CN116457352A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳基噁唑并螺环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有如下通式的新颖化合物：其中A1至A4、Li、L2、R1和R2如本文所述；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物治疗HBV感染的方法。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的芳基噁唑并螺环化合物及其对应的衍生物以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物，
其中A1至A4、L1、L2、R1和R2如下文所述，或其药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全且有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，WHO估计约有2.57亿人长期感染HBV。如果不予以治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使其宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染是全球未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗中的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然不到10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监测。在识别出病毒感染后，宿主先天免疫系统可在几分钟内作出应答，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于病毒感染的清除至关重要。然而，由于病毒采用各种逃逸策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫应答。
许多观察表明，几种HBV病毒蛋白可通过干扰病毒识别信号传导系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞反应。在其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能促成在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人Gastroenterology,(2010),138,682-693)。此外，HBsAg已被报道可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo人ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID 935295)。
HBsAg是CHB中预后和治疗应答的重要生物标志物。然而，CHB患者中很少能实现HBsAg消失和血清转化。HBsAg消失伴或不伴抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物，能够有效抑制HBV DNA，但不能够有效降低HBsAg水平。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，已证明HBsAg清除率与自然观察到的清除率相当(Janssen等人Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人N。Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发能够有效降低HBsAg的新型治疗药剂。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人PLoS One,(2011),6,e15324；Op denBrouw等人Immunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的是新颖式(I)化合物、其制造、基于根据本发明化合物的药物及其生产，以及式(I)化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK特性。
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基磺酰基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代噻嗪烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷基、哌啶基或C3-7环烷基羰基氨基磺酰基；其中C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基和哌啶基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代、C3-7环烷基氨基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基噻唑基、噻唑基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基磺酰基、苯基、卤素(C1-6烷基)苯基、苯基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-6烷基苯基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、二氧代噻嗪烷基、N-羟基甲脒基、甲脒基、C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基；
R2为H或C1-6烷基；
L1为-C(O)-或-S(O)2-；
L2为键、-(CH2)m-、-NH-、N(CH3)-或-NH-CH2-；其中m为1、2或3；
A1为N或CR3；其中R3为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A2为N或CR4；其中R4为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A3为N或CR5；其中R5为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A4为N或CR6；其中R6为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。特定的“C1-6-烷基”基团为甲基和乙基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特定的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基和乙氧基和丙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、具体地氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、具体地3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特定的“C3-7环烷基”基团为环丙基。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
术语“磺亚氨酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)(NH)-，其式为
术语“键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是键时，参考基团不存在，从而允许在剩余的已识别基团之间形成键。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
HBV抑制剂
本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：
其中
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基磺酰基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代噻嗪烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷基、哌啶基或C3-7环烷基羰基氨基磺酰基；其中C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基和哌啶基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代、C3-7环烷基氨基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基噻唑基、噻唑基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基磺酰基、苯基、卤素(C1-6烷基)苯基、苯基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-6烷基苯基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、二氧代噻嗪烷基、N-羟基甲脒基、甲脒基、C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基；
R2为H或C1-6烷基；
L1为-C(O)-或-S(O)2-；
L2为键、-(CH2)m-、-NH-、N(CH3)-或-NH-CH2-；其中m为1、2或3；
A1为N或CR3；其中R3为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A2为N或CR4；其中R4为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A3为N或CR5；其中R5为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A4为N或CR6；其中R6为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中A1为N或CH。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(i)-(ii)中任一项的式(I)化合物，其中A1为CH。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)-(iii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中A2为CR4；其中R4为H、卤素或卤代C1-6烷基。
本发明的进一步实施例为(v)根据(i)-(iv)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中A2为CR4；其中R4为卤素。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(i)-(v)中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中A2为CCl。
本发明的进一步实施例为(vii)根据(i)-(vii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中A3为CH。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(i)-(vii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中A4为N或CH。
本发明的进一步实施例为(ix)根据(i)-(viii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中R2为H或甲基。
本发明的进一步实施例为(x)根据(i)-(ix)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中R2为H。
本发明的进一步实施例为(xi)根据(i)-(x)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中L1为-C(O)-。
本发明的进一步实施例为(xii)根据(i)至(xi)中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中L2为键。
本发明的进一步实施例为(xiii)根据(i)-(xii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1为吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基和C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xiv)根据(i)-(xiii)中任一项的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1为吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基和环丙基甲基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xv)根据(i)的式(I)化合物，或其药用盐，其中
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基磺酰基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代噻嗪烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷基、哌啶基或C3-7环烷基羰基氨基磺酰基；其中C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基和哌啶基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代、C3-7环烷基氨基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基噻唑基、噻唑基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基磺酰基、苯基、卤素(C1-6烷基)苯基、苯基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-6烷基苯基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、二氧代噻嗪烷基、N-羟基甲脒基、甲脒基、C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基；
R2为H或C1-6烷基；
L1为-C(O)-或-S(O)2-；
L2为键、-(CH2)m-、-NH-、N(CH3)-或-NH-CH2-；其中m为1、2或3；
A1为N或CH；
A2为CR4；其中R4为H、卤素或卤代C1-6烷基；
A3为CH；
A4为N或CH；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH。
本发明的进一步实施例为(xvi)根据(i)的式(I)化合物，或其药用盐，
R1吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基和C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基；
R2为H；
L1为-C(O)-；
L2为键；
A1为CH；
A2为CR4；其中R4为卤素；
A3为CH；
A4为N或CH；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH。
本发明的进一步实施例为(xvii)根据(i)的式(I)化合物，或其药用盐，其中
R1为吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基和环丙基甲基磺酰基；
R2为H；
L1为-C(O)-；
L2为键；
A1为CH；
A2为CCl；
A3为CH；
A4为N或CH；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH。
在本发明的另一个实施例(xiii)中，本发明的具体化合物选自：
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二乙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-噻唑-2-基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氨基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-异丙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)环丁烷甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-叔丁基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-2-氧代-哌啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氨基磺酰基-丙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-4-氨基磺酰基-丁酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-(6-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酰胺；
2-苄基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺；
N-(6-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基四氢噻吩-3-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-(6-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺；
1,1-二氧代-N-[6-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-乙基-脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-丙基-脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-异丙基-脲；
3-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-乙基-1-甲基-脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(四氢呋喃-3-基甲基)脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-[(3-羟基环丁基)甲基]脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-四氢呋喃-3-基-脲；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-乙酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-(环丁烷羰基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[1-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[1-(对甲苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[1-(对甲苯磺酰基)-4-哌啶基]乙酰胺；
N-[4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基]-4-氧代-丁基]磺酰基环丁烷甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
5-氯-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N-甲基-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-(3R)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(Ra)-(3S)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(Sa)-(3R)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(Sa)-(3S)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(N-羟基甲脒基)吡啶-4-甲酰胺；
2-甲脒基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
2-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N2-甲基-吡啶-2,4-二甲酰胺；和
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N2,N2-二甲基-吡啶-2,4-二甲酰胺；
或其药用盐。
在本发明的另一个实施例(xix)中，本发明的具体化合物选自：
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；和
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
或其药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是A1至A4、L1、L2、R1和R2如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中Z为卤素或OH；LG为Cl或OH。
将式III-a化合物与甲酸III-1在酸(诸如多磷酸)存在下加热，以得到式IV化合物，然后将该化合物与式V化合物在偶联试剂(诸如HATU或T3P)和碱(诸如TEA或DIPEA)存在下、在溶剂(诸如DMF或DCM)中反应，以得到式I化合物。
方案2
其中Z为卤素或OH；LG为Cl或OH。
将式III-a化合物与甲酸III-1在偶联试剂(诸如HATU或T3P)和碱(诸如TEA或DIPEA)存在下、在溶剂(诸如DMF或DCM)中反应，以得到式VI化合物，然后该化合物在DIAD和PPh3存在下、在合适的溶剂(诸如THF)中得到式VII化合物。在酸(诸如TFA或HCl)存在下形成式IV化合物。
方案3
将式IV化合物与三光气在碱(诸如NaHCO3)存在下、在溶剂(诸如DCM)中反应，以得到式VIII化合物，然后该化合物与式IX化合物在合适的溶剂(诸如DCM)中反应，以得到式I-2化合物。
方案4
其中L3为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或-S(O)2NH2；R7为C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基或C1-6烷基苯基磺酰基。
将式X化合物用酸(诸如TFA)处理，以得到式XI化合物，然后该化合物与式XII化合物在碱(诸如TEA或DIPEA)存在下、在溶剂(诸如DMF或DCM)中反应，以得到式I-3化合物。
方案5
其中Cy为吡啶基或氯吡啶基；L4为S(O)2或S(O)(NH)；R8为C1-6烷基、C3-7环烷基。
将式XIII化合物在氧化物(诸如m-CPBA或PhI(OAc)2)和(NH4)2CO3存在下的氧化，得到式I-4化合物。
方案6
其中Cy为吡啶基或氯吡啶基；R9为卤素；R10为C1-6烷基、C3-7环烷基。
将式XIV化合物与盐XV在催化剂(诸如碘化亚铜或L-脯氨酸)和碱(诸如K2CO3)存在下、在溶剂(诸如DMSO)中反应，以得到式I-5化合物。
方案7
其中R11为-NH、-NHCH3或-N(CH3)2。
将式XVI化合物与胺IX在偶联试剂(诸如HATU或T3P)和碱(诸如TEA或DIPEA)存在下、在溶剂(诸如DMF或DCM)中反应，以得到式I-6化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(IV)化合物，
与式(V)化合物，/>(V)，在碱存在下反应；
(b)使式(VIII)化合物，
与式(IX)化合物，/>(IX)，反应；
(c)使式(XI)化合物，
与式(XII)化合物，Cl-R7(XII)，在碱存在下反应；
(d)式(XIII)化合物，
在氧化物和(NH4)2CO存在下氧化；
(e)使式(XIV)化合物，
与式(XV)化合物，在催化剂和碱存在下反应；
(f)使式(XVI)化合物，
与式(IX)化合物，H-R11(IX)，在偶联试剂和碱存在下反应；/>
其中L3为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或-S(O)2NH2；L4为S(O)2或S(O)(NH)；R7为C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基或C1-6烷基苯基磺酰基；L4为S(O)2或S(O)(NH)；R8为C1-6烷基、C3-7环烷基；R9为卤素；R10为C1-6烷基、C3-7环烷基；R11为-NH、-NHCH3或–N(CH3)2；Cy为吡啶基或氯吡啶基。
步骤(a)、(c)或(f)中的碱可为例如TEA或DIPEA；
步骤(d)中的氧化物可为例如m-CPBA或PhI(OAc)2；
步骤(e)中的催化剂可为例如碘化亚铜或L-脯氨酸；
步骤(e)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(f)中的偶联试剂可为例如HATU或T3P。
当根据上述方法制造时，式(I)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特性。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一个实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是降低HBV患者中HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。合适的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’sPharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药品(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如盐诸如氯化钠)来制备气溶胶制剂的示例。可例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)化合物，或其药用盐的药物组合物。
进一步的实施例中包括包含式(I)化合物，或其药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一个实施例包括包含式(I)化合物，或其药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物，或其药用盐。
本发明特别涉及一种式(I)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
ACN： 乙腈
BINAP: (±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
DIAD: 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA： N,N-二异丙基乙胺
DMAP： 4-二甲基氨基吡啶
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
DMP： 戴斯-马丁高碘剂
DMSO-d6： 氘代二甲基亚砜
DCM： 二氯甲烷
EC50： 激动剂的摩尔浓度，其产生该激动剂的最大可能应答的50％。
EDCI： N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc： 乙酸乙酯
FBS： 胎牛血清
h： 小时
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱法
IC50： 半最大抑制浓度
LC/MS： 液相色谱/质谱
LDA： 二异丙基氨基锂
LiNTf2： 双(三氟甲基磺酰基)胺锂盐
m-CPBA： 3-氯过苯甲酸
MeOH： 甲醇
MHz： 兆赫
min： 分钟
mL： 毫升
mmol： 毫摩尔
MMTrCl： 4-甲氧基三苯甲基氯
MsCl： 甲磺酰氯
MS(ESI)： 质谱法(电喷雾电离)
MTBE： 甲基叔丁基醚
N: mol/L
n-BuLi： 正丁基锂
NMR： 核磁共振
obsd.： 观察值
Pd/C： 碳载钯
Pd2(dba)3： 三(二亚苄基丙酮)二钯
PE： 石油醚
psi： 每平方英寸磅
SFC： 超临界流体色谱
TBAF： 四丁基氟化铵
TEA： 三乙胺
TFA： 三氟乙酸
TMSOTf： 三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱法
T3P： 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)
μL： 微升
v/v： 体积比
xantaphos:9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨
δ：化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过制备型HPLC在反相柱上使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱纯化。
使用ChiralPak AD-10μ(200×50mm I.D.)在Thar 350制备型SFC上进行手性分离，流动相A针对CO2，流动相B针对乙醇。使用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS谱图。标准LC/MS条件如下(运行时间：3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用BrukerAvance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
中间体1
6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺
6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺的制备
2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(355mg，1.39mmol)和2-氨基-4-氯苯酚(200mg，1.39mmol)在多磷酸(3.0mL)中的混合物在180℃搅拌2h。LC-MS显示反应完成。冷却后，将反应混合物在剧烈搅拌下倒入4NNH4OH(50mL)中。通过过滤收集形成的沉淀物。将滤饼在ACN(10mL)中研磨、真空干燥以得到6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)(300mg)，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:263.0.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),3.65(quin,J＝8.6Hz,1H),3.39(quin,J＝7.8Hz,1H),2.45-2.63(m,4H),2.32-2.45(m,2H),1.83(dd,J＝11.0,8.3Hz,1H),1.72-1.79(m,1H)。
中间体2
6-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基螺[3.3]庚烷-2-胺
以类似于针对Int-1的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-氨基-3-羟基吡啶代替2-氨基-4-氯苯酚，以得到Int-2，其为棕色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:230.2.
中间体3
6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺
N-[6-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(10.0g,39.2mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入3-氨基-5-氯-吡啶-2-醇(5.95g,41.1mmol)、EDCI(11.26g,58.8mmol)、DMAP(7.18g,58.8mmol)和TEA(16.3mL,117.5mmol)。然后将反应混合物在60℃搅拌24h。将反应用水(400mL×3)洗涤、用DCM(500mL×2)萃取。将有机层用盐水(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(以DCM/MeOH＝50/1至DCM/MeOH＝30/1洗脱)纯化，以得到叔丁基N-[6-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸酯(10.0g)，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:404.1.
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-[6-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g,13.1mmol)、三苯基膦(5.15g,19.6mmol)和DIAD(3.87mL,19.6mmol)在THF(20mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝1/1洗脱)纯化，以得到N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯酯(4.0g)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:386.1.
6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺的制备
将N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.37mmol)在TFA(2.0mL,1.37mmol)中的溶液在0℃搅拌25min。将混合物用饱和Na2CO3水溶液猝灭，并且用DCM(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-3)(200mg)，其为淡黄色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:264.1.
中间体4
6-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]螺[3.3]庚烷-2-胺
以类似于针对Int-3的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-氨基-4-(三氟甲基)酚代替3-氨基-5-氯-嘧啶-2-醇，以得到Int-4，其为黄色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:297.1.
中间体5
2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酸
2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备
向2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(200mg,0.93mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-胺(81mg,1.11mmol)、Cs2CO3(904mg,2.78mmol)和BINAP(115mg,0.19mmol)，然后将反应用N2吹扫三次。加入Pd(OAc)2(20mg,0.090mmol)，然后将反应在110℃搅拌16h。将反应在真空中浓缩，以得到粗产物2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(240mg)，其为棕色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:209.0
2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备
向2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(240mg,1.15mmol)在甲醇(4mL)和水(2mL)的混合溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(242mg,5.76mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌30min。将反应混合物用DCM(10mL×2)洗涤，并且水层通过1N HCl溶液酸化至pH＝7。将所得混合物冻干，以得到2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酸(Int-5)(300mg)，其为黄色固体。将该粗产物用于下一步，而不经进一步纯化。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:195.0
中间体6
2-(二乙基氨基)吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用二乙基氨基代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-6，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:195.1
中间体7
2-[乙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用N-乙基甲基胺代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-7，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:181.1
中间体8
2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酸
2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酸的制备
将2-氟异烟酸(1g,7.09mmol)在哌啶(10.0mL)中的混合物在110℃下加热2h。冷却至室温后，将反应浓缩至干，并且将残余物溶解在DCM(100mL)中并加入1N HCl以调节pH＝6。将分离的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。将溶液在真空中浓缩，以得到2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酸(Int-8)(1.4g)，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:207.2
中间体9
2-吗啉代吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用吗啉代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-9，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:209.2
中间体10
2-(环丙基氨基)吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用环丙胺代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-10，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:179.1
中间体11
2-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用N-甲基丙烷-2-胺代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-11，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:195.1
中间体12
2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用吡咯烷-2-酮代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-12，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:207.1
中间体13
2-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-溴-4-甲基-噻唑代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-13，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:221.0
中间体14
2-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-溴-5-甲基-噻唑代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-14，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:221.2
中间体15
2-噻唑-2-基吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-15，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:207.1
中间体16
2-异丙氧基吡啶-4-甲酸
2-异丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯的制备
然后向2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯(120mg,0.78mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(0.31mL,3.92mmol)和碳酸银(432mg,1.57mmol)。将混合物在25℃搅拌3h。将混合物过滤并且用DCM(10ml)洗涤并且经Mg2SO4干燥。将有机层在真空中浓缩，并且残余物通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，以得到2-异丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯(120mg)，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：196.1.
2-异丙氧基吡啶-4-甲酸的制备
向2-异丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯(129mg,0.66mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入MeOH(3mL)。此后加入氢氧化锂溶液(0.03mL,3.31mmol)并且将混合物在25℃搅拌2h。将反应溶液在真空中浓缩，以得到2-异丙氧基吡啶-4-甲酸(Int-16)(100mg)，其为浅黄色固体。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：182.2.
中间体17
2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酸
2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酸乙酯的制备
向2-氨基吡啶-4-甲酸乙酯(200mg,1.2mmol)在ACN(4mL)中的溶液中加入N-甲基氨基磺酰基氯(155mg,1.20mmol)和TEA(0.33mL,2.41mmol)。然后将反应在25℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到粗品，将其通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝20/1至3/1洗脱)纯化，以得到2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酸乙酯(250mg)，其为淡黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：260.0.
2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酸的制备
向2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酸乙酯(250mg,0.96mmol)在甲醇(3.2mL)和水(0.8ml)的混合溶液中的溶液中加入LiOH(46mg,1.93mmol)。然后将反应在25℃搅拌2h，并且在真空中浓缩。将残余物用水(5ml)稀释并且用DCM(10mL×2)洗涤。将水层用2NHCl溶液酸化至pH＝3，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将有机层浓缩，以得到2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酸(Int-17)(170mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：232.0.
中间体18
5-甲基磺酰基吡啶-3-甲酸
5-甲基磺酰基吡啶-3-甲酸甲酯的制备
将5-溴吡啶-3-甲酸甲酯、CuI(38mg,0.200mmol)、甲基亚磺酰基氧基钠(204mg,2.00mmol)和L-脯氨酸(23mg,0.20mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在100℃搅拌24h。将反应混合物用DCM(30ml)稀释。将所得混合物用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝3/1洗脱)纯化，以得到5-甲基磺酰基吡啶-3-甲酸甲酯(80mg)，其为淡黄色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：216.1.
5-甲基磺酰基吡啶-3-甲酸的制备
向5-甲基磺酰基吡啶-3-甲酸甲酯(80mg,0.37mmol)在MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)的混合溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(31mg,0.74mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，以得到5-甲基磺酰基吡啶-3-甲酸(Int-18)(74mg)，其为白色固体。将粗产物直接用于下一步而不经进一步纯化。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：202.0.
中间体19
2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酸
2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备
向氧杂环丁烷-3-硫醇(83mg,0.93mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(200mg,0.93mmol)、xantphos(107mg,0.19mmol)和DIPEA(0.48mL,2.78mmol)。然后将反应混合物用N2吹扫三次。将Pd2(dba)3(84mg,0.090mmol)加入到反应混合物中，并且然后将反应在110℃搅拌5h。将反应混合物浓缩以得到粗品，将其通过硅胶柱(以PE洗脱至PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸甲酯(240mg)，其为浅棕色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：226.0.
2-(氧杂环丁烷-3-基硫烷基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备
向2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸甲酯(240mg,1.07mmol)在DCM(19mL)中的溶液中加入m-CPBA(367mg,2.13mmol)。然后将该溶液在25℃搅拌4h。将反应用饱和Na2S2O3水溶液猝灭，并且用DCM(30mL×2)萃取。将有机层浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝10/1至1/1洗脱)纯化，以得到2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸甲酯(260mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：258.0.
2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸的制备
向2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸甲酯(260mg,1.01mmol)在MeOH(6mL)和水(3mL)的混合溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(214mg,5.05mmol)。将反应在25℃搅拌30min。将反应混合物用DCM(30mL×2)洗涤。将水层用2N HCl酸化至pH＝3并且用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层合并且浓缩，以得到2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸(Int-19)(220mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：244.0.
中间体20
2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-19的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用硫代乙酸钠代替氧杂环丁烷-3-硫醇，以得到Int-20，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:216.1
中间体21
1-叔丁基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
1-叔丁基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
向2-亚甲基丁二酸二甲酯(500mg,3.16mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入叔丁基胺(2312mg,31.6mmol)。加完后，将混合物在100℃搅拌18h。然后将反应混合物在真空中浓缩，以得到1-叔丁基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(500mg)，其为无色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：200.1.
1-叔丁基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸的制备
向1-叔丁基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(400.0mg,2.01mmol)在MeOH(6mL)和水(3mL)的混合溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(842mg,20.1mmol)，然后将反应在25℃搅拌2h。将反应混合物用DCM(30mL×2)洗涤。然后将水层用2N HCl酸化至pH＝3并且用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层合并且浓缩，以得到1-叔丁基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(Int-21)(100mg)，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：186.2.
中间体22
5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸
5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
将2-甲基烯丁二酸(0.25mL,3.07mmol)和苯胺(0.28mL,3.07mmol)的混合物在130℃加热8h。将混合物在真空中浓缩，以得到5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸(Int-22)(400mg)，其为棕色固体。将该粗产物用于下一步，而不经进一步纯化。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：206.2.
中间体23
1-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
以类似于针对Int-22的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用3-氯-2-甲基-苯胺代替苯胺，以得到Int-23，其为深棕色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:254.1
中间体24
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酸
1-(苄基氨基)-3-苄氧基-丙烷-2-醇的制备
向苄基缩水甘油醚(10.0g,60.9mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入苄胺(5.99mL,54.8mmol)和LiNTf2(1.75g,6.09mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物浓缩以得到粗品，将其通过硅胶柱(以DCM洗脱至DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到1-(苄基氨基)-3-苄氧基-丙烷-2-醇(13.0g,47.9mmol)，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：272.1.
[1-[[苄基(甲基磺酰基)氨基]甲基]-2-苄氧基-乙基]甲磺酸酯的制备
向1-(苄基氨基)-3-苄氧基-丙烷-2-醇(12.0g,44.2mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入TEA(18.44mL,132.6mmol)。然后逐滴加入MsCl(10.27mL,132.6mmol)。将反应在25℃搅拌15min，并且用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。将所得混合物用EtOAc(100mL×2)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(用PE洗脱至PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到[1-[[苄基(甲基磺酰基)氨基]甲基]-2-苄氧基-乙基]甲磺酸酯(16.9g)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:450.1.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.44-7.21(m,10H),4.95-4.79(m,1H),4.60(d,J＝15.1Hz,1H),4.45(dt,J＝18.6,13.4Hz,3H),3.65-3.35(m,4H),3.01(s,3H),2.90(d,J＝5.3Hz,3H)。
2-苄基-4-(苄氧基甲基)-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物的制备
向在-78℃的[1-[[苄基(甲基磺酰基)氨基]甲基]-2-苄氧基-乙基]甲磺酸酯(5.0g,11.7mmol)在THF(144mL)中的溶液中在氮气氛下逐滴加入n-BuLi(12.2mL,29.2mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌16h，并且用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层在真空中浓缩，并且残余物通过硅胶柱(用PE洗脱至PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到2-苄基-4-(苄氧基甲基)-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(1.71g)，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:332.1.
(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)甲醇的制备
/>
向2-苄基-4-(苄氧基甲基)-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(4.27g,12.9mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(13.71g,12.9mmol)。将反应混合物在50psi的氢气气氛下在60℃搅拌10h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将浓缩滤液。残余物通过硅胶柱(用DCM洗脱至DCM/MeOH＝4/1)纯化，以得到(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)甲醇(830mg)，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:152.0.
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲醛的制备
向(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)甲醇(700mg,4.63mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入DMP(2.9g,6.95mmol)，然后将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和水(50mL)洗涤，用DCM(50mL×2)萃取。LC-MS显示产物溶解在水溶液中。将水相合并且冻干，以得到粗产物1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲醛(800mg，粗品)，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:150.0.
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酸的制备
向1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲醛(800mg，粗品)在t-BuOH(8mL)中的溶液中加入NaClO2(303mg,3.35mmol)、NaH2PO4(241mg,2.01mmol)和2-甲基丁烯(940mg,13.4mmol)。然后将反应在25℃搅拌16h并浓缩，以得到粗产物，将其溶解在水中并且用DCM(50mL)洗涤。将水相合并且用2N HCl溶液酸化至pH＝3，并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将水相合并且冻干，以得到粗产物1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲醛(Int-24)(600mg)，其为浅黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:166.0.
中间体25
2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酸
以类似于针对Int-24的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用Pd/C、15psi的H2和25℃代替Pd/C、50psi的H2和60℃作为氢化条件，以得到Int-25，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:256.0.
中间体26
2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酸
1-(苄基氨基)-3-苄氧基-丙烷-2-醇的制备
向1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酸(400mg,2.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.0g,7.27mmol)和MeI(0.23mL,3.63mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应溶液用DCM(40ml)稀释并且用水(20mL×2)洗涤。将有机层浓缩，并且将残余物通过硅胶柱(用PE洗脱至PE/EtOAc＝7/1)纯化，以得到2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酸甲酯(150mg)，其为黄色油状物。
2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酸的制备
向2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酸甲酯(150mg,0.78mmol)在甲醇(3mL)和水(1ml)的混合溶液中的溶液中加入LiOH.H2O(98mg,2.34mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，并且残余物用2N HCl酸化至pH＝3。将所得混合物用EtOAc(10ml×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酸(Int-26)(70mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:180.0.
中间体27
5-氯-2-(2-异氰酸螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-苯并噁唑
5-氯-2-(2-异氰酸螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-苯并噁唑的制备
在0℃，向6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)(1.0g,3.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(3.2g,38.1mmol)。然后分批加入三光气(0.38g,1.27mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用DCM(90mL)稀释，并且用水(20mL×2)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到5-氯-2-(2-异氰酸螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-苯并噁唑(Int-27)(1.09g)，其为浅黄色油状物。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:289.0.
中间体28
2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸
2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸的制备
在0℃，向环丙硫醇(1.57g,21.3mmol)在THF(40mL)和DMF(20mL)的混合溶液中的溶液中加入NaH(170mg,7.09mmol)。在室温搅拌30min后，在0℃加入2-氟异烟酸(1.0g,7.09mmol)。将反应在120℃搅拌20h。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-28)(200mg)，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：196.0.
中间体29
2-甲基磺酰基吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-28的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用甲硫醇钠代替环丙硫醇，以得到Int-29，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:170.1
中间体30
5-氯-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-28的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2,5-二氯异烟酸代替2-氟异烟酸以及甲硫醇钠代替环丙硫醇，以得到Int-30，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:206.1
中间体31
2-硫代吗啉代吡啶-4-甲酸
以类似于针对Int-5的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用硫代吗啉代替氧杂环丁烷-3-胺，以得到Int-31，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:225.1
中间体32
2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-4-甲酸
2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯的制备
向2-磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(3.60g,21.3mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.02g,21.3mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入K2CO3(8.81g,63.83mmol)。将反应混合物在90℃搅拌12h。加入水(30ml)，并且将混合物用EtOAc(200ml×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(以DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化，以得到2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(1.80g)，其为棕色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:325.1
2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-4-甲酸的制备
以类似于针对Int-19的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-4-甲酸酯代替2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酸甲酯，以得到Int-32，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.1
实例1
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-甲酰胺的制备
向6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1，如表1中的“胺”)(100mg,0.38mmol)和吡啶-2-甲酸(70mg，0.57mmol，如表1中的“酸”或“酰氯”)在DCM(4mL)中的溶液中加入HATU(289mg,0.76mmol)和DIPEA(0.2mL,1.14mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(40ml)稀释。将溶液用水(10ml×2)、盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-甲酰胺(实例1)(27mg,0.070mmol)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:368.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.92(br d,J＝8.2Hz,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(t,J＝6.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.37(sxt,J＝8.2Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.54-2.69(m,3H),2.44(br d,J＝8.4Hz,2H),2.17-2.37(m,3H)。
以类似于针对实例1的制备所述的程序制备标题化合物，将6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)替换为“胺”，并且将吡啶-2-甲酸替换为“酸”或“酰氯”制备以下实例2至实例58。“胺”、“酸”和“酰氯”为表1中所指示的试剂。
表1：化合物合成与表征
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实例59
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-乙基-脲
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-乙基-脲的制备
向5-氯-2-(2-异氰酸螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3-苯并噁唑(Int-27)(157mg,0.54mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入乙胺(73mg,1.63mmol，作为表2中的“胺”)。然后将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用EtOAc(90ml)和水(20mL×2)稀释。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-乙基-脲(实例59)(24.5mg,0.070mmol)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:334.0.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.79(d,J＝1.96Hz,1H),7.71(d,J＝8.56Hz,1H),7.39(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),6.01(d,J＝8.07Hz,1H),5.68(br t,J＝5.50Hz,1H),3.93(qd,J＝8.08,16.11Hz,1H),3.70(quin,J＝8.38Hz,1H),2.92-3.02(m,2H),2.42-2.53(m,3H),2.34-2.41(m,2H),2.17-2.27(m,1H),1.84-1.92(m,1H),1.75-1.83(m,1H),0.96(t,J＝7.09Hz,3H)。
以类似于针对实例59的制备所述的程序制备标题化合物，将乙胺替换为“胺”制备以下实例60至实例68。“胺”为表2中所指示的试剂。
表2：化合物合成与表征
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实例69
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺
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3-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)(100mg,0.38mmol)和1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(167mg,0.78mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(319mg,0.84mmol)和DIPEA(0.36mL,2.07mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(40ml)稀释。将溶液用水(10ml×2)、盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝1/2洗脱)纯化，以得到3-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(305mg)，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:481.8.
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸的制备
向3-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102mg,0.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL,0.22mmol)。然后将反应在25℃搅拌30min。将混合物在真空中浓缩至干，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸(140mg，粗品)，其为浅黄色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:360.1.
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺的制备
向N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸(140.0mg,0.30mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.26mL,1.48mmol)。在25℃搅拌1h后，加入甲磺酰氯(0.03mL，0.38mmol，作为表3中的“磺酰氯”或“酰氯”)并且将混合物在25℃搅拌1h。将反应溶液用DCM(60ml)稀释并且用水(15ml×2)和盐水(15ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱层析法(用EtOAc洗脱)纯化，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(实例69)(27.8mg,0.060mmol)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:438.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.64(d,J＝1.96Hz,1H),7.39(d,J＝8.68Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),5.72(br d,J＝7.21Hz,1H),4.24-4.37(m,1H),3.68(quin,J＝8.53Hz,1H),3.54-3.61(m,1H),3.36-3.53(m,3H),2.90(d,J＝0.73Hz,3H),2.82-2.89(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.53-2.62(m,3H),2.38-2.52(m,2H),2.09-2.27(m,2H),1.88-2.04(m,2H)。
以类似于针对实例69的制备所述的程序制备标题化合物，将甲磺酰氯替换为“磺酰氯”或“酰氯”制备以下实例70至实例80。“磺酰氯”或“酰氯”为表3中所指示的试剂。
表3：化合物合成与表征
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实例82-a、实例82-b
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺
两种对映异构体(实例82-a、实例82-b)通过SFC[仪器：SFC 80，柱：ChiralCel OJ，250×20mm I.D.，5μm；流动相：A针对CO2并且B针对甲醇(0.1％NH3·H2O)；梯度：B 15％；流速：50mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；洗脱顺序为实例82-a、实例82-b]手性分离N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺(实例53)获得。
实例82-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:423.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.15(d,J＝7.34Hz,1H),7.79(d,J＝2.08Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.39(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),3.99-4.12(m,1H),3.71(quin,J＝8.47Hz,1H),3.03-3.20(m,4H),2.42-2.59(m,3H),2.32-2.43(m,3H),2.20-2.29(m,1H),1.98-2.10(m,4H),1.86-1.98(m,2H)。
[α]20 D＝-7.567(C＝0.1,MeOH)。
实例82-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:423.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.15(d,J＝7.34Hz,1H),7.79(d,J＝2.08Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.39(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),4.07(sxt,J＝7.95Hz,1H),3.71(quin,J＝8.50Hz,1H),3.01-3.19(m,4H),2.43-2.60(m,3H),2.31-2.43(m,3H),2.20-2.30(m,1H),1.98-2.08(m,4H),1.86-1.98(m,2H)。
[α]20 D＝+7.359(C＝0.1,MeOH)。
实例83
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺的制备
向2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-28)(160mg,0.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入T3P(782mg,2.46mmol)、6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)(236mg,0.90mmol)和三乙胺(0.34mL,2.46mmol)。然后将混合物在25℃搅拌3h。将反应用DCM(20ml)稀释。将溶液用水(10ml×2)、盐水(10ml)洗涤，并且经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(以PE/EtOAc＝1/1洗脱)纯化，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(180mg)，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:440.1.
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺的制备
/>
向N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(80mg,0.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(69mg,0.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1.5h。将混合物用水猝灭。将残余物用DCM(15mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(实例83)(31mg)，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:472.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.94-8.98(m,1H),8.36-8.40(m,1H),8.10(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.35(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.76(quin,J＝8.5Hz,1H),3.00(tt,J＝7.7,5.0Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.33-2.48(m,3H),2.12-2.28(m,2H),1.07-1.18(m,4H)。
实例84-a、实例84-b
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
两种对映异构体(实例84-a、实例84-b)通过SFC[仪器：Shimadzu LC-20AT，柱：CHIRALPAK IG,5.0cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：MeOH/ACN＝90/10(V/V)；流速：60mL/min；波长：UV 254nm；柱温：35℃；洗脱顺序为实例84-a、实例84-b]手性分离N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(实例83)获得。
实例84-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:472.1.1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ:8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.02(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.44(quin,J＝8.2Hz,1H),3.76(quin,J＝8.5Hz,1H),2.85-2.96(m,1H),2.46-2.73(m,6H),2.16-2.32(m,2H),1.09-1.32(m,4H)。
实例84-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:472.1.1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ:8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.02(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.44(quin,J＝8.2Hz,1H),3.76(quin,J＝8.5Hz,1H),2.87-2.95(m,1H),2.45-2.74(m,6H),2.16-2.31(m,2H),1.23-1.31(m,2H),1.07-1.18(m,2H)。
实例85
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
以类似于针对实例83的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-3)代替6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)，以得到实例85，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:473.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.07-9.36(m,1H),8.85 9.04(m,1H),8.34-8.43(m,3H),8.02-8.18(m,1H),4.30-4.46(m,1H),3.80(quin,J＝8.5Hz,1H),3.01(tt,J＝7.7,5.0Hz,1H),2.55-2.68(m,3H),2.44-2.50(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.13-2.29(m,2H),1.06-1.21(m,4H)。
实例86
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺的制备
将(NH4)2CO3(31.33mg,0.33mmol)和PIAD(105.03mg,0.33mmol)的混合物在甲醇(5mL)中在25℃搅拌5min。然后加入N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(48mg,0.11mmol)。将反应混合物在25℃搅拌7h。将混合物通过水猝灭。在减压下浓缩反应混合物以除去有机溶剂(MeOH)。将残余物用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤，并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺(25mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:471.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.88(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝0.7Hz,1H),7.99(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.48(s,1H),4.35(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.75(quin,J＝8.5Hz,1H),2.84-2.91(m,1H),2.52-2.68(m,3H),2.33-2.49(m,3H),2.08-2.28(m,2H),1.06-1.17(m,1H),0.91-1.02(m,3H)。
实例87-a、实例87-b
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
两种对映异构体(实例84-a、实例84-b)通过SFC[仪器：Shimadzu LC-20AT，柱：CHIRALPAK IG,5.0cm I.D.×25cmL，10μm；流动相：MeOH＝100％；流速：60mL/min；波长：UV254nm；柱温：35℃；洗脱顺序为实例87-a、实例87-b]手性分离N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(实例23)获得。
实例87-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:446.0.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.94(d,J＝4.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.29-4.43(m,1H),3.71-3.80(m,1H),3.32(s,3H),2.52-2.69(m,3H),2.32-2.48(m,3H),2.13-2.29(m,2H)。
实例87-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:446.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.22(d,J＝7.1Hz,1H),8.91-8.97(m,1H),8.40-8.47(m,1H),8.11(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.36(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.76(quin,J＝8.5Hz,1H),3.33(s,3H),2.54-2.66(m,3H),2.32-2.48(m,3H),2.08-2.28(m,2H)。
实例88
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
以类似于针对实例83的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-甲基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-29)代替2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-28)以及6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-3)代替6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)，以得到实例88，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:447.1.1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ:8.88(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.43(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),4.44(t,J＝7.8Hz,1H),3.78(dd,J＝16.9,8.4Hz,1H),3.27(s,3H),2.74-2.48(m,6H),2.31-2.18(m,2H)。
实例89
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺亚氨酰基-吡啶-4-甲酰胺
以类似于针对实例86的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺代替N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺，以得到实例89，其为粉色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:445.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.16(d,J＝7.2Hz,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(s,1H),7.99(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.52(s,1H),4.30-4.44(m,1H),3.76(quin,J＝8.5Hz,1H),3.19(s,3H),2.52-2.68(m,3H),2.31-2.48(m,3H),2.10-2.28(m,2H)。
实例90
5-氯-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
/>
以类似于针对实例83的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用5-氯-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酸(Int-30)代替2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-28)，以得到实例90，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:480.0.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.07(d,J＝7.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.21-4.32(m,1H),3.69-3.79(m,1H),3.33-3.34(m,3H),2.53-2.64(m,3H),2.35-2.47(m,3H),2.00-2.20(m,2H)。
实例91
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)吡啶-4-甲酰胺
以类似于针对实例83的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-硫代吗啉代吡啶-4-甲酸(Int-31)代替2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-28)，以得到实例91，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:501.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.69(br d,J＝7.3Hz,1H),8.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),4.26-4.39(m,1H),4.10(brs,4H),3.75(quin,J＝8.5Hz,1H),3.08-3.19(m,4H),2.54-2.65(m,3H),2.46(br d,J＝8.3Hz,2H),2.31-2.38(m,1H),2.07-2.27(m,2H)。
实例92和实例93
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N-甲基-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺和N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N-甲基-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺和N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺的制备
将N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(实例23)(330mg,0.74mmol)、NaH(53mg,2.22mmol)和MeI(840mg,5.92mmol)的混合物在DMF(14mL)中在25℃搅拌30min。将反应通过水猝灭，并且将残余物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N-甲基-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(实例92)(24.6mg)和N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺(实例93)(96.3mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.87-8.88(m,1H),7.94 -8.01(m,1H),7.66-7.82(m,3H),7.40(br t,J＝7.0Hz,1H),4.76(br t,J＝8.3Hz,0.4H),3.98(quin,J＝8.1Hz,0.6H),3.61-3.83(m,1H),3.32-3.34(m,3H),2.98(s,1.7H),2.81(s,1.3H),2.53-2.71(m,1H),2.23-2.49(m,7H)。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.83-8.96(m,1H),7.94 -8.01(m,1H),7.65-7.84(m,3H),7.40(br t,J＝6.8Hz,1H),4.67-4.86(m,0.4H),3.95(br t,J＝8.4Hz,0.6H),3.61-3.84(m,1H),3.49(q,J＝7.5Hz,2H),2.98(s,1.7H),2.80(s,1.3H),2.53-2.69(m,1H),2.03-2.49(m,7H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例94-a、实例94-b、实例94-c和实例94-d
(Ra)-(3R)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺
(Ra)-(3S)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺
(Sa)-(3R)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺
(Sa)-(3S)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺
这四种非对映体(实例94-a、实例94-b、实例94-c和实例94-d)通过SFC[仪器：SFC80，柱：AD,250×20mm I.D.，5μm；流动相：A针对CO2，并且B针对乙醇(0.25％DEA)；梯度：B30％；流速：50mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；洗脱顺序为实例94-a、实例94-b、实例94-c和实例94-d]手性分离N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺(实例30)获得。
实例94-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:388.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.08(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.71(quin,J＝8.5Hz,1H),3.36-3.53(m,1H),3.27-3.31(m,1H),2.93-3.09(m,1H),2.68(s,3H),2.51-2.59(m,2H),2.44-2.48(m,1H),2.41(br dd,J＝8.5,4.8Hz,2H),2.31-2.38(m,2H),2.27(ddd,J＝11.7,7.2,4.8Hz,1H),1.95-2.06(m,1H),1.91(dd,J＝11.1,8.8Hz,1H)。
实例94-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:388.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.09(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.72(quin,J＝8.4Hz,1H),3.46(t,J＝9.3Hz,1H),3.29(dd,J＝9.6,6.2Hz,1H),2.96-3.07(m,1H),2.68(s,3H),2.51-2.60(m,2H),2.44 -2.48(m,1H),2.32-2.43(m,4H),2.24-2.31(m,1H),2.00(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),1.91(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H)。
实例94-c：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:388.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.08(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.72(quin,J＝8.5Hz,1H),3.48-3.51(m,1H),3.42-3.45(m,1H),2.85-3.07(m,1H),2.69(s,3H),2.51-2.60(m,2H),2.44-2.48(m,1H),2.38-2.44(m,2H),2.31-2.38(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.00(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),1.91(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H)。
实例94-d：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:388.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.08(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.72(quin,J＝8.5Hz,1H),3.41-3.51(m,1H),3.29(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),2.95-3.08(m,1H),2.68(s,3H),2.52-2.60(m,2H),2.44-2.48(m,1H),2.31-2.44(m,4H),2.24-2.31(m,1H),2.00(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),1.91(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H)。
实例95
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(N-羟基甲脒基)吡啶-4-甲酰胺
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺的制备
向6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(Int-1)(200mg,0.76mmol)和2-氰基吡啶-4-甲酸(112mg,0.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入T3P(1453mg,2.28mmol)和TEA(0.32mL,2.28mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。然后将反应用DCM(30ml)和水(20mL)稀释。将有机层分离，并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂浓缩至干并且将残余物通过硅胶柱(以DCM/MeOH＝15/1洗脱)纯化，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺(134mg)，其为白色粉末。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:393.1.
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(N-羟基甲脒基)吡啶-4-甲酰胺的制备
向20mL微波小瓶中加入羟胺(33.6mg,509μmol，50％在水中)和在THF(3ml)中的N-(6-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氰基异烟酰胺(100mg,255μmol)。将小瓶盖上盖子并且在100℃的微波下加热2h。将反应溶液在真空中浓缩，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(N-羟基甲脒基)吡啶-4-甲酰胺(105mg)，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:426.3.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.98(s,1H),9.00(s,1H),8.64-8.70(m,1H),8.21(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.77(m,2H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.25-4.39(m,1H),3.75(s,1H),2.52-2.67(m,3H),2.31-2.48(m,3H),1.92-2.26(m,2H)。
实例96
2-甲脒基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺
2-甲脒基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺的制备
向N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺(134mg,0.34mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入甲醇钠(18mg,0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。然后加入氯化铵(22mg,0.410mmol)并且将反应加热至70℃持续3h。冷却至室温后，将反应浓缩至干，并且将残余物通过硅胶柱(以DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化，以得到2-甲脒基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺(46mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:410.1.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.76(br s,2H),9.56(s,1H),9.15(br s,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(br d,J＝6.8Hz,1H),8.24-8.31(m,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),4.48-4.59(m,1H),3.67(quin,J＝8.5Hz,1H),2.45-2.74(m,6H),2.33-2.43(m,2H)。
实例97
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺
以类似于针对实例95的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-氯吡啶-4-甲酸代替2-氰基吡啶-4-甲酸以及甲胺代替羟胺，以得到实例97，其为浅黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:397.2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.62(br d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.65(br d,J＝4.8Hz,1H),4.29(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.74(quin,J＝8.4Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.53-2.69(m,3H),2.38-2.47(m,2H),2.26-2.37(m,1H),2.07-2.24(m,2H)。
实例98
2-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺
3-[[4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-吡啶基]磺酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
以类似于针对实例1的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-32)代替吡啶-2-甲酸，以得到3-[[4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-吡啶基]磺酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:587.1
2-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺的制备
向3-[[4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-吡啶基]磺酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)的溶液中加入TFA(0.01mL,0.18mmol)。然后将反应在25℃搅拌1h。将混合物用DCM(30mL×3)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(10mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到2-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺(45mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:487.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.23(br d,J＝7.1Hz,1H),8.91(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.71(quin,J＝7.5Hz,1H),4.35(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.71-3.88(m,3H),3.61(t,J＝8.7Hz,2H),2.53-2.68(m,3H),2.33-2.48(m,3H),2.12-2.28(m,2H)。
实例99
2-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺
2-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺的制备
向N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氨基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(27.0mg,0.060mmol)和三乙胺(0.03mL,0.18mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.01mL,0.070mmol)。然后将反应在25℃搅拌1h。将混合物用EtOAc(30mL×3)稀释，并且用水(20mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到2-(乙酰氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺(6.1mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.94-12.79(br,1H),9.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.75(m,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.35(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.75(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.32-2.48(m,3H),2.13-2.28(m,2H),1.78(s,3H)。
实例100
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺
2-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺的制备
以类似于针对实例1的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用2-溴吡啶-4-甲酸代替吡啶-2-甲酸，以得到2-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:446.0
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺的制备
向50mL的三颈烧瓶中加入2-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺(100mg,0.22mmol)、环丙基甲基亚磺酰基氧基钠(38mg,0.27mmol)、碘化亚铜(42mg,0.22mmol)、L-脯氨酸(25mg,0.22mmol)和碳酸钾(31mg,0.22mmol)。通过注射器加入DMSO(5mL)并且将反应用N2鼓泡。然后将反应在110℃搅拌4h。冷却至室温后，加入1NHCl(20mL)并且用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。将溶剂浓缩至干，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺(实例100)(21mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:486.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.87(br d,J＝4.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.99(br d,J＝3.9Hz,1H),7.66(br s,1H),7.41(br d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),6.61(br d,J＝6.4Hz,1H),4.54(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.71(br t,J＝8.4Hz,1H),3.37(d,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.81(m,1H),2.46-2.70(m,5H),2.06-2.25(m,2H),0.97-1.10(m,1H),0.49-0.59(m,2H),0.14-0.24(m,2H)。
实例101
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺
4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备
以类似于针对实例1的制备所述的程序制备标题化合物，使用2-甲氧基羰基吡啶-4-甲酸代替吡啶-2-甲酸，以得到4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:426.0
4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸的制备
向4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.2g,2.82mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入2M LiOH溶液(5.0mL,2.82mmol)，然后将反应在25℃搅拌30min。将反应混合物浓缩以除去MeOH。将水溶液用2N HCl溶液酸化以调整pH＝4，用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层浓缩，以得到4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸(1g)，其为无色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:412.0.
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺的制备
向T3P(224mg,0.70mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸(96mg,0.23mmol)。此后加入TEA(0.1mL,0.70mmol)和氯化铵(37mg,0.70mmol)并且将混合物在25℃搅拌3h。将反应用DCM(20ml)稀释并且用水(10ml×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺(36mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:411.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.12(br d,J＝7.3Hz,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.21(br s,1H),7.94(d,J＝5.3Hz,1H),7.66-7.82(m,3H),7.40(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.27-4.41(m,1H),3.75(quin,J＝8.5Hz,1H),2.55-2.68(m,3H),2.31-2.48(m,3H),2.12-2.27(m,2H)。
实例102
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N2-甲基-吡啶-2,4-二甲酰胺
以类似于针对实例101的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用甲胺代替氯化铵，以得到实例102，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:425.1.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.68(d,J＝4.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.05(br d,J＝4.4Hz,1H),7.94(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(s,1H),6.62(br d,J＝7.3Hz,1H),4.54(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.71(quin,J＝8.6Hz,1H),3.07(d,J＝5.1Hz,3H),2.71-2.81(m,1H),2.55-2.67(m,4H),2.44-2.53(m,1H),1.99-2.24(m,2H)。
实例103
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N2,N2-二甲基-吡啶-2,4-二甲酰胺
以类似于针对实例101的制备所述的程序制备标题化合物，通过使用N-甲基甲胺盐酸盐代替氯化铵，以得到实例103，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:439.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.99(d,J＝7.2Hz,1H),8.72(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.79-7.83(m,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.34(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.75(quin,J＝8.5Hz,1H),3.03(s,3H),2.93(s,3H),2.53-2.68(m,3H),2.42-2.48(m,2H),2.31-2.38(m,1H),2.07-2.26(m,2H)。
实例 104
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，并且然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGRO HT培养基，目录号S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5min，弃去上清液并且用25mL PHH铺板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充管。轻轻摇动管以使所有细胞重新悬浮，并且然后将50μL细胞转移到每个孔384孔胶原蛋白I涂层板，该板具有适当的液体处理设备，例如Integra VIAFLO384或Agilent Bravo。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，除去铺板培养基并且补充含有HBV病毒的PHH培养基。PHH培养基用含有10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)/F12(体积比1:1)制备。将含有4％PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基与每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒加入到PHH培养基中用于感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标记物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性。HBsAg和HBeAg使用alphalisa方法使用它们的特异性抗体进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用细胞计数试剂盒-8(CCK8,Dojindo Molecular Technologies,Inc.)测定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上述测定中进行了测试，并且发现其具有低于10μM的IC50。PHH测定的结果在表4中给出。
表4：本发明化合物的活性数据
/>
/>
/>
/>
Claims (30)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基磺酰基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代噻嗪烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷基、哌啶基或C3-7环烷基羰基氨基磺酰基；其中C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基和哌啶基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代、C3-7环烷基氨基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基噻唑基、噻唑基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基磺酰基、苯基、卤素(C1-6烷基)苯基、苯基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-6烷基苯基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、二氧代噻嗪烷基、N-羟基甲脒基、甲脒基、C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基；
R2为H或C1-6烷基；
L1为-C(O)-或-S(O)2-；
L2为键、-(CH2)m-、-NH-、N(CH3)-或-NH-CH2-；其中m为1、2或3；
A1为N或CR3；其中R3为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A2为N或CR4；其中R4为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A3为N或CR5；其中R5为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
A4为N或CR6；其中R6为H、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中A1为N或CH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药用盐，其中A1为CH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A2为CR4；其中R4为H、卤素或卤代C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A2为CR4；其中R4为卤素。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A2为CCl。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A3为CH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中A4为N或CH。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R2为H或甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R2为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中L1为-C(O)-。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中L2为键。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R1为吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基和C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R1为吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基和环丙基甲基磺酰基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基磺酰基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代噻嗪烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷基、哌啶基或C3-7环烷基羰基氨基磺酰基；其中C3-7环烷基、吡啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、二氧代噻唑烷基、二氧代硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基和哌啶基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、哌啶基、吗啉代、C3-7环烷基氨基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基噻唑基、噻唑基、氰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷基磺酰基、苯基、卤素(C1-6烷基)苯基、苯基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-6烷基苯基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺亚氨酰基、二氧代噻嗪烷基、N-羟基甲脒基、甲脒基、C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基羰基和(C1-6烷基)2氨基羰基；
R2为H或C1-6烷基；
L1为-C(O)-或-S(O)2-；
L2为键、-(CH2)m-、-NH-、N(CH3)-或-NH-CH2-；其中m为1、2或3；
A1为N或CH；
A2为CR4；其中R4为H、卤素或卤代C1-6烷基；
A3为CH；
A4为N或CH；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基和C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基；
R2为H；
L1为-C(O)-；
L2为键；
A1为CH；
A2为CR4；其中R4为卤素；
A3为CH；
A4为N或CH；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为吡啶基；其中吡啶基经一个选自以下的取代基取代：氨基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、环丙基磺亚氨酰基和环丙基甲基磺酰基；
R2为H；
L1为-C(O)-；
L2为键；
A1为CH；
A2为CCl；
A3为CH；
A4为N或CH；
其中前提条件是A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选\
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二乙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-噻唑-2-基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氨基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-异丙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)环丁烷甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-叔丁基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-(3-氯-2-甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-2-氧代-哌啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氨基磺酰基-丙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-4-氨基磺酰基-丁酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-(6-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酰胺；
2-苄基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺；
N-(6-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基四氢噻吩-3-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-(6-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-4-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺；
1,1-二氧代-N-[6-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-乙基-脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-丙基-脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-异丙基-脲；
3-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-乙基-1-甲基-脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(四氢呋喃-3-基甲基)脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-[(3-羟基环丁基)甲基]脲；
1-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-四氢呋喃-3-基-脲；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-乙酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-(环丁烷羰基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[1-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[1-(对甲苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[1-(对甲苯磺酰基)-4-哌啶基]乙酰胺；
N-[4-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基]-4-氧代-丁基]磺酰基环丁烷甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
5-氯-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N-甲基-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-(3R)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(Ra)-(3S)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(Sa)-(3R)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(Sa)-(3S)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(N-羟基甲脒基)吡啶-4-甲酰胺；
2-甲脒基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
2-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N2-甲基-吡啶-2,4-二甲酰胺；和
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-N2,N2-二甲基-吡啶-2,4-二甲酰胺；
或其药用盐。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自：
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；和
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
或其药用盐。
20.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(IV)化合物，
与式(V)化合物，/> 在碱存在下反应；
(b)使式(VIII)化合物，
与式(IX)化合物，/> 反应；
(c)使式(XI)化合物，
与式(XII)化合物，Cl-R7(XII)，在碱存在下反应；
(d)使式(XIII)化合物，
在氧化物和(NH4)2CO存在下氧化；
(e)使式(XIV)化合物，
与式(XV)化合物，/>在催化剂和碱存在下反应；
(f)使式(XVI)化合物，
与式(IX)化合物，H-R11(IX)，在偶联试剂和碱存在下反应；
其中A1至A4、L1、L2和R1如权利要求1所定义；L3为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或-S(O)2NH2；L4为S(O)2或S(O)(NH)；R7为C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基或C1-6烷基苯基磺酰基；L4为S(O)2或S(O)(NH)；R8为C1-6烷基、C3-7环烷基；R9为卤素；R10为C1-6烷基、C3-7环烷基；R11为-NH、-NHCH3或–N(CH3)2；Cy为吡啶基或氯吡啶基。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐，其根据权利要求20所述的方法进行制造。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐，其用作治疗活性物质。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐，以及药用赋形剂。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐用于治疗或预防HBV感染的用途。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐用于抑制HBeAg的用途。
27.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐用于抑制HBsAg的用途。
28.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐用于抑制HBV DNA的用途。
29.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防HBV感染。
30.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至19中任一项中所定义的化合物，或其药用盐。
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