CN116529246A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-[(1,3-苯并噁唑-2-基)-杂环]酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有以下通式的新颖化合物：(式I)其中A1至A4、X、Cy和R1如本文所述；包含所述化合物的组合物；和使用所述化合物作为HBsAg抑制剂以用于治疗HBV感染的方法。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBVe抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的N-杂环酰胺化合物及其对应的衍生物；及其制备；含有它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物，
其中A1至A4、Cy、X和R1如下文所述，或其药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，WHO估计约有2.57亿人长期感染HBV。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染被列为全球最大的未满足医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然不到10％。
控制病毒感染需要有效的免疫监测。在识别出病毒感染后，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出反应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒反应，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫反应。
许多观察表明，几种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞反应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVPs，HBsAg)的过量分泌可能有助于在CHB患者中观察到的免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致HBV特异性T细胞功能受损和衰竭(Kondo等人.Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人.Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人.Gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，据报道，HBsAg可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人.J ViralHepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID935295)。
HBsAg是CHB预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，在CHB患者中很少能实现HBsAg丢失和血清转化。HBsAg消失伴或不伴抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制HBV DNA有效，但对降低HBsAg水平无效。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，已证明HBsAg清除率与自然观察到的清除率相当(Janssen等人.Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N。Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发能够有效降低HBsAg的新颖治疗剂。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Op denBrouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的是新颖式(I)化合物、其制备、基于根据本发明的化合物的药物及其制备以及式(I)化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和PK概况。
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂环基C1-6烷基；其中C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂环基C1-6烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基苯基磺酰基、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基氨基磺酰基、卤代C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基羰基氨基磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy是含N的杂环基；其中该含N的杂环基未经取代或经C1-6烷基取代；
X是键或CH2；
A1是N或CR2；其中R2是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A2是N或CR3；其中R3是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A3是N或CR4；其中R4是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A4是N或CR5；其中R5是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或其药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、特别地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基和乙氧基和丙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、具体地氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别地3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基或环戊基。
“杂环基”是指具有3至20个环原子的任何单环系、双环系、三环系或螺环系、饱和或不饱和的环系、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其中环原子是碳，并且该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环基，无论所述环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环系、双环系、三环系和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4、5或6元单环。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的8至12元双环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的9或10元双环。示例性杂环基是呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、四氢呋喃基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基甲基和2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基。杂环基可以任选地经以下项取代：卤素、OH、SH、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“硫基”在单独或组合下是指基团-S-。
术语“亚磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
术语“磺亚氨酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)(NH)-，其式是
术语“键”是指两个原子之间的化学键，或者当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时是指两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所指的基团不存在，从而允许在其余识别的基团之间形成键。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线是指波浪键在化学结构中相交的键与分子或结构式的其余部分的连接点。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
HBV抑制剂
本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂环基C1-6烷基；其中C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂环基C1-6烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基苯基磺酰基、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基氨基磺酰基、卤代C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基羰基氨基磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy是含N的杂环基；其中该含N的杂环基未经取代或经C1-6烷基取代；
X是键或CH2；
A1是N或CR2；其中R2是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A2是N或CR3；其中R3是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A3是N或CR4；其中R4是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A4是N或CR5；其中R5是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、四氢呋喃基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基甲基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和1,1-二氧代硫杂环己烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基苯基磺酰基、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基氨基磺酰基、卤代C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基羰基氨基磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键或CH2；
A1是N或CH；
A2是CR3；其中R3是H或卤素；
A3是CR4；其中R4是H或卤素；
A4是CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(i)-(ii)中任一项的式(I)化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、二甲基氨基、乙基氨基、乙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、四氢呋喃基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基甲基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和1,1-二氧代硫杂环己烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、CF3、环丙基磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲基苯基磺酰基、OH、F、甲基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺亚氨酰基、异丙氧基、乙氧基、异丁基磺亚氨酰基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基氨基磺酰基、二氟环丁基氨基磺酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、甲基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、环丁基羰基氨基磺酰基、乙基磺亚氨酰基和环丙基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键或CH2；
A1是N或CH；
A2是CR3；其中R3是H或Cl；
A3是CR4；其中R4是H或Cl；
A4是CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)-(iii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中A1是CH。
本发明的进一步实施例为(v)根据(i)-(iv)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中A1、A2、A3和A4不同时为CH。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(i)-(v)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中Cy选自由以下项组成的组：
本发明的进一步实施例为(vii)根据(i)-(vi)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中当Cy是时，X是CH2。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(i)-(vii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中当Cy为 时，X为键。
本发明的进一步实施例为(ix)根据(i)-(viii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1是C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基。
本发明的进一步实施例为(x)根据(i)-(ix)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1是乙基、叔丁基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中乙基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：甲基磺酰基、甲氧基、异丁基磺亚氨酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、CF3、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺酰基、甲基、乙基亚磺酰基和环丙基磺亚氨酰基。
本发明的进一步实施例为(xi)根据(i)-(x)中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中
R1是C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键；
A1是CH；
A2是CR3；其中R3是H或卤素；
A3是CR4；其中R4是H或卤素；
A4是CH；
其中前提是A1、A2、A3和A4不同时为CH。
本发明的进一步实施例为(xii)根据(i)-(xi)中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中
R1是乙基、叔丁基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中乙基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：甲基磺酰基、甲氧基、异丁基磺亚氨酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、CF3、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺酰基、甲基、乙基亚磺酰基和环丙基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键；
A1是CH；
A2是CR3；其中R3是H或Cl；
A3是CR4；其中R4是H或Cl；
A4是CH；
其中前提是A1、A2、A3和A4不同时为CH。
在本发明的另一个实施例(xiii)中，本发明的具体化合物选自：
N2-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]呋喃-2,5-二甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N4-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]甲基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-[1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)乙酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-[1-(对甲苯基磺酰基)-4-哌啶基]乙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸乙酯；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸异丁酯；
3-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二甲基-脲；
1-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-乙基-脲；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2,2-二氟-环丙烷甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3,3-二氟-环丁烷甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3,3-二氟-环戊烷甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-异丙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-6-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-乙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基磺酰基-乙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-氨磺酰基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基磺酰基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-四氢呋喃-3-基-乙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-1-氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3,3-二氟-环戊烷甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4,4-二氟-环己烷甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-乙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丁烷羰基氨磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(乙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；和
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
或其药用盐。
在本发明的另一个实施例(xii)中，本发明的具体化合物选自：
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基磺酰基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-四氢呋喃-3-基-乙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-乙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
或其药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是A1至A4、Cy、X和R1如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1：
式IV化合物可以通过在合适的碱诸如K2CO3或Et3N中，在合适的溶剂诸如乙腈、THF或CH2Cl2中将式II化合物与式III化合物偶联来制备。式V化合物可以在合适的溶剂诸如CH2Cl2或二噁烷中用合适的酸诸如HCl或TFA脱保护。式I化合物可以通过在合适的偶联剂诸如丙基膦酸酐和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和合适的碱诸如三乙胺的存在下将式V化合物与式VI化合物偶联来制备。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将式(V)化合物，
与式(VI)化合物，/>
在偶联剂和碱的存在下偶联；
步骤(a)中的偶联剂可以是例如丙基膦酸酐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
步骤(a)中的碱可以是例如三乙胺。
当根据上述方法制造时，式(I)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特性。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一个实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将由这些因素决定，并且是降低HBV患者的HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。合适的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.,等人.,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等人.Remington:TheScience and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药品(即，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(即，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如盐，诸如氯化钠)来制备气溶胶制剂的示例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物。
进一步实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一个实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗-HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。
本发明具体涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
CDCl3： 氘代氯仿
CD3OD： 氘代甲醇
DMF： 二甲基甲酰胺
DMSO-d6： 氘代二甲基亚砜
EtOAc/EA： 乙酸乙酯
HATU: 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基
-六氟磷酸异脲(V)
HPLC： 高效液相色谱法
h： 小时
IC50： 半最大抑制浓度
LC-MS： 液相色谱－质谱
MeOH： 甲醇
m-CPBA： 3-氯过氧苯甲酸
MHz： 兆赫
min： 分钟
mL： 毫升
mmol： 毫摩尔
MS(ESI)： 质谱法(电喷雾电离)
NMR： 核磁共振
obsd. 观察值
PE 石油醚
TEA： 三乙胺
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱法
δ： 化学位移
r.t.： 室温
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％ NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
中间体Int-1
[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲胺2,2,2-三氟乙酸盐
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(Int-1a)的制备
在r.t.下将2,5-二氯苯并[d]噁唑(1.93g，10.3mmol)添加到TEA(4.72g，6.5mL，46.7mmol)和(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，9.33mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后，将混合物在回流下搅拌过夜。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化以得到N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.36g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:366.1.
步骤2：[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲胺2,2,2-三氟乙酸盐(Int-1)的制备
在r.t.下将2,2,2-三氟乙酸(20.9g，184mmol)添加到((1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.36g，9.18mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩以得到[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲胺2,2,2-三氟乙酸盐(3.60g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:266.1.
中间体Int-2
[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]甲胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-1的制备所描述的程序，通过使用(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:252.1.
中间体Int-3
1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-1的制备所描述的程序，通过使用N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯代替(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:252.1.
中间体Int-4
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Int-4a)的制备
在r.t.下将HATU(521mg，1.37mmol)添加到TEA(693mg，954μL，6.85mmol)、[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲胺2,2,2-三氟乙酸盐(Int-1，260mg，685μmol)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(147mg，685μmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测指示反应完成。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化以得到3-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(278mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:463.2.
步骤2：[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲胺2,2,2-三氟乙酸盐(Int-4)的制备
在r.t.下将TFA(685mg，6mmol)添加到3-(((1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Int-4a，278mg，600μmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在r.t.下搅拌2h。LC-MS检测指示反应完成。将混合物浓缩以得到粗品N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]吡咯烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(306mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:363.2.
中间体Int-5
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-4的制备所描述的程序，通过使用1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.2.
中间体Int-6
2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-4的制备所描述的程序，通过使用2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)乙酸代替1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:363.2.
中间体Int-7
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-吡咯烷-3-基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-4的制备所描述的程序，通过使用2-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)乙酸代替1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.2.
中间体Int-8
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(4-哌啶基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-4的制备所描述的程序，通过使用2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸代替1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.2.
中间体Int-9
2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-9a)的制备
将2,5-二氯-1,3-苯并噁唑(2.52g，13.4mmol)添加到(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.84g，13.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中并将该混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸叔丁酯(4.47g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：364.1。
步骤2：2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐(Int-9)的制备
将TFA(3g，26.3mmol)添加到N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸酯(Int-9a，1g，2.74mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中并将该混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩以得到粗品2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐(1.2g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:264.1.
中间体Int-10
5-氯-2-(6-异氰酸基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3-苯并噁唑
根据以下方案制备标题化合物：
在0℃下将碳酸双(三氯甲基)酯(2.69g，9.0mmol)添加到2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐(Int-9，1.16g，3.0mmol)和NaHCO3(0.84g，10.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌3h。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗品5-氯-2-(6-异氰酸基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(0.88g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:290.1.
中间体Int-11
2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用2,6-二氯-1,3-苯并噁唑代替2,5-二氯-1,3-苯并噁唑，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:264.1.
中间体Int-12
2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐
/>
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，使用N-(6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:278.1.
中间体Int-13
2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:278.1.
中间体Int-14
2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:292.1.
中间体Int-15
6-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-11的制备所描述的程序，通过使用N-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:278.1.
中间体Int-16
6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:278.1.
中间体Int-17
2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-8-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:292.1.
中间体Int-18
7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:292.1.
中间体Int-19
3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:320.1.
中间体Int-20
3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-11的制备所描述的程序，通过使用N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:320.1.
中间体Int-21
3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺2,2,2-三氟乙酸盐
类似于针对Int-9的制备所描述的程序，通过使用N-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯，2-氯-1,3-苯并噁唑代替2,5-二氯-1,3-苯并噁唑，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:286.2.
中间体Int-22
2-氨基甲酰基吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
在r.t.下将NaOH(1.00g，25.0mmol)添加到2-氰基吡啶-4-甲酸甲酯(810mg，5.0mmol)在甲醇(20mL)和水(10mL)中的溶液中。然后将混合物回流2h。LC-MS检测指示反应完成。除去有机相并将混合物酸化至pH＝2。将混合物过滤并干燥以得到2-氨基甲酰基吡啶-4-甲酸(530mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:167.1.
中间体Int-23
5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
/>
步骤1：5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-23a)的制备
将5-溴-2-糠酸甲酯(10g，48.78mmol)、硫代甲醇钠(6.84g，97.56mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(2.82g，4.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(25.49mL，146.33mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.23g，2.44mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在110℃下搅拌15h。将溶剂真空蒸发并添加EtOAc(300mL)。将所得混合物在短硅胶柱上过滤。将滤液浓缩并通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝3/97洗脱)以得到呈黄色油状物的5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(7.0g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:173.1.
步骤2：5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-23b)的制备
向5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(4.5g，26.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(4.5g，26.1mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用饱和Na2CO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EA/PE＝1/2洗脱)以得到呈浅黄色固体的5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(3.7g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:189.1.
步骤3：5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-23)的制备
将LiOH.H2O(134mg，2.4mmol)添加到5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(90mg，0.48mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2h后，蒸发MeOH。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(60mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:175.1.
中间体Int-24
5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-24a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(2.05g，10mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中添加甲基亚磺酰基氧基钠(1.23g，12mmol)，随后添加碘化铜(I)(380.9mg，2mmol)、L-脯氨酸(460.5mg，4mmol)和K2CO3(414.6mg，3mmol)。将所得混合物在搅拌下在90℃下加热4h。将反应用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)以得到呈白色固体的5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(750mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:205.1.
步骤2：5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-24)的制备
将LiOH.H2O水溶液(2M，5.5mL)添加到5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(750mg，3.7mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2h后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体的5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(655mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:191.1.
中间体Int-25
5-乙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-乙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(610mg，3mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中添加乙基硫基钠(501mg，6mmol)，随后添加碘化铜(I)(567mg，3mmol)。然后将混合物在搅拌下在110℃下加热4h。将反应用水(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色油状物的5-乙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(318mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:187.1.
步骤2：5-乙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25b)的制备
向5-乙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(374mg，2.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(345mg，2mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用饱和Na2CO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)以得到呈淡黄色油状物的5-乙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(312mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:203.1.
步骤3：5-乙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-25)的制备
将LiOH.H2O水溶液(2M，5.5mL)添加到5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(244mg，1.2mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2h后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈淡黄色固体的5-乙基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(220mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:189.1.
中间体Int-26
5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-26a)的制备
向5-乙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(310mg，1.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(862mg，5mmol)。在25℃下搅拌2h后，将混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)以得到呈淡黄色油状物的5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(240mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.1.
步骤2：5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-26)的制备
将LiOH.H2O水溶液(2M，5.5mL)添加到5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(240mg，1.1mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2h后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈淡黄色固体的5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸(220mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:205.1.
中间体Int-27
5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于针对5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸Int-24的制备所描述的程序，通过使用环丙基亚磺酰基氧基钠代替甲基亚磺酰基氧基钠，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.1.
中间体Int-28
5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-28a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(2g，9.76mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加硫氢化钠(5.5g，97.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(3.32mL，34.1mmol)。在120℃下搅拌12h后，将反应混合物用H2O(50mL)淬灭并用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用100％ PE洗脱)以得到呈无色油状物的5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(580mg，28％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:213.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.14(d,J＝3.5Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),0.95-1.10(m,1H),0.51-0.61(m,2H),0.14-0.24(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-28b)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸酯(382mg，1.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(310mg，1.8mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/2洗脱)以得到呈淡黄色油状物的5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(380mg，92.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.
步骤3：5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-28)的制备
向5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(380mg，1.66mmol)在MeOH(5mL)的混合溶剂中的溶液添加LiOH.H2O(2.5mL，2M)。在25℃下搅拌1h后，蒸发大部分溶剂。将残余物用3mL HCl(2M)酸化并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体的5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(320mg，89.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.
中间体Int-29
5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29a)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(272mg，0.69mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(358mg，2mmol)。在25℃下搅拌1h后，将混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝0至20％洗脱)以得到呈无色油状物的5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(110mg，59.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.22-7.25(m,2H),3.94(d,J＝4.2Hz,3H),3.21(d,J＝7.3Hz,2H),1.02-1.18(m,1H),0.56-0.68(m,2H),0.14-0.26(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-29)的制备
向5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(101mg，0.41mmol)在MeOH(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(50mg，2mmol)。在25℃下搅拌2h后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈灰白色固体的5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(85mg，84.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:231.0.
中间体Int-30
5-异丁基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于针对Int-28的制备所描述的程序，通过使用1-溴-2-甲基丙烷代替(溴甲基)环丙烷，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.1.
中间体Int-31
5-异丁基磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于针对Int-29的制备所描述的程序，通过使用1-溴-2-甲基丙烷代替(溴甲基)环丙烷，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:233.1.
中间体Int-32
5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-32a)的制备
在r.t.下将甲烷亚磺酸钠(59.2mg，0.58mmol)添加到5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸酯(116mg，0.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。然后将混合物在MW下在120℃下搅拌10min。除去溶剂并将残余物通过快速柱纯化以得到5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(108mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.0.
步骤2：5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-32)的制备
向5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯甲酯(100mg，0.45mmol)在MeOH(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(609mg，10.9mmol)并将该反应在25℃下搅拌2h。将所得混合物浓缩以除去MeOH，并将残余物用1M HCl酸化至pH＝2，用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(90m)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:205.0.
中间体Int-33
5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33a)的制备
将二乙酸碘苯(1.72g，9.24mmol)和碳酸铵(289.6mg，3.01mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在25℃下搅拌5min。然后添加5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(0.69g，4.00mmol)。在25℃下搅拌18h后，将混合物用水淬灭，在真空中浓缩以除去有机溶剂。将残余物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(633mg，78％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:204.1.
步骤2：5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸(Int-33)的制备
向5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(90mg，0.44mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(134mg，2.4mmol)。在25℃下搅拌2h后，蒸发MeOH。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝3，并用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸(56mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:190.1.
中间体Int-34
5-(乙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸
类似于针对Int-33的制备所描述的程序，通过使用5-乙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:204.1.
中间体Int-35
5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸
类似于针对Int-33的制备所描述的程序，通过使用5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:230.1.
中间体Int-36
5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸
类似于针对Int-33的制备所描述的程序，通过使用5-异丁基硫基呋喃-2-甲酸甲酯代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:232.1.
中间体Int-37
5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-37a)的制备
将5-(氯磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，2.23mmol)添加到环丙胺(127mg，2.23mmol)和TEA(676mg，931μl，6.68mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中并在r.t.下搅拌3h。LC-MS检测指示反应完成。然后将反应混合物浓缩以得到粗品5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:246.0.
步骤2：5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-37)的制备
将LiOH.H2O(134mg，2.4mmol)添加到5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2h后，蒸发MeOH。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝3，并用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酸(73mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:232.0.
中间体Int-38
5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]呋喃-2-甲酸
类似于针对Int-37的制备所描述的程序，通过使用3,3-二氟环丁胺代替环丙胺，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:282.2.
中间体Int-39
2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
在0℃下将氢化钠(209.81mg，8.74mmol)添加到2-甲氧基乙醇(665.2mg，8.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液中并将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加2-氯异烟酸甲酯(300.0mg，1.75mmol)并将混合物在90℃下搅拌16h。LC-MS检测表明起始材料被完全消耗。将混合物用水(20mL)稀释并用1N HCl水溶液将pH调节至4，用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-甲酸(110mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:198.1.
中间体Int-40
2-异丙氧基吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-异丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-40a)的制备
在25℃下将2-碘丙烷(6.66g，39.2mmol)和碳酸银(4.32g，15.7mmol)添加到2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯(1.20g，7.8mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中并将混合物在25℃下搅拌3h。LC-MS检测表明起始材料被完全消耗。将混合物用水(20mL)稀释，并用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化以得到2-异丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯(1.30g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:196.1.
步骤2：2-异丙氧基吡啶-4-甲酸(Int-40)的制备
将LiOH.H2O水溶液(2M，16mL)添加到2-异丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯(1.30g，6.7mmol)在H2O(8mL)、THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2h后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到2-异丙氧基吡啶-4-甲酸(1.1g)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:182.1.
中间体Int-41
2-甲基磺酰基吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-甲基硫基吡啶-4-甲酸(Int-41a)的制备
向2-氯异烟酸甲酯(1.0g，5.83mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加硫代甲醇钠(3.27g，23.31mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。LC-MS检测表明起始材料被完全消耗。将混合物用水(200mL)稀释，用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用CH2Cl2(150mL×3)萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到2-甲基硫基吡啶-4-甲酸(560mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:170.0.
步骤2：2-甲基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-41)的制备
向2-甲基硫基吡啶-4-甲酸(500mg，2.96mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加m-CPBA(1274.9mg，7.39mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。然后LC-MS检测显示反应完成。将混合物浓缩至干燥并通过制备型HPLC纯化以得到2-甲基磺酰基吡啶-4-甲酸(155mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:202.1.
中间体Int-42
2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-42a)的制备
向2-氯异烟酸甲酯(1.3g，7.58mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加乙硫醇钠(764mg，9.09mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。LC-MS检测表明起始材料被完全消耗。将混合物在真空中浓缩至干燥以除去DMF。然后将残余物通过快速柱色谱法纯化以得到2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(796mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:198.1.
步骤2：2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-42b)的制备
向2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(523.0mg，2.65mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(1372.7mg，7.95mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后LC-MS检测显示反应完成。将混合物用NaHCO3水溶液洗涤并将有机层浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化以得到2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(600mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:230.1.
步骤3：2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-42)的制备
在25℃下向2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(600mg，3.0mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(630mg，15.0mmol)，然后将混合物搅拌2h。LC-MS检测显示反应完成。将混合物浓缩以除去MeOH，用1N HCl酸化至pH＝2，并用CH2Cl2(15mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物不经进一步纯化而用于下一步(610mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:216.1.
中间体Int-43
2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：环丙硫醇(Int-43a)的制备
在0℃下将硫(5.11g，160mmol)添加到环丙基溴化镁(在THF中0.5M，320mL，160mmol)中的溶液中。然后将混合物在50℃下搅拌3h。在将反应混合物冷却至0℃后，添加在THF中的氢化铝锂(160mmol)并在65℃下搅拌0.5h，在0℃下用H2O(1mL)淬灭，然后用H2SO4(5％v/v，40mL)酸化。将混合物在水和CH2Cl2之间分离，将合并的有机相干燥并浓缩。残余物无需进一步纯化而用于下一步骤。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:75.1.
步骤2：2-环丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-43b)的制备
向2-溴异烟酸甲酯(160.0mg，0.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加环丙硫醇(148mg，2.0mmol)、DIEA(0.37mL，2.2mmol)和Xantphos(85.7mg，0.15mmol)。然后将反应混合物用N2吹扫三次。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67.8mg，0.07mmol)并将该反应在80℃下搅拌1h。LC-MS检测显示反应完成。将反应混合物浓缩并将残余物通过凝胶硅胶柱纯化以得到2-环丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(137mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:210.1.
步骤3：2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-43c)的制备
向2-环丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(105.0mg，0.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(144.0mg，1.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后LC-MS检测显示反应完成。将混合物用NaHCO3水溶液洗涤并将有机层浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法纯化以得到2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(93mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:242.0.
步骤4：2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-43)的制备
在25℃下向2-环丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(84mg，0.35mmol)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(42mg，1.0mmol)，然后将混合物搅拌2h。LC-MS检测显示反应完成。将混合物浓缩以除去MeOH，用1N HCl酸化至pH＝2，并用CH2Cl2(15mL×3)萃取，将有机层干燥并浓缩。将残余物不经进一步纯化而用于下一步(57mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:228.0.
中间体Int-44
5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸
类似于针对5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸(Int-33)的制备所描述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:216.1.
实例1
N2-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]呋喃-2,5-二甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]呋喃-2-甲酸(1-1)的制备
在r.t.下将HATU(215mg，564μmol)添加到TEA(190mg，262μL，1.88mmol)、(1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺2,2,2-三氟乙酸盐(Int-1，142mg，376μmol，在表1中为“胺”)和呋喃-2,5-二甲酸(58.7mg，376μmol，在表1中为“酸”或“磺酰氯”)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测指示反应完成。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化以得到5-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]呋喃-2-甲酸(113mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.1.
步骤2：N2-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]呋喃-2,5-二甲酰胺(实例1)的制备
在r.t.下将氨(42.2mg，2.48mmol)添加到HATU(141mg，371μmol)和5-(((1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)呋喃-2-甲酸(1-1，100mg，248μmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测指示反应完成。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到N2-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]呋喃-2,5-二甲酰胺(32mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:403.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.08(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),4.29(br d,J＝13.2Hz,2H),3.37(d,J＝6.6Hz,2H),3.23(dt,J＝2.2,12.8Hz,2H),1.98-1.93(m,2H),1.50-1.29(m,3H)。
类似于针对实例1的制备所描述的步骤-1的程序，用“胺”代替Int-1，并且用“酸”或“磺酰氯”代替呋喃-2,5-二甲酸，制备以下实例2至实例20、实例25至实例46、实例49至实例62、实例64至实例90、实例93至实例122。“胺”、“酸”和“磺酰氯”是表1中指示的试剂。
表1：化合物合成与表征
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实例21
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸乙酯
根据以下方案制备标题化合物：
在r.t.下将乙醇(46mg，1.0mmol)添加到5-氯-2-(6-异氰酸基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(Int-10，95mg，0.33mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在r.t.下搅拌2h。LC-MS检测表明起始材料被消耗。浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸乙酯(35mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:336.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.25(s,2H),4.13(s,2H),3.93(dt,J＝25.0,7.5Hz,3H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.13(td,J＝9.1,2.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例22
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸异丁酯
类似于针对实例21的制备所描述的程序，通过使用2-甲基丙-1-醇代替乙醇，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:336.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.19(d,J＝46.7Hz,3H),3.96-3.65(m,4H),2.55-2.52(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.81(s,1H),0.86(t,J＝6.1Hz,6H)。
实例23
3-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二甲基-脲
类似于针对实例21的制备所描述的程序，通过使用N-甲基甲胺代替乙醇，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:335.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.39(d,J＝7.4Hz,1H),4.25(s,2H),4.13(s,2H),4.00(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),2.75(s,6H),2.49-2.44(m,2H),2.27-2.10(m,2H)。
实例24
1-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-乙基-脲
类似于针对实例21的制备所描述的程序，通过使用乙胺代替乙醇，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:335.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.07(d,J＝7.9Hz,1H),5.75(t,J＝5.5Hz,1H),4.23(s,2H),4.11(s,2H),3.95(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.07-2.87(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.03(td,J＝9.1,2.7Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例47和实例63
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
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N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例47和实例63是通过SFC[仪器：Thar 200制备型SFC(SFC-7)，Phenomenex LuxCellulose-2，300×50mm I.D.，10μm；流动相：A为CO2并且B为MEOH；梯度：B 50％；流速：200mL/min；背压：100巴；柱温：38℃]手性分离N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例40)获得的。
实例47：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.14(m,3H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),4.50(dd,J＝16.2,8.2Hz,1H),4.37(s,2H),4.29(s,2H),3.25(s,3H),2.84-2.77(m,2H),2.41-2.33(m,2H)。
实例63：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.87(s,1H),4.39-4.27(m,3H),4.19(s,2H),3.20(d,J＝1.1Hz,3H),2.66-2.57(m,2H),2.42-2.34(m,2H)。
实例48
N-[2-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇(48-a)的制备
在r.t.下将乙基黄原酸钾(685mg，4.83mmol)添加到3-氨基-5-氯-吡啶-2-醇(720mg，5.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中并将混合物在100℃下搅拌2h。LC-MS检测表明起始材料被消耗。浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇(929mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:187.0.
步骤2：6-氯-2-甲基硫基-噁唑并[5,4-b]吡啶(48-b)的制备
在r.t.下将MeI(1.75g，11.0mmol)添加到碳酸钾(440mg，3.19mmol)和6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇(300mg，1.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液中并将混合物再搅拌2h。LC-MS检测表明起始材料被消耗。浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到6-氯-2-甲基硫基-噁唑并[5,4-b]吡啶(322mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:201.0.
步骤3：6-[(5-甲基磺酰基呋喃-2-羰基)氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(48-c)的制备
在r.t.下将HATU(684mg，1.8mmol)添加到TEA(429mg，4.24mmol)、5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-24，274mg，1.44mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.41mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测指示反应完成。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化以得到6-[(5-甲基磺酰基呋喃-2-羰基)氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(400mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:385.1.
步骤4：N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(48-d)的制备
将TFA(69mg，0.6mmol)添加到6-[(5-甲基磺酰基呋喃-2-羰基)氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(78mg，0.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中并将混合物在r.t.下搅拌过夜。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩并将残余物在CH2Cl2与NaHCO3溶液之间分离。将有机相浓缩以得到粗品N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(57mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:285.1.
步骤5：N-[2-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(48)的制备
在r.t.下将DIPEA(97mg，0.75mmol)添加到6-氯-2-甲基硫基-噁唑并[5,4-b]吡啶(48-b，50mg，0.25mmol)和N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(48-d，85mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中并将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS检测表明起始材料被消耗。浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到N-[2-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(27mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:436.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),4.44-4.29(m,3H),4.26(d,J＝15.8Hz,2H),3.39(s,3H),2.68-2.60(m,2H),2.38(dd,J＝15.5,5.9Hz,2H)。
实例91和实例92
(3S)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
(3R)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
实例91和实例92是通过SFC[仪器：Thar 200制备型SFC(SFC-7)，Phenomenex LuxCellulose-2，300×50mm I.D.，10μm；流动相：A为CO2并且B为MEOH；梯度：B 50％；流速：200mL/min；背压：100巴；柱温：38℃]手性分离N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺(实例90)获得的。
实例91：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:466.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),3.73-3.64(m,5H),3.31-3.22(m,4H),3.09(ddd,J＝7.7,9.4,13.1Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),2.33-2.21(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.59-1.51(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.40-1.34(m,2H)。
实例92：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:466.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),3.74-3.64(m,5H),3.31-3.21(m,4H),3.09(ddd,J＝7.7,9.4,13.1Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.32-2.20(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.57-1.51(m,2H),1.48(br d,J＝13.2Hz,2H),1.40-1.34(m,2H)。
实例123
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[[5-(三氟甲基)呋喃-2-羰基]氨基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(123-A)的制备
在r.t.下将5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，442μmol)添加到TEA(224mg，308μL，2.21mmol)、HATU(336mg，884μmol)和5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(159mg，884μmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌3h。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到5-[[5-(三氟甲基)呋喃-2-羰基]氨基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(120mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:389.2.
步骤2：N-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(123-b)的制备
在r.t.下将TFA(352mg，3.09mmol)添加到5-(5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(120mg，309μmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。然后将混合物在r.t.下搅拌3h。LC-MS检测表明起始材料被消耗。将混合物浓缩以得到粗品N-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(130mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:289.2.
步骤3：N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(123)的制备
在r.t.下将2,5-二氯苯并[d]噁唑(60.8mg，0.32mmol)添加到TEA(327mg，450μL，3.23mmol)和N-(八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(130mg，0.32mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后将混合物在50℃下搅拌3h。LC-MS检测表明反应完成。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(13mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:440.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝0.7,3.6Hz,1H),7.14(dd,J＝1.0,3.7Hz,1H),7.08(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),4.57(t,J＝7.4Hz,1H),3.91(dd,J＝8.1,11.1Hz,2H),3.55(dd,J＝3.9,11.1Hz,2H),3.16-3.08(m,2H),2.08-2.01(m,4H)。
实例124
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
类似于针对实例123的制备所描述的程序，通过使用1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-甲酸代替5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:443.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.33-7.28(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.05(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),3.89-3.76(m,2H),3.64(dd,J＝3.1,10.9Hz,2H),3.53-3.48(m,1H),3.29-3.18(m,4H),3.11-3.02(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.45-2.37(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.09-1.93(m,1H),1.48-1.37(m,2H)。
实例125
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例123的制备所描述的程序，通过使用6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯代替5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:412.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝0.7,3.7Hz,1H),7.14(dd,J＝1.1,3.7Hz,1H),7.04(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),4.01(d,J＝10.5Hz,2H),3.79(ddd,J＝1.3,2.4,10.5Hz,2H),2.66(t,J＝2.4Hz,1H),2.14-2.09(m,2H)。
实例 126
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma,InVitroGROHT Medium,Cat.S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5min，弃去上清液并用25mL PHH铺板培养基(Sigma,InVitroGRO CP Medium,Cat.S03317)重新填充管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞，然后用适当的液体处理设备(例如,Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)将50μL细胞转移到每孔384孔胶原蛋白I涂层板中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，去除铺板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。PHH培养基由含有10％胎牛血清(Gibco,Cat.10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco,Cat.PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma,Cat.D4902-100 mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco,Cat.41400045)和100U/mL青霉素的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)/F12(体积比1:1)制备。将含有4％ PEG8000(Sigma,Cat.P1458)的培养基以每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒添加到PHH培养基中进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标记物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性。HBsAg和HBeAg使用alphalisa方法使用它们的特异性抗体进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用Cell Counting Kit-8(CCK8，Dojindo MolecularTechnologies,Inc.)测定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上述测定中进行了测试，发现其IC50低于10μM。PHH测定的结果在表2中给出。
表2：本发明化合物的活性数据
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Claims (25)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、杂环基或杂环基C1-6烷基；其中C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、杂环基和杂环基C1-6烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基苯基磺酰基、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基氨基磺酰基、卤代C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基羰基氨基磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy是含N的杂环基；其中该含N的杂环基未经取代或经C1-6烷基取代；
X是键或CH2；
A1是N或CR2；其中R2是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A2是N或CR3；其中R3是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A3是N或CR4；其中R4是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A4是N或CR5；其中R5是H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、四氢呋喃基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基甲基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和1,1-二氧代硫杂环己烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基苯基磺酰基、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基氨基磺酰基、卤代C3-7环烷基氨基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基羰基氨基磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键或CH2；
A1是N或CH；
A2是CR3；其中R3是H或卤素；
A3是CR4；其中R4是H或卤素；
A4是CH；
或其药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、二甲基氨基、乙基氨基、乙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、四氢呋喃基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基甲基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、1-氧代硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和1,1-二氧代硫杂环己烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、CF3、环丙基磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲基苯基磺酰基、OH、F、甲基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺亚氨酰基、异丙氧基、乙氧基、异丁基磺亚氨酰基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基氨基磺酰基、二氟环丁基氨基磺酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、甲基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、环丁基羰基氨基磺酰基、乙基磺亚氨酰基和环丙基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键或CH2；
A1是N或CH；
A2是CR3；其中R3是H或Cl；
A3是CR4；其中R4是H或Cl；
A4是CH；
或其药用盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A1是CH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A1、A2、A3和A4不同时为CH。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中Cy选自由以下项组成的组：
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐，其中当Cy是时，X是CH2。
8.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐，其中当Cy是时，X是键。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R1是C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药用盐，其中R1是乙基、叔丁基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中乙基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：甲基磺酰基、甲氧基、异丁基磺亚氨酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、CF3、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺酰基、甲基、乙基亚磺酰基和环丙基磺亚氨酰基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中C1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：卤代C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基亚磺酰基和C3-7环烷基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键；
A1是CH；
A2是CR3；其中R3是H或卤素；
A3是CR4；其中R4是H或卤素；
A4是CH；
其中前提是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
R1是乙基、叔丁基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中乙基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：甲基磺酰基、甲氧基、异丁基磺亚氨酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、CF3、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺酰基、甲基、乙基亚磺酰基和环丙基磺亚氨酰基；
Cy选自由以下项组成的组：
X是键；
A1是CH；
A2是CR3；其中R3是H或Cl；
A3是CR4；其中R4是H或Cl；
A4是CH；
其中前提是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自
N2-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]呋喃-2,5-二甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N4-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]甲基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-[1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)乙酰胺；
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-2-[1-(对甲苯基磺酰基)-4-哌啶基]乙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸乙酯；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸异丁酯；
3-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二甲基-脲；
1-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-乙基-脲；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2,2-二氟-环丙烷甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3,3-二氟-环丁烷甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3,3-二氟-环戊烷甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-异丙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-6-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-乙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基氨磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基磺酰基-乙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-氨磺酰基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基磺酰基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-四氢呋喃-3-基-乙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-1-氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3,3-二氟-环戊烷甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4,4-二氟-环己烷甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-乙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丁烷羰基氨磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(乙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；和
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
或其药用盐。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其选自
N-[[1-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-4-哌啶基]甲基]-5-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[2-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[7-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基磺酰基-丙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-四氢呋喃-3-基-乙酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-3-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-乙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-[3-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
或其药用盐。
15.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式(V)化合物，
与式(VI)化合物，/> 在偶联剂和碱的存在下偶联。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于抑制HBV DNA的用途。
23.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
24.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其根据权利要求15所述的方法进行制备。
25.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至14中任一项中所定义的化合物。
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