝3.8Hz,1H),7.94(br s,1H),7.73(br d,J＝8.3Hz,1H),7.44(brd,J＝8.7Hz,1H),3.00(br s,1H),2.59-2.69(m,6H),1.15(br s,4H)。
实例39
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚和5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例39。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:421.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.13(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝3.4Hz,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),4.72(s,2H),3.06(s,3H),2.59(s,6H)。
实例40
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例17所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例40。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:420.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.97(s,1H),7.93(d,J＝1.83Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.43(dd,J＝1.96,8.56Hz,1H),7.12(d,J＝3.42Hz,1H),6.62(d,J＝3.42Hz,1H),4.48-4.63(m,2H),2.93(s,3H),2.58(s,6H)。
实例41
N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[3-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(41a)的制备
向3-氨基-5-氯吡啶-2-醇(900mg，6.23mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.56g，6.85mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入EDCI(1.79g，9.34mmol)和DMAP(1.14g，9.34mmol)。然后将溶液在室温搅拌18h。在真空中浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc(150mL)中磨碎。通过过滤收集固体并用饱和NaHCO3水溶液(150mL×2)、水(150mL×3)洗涤。将滤饼在真空中干燥，以得到呈浅灰色固体的N-[3-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(41a，2.1g，95.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:354.2.
步骤2：N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(41b)的制备
在0℃向(3-((5-氯-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(41a，940mg，2.66mmol)和Ph3P(1.39g，5.31mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入DEAD(694mg，631μl，3.99mmol)。在室温搅拌0.5h后，在50℃将反应在搅拌下加热10h。将反应溶液在真空中浓缩并将残余物通过用PE/EtOAc＝3/1洗脱的硅胶柱纯化以得到呈白色固体的叔丁基(3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(41b，809mg，86.1％)。
步骤3：3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(41c)的制备
在25℃将(3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(41b，700mg，2.08mmol)在TFA(6mL)中的混合物搅拌1h。将反应溶液在真空中浓缩并将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH>7。所得混合物用DCM(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过用DCM/MeOH＝13/1洗脱的硅胶柱纯化，以得到呈白色固体的3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(41c，408mg，83％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:235.9.
步骤4：N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺的制备(实例41)
向3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(41c，50mg)和5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(47.7mg，0.233mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入DMAP(38.9mg，0.318mmol)和EDCI(61mg，0.318mmol)。在25℃搅拌18h后，将反应溶液直接加入至硅胶柱，并用DCM/MeOH＝30/1洗脱，以得到呈白色固体的N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(实例41，70mg，77.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:422.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.15(s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,2H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.05(s,3H),2.61(s,6H)。
实例42
N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于制备实例41所述的程序，通过使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸代替5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例42。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:409.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.78(s,1H),8.96(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(q,J＝2.3Hz,2H),8.28(s,1H),8.10(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),2.67(s,6H)。
实例43
N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(43a)的制备
在130℃将3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(780.77mg，3.44mmol)和4,6-二氯吡啶-3-胺(560.0mg，3.44mmol)在PPA(11.6g，34.36mmol)中的混合物搅拌14h。将反应用冰水猝灭并用氨碱化至pH＝8至10。将所得混合物用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。然后通过用DCM/MeOH＝20/1洗脱的快速柱色谱法纯化粗品，以得到呈黄色固体的3-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(43a，720mg，82.61％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:272.1.
步骤2：N-[3-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酰胺(43b)的制备
在25℃将5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-15，189.84mg，1.1mmol)、HATU(628.76mg，1.65mmol)和DIEA(0.96mL，5.51mmol)在DCM(15mL)中的混合物搅拌3min。然后加入3-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(43a，300mg，1.1mmol)。在25℃再搅拌1h后，通过水猝灭反应并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。然后通过用EtOAc/PE＝1/2洗脱的快速柱色谱法纯化粗品，以得到呈淡黄色固体的N-[3-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酰胺(43b，370mg，78.73％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:426.0.
步骤3：N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酰胺(43c)的制备
在180℃将N-[3-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酰胺(43c，94mg，0.22mmol)和K2CO3(45.71mg，0.33mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波照射下搅拌20min。通过制备型HPLC纯化所得混合物，以得到呈淡黄色固体的N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酰胺(43c，73.8mg，39.0％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:390.1.
步骤4：N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺的制备(实例43)
在25℃将N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酰胺(43c，73.8mg，0.19mmol)和m-CPBA(98.0mg，0.57mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌1h。用碳酸钠溶液处理后，将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(实例43，17.1mg，21.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:424.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.16(s,1H),8.84(d,J＝0.61Hz,1H),8.07(d,J＝0.73Hz,1H),7.17(d,J＝3.55Hz,1H),6.67(d,J＝3.55Hz,1H),4.71(s,2H),3.05(s,3H),2.61(s,6H)。
实例44
N-[3-(7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-6-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例44。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:407.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.61(dd,J＝1.10,7.82Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.30(d,J＝7.95Hz,1H),7.24-7.27(m,2H),7.10(s,1H),3.24(s,3H),2.80(s,6H)。
实例45
N-[3-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氟-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例45。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：9.53(s,1H),7.69-7.76(m,2H),7.39(d,J＝3.67Hz,1H),7.29(d,J＝3.67Hz,1H),7.26(ddd,J＝2.51,8.83,9.93Hz,1H),3.40(s,3H),2.61(s,6H)。
实例46
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)降冰片烷-1-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)降冰片烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈灰白色固体的实例46。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.85(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.44(m,3H),3.40(s,3H),2.21-2.33(m,4H),1.90-2.15(m,6H)。
实例47
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例47。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:439.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.98(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.42(m,3H),2.08(s,12H)。
实例48
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈灰白色固体的实例48。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:449.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),4.10-4.25(m,4H),2.95(quin,J＝8.2Hz,1H),2.35(d,J＝8.2Hz,4H),1.88-2.06(m,12H)。
实例49
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-2-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈灰白色固体的实例49。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:422.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.05(br s,1H),7.80(br s,1H),7.71(br d,J＝8.4Hz,1H),7.39(br d,J＝8.1Hz,1H),3.83(br s,1H),3.13(br s,1H),2.82-3.04(m,1H),2.29(br d,J＝6.6Hz,1H),2.21-2.30(m,4H),1.85-2.09(m,12H)。
实例50
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例50。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:423.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.69-7.82(m,3H),7.39(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.12-3.30(m,3H),2.98-3.09(m,2H),2.19-2.46(m,1H),1.90-2.09(m,13H)。
实例51
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈白色固体的实例51。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:437.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.19(s,1H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.95-3.06(m,2H),2.41-2.48(m,1H),1.94-2.07(m,13H),1.38(s,3H)。
实例52
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和1,1-二氧代硫杂环己烷-3-甲酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈灰白色固体的实例52。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:437.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.39(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.07-3.18(m,2H),2.97-3.06(m,2H),2.74-2.84(m,1H),1.99-2.08(m,7H),1.86-1.96(m,6H),1.70-1.84(m,2H),1.40-1.64(m,1H)。
实例53
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈白色固体的实例53。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:436.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.67-7.73(m,2H),7.39(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.21-3.35(m,1H),3.13(ddd,J＝13.4,8.3,4.8Hz,1H),2.96(dt,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.52-2.56(m,1H),2.26(dd,J＝14.8,9.2Hz,2H),1.90-2.08(m,14H),1.64-1.76(m,1H)。
实例54
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈白色固体的实例54。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:451.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.85-3.07(m,4H),2.30(td,J＝7.6,3.7Hz,1H),2.06-2.12(m,2H),1.91-2.04(m,12H),1.76(br d,J＝9.9Hz,1H),1.68(br d,J＝14.1Hz,1H),1.20-1.30(m,2H)。
实例55
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺
类似于制备实例1所述的程序，通过使用4-(叔丁氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酸代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备标题化合物。通过硅胶柱纯化产物以得到呈灰白色固体的实例55。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:451.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.38-7.45(m,2H),3.60-3.71(m,2H),3.30-3.37(m,2H),3.12-3.19(m,2H),1.93-2.08(m,14H),1.59(br s,2H)。
生物学实例
实例 56
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL的PHH解冻培养基(Sigma,InVitroGROHT Medium,Cat.S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5min，弃去上清液并用25mL的PHH铺板培养基(Sigma,InVitroGRO CP Medium,Cat.S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞。用适当的液体处理设备，例如Integra VIAFLO384或AgilentBravo，将50μl的细胞转移到384孔胶原蛋白I涂覆板每孔中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，去除铺板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。PHH培养基由含有10％胎牛血清(Gibco,Cat.10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco,Cat.PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma,Cat.D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco,Cat.41400045)和100U/mL青霉素的Dulbecco'sModified Eagle Medium(DMEM)/F12(体积比为1:1)制备。用含有4％ PEG8000(Sigma,Cat.P1458)的培养基以每个细胞200个基因组当量(GE)将HBV病毒加入到PHH培养基中以进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度的测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在处理结束时，收集上清液用于病毒标志物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性。使用alphalisa方法使用它们的特异性抗体检测HBsAg和HBeAg。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用Cell Counting Kit-8(CCK8,Dojindo MolecularTechnologies,Inc.)测定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上述测定中进行了测试，并发现其IC50低于10μM。PHH测定的结果在表1中给出。
表1：本发明的化合物的活性数据
Claims (26)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1选自杂环基、杂环基C1-6烷基和苯基；其中杂环基、杂环基C1-6烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基亚磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、杂环基C1-6烷基磺酰基、杂环基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基和C1-6烷基羰基氨基磺酰基；
A1选自N和CR2；其中R2选自H和卤素；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3选自N和CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基C1-6烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基C1-6烷基、1,1-二氧代噻嗪烷基C1-6烷基和苯基；其中呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基亚磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、氧杂环丁烷基C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基和C1-6烷基羰基氨基磺酰基；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3为CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基甲基、1,1-二氧代硫杂环己烷基甲基、1,1-二氧代噻嗪烷基甲基和苯基；其中呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和苯基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：Cl、Br、甲基、CF3、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基硫基、环丙基亚磺酰基、环丙基磺酰基、环丙基甲基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、氨基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基、氧杂环丁烷基甲基磺酰基、氧杂环丁烷基甲基磺亚氨酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺亚氨酰基甲基、氨基磺酰基甲基和丙基羰基氨基磺酰基；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和Cl；
A3为CR4；其中R4选自H、F和Cl；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和Cl；
X1为O；
X2选自
或其可药用盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R1为呋喃基；其中呋喃基被一个选自以下项的取代基取代：C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基和C1-6烷基磺酰基C1-6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为呋喃基；其中呋喃基被一个选自以下项的取代基取代：环丙基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基和甲基磺酰基甲基。
6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A2为CR3；其中R3选自H和卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中R3选自H和Cl。
8.根据权利要求1、2、4和6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A3为CR4；其中R4选自H和卤素。
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中R4选自H和Cl。
10.根据权利要求1、2、4、6和8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A4为CH。
11.根据权利要求1、2、4、6、8和10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中X2为
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)，
其中
R3选自H和卤素；
R4选自H和卤素；
R6选自C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基和C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
或其可药用盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
R3选自H和Cl；
R4选自H和Cl；
R6选自环丙基磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基、甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基和甲基磺酰基甲基；
或其可药用盐。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(S)-甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(R)-甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(氨磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
3-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺；
4-溴-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基硫基-苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酰胺；
2,5-二氯-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲基磺亚氨酰基)苯甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(甲基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)降冰片烷-1-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺；以及
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[2.2.2]辛烷基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺；
或其可药用盐。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其选自
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；以及
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
或其可药用盐。
16.一种用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤中的至少一者：
(a)使式(IV)化合物，
(b)使式(VI-2)化合物，
(c)使式(I-2)化合物，
(d)用TMSI，使式(VII)化合物，
(e)使式(VIII)化合物，
(f)使式(I-7)化合物，
(IX)，在碱存在下反应；
其中A1至A4、X1、X2和R1如权利要求1至13中任一项所定义；Z为卤素或OH；Cy为呋喃基或苯基；LG为OH或卤素；L1为-CH2-或键；W1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基；W2为C1-6烷基羰基。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于抑制HBVDNA的用途。
24.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
25.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其根据权利要求16所述的方法进行制备。
26.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至15中任一项中所定义的化合物。
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