JP2023553298A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのアリールオキサゾロスピロ環誘導体 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのアリールオキサゾロスピロ環誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2023553298000171.tif36108（式中、Ａ１～Ａ４、Ｌi、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されているとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、およびＨＢＶ感染症の処置のために該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症を処置するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）およびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）阻害剤に関する。
本発明は、抗ウイルス活性を有するアリールオキサゾロスピロ環化合物およびそれらの対応する誘導体、ならびにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物および医薬としてのそれらの潜在的な使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023553298000002
 （式中、Ａ１～Ａ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は以下に記載されているとおりである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、最も危険なヒト病原体の１つである。安全で効果的なワクチンが、２０年以上にわたって利用可能であったが、ＷＨＯは、約２億５７００万の人々がＨＢＶに慢性的に感染していると推定した。慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）感染症は、処置せずに放置すると、その宿主が肝硬変および肝細胞癌腫を含む重度の肝疾患にかかりやすくなる。ＨＢＶ感染症は、世界で満たされていない医学的ニーズの上位に位置付けられている。現在承認されている薬物は、ＣＨＢ処置において大幅な進歩に寄与してきたが、治癒率は１０％未満に留まっている。
ウイルス感染症の制御には、効果的な免疫監視が必要である。ウイルス感染症を認識すると、宿主自然免疫系は数分以内に応答してウイルス複製を妨げることができ、慢性および持続性の感染症の発生を制限する。感染した肝細胞および肝内免疫細胞からの抗ウイルスサイトカインの分泌は、ウイルス感染症の排除にとって極めて重要である。しかしながら、慢性感染患者は、宿主細胞認識系およびその後の抗ウイルス応答を打ち消すためにウイルスによって採用された様々な逃避戦略のために、弱い免疫応答しか示さない。
多くの観察が、ウイルス認識シグナル伝達系、続いてインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することによって、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が最初の宿主細胞応答を打ち消すことができることを示した。これらの中で、ＨＢＶ空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、ＣＨＢ患者で観察される免疫寛容状態に寄与し得る。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原への持続的曝露は、ＨＢＶ特異的なＴ細胞の機能障害および枯渇をもたらし得る（Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９－４６７１；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５－４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２－６９３；）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単球、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む免疫細胞機能を抑制することが報告されている（Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６－３３；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５）。
ＨＢｓＡｇは、ＣＨＢにおける予後および処置応答の重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ喪失および抗体陽転の達成は、ＣＨＢ患者においてはめったに達成されない。抗ＨＢｓＡｇ抗体陽転を伴うまたは伴わないＨＢｓＡｇ喪失は、理想的な臨床処置エンドポイントであり続けている。ヌクレオシ（チ）ド類似体などの現在の治療法は、ＨＢＶ ＤＮＡを抑制する上では有効であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させる上では有効でない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期間の治療であっても、天然に観察されるＨＢｓＡｇ排除速度と同程度のＨＢｓＡｇ排除速度を実証してきた（Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３－１２９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６－１２１７；Ｂｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８－３９４）。したがって、ＨＢｓＡｇを効率的に低減することができる新規治療薬の開発が緊急に必要とされている。（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９－９３８０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７－９９５；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９）。
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにＨＢＶ阻害剤としてのおよびＨＢＶ感染症の処置または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。更に、式（Ｉ）の化合物は、良好な安全性および良好なＰＫプロファイルも示す。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023553298000003
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノスルホニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチエタニル、アゼチジニル、ジオキソ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソチアニル、ジオキソチアジナニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタニル、ピペリジルまたはＣ３～７シクロアルキルカルボニルアミノスルホニルであり、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチオラニル、アゼチジニル、ジオキソチアニル、ピロリジニルおよびピペリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキセタニルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ピペリジル、モルホリノ、Ｃ３～７シクロアルキルアミノ、オキソピロリジニル、Ｃ１～６アルキルチアゾリル、チアゾリル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、オキセタニルスルホニル、フェニル、ハロゲン（Ｃ１～６アルキル）フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１～６アルキルフェニルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１～６アルキルスルホンイミドイル、ジオキソチアジナニル、Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ１～６アルキルアミノ、アゼチジニルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｌ２は、結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ３）－または－ＮＨ－ＣＨ２－であり、ｍは１、２または３であり、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～６個、特に２～６個または１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。具体的な「Ｃ１～６」アルキル基は、メチルおよびエチルである。
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「Ｃ１～６アルキル」が上に定義される通りである、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メチル、－エチルまたは－プロピル、例えば、ジフルオロメチルが挙げられる。
「Ｃ３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
「スルホニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
「スルホンイミドイル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－基を指し、その式は
Figure 2023553298000004
 である。
「結合」という用語は、２つの原子間、または結合によって繋がれた原子がより大きな部分構造の一部と見なされる場合の２つの部分間の、化学結合を指す。一局面において、本明細書に記載される基が結合である場合、参照される基は不在であり、それによって、残りの特定される基の間の結合の形成が可能となっている。
本発明による化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウムに由来するものが含まれる。薬学的化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るために、薬学者に周知の技術である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
ＨＢＶ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2023553298000005
 （Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノスルホニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチエタニル、アゼチジニル、ジオキソ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソチアニル、ジオキソチアジナニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタニル、ピペリジルまたはＣ３～７シクロアルキルカルボニルアミノスルホニルであり、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチオラニル、アゼチジニル、ジオキソチアニル、ピロリジニルおよびピペリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキセタニルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ピペリジル、モルホリノ、Ｃ３～７シクロアルキルアミノ、オキソピロリジニル、Ｃ１～６アルキルチアゾリル、チアゾリル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、オキセタニルスルホニル、フェニル、ハロゲン（Ｃ１～６アルキル）フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１～６アルキルフェニルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１～６アルキルスルホンイミドイル、ジオキソチアジナニル、Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ１～６アルキルアミノ、アゼチジニルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｌ２は、結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ３）－または－ＮＨ－ＣＨ２－であり、ｍは１、２または３である；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ａ１がＮまたはＣＨである（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）Ａ１がＣＨである（ｉ）～（ｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ａ２がＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲンまたはハロＣ１～６アルキルである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ａ２がＣＲ４であり、Ｒ４がハロゲンである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ａ２がＣＣｌである、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ａ３がＣＨである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ａ４がＮまたはＣＨである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ２がＨまたはメチルである、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ２がＨである、（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｌ２が結合である、（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ１がピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイルおよびＣ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されている、（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）Ｒ１がピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホンイミドイルおよびシクロプロピルメチルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されている、（ｉ）～（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖ）
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノスルホニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチエタニル、アゼチジニル、ジオキソ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソチアニル、ジオキソチアジナニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタニル、ピペリジルまたはＣ３～７シクロアルキルカルボニルアミノスルホニルであり、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチオラニル、アゼチジニル、ジオキソチアニル、ピロリジニルおよびピペリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキセタニルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ピペリジル、モルホリノ、Ｃ３～７シクロアルキルアミノ、オキソピロリジニル、Ｃ１～６アルキルチアゾリル、チアゾリル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、オキセタニルスルホニル、フェニル、ハロゲン（Ｃ１～６アルキル）フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１～６アルキルフェニルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１～６アルキルスルホンイミドイル、ジオキソチアジナニル、Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ１～６アルキルアミノ、アゼチジニルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－またはーＳ（Ｏ）２－であり、
Ｌ２が、結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ３）－または－ＮＨ－ＣＨ２－であり、ｍは１、２または３であり、
Ａ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ａ２が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲンまたはハロＣ１～６アルキルであり、
Ａ３が、ＣＨであり、
Ａ４が、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）
Ｒ１が、ピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイルおよびＣ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌ２が、結合であり、
Ａ１が、ＣＨであり、
Ａ２が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、ハロゲンであり、
Ａ３が、ＣＨであり、
Ａ４が、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）
Ｒ１が、ピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホンイミドイルおよびシクロプロピルメチルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌ２が、結合であり、
Ａ１が、ＣＨであり、
Ａ２が、ＣＣｌであり、
Ａ３が、ＣＨであり、
Ａ４が、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の態様（ｘｉｉｉ）では、本発明の特定の化合物は、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－モルホリノ－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（４－メチルチアゾル－２－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（５－メチルチアゾル－２－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－チアゾル－２－イル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メトキシ－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－スルファモイル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－イソプロポキシ－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－メチルスルホニル－ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－ブタンアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－オキソ－１－フェニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－（３－クロロ－２－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－２－オキソ－ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（５－オキソピロリジン－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－スルファモイル－プロパンアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－４－スルファモイル－ブタンアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボキサミド；
２－ベンジル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（６－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－メチルテトラヒドロチオフェン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２，２－ジオキソ－２－チアスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアン－３－イル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）アセトアミド；
１，１－ジオキソ－Ｎ－［６－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド；
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－エチル－尿素；
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－プロピル－尿素；
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－イソプロピル－尿素；
３－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－エチル－１－メチル－尿素；
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）尿素；
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－［（３－ヒドロキシシクロブチル）メチル］尿素；
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－テトラヒドロフラン－３－イル－尿素；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－エチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－プロピルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－シクロプロピルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－（シクロブタンカルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［１－（ｐ－トリルスルホニル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチルスルホニル－４－ピペリジル）アセトアミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［１－（ｐ－トリルスルホニル）－４－ピペリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］アミノ］－４－オキソ－ブチル］スルホニルシクロブタンカルボキサミド；
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチル－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒａ）－（３Ｒ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒａ）－（３Ｓ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓａ）－（３Ｒ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓａ）－（３Ｓ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
２－カルバムイミドイル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
２－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
２－（アセチルスルファモイル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド；
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ２－メチル－ピリジン－２，４－ジカルボキサミド；および
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリジン－２，４－ジカルボキサミド；
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
本発明の別の態様（ｘｉｘ）では、本発明の特定の化合物は、以下から選択される：
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド；および
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド；
またはその薬学的に許容され得る塩。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するための好適な方法は、以下のスキームおよび実施例に提供されている。全ての置換基、特にＡ１～Ａ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は、特に指示しない限り、上で定義した通りである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
スキーム１
Figure 2023553298000006
 式中、ＺはハロゲンまたはＯＨであり、ＬＧはＣｌまたはＯＨである。
式ＩＩＩ－ａの化合物を、ポリリン酸などの酸の存在下でカルボン酸ＩＩＩ－１と共に加熱して、式ＩＶの化合物を得、次いで、これを、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐなどのカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で式Ｖの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
スキーム２
Figure 2023553298000007
 式中、ＺはハロゲンまたはＯＨであり、ＬＧはＣｌまたはＯＨである。
式ＩＩＩ－ａの化合物を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐなどのカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でカルボン酸ＩＩＩ－１と反応させて、式ＶＩの化合物を得、次いで、これをＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＡＤおよびＰＰｈ３の存在下で式ＶＩＩの化合物を得る。式ＩＶの化合物は、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸の存在下で形成される。
スキーム３
Figure 2023553298000008
 式ＩＶの化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下でトリホスゲンと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得、次いで、これはＤＣＭなどの適切な溶媒中で式ＩＸの化合物と反応させて式Ｉ－２の化合物を得る。
スキーム４
Figure 2023553298000009
 式中、Ｌ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたは－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり、Ｒ７は、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニルまたはＣ１～６アルキルフェニルスルホニルである。
式Ｘの化合物をＴＦＡなどの酸で処理して、式ＸＩの化合物を得、次いで、これをＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で式ＸＩＩの化合物と反応させて、式Ｉ－３の化合物を得る。
スキーム５
Figure 2023553298000010
 式中、Ｃｙは、ピリジルまたはクロロピリジルであり、Ｌ４は、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）（ＮＨ）であり、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルである。
ｍ－ＣＰＢＡまたはＰｈＩ（ＯＡｃ）２および（ＮＨ４）２ＣＯ３などのオキシデートの存在下での式ＸＩＩＩの化合物の酸化により、式Ｉ－４の化合物が得られる。
スキーム６
Figure 2023553298000011
 式中、Ｃｙは、ピリジルまたはクロロピリジルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルである。
式ＸＩＶの化合物は、ＤＭＳＯなどの溶媒中、ヨウ化第一銅またはＬ－プロリンなどの触媒およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で塩ＸＶと反応して、式Ｉ－５の化合物を得る。
スキーム７
Figure 2023553298000012
 式中、Ｒ１１は、－ＮＨ、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である。
式ＸＶＩの化合物を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐなどのカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でアミンＩＸと反応させて、式Ｉ－６の化合物を得る。
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）式（ＩＶ）
Figure 2023553298000013
 の化合物の、塩基の存在下での、式（Ｖ）の化合物
Figure 2023553298000014
 との反応；
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）
Figure 2023553298000015
 の化合物の、式（ＩＸ）
Figure 2023553298000016
 の化合物との反応；
（ｃ）式（ＸＩ）
Figure 2023553298000017
 の化合物の、塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）
Figure 2023553298000018
 の化合物との反応；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）
Figure 2023553298000019
 の化合物の、オキシデートおよび（ＮＨ４）２ＣＯの存在下での酸化；
（ｅ）式（ＸＩＶ）、
Figure 2023553298000020
 の化合物の、触媒および塩基の存在下での、式（ＸＶ）
Figure 2023553298000021
 の化合物との反応；
（ｆ）式（ＸＶＩ）
Figure 2023553298000022
 の化合物の、カップリング試薬および塩基の存在下での、式（ＩＸ）
Figure 2023553298000023
 の化合物との反応；
（式中、Ｌ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたは－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり、Ｌ４は、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）（ＮＨ）であり、；Ｒ７は、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニルまたはＣ１～６アルキルフェニルスルホニルであり、Ｌ４は、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）（ＮＨ）であり、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであり、Ｒ１１は、－ＮＨ、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｃｙは、ピリジルまたはクロロピリジルである。）
を含む、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
工程（ａ）、（ｃ）または（ｆ）における塩基は、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡであり得る。
工程（ｄ）におけるオキシデートは、例えば、ｍ－ＣＰＢＡまたはＰｈＩ（ＯＡｃ）２であり得る。
工程（ｅ）における触媒は、例えば、ヨウ化第一銅またはＬ－プロリンであり得る。
工程（ｅ）における塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３であり得る。
工程（ｆ）におけるカップリング試薬は、例えば、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであり得る。
上記の方法によって製造された場合の、式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
本発明の化合物は、良好な安全性およびＰＫプロファイルもまた示す。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存されてもよい。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって管理され、ＨＢＶ患者中でのＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇの低下に必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の態様では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤およびさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または添加物とを混合することによって調製される。好適な担体および添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。生じる組成物は、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の機器を使用して錠剤に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
したがって、一態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。
さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または添加物と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の態様には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む、ＨＢＶ感染症の処置における使用のための医薬組成物が含まれる。
適応症および処置の方法
本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明はまた、ＨＢｅＡｇの阻害のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、ＨＢｓＡｇの阻害のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡの阻害のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の態様は、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＤＩＡＤ：アゾジギ酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＣ５０：あるアゴニストに対して可能な最大応答の５０％をもたらす、そのアゴニストのモル濃度
ＥＤＣＩ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｈ：時間
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：最大半量阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＮＴｆ２：ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミンリチウム塩
ｍ－ＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＭＴｒＣｌ：４－メトキシトリフェニルメチルクロリド
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ：ｍｏｌ／Ｌ
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：実測値
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＥ：石油エーテル
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
μＬ：マイクロリットル
ｖ／ｖ：体積比
キサントホス（ｘａｎｔａｐｈｏｓ）：９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
δ：化学シフト
一般的な実験条件
中間体および最終化合物は、以下の装置のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ装置。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル、ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。
Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって、中間体および最終化合物を精製した。
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を使用し、ＣＯ２に移動相Ａおよびエタノールに移動相Ｂを使用して、Ｔｈａｒ ３５０分取ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して取得した。Ｓｔａｎｄａｒｄ ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりだった（実行時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の、０．１％ギ酸および１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
中間体１
６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン
Figure 2023553298000024
 中間体１
６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミンの調製
Figure 2023553298000025
 ポリリン酸（３．０ｍＬ）中の、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（３５５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４－クロロフェノール（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。冷却後、激しく撹拌しながら、反応混合物を４Ｎ ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過によって回収した。濾過ケークをＡＣＮ（１０ｍＬ）中でトリチュレートし、真空中で乾燥させると、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）（３００ｍｇ）が黄色固体として得られた。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６３．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３－７．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５－２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３２－２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２－１．７９（ｍ，１Ｈ）。
中間体２
６－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルスピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン
Figure 2023553298000026
 中間体２
２－アミノ－４－クロロフェノールの代わりに２－アミノ－３－ヒドロキシピリジンを使用することによって、中間体１の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、褐色固体として中間体２を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３０．２。
中間体３
６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン
Figure 2023553298000027
 中間体３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）カルバモイル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバマートの調製
Figure 2023553298000028
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－５－クロロ－ピリジン－２－オール（５．９５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．２６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．１８ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６．３ｍＬ、１１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）カルバモイル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバマート（１０．０ｇ）が灰白色の固体として得られた。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：４０４．１。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバマートの調製
Figure 2023553298000029
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－ピリジル）カルバモイル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバマート（５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．１５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．８７ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出されるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバマート（４．０ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３８６．１。
６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミンの調製
Figure 2023553298000030
 ＴＦＡ（２．０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバマート（５００．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２５分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体３）（２００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２６４．１。
中間体４
６－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン
Figure 2023553298000031
 中間体４
３－アミノ－５－クロロ－ピリジン－２－オールの代わりに２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェノールを使用することによって、中間体３の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、黄色の油状物として中間体４を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９７．１。
中間体５
２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000032
 中間体５
メチル２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000033
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル２－ブロモピリジン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－アミン（８１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物をＮ２で３回パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物メチル２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラート（２４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０９．０
メチル２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000034
 メタノール（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液中のメチル２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水層を１Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝７に酸性化した。得られた混合物を凍結乾燥させて、２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸（中間体５）（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９５．０
中間体６
２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000035
 中間体６
オキセタン－３－アミンの代わりにジエチルアミンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体６を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９５．１
中間体７
２－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000036
 中間体７
オキセタン－３－アミンの代わりにＮ－エチルメチルアミンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、淡黄色固体として中間体７を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８１．１
中間体８
２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000037
 中間体８
２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000038
 ピペリジン（１０．０ｍＬ）中の２－フルオロイソニコチン酸（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ＝６に調整した。分離した有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（ｂｉｎｅ）（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体８）（１．４ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０７．２
中間体９
２－モルホリノピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000039
 中間体９
オキセタン－３－アミンの代わりにモルホリンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、淡黄色油状物として中間体９を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０９．２
中間体１０
２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000040
 中間体１０
オキセタン－３－アミンの代わりにシクロプロパンアミンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体１０を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１７９．１
中間体１１
２－［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000041
 中間体１１
オキセタン－３－アミンの代わりにＮ－メチルプロパン－２－アミンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体１１を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９５．１
中間体１２
２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000042
 中間体１２
オキセタン－３－アミンの代わりにピロリジン－２－オンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、黄色固体として中間体１２を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０７．１ｓ
中間体１３
２－（４－メチルチアゾル－２－イル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000043
 中間体１３
オキセタン－３－アミンの代わりに２－ブロモ－４－メチル－チアゾールを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、淡黄色固体として中間体１３を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２１．０
中間体１４
２－（５－メチルチアゾル－２－イル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000044
 中間体１４
オキセタン－３－アミンの代わりに２－ブロモ－５－メチル－チアゾールを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体１４を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２１．２
中間体１５
２－チアゾル－２－イルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000045
 中間体１５
オキセタン－３－アミンの代わりに２－（トリブチルスタンニル）チアゾールを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体１５を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０７．１
中間体１６
２－イソプロポキシピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000046
 中間体１６
メチル２－イソプロポキシピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000047
 クロロホルム（５ｍＬ）中のメチル２－ヒドロキシピリジン－４－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）の溶液に、次いで、２－ヨードプロパン（０．３１ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（４３２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出されるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、メチル２－イソプロポキシピリジン－４－カルボキシラート（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９６．１。
２－イソプロポキシピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000048
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２－イソプロポキシピリジン－４－カルボキシラート（１２９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。その後、水酸化リチウムの溶液（０．０３ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、２－イソプロポキシピリジン－４－カルボン酸（中間体１６）（１００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８２．２。
中間体１７
２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000049
 中間体１７
エチル２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000050
 ＡＣＮ（４ｍＬ）中のエチル２－アミノピリジン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１で溶出するシリカゲルカラムによってこれを精製して、エチル２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラート（２５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６０．０。
２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000051
 メタノール（３．２ｍＬ）および水（０．８ｍｌ）の混合用液中のエチル２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して、２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボン酸（中間体１７）（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３２．０。
中間体１８
５－メチルスルホニルピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023553298000052
 中間体１８
メチル５－メチルスルホニルピリジン－３－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000053
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、メチル５－ブロモピリジン－３－カルボキシラート、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、メチルスルフィニルオキシナトリウム（２０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出されるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、メチル５－メチルスルホニルピリジン－３－カルボキシラート（８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１６．１。
５－メチルスルホニルピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000054
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合溶液中のメチル５－メチルスルホニルピリジン－３－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、５－メチルスルホニルピリジン－３－カルボン酸（中間体１８）（７４ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０２．０。
中間体１９
２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023553298000055
 中間体１９
メチル２－（オキセタン－３－イルスルファニル）ピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000056
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のオキセタン－３－チオール（８３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２－ブロモピリジン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＮ２で３回パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、反応物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出するシリカゲルカラムによってこれを精製して、メチル２－（オキセタン－３－イルスルファニル）ピリジン－４－カルボキシラート（２４０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２６．０。
メチル２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000057
 ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のメチル２－（オキセタン－３－イルスルファニル）ピリジン－４－カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３６７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を２５℃で４時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１で溶出するシリカゲルカラムによってこれを精製して、メチル２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボキシラート（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５８．０。
２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000058
 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶液中のメチル２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボキシラート（２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体１９）（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４４．０。
中間体２０
２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000059
 中間体２０
オキセタン－３－チオールの代わりにナトリウムエタンチオラートを使用することによって、中間体１９の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体２０を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１６．１
中間体２１
１－Ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2023553298000060
 中間体２１
メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000061
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル２－メチレンブタンジオアート（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２３１２ｍｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、メチル１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキシラート（５００ｍｇ）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２００．１。
１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000062
 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶液中のメチル１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキシラート（４００．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８４２ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、水層を２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸（中間体２１）（１００ｍｇ）を無色の油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８６．２。
中間体２２
５－オキソ－１－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2023553298000063
 中間体２２
メチル５－オキソ－１－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000064
 ２－メチレンブタン二酸（０．２５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）とアニリン（０．２８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、５－オキソ－１－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸（中間体２２）（４００ｍｇ）を褐色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０６．２。
中間体２３
１－（３－クロロ－２－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2023553298000065
 中間体２３
アニリンの代わりに３－クロロ－２－メチル－アニリンを使用することによって、中間体２２の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、褐色固体として中間体２３を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５４．１
中間体２４
１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000066
 中間体２４
１－（ベンジルアミノ）－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オールの調製
Figure 2023553298000067
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のベンジルグリシジルエーテル（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（５．９９ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＮＴｆ２（１．７５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出するシリカゲルカラムによってこれを精製して、１－（ベンジルアミノ）－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オール（１３．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７２．１。
［１－［［ベンジル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－２－ベンジルオキシ－エチル］メタンスルホナートの調製
Figure 2023553298000068
 ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の１－（ベンジルアミノ）－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オール（１２．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１８．４４ｍＬ、１３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｓＣｌ（１０．２７ｍＬ、１３２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２５℃で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製して、［１－［［ベンジル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－２－ベンジルオキシ－エチル］メタンスルホナート（１６．９ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．４４－７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．９５－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，１３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。
２－ベンジル－４－（ベンジルオキシメチル）－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシドの調製
Figure 2023553298000069
 －７８℃のＴＨＦ（１４４ｍＬ）中の［１－［［ベンジル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－２－ベンジルオキシ－エチル］メタンスルホナート（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でｎ－ＢｕＬｉ（１２．２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を０℃で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製して、２－ベンジル－４－（ベンジルオキシメチル）－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（１．７１ｇ）を無色の油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３３２．１。
（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－イル）メタノールの調製
Figure 2023553298000070
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－ベンジル－４－（ベンジルオキシメチル）－１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（４．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３．７１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて６０℃で１０時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４／１で溶出するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－イル）メタノール（８３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：１５２．０。
１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルバルデヒドの調製
Figure 2023553298000071
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－イル）メタノール（７００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２．９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水（５０ｍＬ）で反応混合物を洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。ＬＣ－ＭＳは、生成物が水溶液に溶解したことを示した。水相を合わせ、凍結乾燥させて、粗生成物１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ、未精製）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：１５０．０。
１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000072
 ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ、未精製）の溶液に、ＮａＣｌＯ２（３０３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（２４１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および２－メチルブテン（９４０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１６時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得、これを水に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、２Ｎ ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相を合わせ、凍結乾燥させて、粗生成物１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルバルデヒド（中間体２４）（６００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：１６６．０。
中間体２５
２－ベンジル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000073
 中間体２５
水素化条件として、Ｐｄ／Ｃ、５０ｐｓｉのＨ２および６０℃の代わりにＰｄ／Ｃ、１５ｐｓｉのＨ２および２５℃を使用することによって、中間体２４の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体２５を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２５６．０。
中間体２６
２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボン酸
Figure 2023553298000074
 中間体２６
１－（ベンジルアミノ）－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オールの調製
Figure 2023553298000075
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．２３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製して、メチル２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキシラート（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000076
 メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍｌ）の混合溶液中のメチル２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌによって残渣をｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボン酸（中間体２６）（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：１８０．０。
中間体２７
５－クロロ－２－（２－イソシアナートスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
Figure 2023553298000077
 中間体２７
５－クロロ－２－（２－イソシアナートスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾールの調製
Figure 2023553298000078
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、トリホスゲン（０．３８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－クロロ－２－（２－イソシアナートスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（中間体２７）（１．０９ｇ）を淡黄色油状物として得た。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８９．０。
中間体２８
２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000079
 中間体２８
２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000080
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合溶液中のシクロプロパンチオール（１．５７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、２－フルオロイソニコチン酸（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１２０℃で２０時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（中間体２８）（２００ｍｇ）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９６．０。
中間体２９
２－メチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000081
 中間体２９
シクロプロパンチオールの代わりにナトリウムチオメトキシドを使用することによって、中間体２８の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、淡黄色固体として中間体２９を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１７０．１
中間体３０
５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000082
 中間体３０
２－フルオロイソニコチン酸の代わりに２，５－ジクロロイソニコチン酸を使用し、シクロプロパンチオールの代わりにナトリウムチオメトキシドを使用することによって、中間体２８の調製について記載された手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３０を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０６．１
中間体３１
２－チオモルホリノピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000083
 中間体３１
オキセタン－３－アミンの代わりにチオモルフォリンを使用することによって、中間体５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３１を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２５．１
中間体３２
２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）スルホニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023553298000084
 中間体３２
メチル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）スルファニルピリジン－４－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000085
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、メチル２－スルファニルピリジン－４－カルボキシラート（３．６０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシラート（６．０２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．８１ｇ、６３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製して、メチル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）スルファニルピリジン－４－カルボキシラート（１．８０ｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２５．１
２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）スルホニルピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000086
 メチル２－（オキセタン－３－イルスルファニル）ピリジン－４－カルボキシラートの代わりに２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）スルファニルピリジン－４－カルボキシラートを使用することによって、中間体１９の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３２を得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４３．１
実施例１
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023553298000087
 １
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000088
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１、表１の「アミン」として）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、表１の「酸」または「塩化アシル」として）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈した。溶液を水（１０ｍｌ×２）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１）（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓｘｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．３７（ｍ，３Ｈ）。
以下の実施例２～実施例５８は、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）を「アミン」に置き換え、ピリジン－２－カルボン酸を「酸」または「塩化アシル」に置き換えて、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。「アミン」、「酸」および「塩化アシル」は、表１に示される試薬である。
Figure 2023553298000089
Figure 2023553298000090
Figure 2023553298000091
Figure 2023553298000092
Figure 2023553298000093
Figure 2023553298000094
Figure 2023553298000095
Figure 2023553298000096
Figure 2023553298000097
Figure 2023553298000098
Figure 2023553298000099
Figure 2023553298000100
Figure 2023553298000101
 実施例５９
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－エチル－尿素
Figure 2023553298000102
 ５９
１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－エチル－尿素の調製
Figure 2023553298000103
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（２－イソシアナートスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（中間体２７）（１５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（７３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、表２の「アミン」として）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、１－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－エチル－尿素（実施例５９）（２４．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑｄ，Ｊ＝８．０８，１６．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
エチルアミンを「アミン」で置き換えて、実施例５９の調製について記載される手順と同様に、以下の実施例６０～実施例６８を調製した。「アミン」は、表２に示される試薬である。
Figure 2023553298000104
Figure 2023553298000105
 実施例６９
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023553298000106
 ６９
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000107
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－カルボン酸（１６７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈した。溶液を水（１０ｍｌ×２）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２で溶出されるシリカゲルカラムにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（３０５ｍｇ）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：４８１．８。
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023553298000108
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（１４０ｍｇ、未精製）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０．１。
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000109
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（１４０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（表３の「スルホニルクロリド」または「塩化アシル」として０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ×２）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃで溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド（実施例６９）（２７．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，３Ｈ），２．８２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．０４（ｍ，２Ｈ）。
メタンスルホニルクロリドを「スルホニルクロリド」または「塩化アシル」で置き換え、実施例６９の調製について記載した手順と同様に、以下の実施例７０～実施例８０を調製した。「塩化スルホニル」または「塩化アシル」は、表３に示される試薬である。
Figure 2023553298000110
Figure 2023553298000111
Figure 2023553298000112
 実施例８２ａ、実施例８２ｂ
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000113
 （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000114
 Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド（実施例５３）のＳＦＣ［機器：ＳＦＣ８０、カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×２０ｍｍ 内径、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ１５％；流速：５０ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３５℃；溶出順序は実施例８２－ａ、実施例８２－ｂであった。］キラル分離によって、２つのエナンチオマー（実施例８２－ａ、実施例８２－ｂ）を得た。
実施例８２－ａ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，２Ｈ）。
［α］２０ Ｄ＝－７．５６７（Ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
実施例８２－ｂ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，２Ｈ）。
［α］２０ Ｄ＝＋７．３５９（Ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
実施例８３
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000115
 ８３
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000116
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（中間体２８）（１６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（７８２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）（２３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液を水（１０ｍｌ×２）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出されるシリカゲルカラムにより残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０．１。
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000117
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例８３）（３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例８４－ａ、実施例８４－ｂ
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000118
 （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000119
 Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例８３）のＳＦＣ［機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、内径５．０ｃｍ×２５ｃｍＬ、１０μｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：３５℃；溶出順序は、実施例８４－ａ、実施例８４－ｂであった。］キラル分離によって、２つのエナンチオマー（実施例８４－ａ、実施例８４－ｂ）を得た。
実施例８４－ａ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．１６－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．３２（ｍ，４Ｈ）。
実施例８４－ｂ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．７４（ｍ，６Ｈ），２．１６－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８５
Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000120
 ８５
６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）の代わりに６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体３）を使用することによって、実施例８３の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製して、実施例８５を灰白色の固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．０７－９．３６（ｍ，１Ｈ），８．８５９．０４（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．４３（ｍ，３Ｈ），８．０２－８．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例８６
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000121
 ８６
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000122
 （ＮＨ４）２ＣＯ３（３１．３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＩＡＤ（１０５．０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）中、２５℃で５分間撹拌した。次いで、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。反応混合物を濃縮して、有機溶媒（ＭｅＯＨ）を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０２（ｍ，３Ｈ）。
実施例８７－ａ、実施例８７－ｂ
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000123
 （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000124
 Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例２３）のＳＦＣ［機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、内径５．０ｃｍ×２５ｃｍＬ、１０μｍ；移動相：ＭｅＯＨ＝１００％；流速：６０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：３５℃；溶出順序は実施例８７－ａ、実施例８７－ｂであった。］キラル分離によって、２つのエナンチオマー（実施例８４－ａ、実施例８４－ｂ）を得た。
実施例８７－ａ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７－ｂ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８
Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000125
 ８８
２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（中間体２８）の代わりに２－メチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（中間体２９）を使用し、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）の代わりに６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体３）を使用することによって、実施例８３の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製して、実施例８８を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４７．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８９
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000126
 ８９
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミドの代わりにＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミドを使用することによって、実施例８６の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、実施例８９を桃色の固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９０
５－クロロ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000127
 ９０
２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（中間体２８）の代わりに５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボン酸（中間体３０）を使用することによって、実施例８３の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製して、実施例９０を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８０．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．００－２．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例９１
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000128
 ９１
２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（中間体２８）の代わりに２－チオモルホリノピリジン－４－カルボン酸（中間体３１）を使用することによって、実施例８３の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製して、実施例９１を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９２および実施例９３
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチル－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミドおよびＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000129
 ９２
Figure 2023553298000130
 ９３
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチル－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミドおよびＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000131
 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例２３）（３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（８４０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチル－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例９２）（２４．６ｍｇ）およびＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例９３）（９６．３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８７－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．９４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，１．７Ｈ），２．８１（ｓ，１．３Ｈ），２．５３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４９（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８３－８．９６（ｍ，１Ｈ），７．９４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．８６（ｍ，０．４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１．７Ｈ），２．８０（ｓ，１．３Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．４９（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９４－ａ、実施例９４－ｂ、実施例９４－ｃおよび実施例９４－ｄ
（Ｒａ）－（３Ｒ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023553298000132
 （Ｒａ）－（３Ｓ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023553298000133
 （Ｓａ）－（３Ｒ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023553298000134
 （Ｓａ）－（３Ｓ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023553298000135
 Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミドのＳＦＣ［機器：ＳＦＣ８０、カラム：ＡＤ、２５０×２０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．２５％ＤＥＡ）；勾配：Ｂ３０％；流速：５０ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３５℃；溶出順序は実施例９４－ａ、実施例９４－ｂ、実施例９４－ｃおよび実施例９４－ｄであった。］キラル分離によって、４つのジアステレオマー（実施例９４－ａ、実施例９４－ｂ、実施例９４－ｃおよび実施例９４－ｄ）を得た（実施例３０）。
実施例９４－ａ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９４－ｂ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９４－ｃ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９４－ｄ：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９５
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000136
 ９５
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000137
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（中間体１）（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２－シアノピリジン－４－カルボン酸（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１４５３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（３０ｍｌ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド（１３４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９３．１。
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000138
 ２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の、ヒドロキシルアミン（３３．６ｍｇ、５０９μｍｏｌ、水中５０％）およびＮ－（６－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－シアノイソニコチンアミド（１００ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波下、１００℃で２時間加熱した反応溶液を真空中で濃縮して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド（１０５ｍｇ）を灰白色の固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２６．３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例９６
２－カルバムイミドイル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000139
 ９６
２－カルバムイミドイル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000140
 メタノール（３ｍＬ）中のＮ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間７０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出するシリカゲルカラムによって残渣を精製し、２－カルバムイミドイル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（４６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１０．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．７４（ｍ，６Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例９７
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000141
 ９７
２－シアノピリジン－４－カルボン酸の代わりに２－クロロピリジン－４－カルボン酸を使用し、ヒドロキシルアミンの代わりにメチルアミンを使用することによって、実施例９５の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、実施例９７を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９７．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９８
２－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000142
 ９８
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］－２－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－１－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000143
 ピリジン－２－カルボン酸の代わりに２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）スルホニルピリジン－４－カルボン酸（中間体３２）を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様にして表題化合物を調製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］－２－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－１－カルボキシラートを黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８７．１
２－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000144
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］－２－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、２－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９９
２－（アセチルスルファモイル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000145
 ９９
２－（アセチルスルファモイル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000146
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－スルファモイル－ピリジン－４－カルボキサミド（２７．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０１ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で希釈し、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製し、２－（アセチルスルファモイル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（６．１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．９４－１２．７９（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023553298000147
 １００
２－ブロモ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000148
 ピリジン－２－カルボン酸の代わりに２－ブロモピリジン－４－カルボン酸を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、２－ブロモ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドを白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．０
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2023553298000149
 ５０ｍＬの三つ口フラスコ（ｆｌａｓｈ）に、２－ブロモ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルスルフィニルオキシナトリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）をシリンジによって添加し、反応物をＮ２でバブリングした。次いで、反応物を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド（実施例１００）（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．０６－２．２５（ｍ，２Ｈ），０．９７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０１
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2023553298000150
 １０１
メチル４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－カルボキシラートの調製
Figure 2023553298000151
 ピリジン－２－カルボン酸の代わりに２－メトキシカルボニルピリジン－４－カルボン酸を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様にして表題化合物を調製して、メチル４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－カルボキシラートを無色の油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２６．０
４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2023553298000152
 メタノール（１５ｍＬ）中のメチル４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－カルボキシラート（１．２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（５．０ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。水溶液を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して、４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸（１ｇ）を無色の油状物として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１２．０。
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミドの調製
Figure 2023553298000153
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリジン－２－カルボン酸（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０２
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ２－メチル－ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2023553298000154
 １０２
塩化アンモニウムの代わりにメタンアミンを使用することによって、実施例１０１の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、実施例１０２を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２５．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０３
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2023553298000155
 １０３
塩化アンモニウムの代わりにＮ－メチルメタンアミン塩酸塩を使用することによって、実施例１０１の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製して、実施例１０３を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３９．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０４
ＰＨＨ天然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）ＨＢＶ天然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結されたＰＨＨ（１０００万細胞）の１つのチューブを３７℃の水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながら、２０ｍＬのＰＨＨ解凍培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ Ｍｅｄｉｕｍ、カタログＳ０３３１９）に移す。次いで、細胞を８０ｇ／分で５分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブに２５ｍＬのＰＨＨプレーティング培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ Ｍｅｄｉｕｍ、カタログＳ０３３１７）を再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪してすべての細胞を再懸濁し、次いで５０μＬの細胞を適切な液体処理機器、例えばＩｎｔｅｇｒａ ＶＩＡＦＬＯ３８４またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを用いて各ウェル３８４ウェルコラーゲンＩ被覆プレートに移した。次いで、細胞インキュベータ内で細胞を２４時間培養した。ＨＢＶ感染のために、培養プレート上にＰＨＨを付着させた後、プレーティング培地を除去し、ＨＢＶウイルスを含有するＰＨＨ培養培地を補充した。ＰＨＨ培養培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９１４１）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮増殖因子（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号ＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ４９０２－１００ｍｇ）、２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号４１４０００４５）および１００Ｕ／ｍＬペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（体積比で１：１）を用いて調製した。４％ＰＥＧ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ１４５８）を含有する培養培地を含む細胞あたり２００ゲノム当量（ＧＥ）のＨＢＶウイルスを、感染のためにＰＨＨ培養培地に添加した。次いで、細胞インキュベータ内で細胞を２４時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを含有するＰＨＨ培養培地を用いて、サンドイッチ培養法により、ＨＢＶ感染ＰＨＨを７２時間培養した。次いで、異なる濃度の試験化合物を含有するＰＨＨ培養培地で、７２時間間隔で２回、上清を新しくした。処置の最後に、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡおよび細胞傷害性を含むウイルスマーカー測定のために上清を収集した。ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇは、それらの特異的抗体を用いてａｌｐｈａｌｉｓａ法を用いて検出した。ＨＢＶ ＤＮＡ検出のために、製造業者のプロトコルに従ってＨＢＶ ＤＮＡ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｋｉｔ（Ｓａｎｓｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を使用した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ８，Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して細胞傷害性を決定した。
本明細書に記載されるように、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇを阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。実施例を上記アッセイで試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＰＨＨアッセイの結果を表４に示す。
Figure 2023553298000156
Figure 2023553298000157
Figure 2023553298000158

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023553298000159
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノスルホニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチエタニル、アゼチジニル、ジオキソ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソチアニル、ジオキソチアジナニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタニル、ピペリジルまたはＣ３～７シクロアルキルカルボニルアミノスルホニルであり、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチオラニル、アゼチジニル、ジオキソチアニル、ピロリジニルおよびピペリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキセタニルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ピペリジル、モルホリノ、Ｃ３～７シクロアルキルアミノ、オキソピロリジニル、Ｃ１～６アルキルチアゾリル、チアゾリル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、オキセタニルスルホニル、フェニル、ハロゲン（Ｃ１～６アルキル）フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１～６アルキルフェニルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１～６アルキルスルホンイミドイル、ジオキソチアジナニル、Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ１～６アルキルアミノ、アゼチジニルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基によって置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｌ２は、結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ３）－または－ＮＨ－ＣＨ２－であり、ｍは１、２または３であり、
    Ａ１は、ＮまたはＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
    Ａ２は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
    Ａ３は、ＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
    Ａ４は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはハロＣ１～６アルキルであり、
    ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ａ１が、ＮまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ａ１がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ａ２がＣＲ４であり、Ｒ４がＨ、ハロゲンまたはハロＣ１～６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ａ２がＣＲ４であり、Ｒ４がハロゲンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ａ２がＣＣｌである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ａ３がＣＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ａ４が、ＮまたはＣＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ２がＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｌ２が結合である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ１がピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイルおよびＣ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ１がピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホンイミドイルおよびシクロプロピルメチルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、アミノスルホニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチエタニル、アゼチジニル、ジオキソ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジオキソチアニル、ジオキソチアジナニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタニル、ピペリジルまたはＣ３～７シクロアルキルカルボニルアミノスルホニルであり、Ｃ３～７シクロアルキル、ピリジル、オキソピロリジニル、オキソピペリジル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソチオラニル、アゼチジニル、ジオキソチアニル、ピロリジニルおよびピペリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキセタニルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ピペリジル、モルホリノ、Ｃ３～７シクロアルキルアミノ、オキソピロリジニル、Ｃ１～６アルキルチアゾリル、チアゾリル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、オキセタニルスルホニル、フェニル、ハロゲン（Ｃ１～６アルキル）フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニル、Ｃ１～６アルキルフェニルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１～６アルキルスルホンイミドイル、ジオキソチアジナニル、Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル、カルバムイミドイル、Ｃ１～６アルキルアミノ、アゼチジニルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニルから独立して選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基によって置換されており、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
    Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｌ２が、結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＨ－、Ｎ（ＣＨ３）－または－ＮＨ－ＣＨ２－であり、ｍは１、２または３であり、
    Ａ１が、ＮまたはＣＨであり、
    Ａ２が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲンまたはハロＣ１～６アルキルであり、
    Ａ３が、ＣＨであり、
    Ａ４が、ＮまたはＣＨであり、
    ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ１が、ピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３～７シクロアルキルスルホンイミドイルおよびＣ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されており、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｌ２が、結合であり、
    Ａ１が、ＣＨであり、
    Ａ２が、ＣＲ４であり、Ｒ４が、ハロゲンであり、
    Ａ３が、ＣＨであり、
    Ａ４が、ＮまたはＣＨであり、
    ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ１が、ピリジルであり、ピリジルが、アミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホンイミドイルおよびシクロプロピルメチルスルホニルから選択される１個の置換基によって置換されており、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｌ２が、結合であり、
    Ａ１が、ＣＨであり、
    Ａ２が、ＣＣｌであり、
    Ａ３が、ＣＨであり、
    Ａ４が、ＮまたはＣＨであり、
    ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同時にＣＨではない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－モルホリノ－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（４－メチルチアゾル－２－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（５－メチルチアゾル－２－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－チアゾル－２－イル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メトキシ－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－スルファモイル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－イソプロポキシ－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－メチルスルホニル－ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－ブタンアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    １－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－オキソ－１－フェニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－（３－クロロ－２－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－２－オキソ－ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－イル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（５－オキソピロリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－スルファモイル－プロパンアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－４－スルファモイル－ブタンアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボキサミド；
    ２－ベンジル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（６－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－メチルテトラヒドロチオフェン－３－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］オキセタン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２，２－ジオキソ－２－チアスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－（５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアン－３－イル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）アセトアミド；
    １，１－ジオキソ－Ｎ－［６－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド；
    １－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－エチル－尿素；
    １－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－プロピル－尿素；
    １－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－イソプロピル－尿素；
    ３－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－エチル－１－メチル－尿素；
    １－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）尿素；
    １－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－［（３－ヒドロキシシクロブチル）メチル］尿素；
    １－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－テトラヒドロフラン－３－イル－尿素；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－エチルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－プロピルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－シクロプロピルスルホニル－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    １－アセチル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－（シクロブタンカルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［１－（ｐ－トリルスルホニル）アゼチジン－３－イル］アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチルスルホニル－４－ピペリジル）アセトアミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［１－（ｐ－トリルスルホニル）－４－ピペリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］アミノ］－４－オキソ－ブチル］スルホニルシクロブタンカルボキサミド；
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メチル－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－Ｎ－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒａ）－（３Ｒ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒａ）－（３Ｓ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－（３Ｒ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－（３Ｓ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    ２－カルバムイミドイル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    ２－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
    ２－（アセチルスルファモイル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド；
    Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ２－メチル－ピリジン－２，４－ジカルボキサミド；および
    Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（６－クロロオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド；および
    Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
    から選択される請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. 以下の工程、
    （ａ）式（ＩＶ）
    Figure 2023553298000160
     の化合物の、塩基の存在下での、式（Ｖ）
    Figure 2023553298000161
     の化合物との反応；
    （ｂ）式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2023553298000162
     の化合物の、式（ＩＸ）
    Figure 2023553298000163
     の化合物との反応；
    （ｃ）式（ＸＩ）
    Figure 2023553298000164
     の化合物の、塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）
    Figure 2023553298000165
     の化合物との反応；
    （ｄ）式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2023553298000166
     の化合物の、オキシデートおよび（ＮＨ４）２ＣＯの存在下での酸化；
    （ｅ）式（ＸＩＶ）、
    Figure 2023553298000167
     の化合物の、触媒および塩基の存在下での、式（ＸＶ）
    Figure 2023553298000168
     の化合物との反応；
    （ｆ）式（ＸＶＩ）
    Figure 2023553298000169
     の化合物の、カップリング試薬および塩基の存在下での、式（ＩＸ）
    Figure 2023553298000170
     の化合物との反応；
    （式中、Ａ１～Ａ４、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１は、請求項１に規定されているとおりであり、Ｌ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたは－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり、Ｌ４は、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）（ＮＨ）であり、Ｒ７は、Ｃ３～７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、Ｃ３～７シクロアルキルカルボニルまたはＣ１～６アルキルフェニルスルホニルであり、Ｌ４は、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）（ＮＨ）であり、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルであり、Ｒ１１は、－ＮＨ、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｃｙは、ピリジルまたはクロロピリジルである）
    を含む、請求項１に記載の化合物の調製のための方法。
  21. 請求項２０に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. 治療活性物質としての使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る添加物とを含む、医薬組成物。
  24. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  25. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  26. ＨＢｅＡｇの阻害のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  27. ＨＢｓＡｇの阻害のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  28. ＨＢＶ ＤＮＡの阻害のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  29. ＨＢＶ感染症の処置または予防における使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
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