JP2024052757A - Ｂｃｌ６標的化部分に連結されたｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する二官能性分子 - Google Patents

Ｂｃｌ６標的化部分に連結されたｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する二官能性分子 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明が解決しようとする課題は、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６）の過剰発現または凝集と関連付けられた疾患の有効な治療を提供することである。【解決手段】Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６；標的タンパク質）の調節因子として有用性を見出す二官能性化合物が、本明細書に記載される。特に、本開示の二官能性化合物は、一方の端に、フォンヒッペル・リンドウ、セレブロン、アポトーシスタンパク質またはそれぞれのＥ３ユビキチンリガーゼに結合するマウス二重微小染色体相同体２リガンドの阻害剤および他の端に、標的タンパク質が、ユビキチンリガーゼに近接して配置されて、標的タンパク質の分解（および阻害）をもたらすように、標的タンパク質に結合する部分を含有する。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連した広範な薬理活性を提示する。標的タンパク質の凝集または蓄積から生じる疾患または障害は、本開示の化合物および組成物を用いて治療され、または予防される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＢＣＬ６ ＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥと名称を付けられた、２０１９年１０月１７日付で出願された米国仮特許出願第６２／９１６５８８号の優先権を主張する。
参照による援用
米国特許出願公開第２０１７／００６５７１９号として公開された、２０１６年８月５日付けで出願された米国特許出願番号第１５／２３０，３５４号；および米国特許出願公開第２０１７／０００８９０４号として公開された、２０１６年７月１１日付けで出願された米国特許出願第１５／２０６，４９７号；および米国特許出願公開第２０１７／００３７００４号として公開された、２０１６年７月１３日付けで出願された米国特許出願第１５／２０９，６４８号；および米国特許出願公開第２０１８／００９９９４０号として公開された、２０１７年１０月１１日付けで出願された米国特許出願番号第１５／７３０，７２８号；および米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された、２０１５年４月１４日付けで出願された米国特許出願番号第１４／６８６，６４０号；および米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された、２０１５年７月６日付けで出願された米国特許出願番号第１４／７９２，４１４号；および米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号として公開された、２０１４年７月１１日付けで出願された米国特許出願番号第１４／３７１，９５６号；および米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号として公開された、２０１６年３月１８日付けで出願された米国特許出願番号第１５／０７４，８２０号；および米国特許出願公開第２０１８／０２１５７３１Ａ１号として公開された、２０１８年１月３１日付けで出願された米国特許出願番号第１５／８８５，６７１号；および国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１４９６６８号として公開された、２０１６年３月１８日付けで出願された国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３２５８号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびに関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、本開示による二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害されるＢ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６）などの、標的ユビキチン化の調節因子として有用である。
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子を使用してタンパク質－タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質－タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。
魅力的な治療可能性のあるＥ３リガーゼの一つが、フォンヒッペル－リンドウ（ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ））腫瘍抑制因子であり、これはＥ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、この複合体はさらにエロンギン（ｅｌｏｎｇｉｎ）ＢおよびＣ、Ｃｕｌ２ならびにＲｂｘ１からなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。Ｅ３リガーゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル－リンドウ（ＶＨＬ）の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がＶＨＬの主要基質である転写因子ＨＩＦ－１αの結合様式を模倣することが確認された。
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、およびカリン１（Ｃｕｌｌｉｎｓ１）調節因子（ＲＯＣ１）とのＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ８は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、ＤＤＢ１はＤＤＢ２と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
米国特許出願公開第２０１５－０２９１５６２号および第２０１４－０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ：ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ）化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらは当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。
当該技術分野において、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６）の過剰発現または凝集と関連付けられた疾患の有効な治療に対する継続的なニーズが存在する。しかし非特異的な作用、ならびにＢＣＬ６を標的化できず、調節できないことが、依然として有効な治療法の開発に対する障害となっている。したがって、ＢＣＬ６を標的とし、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、ＶＨＬおよびセレブロンの）基質特異性を活用し、または強化する低分子治療剤は非常に有用なものとなるであろう。
本開示は、内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものである。特に本開示は二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに、本明細書は、癌、例えば、リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌などの病態の治療または改善のために、有効量の、本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。
したがって、一態様では、本開示は、二官能性化合物を提供し、当該化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）、および標的タンパク質に結合する部分（すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的化リガンドまたは「ＰＴＭ」基）を含み、それにより、標的タンパク質／ポリペプチドは、ユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）であり得る。例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
Figure 2024052757000001
本明細書に例示されるＰＴＭおよびＵＬＭ部分（例えば、ＶＬＭまたはＣＬＭ）のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、化合物をいかなる様式でも制限することを意図するものではない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。この例において、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
Figure 2024052757000002
 式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭと結合させる結合または化学基であり、ＵＬＭは、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。
例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
Figure 2024052757000003
 式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり；「Ｌ」は、ＰＴＭと、ＶＬＭ、ＣＬＭ、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つとを結合するリンカー（例えば、結合または化学リンカー基）であり；ＶＬＭは、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼに結合するフォンヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；ＣＬＭは、セレブロンに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。
さらなる実施形態では、ＶＬＭは、ヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるＶＬＭとしては、上記に検討されるように米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３号にあるＶＬＭが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
ある実施形態では、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態では、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるＣＬＭとしては、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号にあるＣＬＭが挙げられ、当該出願はその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、「Ｌ」は結合である。さらなる実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１～２０の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクター「Ｌ」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
特定の実施形態では、ＶＬＭは、トランス－３－ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここでトランス－３－ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方が、アミドとして官能性がある。
特定の実施形態では、ＣＬＭは、ピペリジン－２，６－ジオンの誘導体であり、当該ピペリジン－２，６－ジオンは３位で置換されてもよく、そしてその３位置換はＣ－Ｎ結合またはＣ－Ｃ結合としての結合を伴う二環式ヘテロ－芳香族化合物であってもよい。ＣＬＭの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる態様では、本明細書は、有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解および／または阻害を調節し、当該分解されたおよび／または阻害されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様では、本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態では、当該方法は、本明細書において別段に記載されるように、好ましくは、リンカー部分を介して連結されたＰＴＭおよびＶＬＭ、またはＰＴＭおよびＣＬＭを含む本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ここで、ＶＬＭ／ＣＬＭは、リンカーを介してＰＴＭに連結され、ＰＴＭに結合するタンパク質を標的化させ、分解する。同様に、ＰＴＭは、リンカーを介してＶＬＭまたはＣＬＭに連結され、タンパク質またはポリペプチドを分解の標的とすることができる。標的タンパク質の分解は、標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として、標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は、病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介し調節される。
さらに別の態様では、本明細書は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする対象に、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を投与することを含み、この場合において、当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様では、本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。
図１Ａおよび１Ｂ。ＰＲＯＴＡＣ機能の全般的な原則に関する図解。（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、任意でＰＴＭとＵＬＭを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。 （Ｂ）本明細書に記載のＰＲＯＴＡＣの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ＵＬＭは特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ３ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはＥ２タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。 図２Ａおよび２Ｂ。（Ａ）処理の２４時間後のファラージ細胞におけるＢＣＬ６タンパク質分解を示すウェスタンブロット。タンパク質溶解を、４～１２％ビストリスゲルで行った。ＢＣＬ６を、５％ＢＳＡ－ＴＢＳ－Ｔ中１：５００ Ｏ／Ｎの抗ＢＣＬ６抗体（ＰＧ－Ｂ６Ｐ、ｓｃ－５６６２５）で検出し、β－アクチンに対して正規化した。抗β－アクチン抗体（ＣＳＴ、８Ｈ１０Ｄ１０）を、５％ＢＳＡ－ＴＢＳ－Ｔ中１：１０，０００で使用して、β－アクチンを検出した。 （Ｂ）図２ＡのウェスタンブロットにおけるＢＣＬ６タンパク質量の定量。それぞれの棒の上の数は、ＢＣＬ６分解％を示す。
以下は、本開示の実施において当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とを結合する二官能性またはキメラ構築物によって、一度Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とが近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予期せぬ発見に関連する、組成物および方法が本明細書に記載される。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）に結合したＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選択標的タンパク質のユビキチン化が生じ、それに伴いプロテアソームによる標的タンパク質の分解が導かれる（図１を参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。
特定の態様では、本開示は、リガンド、例えば低分子リガンド（すなわち、２，０００ダルトン、１，０００ダルトン、５００ダルトン、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供し、当該化合物は、セレブロンまたはＶＨＬなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解（および／または阻害）を生じさせるようなやり方で標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば４、３、または２個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭまたは二官能性分解分子は、低分子であってもよい。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一方または両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の分若で当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
本明細書において使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「一つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば、「含む」などのオープンエンド型の文言と併せて使用される場合、「Ａおよび／またはＢ」という言及は、一つの実施形態では、Ａのみを指すことがある（任意で、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみを指すことがある（任意で、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方を指すことがある（任意で、他の要素を含む）；など。
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「～の内のただ一つ」、または「～の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「～からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「～のうちの一つ」、「～のうちの一つのみ」、または「～のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション２１１１．０３に記載されている。
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記される全ての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも一つ（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも一つ」、もしくは同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも一つ」）とは、一つの実施形態では、Ｂが存在しない（および任意でＢ以外の要素を含む）、任意で複数のＡを含む、少なくとも一つを指すことがあり；別の実施形態では、Ａが存在しない（および任意でＡ以外の要素を含む）、任意で複数のＢを含む、少なくとも一つを指すことがあり；さらに別の実施形態では、任意で複数のＡを含む、少なくとも一つ、および任意で複数のＢを含む、少なくとも一つ、（および任意で他の要素を含む）を指すことがある。など。
複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「同時に投与すること（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」という語は、同時投与（二つ以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（一つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばＥ２ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質など。ゆえにＥ２ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼはポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され；第三のユビキチンは、第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがＥ３により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
化合物および組成物
一態様では、本明細書は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）および／またはフォンヒッペル－リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従い化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に連結される：
（Ａ） ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
ＵＬＭ、ＶＬＭおよびＣＬＭという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、セレブロン（すなわち、ＣＬＭ）およびＶＨＬ（すなわち、ＶＬＭ）を含む、すべてのＵＬＭを包含する。さらに、ＶＬＭという用語は、全ての可能性のあるＶＨＬ結合部分を包含し、ＣＬＭという用語は、全てのセレブロン結合部分を包含する。
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解誘導によるタンパク質活性の制御に有用な二官能性または多官能性化合物を提供するものである。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）に直接または間接的に、例えば共有結合されるなどで結合されたＶＬＭまたはＣＬＭを含む。特定の実施形態において、ＶＬＭ／ＣＬＭとＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して結合または連結される。ＶＬＭはＶＨＬに結合し、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、そして標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用が、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物を以下のように示すことができる：
（Ｂ） ＰＴＭ－ＣＬＭ
（Ｃ） ＰＴＭ－ＶＬＭ。
特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（Ｄ） ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
（Ｅ） ＰＴＭ－Ｌ－ＶＬＭ
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは化学リンカーであり、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＶＬＭはＶＨＬ結合部分である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭまたはＶＬＭ）は、約２００μＭ未満のＩＣ５０で、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼまたはＶＨＬ）に対する活性を示すか、または結合する。ＩＣ５０は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０の活性を示す。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＰＴＭ（同じまたは別のタンパク質標的を標的化する）、複数のＵＬＭ、一つ以上のＵＬＭ（すなわち、複数／異なるＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、ＶＨＬおよび／またはセレブロンに特異的に結合する部分）またはその組み合わせを含む。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、ＰＴＭとＵＬＭ（例えばＶＬＭおよび／またはＣＬＭ）は、直接、または一つ以上の化学リンカー、もしくはその組み合わせを介して連結することができる。追加的な実施形態において、化合物が複数のＵＬＭを有する場合、それらＵＬＭは同じＥ３ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのＵＬＭは別のＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のＰＴＭを有する場合、それらＰＴＭは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのＰＴＭは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物が複数のＵＬＭを含む場合、それらＵＬＭは同一である。追加的な実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭ（例えばＵＬＭ、ＵＬＭ’）、直接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＵＬＭに結合される少なくとも一つのＰＴＭを含む。特定の追加的な実施形態では、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物は複数のＵＬＭおよび／または複数のＵＬＭ’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、および／または複数のＵＬＭ’を含み、直接もしくは化学リンカーを介して、またはその両方でＵＬＭまたはＵＬＭ’に結合された少なくとも一つのＰＴＭをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。なおさらなる実施形態では、ＰＴＭ自体は、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＶＬＭ’、および／またはＣＬＭ’などのＵＬＭ（またはＵＬＭ’）である。
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩形態、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分岐鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０、より好ましくはＣ１－Ｃ６、あるいはＣ１－Ｃ３のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、イソプロピル、２－メチル－プロピル、シクロプロピル、シクロ－プロピル－メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状のＣ２－Ｃ１０（好ましくはＣ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのＣ≡Ｃ結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状のＣ２－Ｃ１０（好ましくはＣ２－Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る－（ＣＨ２）ｎ－基を指す（ｎは概して０～６の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの一つ以上で、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ－ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、一つ以上のハロ基、好ましくは１～３個のハロ基、または一つもしくは二つのヒドロキシル基、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（１～１０個、好ましくは１～６個、多くの場合は１～４個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈと置き換えられたことを意味する。ゆえにＣ０－Ｃ６の炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５および６個の炭素原子を含み、Ｃ０に関しては炭素の代わりにＨがある。
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で五個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合１または２個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは１、２、または３個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ１０、より好ましくはＣ１－６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル（Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ１－Ｃ６アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５または６員の環状アルキレンアミンを含み、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１－Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は一つまたは二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される－Ｎ（Ｃ０－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル）基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは１または二つのＣ１－Ｃ６アルキル基（１または二つのＣ１－Ｃ６アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば－ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基を含んでもよく、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてＲ３はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、本文脈において好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ－ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された（ＣＨ２）ｍ－を介して、あるいは任意で置換された－（ＯＣＨ２）ｍ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の－（ＣＨ２）ｍ－または－（ＣＨ２）ｎ－基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６（好ましくはＣ１－Ｃ３）アルキル基が挙げられ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６基）、最大で三つのハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのＣ０－Ｃ６アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはＯ－メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ１－Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１－Ｃ６ケト、ウレタン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２または－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－ＮＲ１Ｒ２、モノまたはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において１～６個の炭素原子を含む。或る実施形態においては、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍおよびｎは、文脈において、１、２、３、４、５または６である）、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、ＳＯ２－もしくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＳＨ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＳ、－Ｓ（Ｏ）－ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）を含むこととなる。Ｒ１およびＲ２は各々文脈内においてＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１Ｒ２基であって、式中、Ｒ１とＲ２は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、３つ以上の置換基、好ましくは３つ以下の置換基、および好ましくは１つまたは２つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はＨであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジンなどの窒素含有ヘテロアリール基；例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェンなどの硫黄含有芳香族複素環；例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの酸素含有芳香族複素環；ならびに例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾ―ル、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールなどの、窒素、硫黄、および酸素の中から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、が挙げられ、それらすべてが任意で置換され得る。
「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、または少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環（複数可）は、一つ以上の置換基で置換されている。例えばアリール基は、以下から選択される置換基を含んでもよい：－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、アミン、モノまたはジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミンであって、当該アミン上のアルキル基は任意で１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自体が、リンカー基を介して、ＵＬＭ基を含むＰＴＭ基に好ましくは結合される）および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基（フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ－（好ましくはＦ）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
「カルボキシル」は、－－Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または任意で置換される－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換される１，２，３－トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（２、３、または４－ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
Figure 2024052757000004
 式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯである；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は一～六個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、１，４－ベンゾジオキサニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２－ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯアリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、オキソ（＝Ｏ）、および－ＳＯ２－ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ－アルコキシ－窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、３～２０個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの一つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される一つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
例示的なＣＬＭ
ネオ－イミド化合物
一つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
Figure 2024052757000005
 式中、
Ｗが、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキルの群から独立して選択され；
Ｗ３が、ＣまたはＮから選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＸが、独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＹが、独立して、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳの群から選択され；
式（ａ）～式（ｆ）のＺは独立して、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＣＨ２の群から選択されるが、ただしＸおよびＺの両方ともがＣＨ２ではないか、または存在せず；
式（ａ）～（ｆ）のＧおよびＧ’は、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分岐鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＱ１～Ｑ４は、Ｈ、Ｒ、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し；
式（ａ）～（ｆ）のＡは、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のｎは、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し；
式（ａ）～（ｆ）のＲは、非限定的に、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ”（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨまたはＯＣＨ３）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、（例えば、任意で置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ５－Ｃ７ アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル－アリール）、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたアルキル（例えば、一つ以上のハロゲンで任意で置換されたＣ１－Ｃ６直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール））、任意で置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；ここで、アルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール））で置換されていてもよく、任意で置換された
Figure 2024052757000006
 （例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換された）、任意で置換された
Figure 2024052757000007
 （例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換された）、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５および－ＯＣＦ３を含み；
ｘ、ｙ、およびｚの各々が独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
式（ａ）～（ｆ）のＲ’およびＲ”は独立して、Ｈ、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意で置換されるヘテロシクリルから選択され；
式（ａ）～式（ｆ）のｎ’は、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり；
Figure 2024052757000008
 が、一重結合または二重結合を表し；および
式（ａ）～（ｆ）の
Figure 2024052757000009
 が、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であり得る結合を表す。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：
Figure 2024052757000010
 式中、
Ｗが、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキルの群から独立して選択され；
Ｗ３が、ＣまたはＮから選択され；
式（ａ）～式（ｆ）のＸは独立して、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され；
式（ａ）～式（ｆ）のＹは独立して、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘタリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から選択され；
式（ａ）～式（ｆ）のＺは独立して、Ｏ、ＳまたはＣＨ２の群から選択されるが、ただしＸおよびＺの両方ともがＣＨ２ではないか、または存在せず；
式（ａ）～（ｆ）のＧおよびＧ’は、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分岐鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のＱ１～Ｑ４は、Ｈ、Ｒ、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し；
式（ａ）～（ｆ）のＡは、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され；
式（ａ）～（ｆ）のｎは、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し；
式（ａ）～（ｆ）のＲは、非限定的に、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（例えば、カルボキシ基）、－ＣＯＮＲ’Ｒ”（例えば、アミド基）、－ＯＲ’（例えば、ＯＨ）、－ＮＲ’Ｒ”（例えば、アミン基）、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意で置換されたアリール、（例えば、任意で置換されたＣ５－Ｃ７アリール）、任意で置換されたアルキル－アリール（例えば、任意で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ５－Ｃ７アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル－アリール）、任意で置換されたヘタリール、任意で置換された直鎖状または分岐状のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲンで任意で置換されたＣ１－Ｃ６直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール））、任意で置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；ここで、アルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール））で置換されていてもよく、任意で置換された
Figure 2024052757000011
 （例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換された）、任意で置換された
Figure 2024052757000012
 （例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換された）、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、－ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５および－ＯＣＦ３を含み；
ｘ、ｙ、およびｚの各々が独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
式（ａ）～（ｆ）のＲ’およびＲ”は独立して、結合、Ｈ、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意で置換されるヘテロシクリルから選択され；
式（ａ）～式（ｆ）のｎ’は、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり；および
式（ａ）～（ｆ）の
Figure 2024052757000013
 が、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であり得る結合を表す。
本明細書に記載の特定の実施形態において、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：
Figure 2024052757000014
 式中、
式（ｇ）のＷｈａ、独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、およびＮ－アルキルの群から選択され；
式（ｇ）のＡは、Ｈ、メチル、または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖アルキルから選択され；
ｎが、１～４の整数であり；
式（ｇ）のＲは、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、メチル、任意で置換された直鎖または分岐鎖状のアルキル（例えば、任意で置換された直鎖もしくは分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）から独立して選択され、一つのＲまたはＷは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（もしくはＣＬＭ’）、またはその組み合わせに共有結合するよう任意で修飾され；および
式（ｇ）の
Figure 2024052757000015
 は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒは、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、少なくとも一つのＲ（例えば、以下のＯ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つを含む－アルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）から選択されるＲ基）またはＷは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ’（例えば、ＣＬＭ’は、第一のＣＬＭと同じまたは異なる構造を有する追加のＣＬＭである）、またはその組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ａ）～式（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１～Ｑ４、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、Ｒｎは、ＣＬＭのアリールまたはヘテロアリール上に、１～４個のＲ基の独立して選択される官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－アルキル－アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル－アリール）、アリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、任意に、これらの一つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の一つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
Figure 2024052757000016
Figure 2024052757000017
Figure 2024052757000018
Figure 2024052757000019
Figure 2024052757000020
Figure 2024052757000021
Figure 2024052757000022
Figure 2024052757000023
Figure 2024052757000024
Figure 2024052757000025
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含む：
Figure 2024052757000026
Figure 2024052757000027
Figure 2024052757000028
Figure 2024052757000029
 式中、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキル（例えば、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮ－アルキル）から独立して選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、各々独立して、Ｒ’、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し；
Ｒ１は、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され；
Ｒ２は、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１－Ｃ６アルキルもしくはＣ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたＣ１－Ｃ６アルキルもしくはＣ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１－Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、３～５員のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり；
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、任意に置換されたフェニルから選択され；
ｎは、０～４であり；
Figure 2024052757000030
 が、一重結合または二重結合であり；および
前記ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組合せに共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭまたはＣＬＭ’は、Ｒ基（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ’）、Ｗ、Ｘ、またはＱ基（例えば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５）を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せに共有結合される。
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、ＣＬＭまたはＣＬＭ’が、Ｗ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはこれらの組み合わせに共有結合される。
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、独立して、リンカーおよび／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合するリンカーに共有結合され得る。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の化合物の一つ以上の特徴を組み合わせることから生じる「ハイブリッド」分子または化合物が挙げられ、
Figure 2024052757000031
Figure 2024052757000032
Figure 2024052757000033
 式中、
Ｗは独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ－アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、存在しないか、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり；
ＣＬＭのＲは、Ｈであり；
Ｒ’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’の結合点であり、
Ｑ１およびＱ２は各々独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される基で置換されるＣまたはＮであり；
Figure 2024052757000034
 が、一重結合または二重結合であり；および
Ｒｎは、官能基または原子を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲｎは独立して、リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭもしくはＣＬＭ’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Ｒｎは改変されて、リンカー基（Ｌ）、ＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＣＬＭは、以下から選択される：
Figure 2024052757000035
Figure 2024052757000036
 式中、Ｒ’は、ハロゲンであり、Ｒ１は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態に記載されるとおりである。
特定の例において、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：
Figure 2024052757000037
例示的なＶＬＭ
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、以下のＵＬＭ－ａの群から選択される化学構造を含む：
Figure 2024052757000038
 式中、
破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭもしくはＣＬＭ（すなわちＵＬＭ’またはＶＬＭ’またはＣＬＭ’）、または化学リンカー部分の結合を示し、少なくとも一つのＰＴＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’をリンカーの他方の末端に結合させ；
式ＵＬＭ－ａのＸ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され；
式ＵＬＭ－ａのＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、一つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１－６アルキル、任意に置換された（例えば、０～３個のＲＰ基で任意に置換された）Ｃ１－６アルコキシルからなる群から選択され；
式ＵＬＭ－ａのＲＰは、各々独立して、基Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択される、０、１、２、または３個の基であり；
式ＵＬＭ－ａのＷ３は、任意で置換されたＴ、任意で置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意で置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意で置換された－Ｔ－アリール、任意で置換された－Ｔ－ヘテロアリール、任意で置換されたＴ－二ヘテロアリール、任意で置換された－Ｔ－ヘテロシクリル、任意で置換された－Ｔ－二複素環、任意で置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール、任意で置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール、または任意で置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロシクリルの群から選択され；
式ＵＬＭ－ａのＸ３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々が、独立して、Ｈ、１個以上のハロ、または－ＯＨ基で任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され；
式ＵＬＭ－ａのＴは、任意に置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基、任意で置換された、直鎖もしくは分岐鎖である－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、または任意で置換された－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－ヘテロシクリルの群から選択され、各メチレン基のうちの一つは、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、もしくはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが結合して、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは－ＯＨ基、もしくは任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し；
式ＵＬＭ－ａのＷ４は、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリールであり、ここで、アリール基は、任意に置換された５～６員のヘテロアリールもしくは任意に置換されたアリールであってもよく、任意で置換されたアリールもしくは任意で置換されたヘテロアリールで任意で置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール基、または任意で置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロシクリルであり得、式中、－ＮＲ１は、Ｘ２に共有結合され、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、好ましくは、Ｈであり；および
ｎは０～６であり、多くの場合、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｔは、任意に置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基の群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される一つまたは二つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが接続して、任意に置換されたヘテロ環、または－ＯＨ基または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し；ｎは０～６であり、多くの場合、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１である。
特定の実施形態において、式ＵＬＭ－ａのＷ４は、
Figure 2024052757000039
 であり、式中、Ｗ５は、任意で置換されており（例えば、Ｗ５は、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたナフチル、または任意で置換された５～１０員のヘテロアリールである）（例えば、Ｗ５は、一つ以上［例えば、１、２、３、４、もしくは５つ］のハロ、ＣＮ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意で置換されたハロアルコキシで任意で置換されている）、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、ハロアルキル（例えば、フルオアルキル）、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたヒドロキシルアルキル、任意で置換されたアルキルアミン、任意で置換されたヘテロルキル、任意で置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６の群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではない。
実施形態のいずれかでは、式ＵＬＭ－ａのＷ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、または任意に置換された５～１０員環ヘテロアリール（例えば、Ｗ５は、一つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）から選択され、
式ＵＬＭ－ａのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたハロアルコキシ；任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたシクロアルキル、または任意で置換された シクロヘテロアルキルの群から選択される。
追加的実施形態では、本開示における使用のためのＷ４置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するＷ４置換基を具体的に含む（当該特定の開示化合物に限定はされない）。これらＷ４置換基の各々は、任意の数のＷ３置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
特定の追加的実施形態では、ＵＬＭ－ａは、ピロリジン部分において０～３個のＲＰ基により任意で置換される。各ＲＰは独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏである。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ＵＬＭ－ａのＷ３、Ｗ４は独立して、一つ以上のＰＴＭ基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
および式中、破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも一つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ＵＬＭはＶＨＬであり、以下の構造によって表される：
Figure 2024052757000040
 式中、
式ＵＬＭ－ｂのＷ３は、任意で置換されるアリール、任意で置換されたヘテロアリール、または
Figure 2024052757000041
 の群から選択され；
式ＵＬＭ－ｂのＲ９およびＲ１０は独立して、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヒドロキシアルキル、任意で置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されたシクロアルキルを形成し；
式ＵＬＭ－ｂのＲ１１は、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたアリール、
Figure 2024052757000042
 の群から選択され；
式ＵＬＭ－ｂのＲ１２は、Ｈまたは任意で置換されたアルキルの群から選択され；
式ＵＬＭ－ｂのＲ１３は、Ｈ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルキルカルボニル、任意で置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されたアラルキルカルボニル、任意で置換されたアリールカルボニル、任意で置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されたアラルキルの群から選択され；
式ＵＬＭ－ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、Ｈ、ハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、任意で置換されたヒドロキシルアルキル、任意で置換されたアルキルアミン、任意で置換されたヘテロルキル、任意で置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、または（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ２６からそれぞれ独立して選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換された３～６のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく；
式ＵＬＭ－ｂのＷ５は、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５～１０員環ヘテロアリール（例えば、Ｗ５は、一つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
式ＵＬＭ－ｂのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
式ＵＬＭ－ｂの各Ｒ１６が、独立して、ＣＮ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され；
式ＵＬＭ－ｂのｏは、０、１、２、３、または４であり；
式ＵＬＭ－ｂのＲ１８は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され；および
式ＵＬＭ－ｂのｐは、０、１、２、３、または４であり、および式中、破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも一つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたハロアルコキシ、任意で置換アリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたシクロアルキル、または任意で置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｒ２６は、Ｈ、任意で置換されたアルキルまたはＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立して選択され；各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１５は、
Figure 2024052757000043
 であり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるＣ３－６シクロアルキル、任意で置換されるＣ１－６アルキル、任意で置換されるＣ１－６アルケニル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；Ｘａは、ＳまたはＯである。
特定の実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１７は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。
特定の追加的実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１５は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000044
特定の実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000045
特定の実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、Ｈ、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたヒドロキシルアルキル、任意で置換されたアルキルアミン、任意で置換されたヘテロルキル、任意で置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、またはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換された３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、前記スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキル自体は、アルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ３３で任意で置換されており、式中、Ｒ３３は、アルキルまたはハロアルキルであり、
式中、Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはさらに任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ２６およびＲ２７ は、上記に記載されるとおりである。
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル（例えば、任意で置換されたフルオロアルキル）、任意で置換されたハロアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたシクロアルキル、または任意で置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換が、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６、または
Figure 2024052757000046
 を含み、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、およびＲ１４ａが、上記のとおりである。
特定の実施形態では、式ＵＬＭ－ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、Ｈ、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたアルキル、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、またはＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６の群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意で置換された３～６員のスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく、前記スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキル自体は、アルキル、ハロアルキル、または－ＣＯＲ３３で任意で置換されており、式中、Ｒ３３は、アルキルまたはハロアルキルであり、式中、Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはさらに任意で置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
式ＵＬＭ－ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯＲ２７ａ、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＣＯＲ２７ｂ、ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＲ２７ａＳＯ２Ｒ２７ｂ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたハロアルキル、任意で置換されたハロアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたシクロアルキル、または任意で置換されたヘテロシクリルから選択され、式中、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの任意の置換が、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＨＲ３０、ＣＨ２ＮＣＨ３Ｒ３０、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＯＲ２６、または
Figure 2024052757000047
 を含み、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、およびＲ１４ａが、上記のとおりである。
特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有する：
Figure 2024052757000048
 式中、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ１は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヒドロキシアルキル、任意で置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＸが、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ－ｃ、ＵＬＭ－ｄ、およびＵＬＭ－ｅのＲ３が、存在しないか、または任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり；および
破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも一つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基を含む：
Figure 2024052757000049
 ＵＬＭ－ｆ
式中、
式ＵＬＭ－ｆのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ＵＬＭ－ｆのＲ９は、Ｈであり；
式ＵＬＭ－ｆのＲ１０は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
式ＵＬＭ－ｆのＲ１１は、
Figure 2024052757000050
 または任意で置換されるヘテロアリールであり；
式ＵＬＭ－ｆのｐは、０、１、２、３、または４であり；
式ＵＬＭ－ｆの各Ｒ１８は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式ＵＬＭ－ｆのＲ１２は、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり；
式ＵＬＭ－ｆのＲ１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；
式ＵＬＭ－ｆのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；
Figure 2024052757000051
 からなる群から選択され、
式中、式ＵＬＭ－ｆの破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも一つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択される：
Figure 2024052757000052
 式中、ｎは０または１である。
特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択される：
Figure 2024052757000053
Figure 2024052757000054
Figure 2024052757000055
Figure 2024052757000056
 ここで、ＵＬＭ－ａ１からＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１からＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１からＵＬＭ－ｃ１５、およびＵＬＭ－ｄ１からＵＬＭ－ｄ９のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも一つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭ－ａに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
一つの実施形態では、ＵＬＭ－ａ１からＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１からＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１からＵＬＭ－ｃ１５、およびＵＬＭ－ｄ１からＵＬＭ－ｄ９のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。
特定の実施形態では、ＵＬＭ－ａ１からＵＬＭ－ａ１５、ＵＬＭ－ｂ１からＵＬＭ－ｂ１２、ＵＬＭ－ｃ１からＵＬＭ－ｃ１５、およびＵＬＭ－ｄ１からＵＬＭ－ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000057
 ＵＬＭ－ｇ
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
ＵＬＭ－ｇのＲ１’は、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意で置換される（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷ（式中、各Ｗは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基である）を含有する任意で置換される（ＣＨ２）ｎ－ＷＣＯＣＷ－（Ｃ０－Ｃ６）アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ”、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ”、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）２、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意で置換される－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ１、任意で置換される－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意で置換される－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意で置換される－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ’、任意で置換される－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－ＳＯ２ＲＳ、任意で置換されるＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、ＦもしくはＣｌ）であり；
ＵＬＭ－ｇの各Ｒ”が、独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換され得るＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
ＵＬＭ－ｇのＲＳは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ”）２基であり；
ＵＬＭ－ｇのＸおよびＸ’がそれぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくはＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）；
ＵＬＭ－ｇのＲ２’は、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ”（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリールまたは任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ”（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－ＸＲ２’－アルキル基；任意で置換される－ＸＲ２’－アリール基；任意で置換される－ＸＲ２’－ヘテロアリール基；任意で置換される－ＸＲ２’－複素環基；任意で置換される、であり；
ＵＬＭ－ｇのＲ３’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリールまたは任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロシクリル；－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロシクリル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロシクリル基、任意で置換される－ＸＲ３’－アルキル基；任意で置換される－ＸＲ３’－アリール基；任意で置換される－ＸＲ３’－ヘテロアリール基；任意で置換される－ＸＲ３’－複素環基；任意で置換される、であり；
ＵＬＭ－ｇのＲ１ＮとＲ２Ｎはそれぞれ独立してＨであるか、または一個または二個のヒドロキシル基と、三個以下のハロゲン基または任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－複素環基で任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ＵＬＭ－ｇのＶが、Ｏ、ＳまたはＮＲ”であり；
ＵＬＭ－ｇのＲ１’がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ＵＬＭ－ｇのＸＲ２’とＸＲ３’がそれぞれ独立して、任意で置換される－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、式中、Ｘｖ は、Ｈ、ハロ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｍが独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｍ’が独立して、０または１であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｎが独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｎ’が独立して、０または１であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｕが独立して、０または１であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｖが独立して、０または１であり；
ＵＬＭ－ｇの各ｗが独立して、０または１であり；および
ＵＬＭ－ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合はリンカー基を介してＰＴＭ基に共有結合され、ＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸならびにＸ’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000058
 式中、
ＵＬＭ－ｈのＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’のそれぞれは上述と同じであり、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基であり、より好ましくはＣ＝Ｏ基であり、
ＵＬＭ－ｈのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合は、ＰＴＭ基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う：
Figure 2024052757000059
 式中、
ＵＬＭ－ＩのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、ＰＴＭがＵＬＭ’ではない場合は、ＰＴＭ基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合は、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本開示のさらに好ましい態様では、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ１’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基に代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型となる。好ましいＲ１’基の例としては例えば、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）が挙げられ、式中、ｎは０または１である。式中、Ｒ１’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もしくはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それら各々が任意で置換され得る）はさらに化学改変されて、ＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る；
ＵＬＭ－ｇおよびＵＬＭ－ｈのＸおよびＸ’は、存在する場合、好ましくはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基であり、より好ましくはＣ＝Ｏ基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ２’は、好ましくは、任意で置換される－ＮＲ”－Ｔ－アリール（例えば、任意で置換されるＮＨ－Ｔ－アリールまたは任意で置換されるＮ（ＣＨ３）－Ｔ－アリール）、任意で置換される－ＮＲ”－Ｔ－ヘテロアリール基（例えば、任意で置換されるＮＨ－Ｔ－ヘテロアリールもしくは任意で置換されるＮ（ＣＨ３）－Ｔ－ヘテロアリール）、または任意で置換される－ＮＲ”－Ｔ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＮＨ－Ｔ－ヘテロシクリルもしくは任意で置換されるＮ（ＣＨ３）－Ｔ－ヘテロシクリル）であり、式中、Ｒ”は、ＨまたはＣＨ３であり、好ましくは、ＨおよびＴは、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－基であり、メチレン基の各々は、好ましくは、ハロゲン、本明細書に別途記載されるアミノ酸側鎖、またはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくは任意に置換され得る１個もしくは２個のメチル基から選択される１個または２個の置換基で任意に置換され得；ｎは０～６であり、多くの場合、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔは、－（ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ２’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、式中、フェニルまたはナフチル基が、リンカー基を有するＰＴＭ（ＵＬＭ’基を含む）に連結され、および／または任意にハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル、もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で置換され得る）で任意に置換され、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体が、リンカー基を有するＵＬＭ’を含むＰＴＭ基に任意に連結されている）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも一つで（フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で）置換され、任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意に置換されたイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換された置換ジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくは、Ｆ）を含む任意に置換されたピリジン基、もしくはメチル置換ピリジン基、またはオキサピリジン基（ピリジン基が酸素によってフェニル基に結合されている場合）、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジン、またはアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、以下の化学構造に従う任意に置換された基であり：
Figure 2024052757000060
 式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；および
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）、または任意に置換されたヘテロシクリル、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリン（それらの基の各々が、置換された場合、好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）で置換され、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合し得る。
特定の好ましい態様において、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの
Figure 2024052757000061
 は、
Figure 2024052757000062
 基であり、
式中、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、上記と同じである。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ２’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（２－、３－または４－ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられ：
Figure 2024052757000063
 式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり、各基のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ２’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
Figure 2024052757000064
 好ましくは、
Figure 2024052757000065
 式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（多くの場合、０または１）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの好ましいＲ２’置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるＲ２’置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらＲ２’置換基の各々は、任意の数のＲ３’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ３’は、好ましくは、任意で置換される－Ｔ－アリール、任意で置換される－Ｔ－ヘテロアリール、任意で置換される－Ｔ－複素環、任意で置換されるＮＲ”－Ｔ－アリール（例えば、任意で置換されるＮＨ－Ｔ－アリール、任意で置換されるＮ（ＣＨ３）－Ｔ－アリール、もしくは任意で置換されるＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｔ－アリール）、任意で置換される－ＮＲ”－Ｔ－ヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＮＨ－Ｔ－ヘテロアリール、任意で置換されるＮ（ＣＨ３）－Ｔ－ヘテロアリール、もしくは任意で置換されるＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｔ－ヘテロアリール）、または任意で置換されるＮＲ１－Ｔ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＮＨ－Ｔ－ヘテロシクリル、任意で置換されるＮ（ＣＨ３）－Ｔ－ヘテロシクリル、もしくは任意で置換されるＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｔ－ ヘテロシクリル）であり、式中、Ｒ”は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、好ましくは、ＨまたはＣＨ３であり、Ｔは、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－基であり、メチレン基のそれぞれ一つは、１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、好ましくは任意に置換され得るメチルから選択される置換基で置換されてもよく；ｎは０～６であり、多くの場合、０、１、２、または３であり、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔは、－（ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２）ｎ－基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－基であってもよく、それら基のそれぞれが任意で置換される。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ３’のための好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニルまたはナフチル基、好ましくは、フェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され、かつ／あるいはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル－もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”基（式中、ｍが、上記と同じである））、ハロ（多くの場合、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＳ（Ｏ）２ＲＳ基（ＲＳが、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ”）２基である）で任意に置換され、それらの各々は、フェニル環上のオーソ、メタ、および／もしくはパラ位置（好ましくはパラ位置）で置換され得るか、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。好ましい当該置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはリンカー基の内の少なくとも一つで置換され、それら基がＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含むピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ３’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（２、３、または４－アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または任意で置換される－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換される１，２，３－トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（２、３、または４－ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられ：
Figure 2024052757000066
 式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるヘテロシクリル、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ３’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよく：
Figure 2024052757000067
 好ましくは、
Figure 2024052757000068
 式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎは、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、当該複素環基のそれぞれがリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの好ましいＲ３’置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるＲ３’置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらＲ３’置換基の各々は、任意の数のＲ２’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
特定の代替的な好ましい実施形態において、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ２’は、任意で置換される－ＮＲ１－ＸＲ２’－アルキル基、－ＮＲ１－ＸＲ２’－アリール基；任意で置換される－ＮＲ１－ＸＲ２’－ＨＥＴ、任意で置換される－ＮＲ１－ＸＲ２’－アリール－ＨＥＴ、または任意で置換される－ＮＲ１－ＸＲ２’－ＨＥＴ－アリールであり、
式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＸＲ２’は、任意で置換される －ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり；および
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＸｖは、Ｈ、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのアルキルは、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はＣｌまたはＢｒで末端が閉じられている）；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＨＥＴは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル、またはハ
ロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、または以下の化学構造に従う基であり：
Figure 2024052757000069
 ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）である。
当該基のそれぞれは、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
本開示の特定の代替的な好ましい実施形態において、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ３’は、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ＲＳ３’基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ＲＳ３’基、任意で置換される－ＸＲ３’－アルキル基、任意で置換される－ＸＲ３’－アリール基；任意で置換される－ＸＲ３’－ＨＥＴ基、任意で置換される－ＸＲ３’－アリール－ＨＥＴ基、または任意で置換される－ＸＲ３’－ＨＥＴ－アリール基であり、
式中、
ＲＳ３’は、任意で置換されるアルキル基（Ｃ１－Ｃ１０、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換されるアリール基またはＨＥＴ基であり；
Ｒ１’は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり；
ＶはＯ、ＳまたはＮＲ１’であり；
ＸＲ３’は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され；
Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
アルキルは、任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はＣｌまたはＢｒで末端が閉じられている）；
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
ＨＥＴは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、または以下の化学構造に従う基であり：
Figure 2024052757000070
 ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるヘテロシクリル、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ であって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｍ’は、０または１であり；および
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎ’は、０または１であり；
式中、化合物のそれぞれは、好ましくはアルキル基、アリール基またはＨｅｔ基上で、任意でリンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合される。
別の実施形態では、ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲ３’は、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール、－（ＣＨ２）ｎ－ＨＥＴ、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＨＥＴであり、
式中、
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの当該アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは－（ＣＨ２）ｎＯＨ、それ自身がＣＮ、ハロ（最大で三つのハロ基）、ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミンでさらに任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、この場合においてアミンのアルキル基は、１つもしくは２つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意で置換され、または
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの当該アリール基は、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６）アルキル、アミン、モノ－またはジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミンで置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、１つもしくは２つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基、ＣＮ、ＮＯ２、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｍ’－ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｍ’－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－（Ｖ）ｍ’－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＲＰＥＧ基で任意で置換され、式中、ＶはＯ、ＳまたはＮＲ１’であり、Ｒ１’はＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、そしてＲＰＥＧはＨまたは任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの当該アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、または以下の化学構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換され：
Figure 2024052757000071
 ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ であって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＨＥＴは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはＦもしくはＣｌで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000072
 ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＳｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）（Ｃ０－Ｃ６アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるヘテロシクリル、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＹＣは、ＮまたはＣ－ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換される）、任意で置換されるＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基－Ｃ≡Ｃ－Ｒａ であって、式中、ＲａはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル）であるアセチレン基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯは、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｍ’は独立して、０または１であり；および
ＵＬＭ－ｇ～ＵＬＭ－ｉの各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、
式中、当該化合物のそれぞれは、好ましくは当該アリール基またはＨＥＴ基上で、任意でリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合される。
さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる：
Figure 2024052757000073
 式中、
ＵＬＭ－ｉのＲ１’は、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨへと代謝される基であり；
ＵＬＭ－ｉのＲ２’は、－ＮＨ－ＣＨ２－アリール－ＨＥＴ（好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接結合されたフェニル）であり；
ＵＬＭ－ｉのＲ３’は、－ＣＨＲＣＲ３’－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３Ｐ１ 基または－ＣＨＲＣＲ３’－Ｒ３Ｐ２基であり；
ＵＬＭ－ｉのＲＣＲ３’は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり；
ＵＬＭ－ｉのＲ３Ｐ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３基で、式中、ｎは１または２（好ましくは２）のもの）、または
Figure 2024052757000074
 （エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（２位または３位でカルボニルに結合される）であり；
ＵＬＭ－ｉのＲ３Ｐ２は、
Figure 2024052757000075
 であり；
ＵＬＭ－ｉのアリールは、フェニルであり；
ＵＬＭ－ｉのＨＥＴは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり；および
ＵＬＭ－ｉのＲＨＥＴは、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）であり；
当該化合物はそれぞれリンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’を含む）に任意で結合される。
特定の態様において、ユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000076
 式中、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ５およびＲ６は独立して、ＯＨ、ＳＨ、または任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し；
ＵＬＭ－ｊのＲ７は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；
ＵＬＭ－ｊのＥは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；
ＵＬＭ－ｊのＧは、結合、任意で置換されるアルキル、－ＣＯＯＨ、またはＣ＝Ｊであり；
ＵＬＭ－ｊのＪは、ＯまたはＮ－Ｒ８であり；
ＵＬＭ－ｊのＲ８は、Ｈ、ＣＮ、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり；
ＵＬＭ－ｊのＭは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環または
Figure 2024052757000077
 であり；
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合されたＵＬＭ、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；またはＲ９、Ｒ１０と、それらが結合される炭素原子は、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
ＵＬＭ－ｊのＲ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、または
Figure 2024052757000078
 であり、
ＵＬＭ－ｊのＲ１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；
ＵＬＭ－ｊのＲ１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル；任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ１４は独立して、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
ＵＬＭ－ｊのＲ１５が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ１６は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ＣＮ、または任意で置換されるハロアルコキシであり；
ＵＬＭ－ｊの各Ｒ２５は独立して、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；またはＲ２５基の両方が一緒になってオキソまたは任意に置換されるシクロアルキル基を形成してもよく；
ＵＬＭ－ｊのＲ２３は、ＨまたはＯＨであり；
ＵＬＭ－ｊのＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立してＣまたはＮであり；および
ＵＬＭ－ｊのｏは、０、１、２、３もしくは４である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ－ｊのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒ１４はＨであり、そしてｏは０である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ－ｊのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり、Ｒ７はＨであり、各Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてｏは０である。他の例では、ＥはＣ＝Ｏであり、Ｍは
Figure 2024052757000079
 である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ－ｊのＥはＣ＝Ｏであり、Ｒ１１は任意で置換される複素環または
Figure 2024052757000080
 であり、Ｍは
Figure 2024052757000081
 である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ－ｊのＥはＣ＝Ｏであり、Ｍは
Figure 2024052757000082
 であり、そしてＲ１１は
Figure 2024052757000083
 であり、各Ｒ１８は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；そしてｐは、０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000084
 式中、
ＵＬＭ－ｋのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり；
ＵＬＭ－ｋのＲ７はＨであり；
ＵＬＭ－ｋの各Ｒ１４はＨであり；
ＵＬＭ－ｋのｏは０であり；
ＵＬＭ－ｋのＲ１５は
Figure 2024052757000085
 であり；および
ＵＬＭ－ｋのＲ１７は、Ｈ、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。
他の例では、ＵＬＭ－ｋのＲ１７はアルキル（たとえばメチル）またはシクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000086
 式中、
ＵＬＭ－ｋのＧは、Ｃ＝Ｊであり、ＪはＯであり；
ＵＬＭ－ｋのＲ７はＨであり；
ＵＬＭ－ｋの各Ｒ１４はＨであり；
ＵＬＭ－ｋのｏは０であり；および
ＵＬＭ－ｋのＲ１５は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000087
 式中、ＵＬＭ－ｋのＲ３０はＨまたは任意で置換されるアルキルである。
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000088
 式中、
ＵＬＭ－ｋのＥは、Ｃ＝Ｏであり；
ＵＬＭ－ｋのＭは、
Figure 2024052757000089
 であり；および
ＵＬＭ－ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000090
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、
Figure 2024052757000091
 式中、ＵＬＭ－ｋのＥは、Ｃ＝Ｏであり；
ＵＬＭ－ｋのＲ１１は
Figure 2024052757000092
 であり；および
ＵＬＭ－ｋのＭは、
Figure 2024052757000093
 であり；
ＵＬＭ－ｋのｑは、１または２であり；
ＵＬＭ－ｋのＲ２０は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、または
Figure 2024052757000094
 であり；
ＵＬＭ－ｋのＲ２１は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ＵＬＭ－ｋのＲ２２は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハロアルキルである。
本明細書に記載される任意の実施形態において、ＵＬＭ－ｊまたはＵＬＭ－ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000095
Figure 2024052757000096
Figure 2024052757000097
Figure 2024052757000098
特定の実施形態では、ＵＬＭ（または存在する場合にはＵＬＭ’）は、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000099
 式中、
ＵＬＭ－ｌのＸは、ＯまたはＳであり；
ＵＬＭ－ｌのＹは、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
ＵＬＭ－ｌのＲ１７は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；
ＵＬＭ－ｌのＭは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、
Figure 2024052757000100
 であり；
ＵＬＭ－ｌのＲ９は、Ｈであり；
ＵＬＭ－ｌのＲ１０は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり；
ＵＬＭ－ｌのＲ１１が、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または
Figure 2024052757000101
 であり；
ＵＬＭ－ｌのＲ１２は、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ＵＬＭ－ｌのＲ１３は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。
一部の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合にはＵＬＭ’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2024052757000102
 式中、
ＵＬＭ－ｍのＹは、Ｈ、メチオール（ｍｅｔｈｙｏｌ）またはエチルである
ＵＬＭ－ｍのＲ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
ＵＬＭ－ｍのＲ１１が、任意に置換されたアミド、任意に置換されたイソインドリノン、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたヘテロシクリルである。
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2024052757000103
 式中、
ＵＬＭ－ｎのＲ１７は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり；および
ＵＬＭ－ｎのＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上記に定義されるとおりである。他の例では、Ｒ９は、Ｈであり；および
ＵＬＭ－ｎのＲ１０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2024052757000104
 またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ３が、任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり；
Ｗ５は、任意に置換されたフェニル、任意で置換されるナプチル、または任意で置換されるピリジニルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一つは、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル（例えば、フルオロアルキル）、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヒドロキシルアルキル、任意で置換されるアルキルアミン、任意で置換されるヘテロルキル、任意で置換されるアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換される３～６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく；
Ｒ１５は、ＣＮ、任意で置換されるフルオロアルキル、
Figure 2024052757000105
 任意で置換される
Figure 2024052757000106
 （例えば、
Figure 2024052757000107
 式中Ｒ２８ａは、ハロ、任意で置換されるアルキルもしくはフルオロアルキルである）、または
Figure 2024052757000108
 であり；
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、ＣＮ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロアルコキシから選択され；
各Ｒ２６が、独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアルキル、任意で置換されるアルキルアミン、任意で置換されるヒドロキシアルキル、アミン、任意で置換されるアルキニル、または任意で置換されるシクロアルキルであり；および
ｏは、０、１、または２である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＵＬＭは、以下の式：
Figure 2024052757000109
 を含み、
式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の各々が、ＣＨおよびＮから選択され、２個以下が、Ｎであり；
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一つは、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヒドロキシルアルキル、任意で置換されるアルキルアミン、任意で置換されるヘテロルキル、任意で置換されるアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換された３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく；
各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ｑは、１、２、３、または４であり；
Ｒ１５は、
Figure 2024052757000110
 であり；
Ｒ２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、ＮＨ２、
Figure 2024052757000111
 であり；
Ｒ２８Ｃは、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり；および
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルコキシである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４アルキルオキシアルキル、Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２７ａＲ２７ｂおよびＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも一方は、Ｈである（例えば、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの両方は、Ｈである）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも一方は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６である。あるいは、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一つは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヒドロキシルアルキル、任意に置換されたアルキルアミン、任意に置換されたヘテロルキル、任意に置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、またはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６であり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分は、Ｈである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2024052757000112
 を形成し、式中、Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択される。
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2024052757000113
 またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；および
ＵＬＭ－ｑおよびＵＬＭ－ｒのＲ１、Ｒ３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、およびＲ１５が、ＵＬＭ－ｏおよびＵＬＭ－ｐについて定義されたものと同じである。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一つは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、任意で置換されるＣ１－４アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ－Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；ｑが、１、２、３、または４である。
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの一つは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、任意で置換されるＣ１－４アルキルアミン、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ、（ＣＨ２）ｑＣ１－６アルコキシ－Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２６は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＮＲ２７ａＲ２７ｂであり；各Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり；ｑが、１または２である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ２８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｑＯＣ１－６アルキル、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２７ａＲ２７ｂ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＣ１－６アルキル、または
Figure 2024052757000114
 であり；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ＮＲ２７ａＲ２７ｂまたはｑＮＨＣＯＣ１－６アルキルであり；および
式中、ｑは、１または２である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒ３は、イソキサゾリル、４－クロロイソキサゾリル、４－フルオロイソキサゾリル、またはピラゾリルである。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｘは、ＣＨである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下の式：
Figure 2024052757000115
 に記載されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、本明細書に記載されるとおりであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ＣＮ、またはＣ１－４アルコキシであり；および
Ｒ２８は、Ｈ、メチル、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、ＮＨ２、
Figure 2024052757000116
 である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＵＬＭは、以下の式：
Figure 2024052757000117
 に記載のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂの各々は、本明細書に記載されるとおりであり；および
Ｒ３０が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに結合されてもよい。
本開示の特定の態様において、ＵＬＭ部分は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000118
Figure 2024052757000119
Figure 2024052757000120
Figure 2024052757000121
Figure 2024052757000122
Figure 2024052757000123
Figure 2024052757000124
Figure 2024052757000125
Figure 2024052757000126
Figure 2024052757000127
Figure 2024052757000128
Figure 2024052757000129
Figure 2024052757000130
Figure 2024052757000131
Figure 2024052757000132
Figure 2024052757000133
Figure 2024052757000134
Figure 2024052757000135
Figure 2024052757000136
Figure 2024052757000137
Figure 2024052757000138
Figure 2024052757000139
Figure 2024052757000140
 式中、ＶＬＭは、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意に、任意の適切な官能基、例えば、アミン、エスター、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、例えば、アリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、ＰＴＭに結合され得る。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、以下から成る群から選択される：
Figure 2024052757000141
Figure 2024052757000142
Figure 2024052757000143
Figure 2024052757000144
 式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５が独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシル基を有する窒素原子または炭素原子であり；
ＵＬＭの
Figure 2024052757000145
 は、化学リンカー基またはＰＴＭとの結合点を示し；および
Ｎ＊は、化学リンカー基またはＰＴＭと共有される窒素原子である。
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のＵＬＭ（例えばＣＬＭ、ＶＬＭのうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせ）に化学的に連結される、または結合される一つ以上のＰＴＭを含む。特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、－ＡＬ １…（ＡＬ）ｑ－または－（ＡＬ）ｑ－）、この場合においてＡＬ １は、ＰＴＭに結合された基であり、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合された基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）からＵＬＭ（例えば、ＶＬＭまたはＣＬＭ）への接続または結合は、安定的なＬ－ＵＬＭ接続である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）とＵＬＭが、ヘテロ原子を介して接続されるとき、後続する任意のヘテロ原子は、存在する場合、例えばアセタール基またはアミナル基など、少なくとも一つの単一炭素原子（例えば、－ＣＨ２－）によって分離される。さらなる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）とＵＬＭが、ヘテロ原子を介して接続されるとき、当該ヘテロ原子はエステルの一部ではない。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式－（ＡＬ）ｑ－によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａは、化学部分であり、ｑは、１～１００（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０）の整数であり、Ｌは、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合し、タンパク質標的へのＰＴＭの、およびＥ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの十分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化を実現する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、－（ＡＬ）ｑ－であり、式中、
（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭまたはＶＬＭ）、ＰＴＭ部分、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つに結合した基であり；
リンカーのｑは、１以上の整数であり；
各ＡＬは独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、任意で０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ３－１１シクロアルキル、任意で０～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、任意で０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるＣ３－１１ヘテロシクリル、任意で０～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基と置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、任意で０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基と置換されるアリール、任意で０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、この場合においてＲＬ１またはＲＬ２は各々独立して他の基に任意で結合されて、任意で０～４個のＲＬ５基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨ ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨ ＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーのｑは、０以上の整数である。特定の実施形態では、ｑは１以上の整数である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが２よりも大きい場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ １および（ＡＬ）ｑである基であり、単位ＡＬは、ＰＴＭとＵＬＭの結合である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが２である場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ １とＵＬＭに接続される基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は－ＡＬ １－であり、およびＡＬ １は、ＵＬＭ部分とＰＴＭ部分に接続される基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－シクロアルキル－Ｏ－（ヘテロアリール）ｌ－、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（シクロアルキル）－Ｏ－（複素環）－ＣＨ２、－ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（複素環）－（複素環）－ＣＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ２）－（複素環）－ＣＨ２からなる群から選択される一般構造により表される基を含み；式中、
リンカーのｎは、０～１０であってもよく；
リンカーのＲは、Ｈ、低級アルキルであってもよく；
リンカーのＲ１およびＲ２は、Ｎ結合を有する環を形成してもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２ 、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、（１）適切な数の水素、置換、もしくは価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール、もしくは二環式アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで任意に置換されている。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、式中、
各炭素が任意で、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ３－１１シクロアルキル、０～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ３－１１ヘテロシクリル、０～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるアリール、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるヘテロアリールで置換され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、各々独立して他の基と結合されて、任意で０～４個のＲＬ５基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子－ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、任意で置換される約１～約５０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０）アルキレングリコール単位を含み、この場合において、炭素または酸素は、完全価数に対して適切な数の水素を伴い、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下から選択される化学構造を有し：
Figure 2024052757000146
Figure 2024052757000147
 、式中、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
Figure 2024052757000148
 式中、
Figure 2024052757000149
 がそれぞれ独立して３～７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、重複円は、スピロ環式環を示し；
各ｍ、ｎ、ｏおよびｐが独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
Figure 2024052757000150
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
Figure 2024052757000151
Figure 2024052757000152
Figure 2024052757000153
Figure 2024052757000154
Figure 2024052757000155
 式中、
Ｎ＊は、ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合された、またはＵＬＭもしくはＰＴＭと共有された窒素原子であり；
Figure 2024052757000156
 は、ＰＴＭまたはＵＬＭへの結合点を示し；および
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下から選択され、
Figure 2024052757000157
Figure 2024052757000158
Figure 2024052757000159
Figure 2024052757000160
Figure 2024052757000161
Figure 2024052757000162
Figure 2024052757000163
Figure 2024052757000164
Figure 2024052757000165
Figure 2024052757000166
Figure 2024052757000167
Figure 2024052757000168
Figure 2024052757000169
Figure 2024052757000170
Figure 2024052757000171
 式中、Ｎ＊は、ＵＬＭまたはＰＴＭに共有結合した窒素原子であるか、またはＵＬＭまたはＰＴＭと共有されている窒素原子であり、
Figure 2024052757000172
 は、ＵＬＭまたはＰＴＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
Figure 2024052757000173
Figure 2024052757000174
 からなる群から選択される一般構造により表される基を含み；式中、
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり；
数がゼロの場合、Ｎ－Ｏ結合またはＯ－Ｏ結合は存在せず、
リンカーのＲは、Ｈ、メチルおよびエチルであり；
リンカーのＸは、ＨおよびＦであり、
Figure 2024052757000175
Figure 2024052757000176
Figure 2024052757000177
Figure 2024052757000178
Figure 2024052757000179
Figure 2024052757000180
Figure 2024052757000181
Figure 2024052757000182
Figure 2024052757000183
 ここで、リンカーのｍおよびｎのそれぞれは独立して、０、１、２、３、４、５、６であってもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2024052757000184
Figure 2024052757000185
Figure 2024052757000186
Figure 2024052757000187
 式中、各ｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2024052757000188
Figure 2024052757000189
Figure 2024052757000190
Figure 2024052757000191
Figure 2024052757000192
Figure 2024052757000193
Figure 2024052757000194
Figure 2024052757000195
Figure 2024052757000196
Figure 2024052757000197
Figure 2024052757000198
Figure 2024052757000199
Figure 2024052757000200
Figure 2024052757000201
Figure 2024052757000202
Figure 2024052757000203
Figure 2024052757000204
Figure 2024052757000205
Figure 2024052757000206
Figure 2024052757000207
Figure 2024052757000208
Figure 2024052757000209
Figure 2024052757000210
Figure 2024052757000211
Figure 2024052757000212
Figure 2024052757000213
Figure 2024052757000214
Figure 2024052757000215
Figure 2024052757000216
Figure 2024052757000217
Figure 2024052757000218
 式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2024052757000219
Figure 2024052757000220
Figure 2024052757000221
Figure 2024052757000222
Figure 2024052757000223
Figure 2024052757000224
Figure 2024052757000225
Figure 2024052757000226
Figure 2024052757000227
Figure 2024052757000228
Figure 2024052757000229
Figure 2024052757000230
Figure 2024052757000231
Figure 2024052757000232
Figure 2024052757000233
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー単位またはリンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される構造によって表される基を含み、
－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－Ｏ（ＣＨ２）ｏ－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｑ－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｏ（ＣＨ２）ｓ－Ｏ（ＣＨ２）ｔ－；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－Ｏ（ＣＨ２）ｏ－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｑ－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｏ（ＣＨ２）ｓ－Ｏ－；
－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－Ｏ（ＣＨ２）ｏ－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｑ－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｏ（ＣＨ２）ｓ－Ｏ（ＣＨ２）ｔ－；
－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－Ｏ（ＣＨ２）ｏ－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－Ｏ（ＣＨ２）ｑ－Ｏ（ＣＨ２）ｒ－Ｏ（ＣＨ２）ｓ－Ｏ（ＣＨ２）ｔ－；
Figure 2024052757000234
Figure 2024052757000235
Figure 2024052757000236
Figure 2024052757000237
Figure 2024052757000238
 式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔが、各々独立して、整数０、１、２、３および４から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される：
Figure 2024052757000239
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これに限定されない構造を含み、ここで破線はＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示し：
Figure 2024052757000240
 を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換された０～４個のヘテロ原子を有する４～８員であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系を形成し；
ＹＬ１はそれぞれ独立して、結合であるか、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルキルであり、および任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換され；または任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルコキシであり；
ｎが、０～１０であり；および
Figure 2024052757000241
 は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これに限定されない構造を含み、ここで破線はＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示し：
Figure 2024052757000242
 を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２はそれぞれ独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換されるＣ１－６アルキル、任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換されるＣ１－６ アルケン、任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換されるＣ１－６アルキン、二環式、二アリール、二ヘテロアリール、または二複素環式であり、それらは各々任意でＲＱで置換され、各ＲＱは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意で置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６ アルキル、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意で置換されるＯＣ１－３アルキル（例えば、任意で一つ以上の－Ｆで置換される）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合される原子とともに、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員の環系を形成し；
ＹＬ１はそれぞれ独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルキルであり、任意で一つ以上のＣ原子が、Ｏで置換され；任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルコキシ；
ＱＬは、任意に架橋され、任意に０～６個のＲＱで置換された、０～４個のヘテロ原子を有する３～６員脂環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキル（例えば、１個以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を有する３～８員環系を形成し；
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキル（例えば、一つ以上のハロ、Ｃ１－６アルコキシルで任意で置換される）であるか、またはＲ１、Ｒ２はそれらが結合される原子とともに０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員の環系を形成し；
ｎが、０～１０であり；および
Figure 2024052757000243
 は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、１～約１００個のエチレングリコール単位（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個などのエチレングリコール単位）、約１～約５０個のエチレングリコール単位、１～約２５個のエチレングリコール単位、約１～１０個のエチレングリコール単位、１～約８個のエチレングリコール単位、および１～６個のエチレングリコール単位、２～４個のエチレングリコール単位を有する、任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、または任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子で相互分散された、任意に置換されたアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の好適な部分であり得る。一つの実施形態では、リンカーは、約１～約１２エチレングリコール単位、１～約１０エチレングリコール単位、約２～６エチレングリコール単位、約２～５エチレングリコール単位、約２～４エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示は、上述のようなＰＴＭ基を含む化合物を対象とするものであり、当該基は標的タンパク質またはポリペプチド（例えばＢＣＬ６）に結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ＵＬＭ基に直接的に化学結合されるか、またはリンカー部分Ｌを通して化学結合される。あるいはＰＴＭは代替的にＵＬＭ’基であり、ＵＬＭ’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、これは上述のＵＬＭ基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部分を通して、または直接ＵＬＭ基に結合される。そしてＬは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ＵＬＭとＰＴＭ、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形体を化学的に結合（共有結合）させる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、以下からなる群から独立して選択される一つ以上の共有結合された構造単位を含む基である。
Figure 2024052757000244
 Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され；ｎは、１～５の整数であり、ＲＬ１は、水素またはアルキルであり、
Figure 2024052757000245
 は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される１～３個の置換基で任意で置換される単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Figure 2024052757000246
 は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される１～３個の置換基で任意で置換される単環式または二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい。ある実施形態では、リンカー基Ｌは、上述のとおり最大で１０個の共有結合された構造単位を含む。
ＵＬＭ基とＰＴＭ基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してＵＬＭ基とＰＴＭ基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ＵＬＭ基とＰＴＭ基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するＵＬＭ基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するＰＴＭ基の最大結合を提供し得る。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ＵＬＭ基および／またはＰＴＭ基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
例示的なＰＴＭ
本開示の好ましい態様において、ＰＴＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、ＰＴＭ基に結合し得るような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いＰＴＭ基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。
本開示に従うＰＴＭ基としては例えば、特異的にタンパク質に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が挙げられ、および以下の低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例が挙げられる：Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ６阻害剤、ＨＤＭ２およびＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してユビキチン化および分解を行う目的で、標的タンパク質（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示するために、好ましくはリンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用されるか、またはユビキチンリガーゼによって分解され得る任意のタンパク質が、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用と異化作用）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性、核輸送、鉄輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む）、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物と原核生物に由来するタンパク質が挙げられ、動物としては、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルスなどが挙げられる。
本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の病態および／または状態を含む。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は、リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌である。
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、当該患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、癌を含む多くの症状または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
別の態様では、本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも一つのリンカー基Ｌを介して少なくとも一つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭおよび／またはＣＬＭ）に結合される。
タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的となり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内へと組み込まれ得る。これらタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、アポトーシス経路のＢｃｌＩＢａｘおよび他のパートナー因子、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素、ＰＤＥ Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアランシクラーゼ阻害物質、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロ－オキシゲナーゼ１、シクロ－オキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわちＧｑ、ヒスタミン受容体、５－リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ＧＡＰＤＨトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ ＳＴＡＴ、ＲＸＲおよび類似物、ＨＩＶ １プロテアーゼ、ＨＩＶ １インテグラーゼ、インフルエンザノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質 Ｐ－糖たんぱく質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ－２受容体、ＢＣＬ６、ＩＬ－１受容体、ＴＮＦ－αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャンネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ－４ インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＲａｓｌＲａｆｌＭＥＷＥＲＫ経路、インターロイキン－１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、５α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１－７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＴｒｋＡ ＮＧＦの受容体、ベータ－アミロイド、チロシンキナーゼ Ｆｌｋ－ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ－２１ ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼＡ２、およびＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０－モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチルＣｏａカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸－リン酸シンターゼが挙げられる。
これらの様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる。
「タンパク質標的部分」または「ＰＴＭ」という用語は、標的タンパク質または対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。以下に記載される組成物は、低分子標的タンパク質の構成因子のうちのいくつかを例示する。本開示による例示的なタンパク質標的部分としては、ハロアルカンハロゲン化酵素阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ６阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
本明細書に記載される組成は、これらのタイプの一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、タウタンパク質に結合する小分子である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、またはＰＴＭＩＶにより表される：
Figure 2024052757000247
 式中、
各ＲＰＴＭ１は独立して、Ｈ；ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；任意で置換される直鎖あるいは分岐アルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換される直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＯＨまたはイソプロピル基で任意で置換されるＣ１－Ｃ８アルキル）；Ｏ－任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル；任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル；任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキン；任意で置換される直鎖または分岐ヒドロキシアルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）；任意で置換されるアルキルシクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはその両方を含む）；任意で置換されるアルキルアリール（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換される５～１０員のヘテロアリール、またはその両方を含む）、任意で置換されるアルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換される５～１０員のヘテロアリール、またはその両方を含む）、任意で置換されるアルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意で置換される５または６員のヘテロアリール、任意でＣ１－Ｃ４アルキルで置換され、ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イルから選択され、またはその組み合わせ）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル、任意で置換される５～８員のヘテロアリール、任意でＣ１－Ｃ４アルキルで置換された、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル、またはそれらの組み合わせ）；任意で置換されるアルコキシ（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３）；任意で置換されるＯ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される３～１２または４～７員のヘテロシクリル；任意で置換されるヘテロシクロアルキル；任意で置換されるＣ３－１２単環式または二環式ヘテロシクロアルキル、少なくとも一つのＯＨ、Ｃ１－Ｃ５アルキル（メチルなど）、＝Ｏ、ＮＨ２、またはそれらの組み合わせで任意で置換された；またはそれらの組み合わせ）；任意で置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される４～７員のヘテロシクリル；任意で置換されるヘテロシクロアルキル；任意で少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（メチルなど）、＝Ｏ、もしくはその組み合わせで置換され、またはその組み合わせ）；任意で置換される
Figure 2024052757000248
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して１、２、３、４、または５から選択される）；
任意で置換される
Figure 2024052757000249
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000250
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000251
 （例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000252
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖ ＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000253
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；フルオロアルコキシ（例えば、モノフルオロアルコキシ、バイフルオロアルコキシ、および／またはトリフルオロアルコキシ）；任意で置換される単環式または二環式シクロアルキル（例えば、任意で置換される３～１２員シクロアルキル、任意でＯＨ、＝Ｏ、リニアラー分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル（メチル、エチル、もしくはブチルなど）、またはＮＨ２のうちの少なくとも一つと置換される、あるいはその組み合わせ）；任意で置換されるヒドロキシシクロアルキル；ヘテロアリールのＣまたはＮ原子を介してＱ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、またはＱ１５に任意で連結された（例えば、任意で置換される－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－、を介して任意で連結された、Ｑ１６に任意で連結された少なくとも一つ、またはその組み合わせ）、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、任意で置換された５～７員のアリール；少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）；またはその組み合わせ）で任意で置換される、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換される５～１０員のヘテロアリール、任意で置換される５～７員のヘテロアリール；任意で置換される５員のヘテロアリール；少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）；あるいはその組み合わせで任意で置換される）； ヘテロシクリルのＣまたはＮ原子を介してＱ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、またはＱ１５に任意で連結された（例えば、任意で置換される－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意で連結された、Ｑ１６に任意で連結されたもののうちの少なくとも一つ、または両方）、任意で置換される単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、ＯＨ、直鎖あるいは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル（メチル、エチル、もしくはブチル基）またはＮＨ２）でそれぞれ任意で置換される、任意で置換される３～１２員のヘテロシクリル；Ｃ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イル；
各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５から選択され；
各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
各ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは独立してＨ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、またはＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは一緒になって、３～１０員の環を形成し；
Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、およびＱ１５はそれぞれ独立してＮ、Ｏ、またはＣであり、各々は、任意で一つ以上の独立して選択されるＲＰＴＭ１（例えば、原子価に応じて、１、２、または３つの独立して選択されるＲＰＴＭ１）で置換され；
Ｑ１６はＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Figure 2024052757000254
 は、単結合または二重結合であり；
ｎは、０～１０の整数であり：および
ＰＴＭの
Figure 2024052757000255
 は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶの少なくとも一つのＲＰＭＴ１、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置は、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭに共有結合されるように改変される。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶのＱ６～Ｑ１５のうちの少なくとも一つ、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭに共有結合するように改変される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭのＸ（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置）は、Ｏである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2024052757000256
Figure 2024052757000257
Figure 2024052757000258
 ここにおいて、ＰＴＭの
Figure 2024052757000259
 は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2024052757000260
Figure 2024052757000261
Figure 2024052757000262
Figure 2024052757000263
Figure 2024052757000264
 ここにおいて、ＰＴＭの
Figure 2024052757000265
 は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、少なくとも一つのＲＰＴＭ１は、
Figure 2024052757000266
 から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造を有する：
Figure 2024052757000267
Figure 2024052757000268
Figure 2024052757000269
Figure 2024052757000270
Figure 2024052757000271
Figure 2024052757000272
Figure 2024052757000273
Figure 2024052757000274
 式中、
ＲＰＴＭ５は、Ｈ、任意で置換される直鎖または分岐のアルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたはイソプロピル基またはＣ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２）、任意で置換される－アルキル－アリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、あるいは両方）、任意で置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、または両方）、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル）、任意で置換される－アルキル－シクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、または両方）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル）であり；
Ｑ６は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＮＯ２）、またはＣ（ＣＮ）であり；
Ｑ７およびＱ１４はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
ＸＰＴＭ１は、ＨまたはＦであり；
ＸＰＴＭ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｑ８およびＱ９の
Figure 2024052757000275
 は、単結合、二重結合であるか、またはＱ８が存在しない場合に存在せず；
Ｑ８が存在しない場合、
Figure 2024052757000276
 は存在せず、Ｑ１０は存在せず；
Ｑ８およびＱ９が単結合で結合される場合：
Ｑ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、またはＮ（ＣＨ３）であり；および
Ｑ９は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３）であり；
Ｑ８およびＱ９は二重結合で結合される場合：
Ｑ８は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、または任意で置換されるＣ（ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール）（任意で置換されるＣ１－Ｃ５アルキ、任意で置換される５～７員のヘテロアリール、または両方など）であり；
Ｑ９は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；および
ＲＰＴＭ３は、－ＯＨ；任意で置換される直鎖または分岐のアルキル、任意で置換されるアルコキシ（例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３で任意で置換される）；任意で置換される
Figure 2024052757000277
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して１、２、３、４、または５から選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000278
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000279
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000280
 （例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000281
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000282
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される；－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される５または６員のヘテロアリール；ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イルから選択される；ならびにその組み合わせ）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで置換される、またはその組み合わせ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換された５または６員のヘテロアリール、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル）；任意で置換されるアルキル－シクロアルキルまたはアルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される、－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－シクロアルキルまたは－ＮＨ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）；任意で置換される－Ｏ－シクロアルキルまたは－Ｏ－ヘテロシクロアルキル（例えば、任意で置換される３～５員のシクロアルキーまたはヘテロシクロアルキル；－Ｏ－（オキセタン－３－イル））；任意で置換される－Ｏ－アルキル－シクロアルキルまたは－Ｏ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；＝Ｏ、ＯＨ、およびＣ１－Ｃ４アルキルのうちの少なくとも一つで任意で置換される）；任意で置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される４～７員のヘテロシクリル；任意で置換されるヘテロシクロアルキル；任意で少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（メチルなど）、＝Ｏ、もしくはその組み合わせで置換され、またはその組み合わせ）であり；
各ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは独立してＨ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、またはＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは一緒になって、３～１０員の環を形成し；
各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５から選択され；および
各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
Ｑ１０が存在しないか、またはＣＨ２であり；
Ｑ１１は、ＣＨ２、ＣＨＲＰＭＴ３、またはＮＲＰＭＴ４であり；
ＲＰＴＭ４は、ＯＨで任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ８アルキルであり；
ＲＰＭＴ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－ Ｃ４アルキル、任意で置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、Ｏ－任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキン、任意で置換される単環式または二環式Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、Ｃ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、アゼチジン１－イル－３－オール、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、
Figure 2024052757000283
 であり、各々が、ＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２のうちの一つ以上で任意で置換される）、あるいは任意で置換される－Ｏ－Ｃ３－１２単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される－Ｏ－Ｃ３－１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、少なくとも一つのＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２で任意で置換される、－Ｏ－Ｃ３－１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル）、あるいは任意で置換されるＣ３－Ｃ１２員の環（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＮＨ２のうちの一つ以上で任意で置換される、任意で置換されるＣ３－Ｃ１２アリールでない員の環）であり、ＲＰＴＭ２が環構造である場合、ＲＰＴＭ２環のＣまたはＮを介してＱ１６に任意で共有結合され；および
ＰＴＭの
Figure 2024052757000284
 は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶのＲＰＴＭ１、ＲＰＴＭ２、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０、ＸＰＴＭ１、ＸＰＴＭ２、または本明細書に記載される他のＰＴＭ構造の関連する位置の少なくとも一つ（例えば、１、２、または３）は、ＵＬＭまたは化学リンカー（Ｌ）に直接的または間接的に共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ２、または本明細書に記載されるＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、ＯＨ、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＮＨ２から選択される一つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ５または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置は、Ｈ、任意で置換される直鎖または分岐のアルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２）、任意で置換される－アルキル－アリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、あるいは両方）、任意で置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、または両方）、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル）、任意で置換される－アルキル－シクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、または両方）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本明細書に記載されるＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）のＲＰＴＭ５または対応する位置は、Ｈ、メチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロプロピル、
Figure 2024052757000285
 から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＸＰＴＭ１または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、ＨまたはＦである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＸＰＴＭ２または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＦである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ２または本明細書に記載されるＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、Ｈ、ＯＨ、エチル、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2024052757000286
Figure 2024052757000287
 から選択され、
Figure 2024052757000288
 は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であるか、または立体特異的出なくてもよい結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＸＰＴＭ３または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、ＯＨ；任意で置換される直鎖または分岐のアルキル、任意で置換されるアルコキシ（例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３で任意で置換される）；任意で置換される
Figure 2024052757000289
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して１、２、３、４、または５から選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000290
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000291
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000292
 （例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000293
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
Figure 2024052757000294
 （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される；－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される５または６員のヘテロアリール；ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イルから選択される；ならびにその組み合わせ）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで置換される、またはその組み合わせ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換された５または６員のヘテロアリール、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル）；任意で置換されるアルキル－シクロアルキルまたはアルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される、－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－シクロアルキルまたは－ＮＨ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）；任意で置換される－Ｏ－シクロアルキルまたは－Ｏ－ヘテロシクロアルキル（例えば、任意で置換される３～５員のシクロアルキーまたはヘテロシクロアルキル；－Ｏ－（オキセタン－３－イル））；任意で置換される－Ｏ－アルキル－シクロアルキルまたは－Ｏ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；＝Ｏ、ＯＨ、およびＣ１－Ｃ４アルキルのうちの少なくとも一つで任意で置換される）；任意で置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される４～７員のヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（例えばメチル）、＝Ｏ、もしくはその組み合わせで任意で置換される、またはその組み合わせ）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＲＰＴＭ３または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、
Figure 2024052757000295
 から選択され、
Figure 2024052757000296
 は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であるか、または立体特異的出なくてもよい結合を表し；ＸＰＴＭ３は、ＣＨ２、Ｏ、およびＳから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＸＰＴＭ４または本明細書に記載される任意のＰＴＭの対応する位置（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）は、ＯＨで任意で置換される、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ８アルキルである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＲＰＭＴ２または本明細書に記載される任意のＰＴＭ（例えば、ＰＴＭＩ、ＰＴＭＩＩ、ＰＴＭＩＩＩ、ＰＴＭＩＶ、およびその誘導体）の対応する位置は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル、任意で置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｏ－任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキン、任意で置換される単環式または二環式Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、Ｃ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イルであり、各々が、ＯＨ、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２、あるいは任意で置換される－Ｏ－Ｃ３－１２単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される－Ｏ－Ｃ３－１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、少なくとも一つのＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２で任意で置換される、－Ｏ－Ｃ３－１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル）、あるいは任意で置換されるＣ３－Ｃ１２員の環（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＮＨ２のうちの一つ以上で任意で置換される、任意で置換されるＣ３－Ｃ１２非アリールの員の環）のうちの一つ以上で任意で置換され、ＲＰＴＭ２が環構造である場合、ＲＰＴＭ２環のＣまたはＮを介してＱ１６に任意で共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される化学構造により表される：
Figure 2024052757000297
Figure 2024052757000298
Figure 2024052757000299
Figure 2024052757000300
Figure 2024052757000301
Figure 2024052757000302
Figure 2024052757000303
Figure 2024052757000304
Figure 2024052757000305
Figure 2024052757000306
Figure 2024052757000307
Figure 2024052757000308
Figure 2024052757000309
Figure 2024052757000310
Figure 2024052757000311
Figure 2024052757000312
Figure 2024052757000313
Figure 2024052757000314
Figure 2024052757000315
Figure 2024052757000316
Figure 2024052757000317
Figure 2024052757000318
Figure 2024052757000319
Figure 2024052757000320
 は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））であるか、または立体特異的でない結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2024052757000321
Figure 2024052757000322
Figure 2024052757000323
Figure 2024052757000324
Figure 2024052757000325
Figure 2024052757000326
Figure 2024052757000327
Figure 2024052757000328
Figure 2024052757000329
Figure 2024052757000330
Figure 2024052757000331
Figure 2024052757000332
Figure 2024052757000333
Figure 2024052757000334
 は、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示し；および
Figure 2024052757000335
 は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であるか、または立体特異的でなくてもよい結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2024052757000336
Figure 2024052757000337
Figure 2024052757000338
Figure 2024052757000339
Figure 2024052757000340
Figure 2024052757000341
Figure 2024052757000342
Figure 2024052757000343
Figure 2024052757000344
Figure 2024052757000345
Figure 2024052757000346
Figure 2024052757000347
Figure 2024052757000348
Figure 2024052757000349
Figure 2024052757000350
Figure 2024052757000351
Figure 2024052757000352
Figure 2024052757000353
Figure 2024052757000354
Figure 2024052757000355
Figure 2024052757000356
Figure 2024052757000357
Figure 2024052757000358
Figure 2024052757000359
Figure 2024052757000360
Figure 2024052757000361
Figure 2024052757000362
Figure 2024052757000363
Figure 2024052757000364
Figure 2024052757000365
Figure 2024052757000366
Figure 2024052757000367
Figure 2024052757000368
Figure 2024052757000369
 ＰＴＭの
Figure 2024052757000370
 は、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示し、
Figure 2024052757000371
 は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であっても、または立体特異的でなくてもよい結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下から選択される：
Figure 2024052757000372
Figure 2024052757000373
Figure 2024052757000374
Figure 2024052757000375
Figure 2024052757000376
Figure 2024052757000377
Figure 2024052757000378
Figure 2024052757000379
Figure 2024052757000380
Figure 2024052757000381
Figure 2024052757000382
Figure 2024052757000383
Figure 2024052757000384
Figure 2024052757000385
Figure 2024052757000386
Figure 2024052757000387
Figure 2024052757000388
Figure 2024052757000389
Figure 2024052757000390
Figure 2024052757000391
Figure 2024052757000392
Figure 2024052757000393
Figure 2024052757000394
 ＰＴＭの
Figure 2024052757000395
 は、リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示し、
Figure 2024052757000396
 は、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であっても、または立体特異的でなくてもよい結合を表す。
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエ酸）］を形成する酸である。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩型を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば１，３－ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖまたは類似アルコールなどを含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。
あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。
担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも一種の他の化合物と併用して、約０．０５ミリグラム～約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム～約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の治療剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは一日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重ｋｇ当たり、一日当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、０．０１～５％ｗｔ／ｗｔの範囲でありえる。
化合物は、単位剤形当たり１ｍｇ未満、１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは５～５００ｍｇの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約２５～２５０ｍｇの経口投与量が多くの場合、便利である。
活性成分は、約０．００００１～３０ｍＭ、好ましくは約０．１～３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；例えば、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなどの分散剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；例えば、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えば、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味剤、のいずれかを含有することができる。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば、とりわけ、本明細書に記載されるように、抗癌剤と混合することもできる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば抗癌剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性薬剤とともに共投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所への適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えば、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化物質；例えば、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
さらなる態様では、本明細書は、有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうる癌を含む症状または状態は、本明細書において上記に記載されている。
本明細書は、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせるための、本明細書に記載の治療用組成物を提供する。特定の追加的実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される、例えば、ＵＬＭとＰＴＭを含む、本明細書に別途記載の二官能性化合物を投与することを含み、ＵＬＭはＰＴＭに連結されており、ＵＬＭはユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、例えば、セレブロンおよび／またはＶＨＬを含むＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、そしてＰＴＭは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、ゆえに標的タンパク質の効果の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。
追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様では、本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常（すなわち、患者で発現されているタンパク質の量が増加している）が発生し、患者中の一つ以上のタンパク質の分解が、それを必要とする患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。
本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（ＰＫＤ１）または４（ＰＤＫ２）プラダ－ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
「新生物」または「癌」という用語は本明細書全体を通して、癌性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべての癌性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本開示化合物により単独で、または少なくとも一つの追加の抗癌剤と併用されて治療され得る癌の例は、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、結腸癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、食道癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌；白血病；良性リンパ腫、悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、良性黒色腫、悪性黒色腫、骨髄増殖性疾患、肉腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫、前立腺癌、子宮癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、胃癌、黒色腫、癌肉腫、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍、奇形癌腫、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ系統リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病リンパ腫、前駆Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌を含む。
「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤および抗ＨＣＶ剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これら剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１調節剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント－１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブｄ（ａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン（ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ）、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ドキソルビシン・リポソーム、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ（ｃｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩，七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ－標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、接合エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メゲストロール酢酸塩、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、メゲストロール酢酸塩、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；アミフォスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎａｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アルナサクリン（ａｒｎｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、Ｌ－アスパラギナーゼ、バシラス カルメット－ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ：ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸塩、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メカプトプリン（６－ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキン・ディフティトックス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、クレモホール－フリー・パクリタキセル（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ｆｒｅｅ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、エピチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）、ＢＭＳ－ ２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂ）チウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン、シクロスポリン、ダウノルビシンリポソーム、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファおよびそれらの混合物が挙げられる。
「抗ＨＩＶ剤」または「追加的抗ＨＩＶ剤」という用語は、例えば特にヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては例えば、３ＴＣ（ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））、ＡＺＴ（ジドブジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））、（－）－ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ））、ｄｄＣ（ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ））、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、テノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（ＰＭＰＡ）、Ｄ－Ｄ４ＦＣ（レベルセット（Ｒｅｖｅｒｓｅｔ））、Ｄ４Ｔ（スタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ））、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）、Ｌ－ＦｄｄＣ、Ｌ－ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ））、ＤＬＶ（デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ））、ＥＦＶ（えエファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ））、ＳＱＶＭ（サキナビルメシル酸塩（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＲＴＶ（リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ））、ＩＤＶ（インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ））、ＳＱＶ（サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））、ＮＦＶ（ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））、ＡＰＶ（アムプレナビル（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ））、ＬＰＶ（ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ））、現在治験中または開発中の抗ＨＩＶ化合物を含む、それらの融合および混合物になどのＴ２０のような融合阻害剤が挙げられる。
本開示による化合物との併用投与で使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば、とりわけ、ネビラピン（ＢＩ－Ｒ６－５８７）、デラビルジン（Ｕ－９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＵＣ－７８１（Ｎ－［４－クロロ－３－（３－メチル－２－ブテニルオキシ）フェニル］－２メチル３－フランカルボチアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ－４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ－２３６、ＨＩ－２４０、ＨＩ－２８０、ＨＩ－２８１、リルピビリン（ＴＭＣ－２７８）、ＭＳＣ－１２７、ＨＢＹ ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ－１５１）ＡＤＡＭ－ＩＩ（メチル３’，３’－ジクロロ－４’，４”－ジメトキシ－５’，５”－ビス（メトキシカルボニル）－６，６－ジフェニルヘキセノエート）、メチル３－ブロモ－５－（１－５－ブロモ－４－メトキシ－３－（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト－１－エニル）－２－メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタンアナログ、Ａｄａｍアナログ）、（５－クロロ－３－（フェニルスルフィニル）－２’－インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ－ＢＨＡＰ（Ｕ－１０４４８９またはＰＮＵ－１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ－１５４９、Ｓ－１１５３）、アテビルジン（Ｕ－８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ－０９５３４５）、１－［（６－シアノ－２－インドリル）カルボニル］－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、１－［５－［［Ｎ－（メチル）メチルスルホニルアミノ］－２－インドリルカルボニル－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、１－［３－（エチルアミノ）－２－［ピリジニル］－４－［（５－ヒドロキシ－２－インドリル）カルボニル］ピペラジン、１－［（６－ホルミル－２－インドリル）カルボニル］－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、１－［［５－（メチルスルホニルオキシ）－２－インドイリル）カルボニル］－４－［３－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２－ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ ６３３００１）、カラノリド Ａ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノリドＢ、６－ベンジル－５－メチル－２－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－４－オン（ＤＡＢＯ－５４６）、ＤＰＣ ９６１、Ｅ－ＥＢＵ、Ｅ－ＥＢＵ－ｄｍ、Ｅ－ＥＰＳｅＵ、Ｅ－ＥＰＵ、ホスカルネット（ホスカビル）、ＨＥＰＴ（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ－Ｍ（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（３－メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ－Ｓ（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（フェニルチオ）－２－チオチミン）、イノフィルムＰ、Ｌ－７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６－（３，５－ジメチルベンジル）－１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－５－イソプロピルウラシル、６－（３，５－ジメチルベンジル）－１－（エチオキシメチル）－５－イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ－ＢＰＴＵ（ＮＳＣ ６４８４００）、オルチプラズ（４－メチル－５－（ピラジニル）－３Ｈ－１，２－ジチオール－３－チオン）、Ｎ－｛２－（２－クロロ－６－フルオロフェネチル］－Ｎ’－（２－チアゾリル）チオウレア（ＰＥＴＴ Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ－｛２－（２，６－ジフルオロフェネチル］－Ｎ’－［２－（５－ブロモピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ－｛２－（２，６－ジフルオロフェネチル］－Ｎ’－［２－（５－メチルピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ－［２－（３－フルオロフラニル）エチル］－Ｎ’－［２－（５－クロロピリジル）］チオウレア、Ｎ－［２－（２－フルオロ－６－エトキシフェネチル）］－Ｎ’－［２－（５－ブロモピリジル）］チオウレア、Ｎ－（２－フェネチル）－Ｎ’－（２－チアゾリル）チオウレア（ＬＹ－７３４９７）、Ｌ－６９７，６３９、Ｌ－６９７，５９３、Ｌ－６９７，６６１、３－［２－（４，７－ジフルオロベンゾキサゾール－２－イル）エチル｝－５－エチル－６－メチル（ピプリジン－２（１Ｈ）－チオン（２－ピリジノン誘導体）、３－［［（２－メトキシ－５，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］アミン］－５－エチル－６－メチル（ピプリジン－２（１Ｈ）－チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド）、Ｒ９０３８５、Ｓ－２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンゾイミダゾール、ＮＳＣ ６２５４８７）、チアゾロイソインドール－５－オン、（＋）（Ｒ）－９ｂ－（３，５－ジメチルフェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［２，３－ａ］イソインドール－５（９ｂＨ）－オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ－３８およびＵＣ－８４からなる群から選択され得る他のＮＮＲＴＩのもの（すなわち、本開示によるＮＮＲＴＩのもの以外）が挙げられる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはＡＤＭＥＴアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
非常に類似した方法において、Ｅ３リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＩＬＭを特定および最適化することができる。
当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＶＬＭおよび／またはＣＬＭ）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望材料の調製を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に周知であり、これらの化学的プロセスの多くが、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ）および“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｓｔｕａｒｔ Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐａｕｌ Ｗｙａｔｔ（Ｗｉｌｅｙ）などの書籍に見出され得る。
Figure 2024052757000397
式Ｉの化合物（市販または当業者に公知の標準的な反応技術を使用して容易に調製される）は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの溶媒中の式ＩＩの化合物（また市販または当業者によって容易に調製される）を、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡなどの塩基と反応させ、加熱して式ＩＩＩの化合物を生成することができる。この場合、化合物ＩＩ上のＸは、ハロゲンなどの脱離基であってもよく、Ｑ６およびＱ７は、ここに示される選択的置換が好ましいようなものである。非限定的な例は、式中、Ｘ＝ＣｌおよびＱ６およびＱ７が両方ともＮである。式ＩＩＩの化合物は、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加熱することによって、式ＩＶの化合物と反応させることによって、式Ｖのヘテロ二官能性分解化合物を生成することができる。式ＩＶの化合物は、ＵＬＭ、リンカー、およびＰＴＭの一部が完全なサブユニットを形成する、高度な構成要素である。式中、
Figure 2024052757000398
 は、４～８員の環状アミンまたはスピロ環式アミン（４，４；４，５；４，６；５，４；５，５；５，６；６，４；６，５；６，５；および６，６のいずれか２つの環の組み合わせ）を表し、＞２個の炭素がそれらの間にある場合、任意で第二のＮを含む。Ｌ’は、結合、リンカー、またはリンカーの一部であり得る。
Figure 2024052757000399
スキームＩの式Ｉの特定の化合物は、Ｑ８とＱ９の間に二重結合を有し、Ｑ８＝ＣＨおよびＱ９＝ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３を有する。これらは、Ｋｅｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０，２８６０－２８７５から見出され、および／または適合された手法を使用して調製することができ、スキームＩＩに示される。Ｇ１がＮＯ２であるとき、式ＶＩの化合物は、ＤＭＦなどの溶媒に溶解され、限定されるものではないが、Ｋ２ＣＯ３などの塩基で処理され、ＲＰＴＭ１－Ｘでアルキル化され得る。この場合、Ｘは、限定されるものではないが、ヨードまたはブロモなどの脱離基であってもよい。一般に、ＲＰＴＭ１－Ｘは、市販されているか、または当業者によって容易に調製される。あるいは、ＲＰＴＭ１のボロン酸アナログを利用して、チャン・ラムカップリング反応を使用して式ＶＩの化合物を形成することができ（レビューについては、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｉｓａｔｉｏｎ ６２（１６），３３１１－３３３１を参照のこと）、ここで、ボロン酸および式ＶＩの化合物は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２などの銅塩、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基と、ＤＣＥなどの溶媒中で合わされ、加熱される。この場合、Ｇ１＝Ｈを有し、酸性条件下でＫＮＯ３を使用してスキーム２の第３の工程に示されるように、ニトロ化を行うことが好ましい場合がある。当業者であれば、式ＶＩＩＩの化合物としてＲＰＴＭ１－Ｘで５－ニトロイスタチン（Ｇ１＝ＮＯ２を有するＶＩ）をアルキル化するとき、ニトロ化工程がとばされることを理解するであろう。式ＶＩＩＩの化合物は、塩基性条件下でＴＭＳ－ジアゾメタンと反応させて（Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２，３５７６－３５８５およびそれらに引用される参考文献を参照のこと）、式ＩＸの環が拡大した化合物を得ることができる。式Ｘの化合物のヒドロキシ基は、式ＩＸの化合物をＢＢＲ３で処理することによって、あらわにすることができる。式Ｉの化合物は、Ｘのヒドロキシ基を２－ハロアセトアミドでアルキル化し、続いてニトロ基を還元することによる、さらに２つの工程で得ることができる。当業者は、ニトロ還元を実施するための多数の方法が利用可能である。
Figure 2024052757000400
Ｑ８とＱ９との間に二重結合があり、Ｑ８＝ＣＨおよびＱ９＝ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３を有するスキーム１の式Ｉの化合物も、スキーム３に示されるアプローチを使用して得ることができる。式ＸＩＩの化合物（市販されているか、または当業者に公知の方法によって容易に調製される）を硫酸中の硝酸で処理して、式ＸＩＩＩの化合物を形成することができる。臭化ナトリウム／ＨＢｒの混合物中で式ＸＩＩＩの化合物を加熱することにより、式ＸＩＶの化合物を得ることができる。スキーム２と同様に、式ＸＩＶの化合物を、塩基性条件下でＲＰＴＭ１－Ｘでアルキル化して、式ＸＶの化合物を得ることができる。この化合物を、ジオキサン、水およびＫＯＨの混合物中で、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ４と加熱することにより、式Ｘの化合物を提供することができる。最後の二つの工程は、スキーム２に示されるとおりである。
Figure 2024052757000401
スキーム１とは対照的に、場合により、二工程にわたり式Ｖのヘテロ二官能性分解化合物を形成することが好ましい場合がある。これはスキーム４に例証されており、式ＩＩＩの化合物は、塩基性条件下で式ＸＶＩの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を形成することができる。ＸＶＩの化合物について、
Figure 2024052757000402
 は、４～８員の環状アミンまたはスピロ環式アミン（４，４；４，５；４，６；５，４；５，５；５，６；６，４；６，５；６，５；および６，６のいずれか２つの環の組み合わせ）を表し、＞２個の炭素がそれらの間にある場合、任意で第二のＮを含む。Ｌは、ヌル 結合、リンカー、またはリンカーの一部であり得る。Ｌ”は、式ＸＶＩＩの化合物および式ＸＶＩＩＩの化合物が結合され、ＬおよびＬ’のすべてまたは一部を含有させた後に形成されるリンカーを表す。Ｌがヌルである場合、Ｘ１は、前述の第二のエンド環式二次アミンを表してもよく、またはＬ＝結合、リンカー、もしくはリンカーの一部である場合、Ｘ１は、脱環式アミン（上述のように、１次、２次、および任意で４～８員の環もしくは２環のスピロ環の一部）またはアルコールであり得る。Ｘ１がアミンまたはアルコールである場合、当業者であれば、式ＸＶＩＩの化合物の一部として、これが、式ＸＶＩＩＩの化合物とのその後の反応（スキーム１２）において求核体として作用して、式Ｖのヘテロ二官能性分解化合物を得ることができる。この場合、式ＸＶＩＩＩの化合物は、非限定的な例がハロまたはトシレートである脱離基としてＸ２を有し、式Ｖの化合物は、加熱の有無に関わらず適切な塩基の存在下で溶媒中でＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩを組み合わせるなど、当業者に周知の条件下で形成される。さらに、Ｘ１がアミンであるとき、Ｘ２はアルデヒドであってもよく、式Ｖの化合物は還元アルキル化条件下（スキーム１０）で形成される。この非限定的な例は、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨなどの穏やかな還元剤および触媒量の酸の存在下で、ＭｅＯＨ中で反応を行うことである。当業者であれば、Ｘ１がアルコールであるとき、トシレート、メシル酸塩などのスルホン酸エステルとしてさらに活性化され得ることも理解するであろう。この場合、ＸＶＩＩＩのＸ２は、アミンまたはアルコールであってもよく、式Ｖの化合物は、当業者に公知の好適な塩基性条件下で形成されてもよい。Ｘ１またはＸ２のいずれかがアルコールまたはアミンである場合、それぞれＴＢＤＭＳまたはＢＯＣなどの保護基が付着してもよく、これらはＶへの変換を完了するために除去される必要がある。さらに、Ｘ１がアルコールである場合、式ＸＶＩＩの化合物は、ＸＶＩＩＩのＬ１が結合であり、Ｘ２がフェノールヒドロキシ基であるときに、ミツノブ条件下で式ＸＶＩＩＩの化合物と反応することができる。ミツノブ反応条件の非限定的な例は、式ＶＩＩの化合物および式ＶＩＩＩの化合物のＴＨＦ中の冷却溶液を、ＤＩＡＤおよびＰＨ３Ｐで処理することである（スキーム１５）。
Figure 2024052757000403
スキーム４（Ｑ６＝Ｃ－ＮＯ２およびＱ７＝Ｃ－Ｈ）の式ＸＶＩＩの化合物も、Ｔ．Ｙａｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４８７６－４８８６に記載されるように形成されてもよく、スキーム５に示される。ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである式ＸＩＸの市販化合物を、アミンまたはアルコール（ＤＭＦなどの溶媒中、それぞれ、ＤＩＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下）と反応させて、式ＸＸの化合物を形成することができる。式ＶＩＩの化合物は、式Ｉの化合物とのＰｄ触媒アミノ化により式ＸＸの化合物から調製することができる。これらの条件の非限定的な例は、アルゴンなどのガスの不活性雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンドおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式ＸＸおよびＩの化合物の溶液を無水ＤＭＥ中で加熱することである。
Figure 2024052757000404
本発明の特定の化合物は、スキーム６に示すように調製することができる。この場合、ＰＴＭは、アルキンを介してリンカー－ＵＬＭサブユニットに結合する。アルキン含有部分ＸＸＩは、園頭反応を使用して組み込まれる。これらの条件の典型的だが非限定的な例は、ＴＥＡ、ＣｕＩおよびＰｄ（ＰＰｈ）３の存在下、不活性雰囲気下で、無水ＤＭＦ中の式ＩＩＩおよび式ＸＸＩの化合物の溶液を加熱して、式ＸＸＩＩの化合物を形成することである。Ｌはリンカー、またはリンカーの断片を表し、Ｌがアミンを含有する場合、そのいずれかがＢＯＣなどの保護基を有し得る。当業者であれば、この保護は、式ＸＸＩＩＩのヘテロ二官能性分解化合物への変換を完了する前に除去される必要があることを理解するであろう。式ＸＶＩＩＩの化合物では、Ｘ２は、限定されるものではないが、ハロまたはトシレートなどの脱離基であってもよく、Ｌ’はリンカーまたはリンカーの断片であってもよい。したがって、式ＸＸＩＩの脱保護化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物と反応して、式ＸＸＩＩＩのヘテロ二官能性分解化合物を調製することができる。当業者は、式ＸＸＩＩの化合物が、Ｌ上に求電子体または脱離基を代わりに含有することができ、式ＸＶＩＩＩの化合物のＸ２は、アミンなどの求核体であり得ることを理解するであろう。
Figure 2024052757000405
本発明の特定の化合物は、そのＵＬＭとしてＶＨＬリガンドを有し、これらの化合物はスキーム７に示すように調製することができる。式ＸＸＩＶの化合物（当業者に既知の標準的な反応技法を使用して市販または容易に調製される）を、塩基性条件下、例えば、ＮａＨおよびＤＭＦなどの好適な溶媒で化合物ＸＸＶと反応させて、式ＸＸＶＩの化合物を得てもよい。ＰＧは、好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。式ＸＸＶＩの化合物は、保護基の除去に好適な条件、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中の１，４－ジオキサン中の塩化水素を用い、式ＸＸＶＩＩの化合物に変換され得る。次いで、式ＸＸＶＩＩの化合物を、例えば、ＤＩＥＡ塩基または同等の塩基性条件下で、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中で、式ＩＩＩの化合物（Ｑ６＝Ｑ７＝Ｎ、Ｘ＝Ｃｌ）と反応させて、加熱して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得てもよい。式ＩＩＩの化合物は、スキーム１～３に記載されるように調製することができる。エステル官能性である式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基を用いて、１：１のＭｅＯＨ：水または１：１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水などの適切な溶媒混合物中で加水分解して、式ＸＸＩＸの化合物を形成することができる。式ＸＸＸＩのヘテロ二官能性分解化合物は、式ＸＸＩＸの化合物および式ＸＸＸの化合物を、例えば、ＤＩＥＡなどの好適な塩基およびＤＭＦなどの好適な溶媒を用いた、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩなどのアミドカップリング条件に供することによって調製することができる。式ＸＸＸの化合物は、文献でよく例示されており、これにより、当業者はそれらの調製が可能になる。
Figure 2024052757000406
ＶＨＬリガンドがＵＬＭである本発明の他の化合物は、スキーム８の式ＸＬＩの化合物によって表され得る。これらの化合物は、式ＸＸＸＩＩの化合物（市販されているか、または当業者に公知の標準的な反応技術を使用して容易に調製される）を、Ｂｏｕｚｉｄｅ，ｅｔ．ａｌ．［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，８７８１－８７８３］の方法によりモノ－トシレートに、塩化トシル、Ａｇ２ＯおよびＫＩでＤＣＭなどの適切な溶媒中で変換することによって調製することができる。モノエステルＸＸＸは、適切な保護基、例えば、ＴＨＰで他のヒドロキシ基で保護することができる。保護されたモノエステルＸＸＸＩＶを、式ＸＸＸＶの化合物と反応させて、塩基、例えば、ＮａＨの存在下で好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で式ＸＸＸＶＩの化合物と反応させることができる。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、酸性条件下で、例えば、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌなどでＸＸＸＶＩの保護基をまず除去し、塩基の存在下、例えば、ＤＩＥＡで好適な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中で、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｑ６＝Ｑ７＝Ｎ、Ｘ＝Ｃｌ）と加熱することによって調製することができる。式ＸＬＩのヘテロ二官能性分解化合物は、適切な条件下、例えば、塩化トシルおよびＤＭＡＰ、ピリジン中で式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基をトシレートエステルとしてまず活性化して、式ＸＸＸＩＸの化合物を調製することによって調製することができる。次いで、式ＸＸＸＩＸの化合物および式ＸＬの化合物を、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で加熱して、式ＸＬＩのヘテロ二官能性分解化合物を調製することができる。
Figure 2024052757000407
ＵＬＭとしてセレブロンリガンドを有するデグレーダ分子を、スキーム９に示されるように調製することができる。式ＸＬＩＩの化合物（市販または当業者によって容易に調製される）は、塩基性条件下、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、熱で式ＸＸＸＩＸの化合物と反応させて、式ＸＬＩＩＩのヘテロ二官能性分解化合物を提供することができる。
Figure 2024052757000408
 ＵＬＭがセレブロンリガンドである他の実施例は、スキーム１０に示されるように調製することができる。式ＸＬＩＶの化合物については、Ｌは、結合、または任意でリンカーまたはリンカーの一部を含むＰＴＭの非環式、環式または複素環式部分であり、
Figure 2024052757000409
 は、＞２個の炭素が間にある場合、任意で第二のＮを含む４～８員の環状アミンまたはスピロ環式アミン（４，４；４，５；４，６；５，４；５，５；５，６；６，４；６，５；および６，６のいずれかの２つの環の組み合わせ）である。式ＸＬＩＶのヘテロ二官能性分解化合物を形成するために、還元性アルキル化条件、例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、酢酸、ジクロロメタン、メタノール、３０℃が、式ＸＬＩＶの化合物および式ＸＬＶの化合物と共に使用される。式ＸＬＶの化合物は、Ｙ＝ＣＯまたはＣＨを有し、Ｌ’はヌルまたはリンカーもしくはリンカーの一部であり、当業者にとって容易に利用可能な方法によって調製することができる。
Figure 2024052757000410
ある場合では、スキーム１０で説明された反応性を逆転させることができる。スキーム１１に示されるように、式ＸＬＶＩＩの化合物を、式ＸＬＶＩＩＩの化合物上に還元的にアルキル化して、式ＸＬＩＸのヘテロ二官能性分解化合物を形成することができる。ここで、Ｌは、結合、非環式、環状、複素環式、またはスピロ複素環式ＰＴＭ部分であってもよく、Ｌ’は、結合、リンカーまたはリンカーの一部であってもよく、
Figure 2024052757000411
 は、＞２個の炭素が間にある場合、任意で第二のＮを含む４～８員の環状アミンまたはスピロ環式アミン（４，４；４，５；４，６；５，４；５，５；５，６；６，４；６，５；および６，６のいずれかの２個の環の組み合わせ）である。
Figure 2024052757000412
他の場合では、スキーム１２に示されるように、求核置換反応を介してヘテロ二官能性分解化合物を形成することができる。ここで、Ｌおよび
Figure 2024052757000413
 は、式ＸＬＶＩＩの化合物について前述したとおりである。式Ｌの化合物については、ＹはＣＯまたはＣＨのいずれかであり、Ｌ’はリンカーまたはリンカーの一部であってもよく、ＸはブロモまたはＯ－トシレートなどの脱離基であるが、これに限定されない。当業者に明らかである特定の場合では、ＸがＦであるとき、Ｌ’もヌルであり得る。式ＬＩのヘテロ二官能性分解化合物は、例えば、塩基、例えば、ＤＩＥＡの存在下で、必要に応じて加熱ありまたはなしで、式ＸＬＶＩＩの化合物およびＬをＤＭＳＯなどの溶媒中で組み合わせることによって形成することができる。
Figure 2024052757000414
他の事例では、式ＬＩＩのヘテロ二官能性分解化合物をＸＬＶＩＩＩの化合物を使用して形成することが好ましい場合があり、ここで、セレブロンリガンド、リンカーおよびＰＴＭ部分は、スキーム１３に示されるように完全なサブユニットを形成する。この反応の条件は通常、ＤＭＳＯなどの溶媒、ＤＩＥＡなどの塩基、および加熱を必要とする。式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知であり、利用可能な方法によって調製することができる。
Figure 2024052757000415
式ＬＶのデグレーダ分子は、式ＬＩＩＩの化合物のカップリングを介して形成されてもよく、式中、Ｌは、前述の非環式、環式、複素環式またはスピロ複素環式部分であり、Ｘ’は、ＨまたはＯと共にトシレートなどの活性エステルを形成するスルホン酸塩部分のいずれかである。Ｘ’＝Ｈのとき、式ＬＶの化合物は、前述のミツノブ反応を使用して形成され得る。Ｏ－Ｘ’が一緒にスルホン酸エステルであるとき、式ＬＩＩＩの化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中のＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式ＬＩＶの化合物と反応することができる。
Figure 2024052757000416
式ＬＶＩＩＩのヘテロ二官能性化合物は、アルキニル基に終結する式ＬＶＩの化合物、式中、Ｌは、前述したように非環式、環式、複素環式またはスピロ複素環式部分である、および式ＬＶＩＩ、式中、アジド基に集結するリンカー（Ｌ’）は、当業者に周知の方法を介してＵＬＭに付加される、からクリック化学（概説については、Ｔｉｒｕｍｕｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１３，７，４９０５－４９７９を参照）を使用して調製することができる。クリック化学条件の非限定的な例は、式ＬＶＩおよびＬＶＩＩの化合物のＤＭＳＯ溶液を、ＣｕＩおよびＤＩＥＡの存在下で攪拌することである。
合成手法
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000417
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ塩）の酢酸（４５ｍＬ）溶液を酢酸ナトリウム（４．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３．００当量）と共に投入し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、４－ヒドロキシフタル酸（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に添加し、１２０℃まで加熱し、さらに１１時間撹拌した。混合液を濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）に注いで濾過した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１９－１０．９４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（例示的化合物１７９、１６４、１８７、１６５、１６９、および１７０を調製するために使用する中間体）の合成：
工程１：１－メチル－５－ニトロインドリン－２，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000418
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ニトロインドリン－２，３－ジオン（５ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．１ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（４．１ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチ後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、所望の生成物（２．２ｇ）を黒色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋１］＋．
工程２：３－ヒドロキシ－１－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000419
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－メチル－５－ニトロインドリン－２，３－ジオン（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１１０．８ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（２４．１ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチ後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、所望の生成物（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．１［Ｍ＋１］＋．
工程３：１－メチル－６－ニトロ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000420
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１－メチル－６－ニトロ－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン（６００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－ブロモプロパン－２－オン（４４１．８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた混合液を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応を水２０ｍＬの添加によりクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、１－メチル－６－ニトロ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン２９５．０ｍｇ（３９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．０５［Ｍ＋１］＋．
工程４：６－アミノ－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000421
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－メチル－６－ニトロ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン（２９５．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、２０．０ｍｇ）を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合液を、４０℃で２時間、水素バルーンを使用した水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、６－アミノ－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン２４５．０ｍｇ（９３％）を黄色の固形物として得た。
工程５：６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000422
２０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－アミノ－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン（２４５．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３８５．４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１８１．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた混合液を、油槽中で２時間、１００℃で攪拌した。次いで、反応を水２０ｍＬの添加によりクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチルで溶出した。これにより、６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－２－オン２１０．０ｍｇ（５４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．００［Ｍ＋１］＋．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物２６、１６４、１８７、１６５、１６９および１７０を調製するために使用する中間体）の合成：
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000423
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４－フルオロフタル酸（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）（１．９ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。攪拌溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（８９４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍｌ）中で１時間攪拌し、粗残留物を得た。混合物を濾過して、粗残留物を得て、５０℃のオーブンで乾燥させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．４ｇ、収率９０％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ２．０３－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．２０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）．
２－（（６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２６、１９１、５１、５６、および１０４を調製するために使用する中間体）の合成：
工程１：Ｎ－メチル－２－（（１－メチル－６－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）アセトアミドの調製
Figure 2024052757000424
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１－メチル－６－ニトロキノリン－２（１Ｈ）－オン（７２７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミド（６０４．７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチさせた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物（２２０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（（６－アミノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000425
ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－メチル－２－（（１－メチル－６－ニトロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、室温で、３時間、Ｈ２下で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物（１５０ｍｇ）を黒色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ＋２３］＋．
工程３：２－（（６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000426
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２－（（６－アミノ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２．４，５－トリクロロピリミジン（８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７７．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に取った。得られた沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物（１４０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１ ［Ｍ＋１］ ＋．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１９１を調製するため使用する中間体）の合成
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000427
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩化水素（１．１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮａＯＡｃ（７５０ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出し、有機相を合わせた。得られた混合液を、ブライン１×２０ｍＬで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）と共にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン３５０ｍｇ（２１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ－１］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５４（ｂ，１Ｈ），１１．１３９（ｓ，１Ｈ），７．６９２－７．６２５（ｍ，１Ｈ），７．３２５－７．２３４（ｍ，２Ｈ），５．１００－５．０３９（ｍ，１Ｈ），２．９４７－２．８２５（ｍ，１Ｈ），２．６１１－２．４４５（ｍ，２Ｈ），２．０３６－２．００２（ｍ，１Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドヒドロクロリド（例示的な化合物５１を調製するために使用する中間体）の合成
工程１：４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2024052757000428
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１Ｌの丸底フラスコに、ＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の４－ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１０９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－メチル－１，３－チアゾール（２１．８８ｇ、２２０．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＫＯＡｃ（２１．６６ｇ、２２０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水／氷浴で冷却し、１Ｌの水で希釈した。得られた溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水３×３００ｍＬ、ブライン１×３００ｍＬで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：５）を用いたコンビフラッシュで精製した。これにより、４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）ベンゾニトリル２０ｇ（９１％）をベージュ色の固形物として得た。
工程２：（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）メタンアミンの調製
Figure 2024052757000429
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３Ｌの三つ首丸底フラスコ内に、４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３５ｇ、１７４．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）溶液を入れた。続いて、ＬｉＡｌＨ４（２０ｇ、５２６．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で１０分間、少量ずつ加えた。得られた溶液を、油槽中で、３時間、６０℃で撹拌した。反応物を、水／氷浴を用いて０℃に冷却し、次いで水２０ｍＬ、ＮａＯＨ（１５％）２０ｍＬ、および水６０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。固形物を濾去した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン２０ｇ（５６％）を黄色の油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸塩の調製
Figure 2024052757000430
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２．７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液、ＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、２５℃で一晩攪拌した。次いで、反応を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチさせ、酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）と共にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸塩１ｇ（２４％）を黄色の固形物として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2024052757000431
１０００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸塩（４５ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（１３．４４Ｌ）のジオキサン（３００ｍｌ）溶液を入れた。得られた溶液を、２０℃で２時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。これにより、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩３７．３ｇ（９８％）を黄色の固形物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸塩の調製
Figure 2024052757000432
１０００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸（１５．７３ｇ、６８．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液、ＤＩＥＡ（２９．２ｇ、２２５．９４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＨＡＴＵ（２５．９ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）および（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－５－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ペンタンアミド（２０ｇ、５６．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応を、２００ｍＬの水の添加によりクエンチさせ、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸塩１５．２ｇ（５１％）を黄色の固形物として得た。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2024052757000433
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸塩（１２ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液、および塩化水素（３．５８４Ｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液を入れた。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。これにより、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩５．１ｇ（４８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．８４－９．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（例示的な化合物５６を調製するため使用する中間体）の合成
工程１：２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）酢酸の調製
Figure 2024052757000434
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３，５－ジメチルイソオキサゾール（１５ｇ、１５４．４６ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７７ｍＬ、１．２５当量）を、－７８℃、窒素下で滴下し、混合物を－５５℃で３０分間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に３０分間バブリングし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を、塩酸水溶液（２Ｍ）を用い、ｐＨ＝２になるまで調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（１０ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ、４６％収率）を褐色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）酢酸塩の調製
Figure 2024052757000435
２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）酢酸（１０ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２．６５ｇ、１０６．２９ｍｍｏｌ、７．７１ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）によって洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水物によって乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、メチル２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセテート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、９１％収率）を褐色の油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
工程３：メチル３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノエートの調製
Figure 2024052757000436
メチル２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）アセテート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３．８７ｇ、９６．６８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加し、次いで２－ヨードプロパン（１３．１５ｇ、７７．３４ｍｍｏｌ、７．７４ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。さらなる２－ヨードプロパン（２．５５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）によってクエンチし、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノエート（１３ｇ）を褐色の油状物として得た。
工程４：３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタン酸の調製
Figure 2024052757000437
メタノール（９０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のメチル ３－メチル－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）ブタノエート（１２．７ｇ、６４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．８８ｇ、３２１．９６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水相を、塩酸水溶液（２Ｍ）によってｐＨ＝３になるまで調整し、次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、この粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタン酸（７．５ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、６３％収率）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．２６（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2024052757000438
４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１５ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ、１当量）および４－メチルチアゾール（２０．２８ｇ、２０４．５３ｍｍｏｌ、１９ｍＬ、２．７当量）のＮ－メチルピロリドン（１５０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２２．３０ｇ、２２７．２５ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸パラジウム（１．７０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を窒素下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ、２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次いでメチル三級ブチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に添加し、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ、２回）で洗浄した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製した。化合物２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１１ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の固形物として得た。
工程６：２－（アミノメチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノールの調製
Figure 2024052757000439
２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１１ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（７．７２ｇ、２０３．４６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃で水（８ｍＬ）によってクエンチし、次いで１５％の水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、次いで水（８ｍＬ）によってクエンチし、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、固体をジクロロメタン／メタノール（４／１、５０ｍＬ）に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、濾過し、合わせた濾液を濃縮して、２－（アミノメチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノール（７ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、６２％収率）を褐色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000440
２－（アミノメチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノール（７ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（７．３５ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３２ｇ、９５．３３ｍｍｏｌ、１６．６０ｍＬ、３当量）、次いでＨＡＴＵ（１３．２９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。さらなる（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（７．３５ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１２．０８ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物として粗生成物を得、この粗生成物をテトラヒドロフラン／水（２／１、１５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（３ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７になるまで塩酸水溶液（０．５Ｍ）で調整し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２～１０％のメトナール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．９ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋１］＋．
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024052757000441
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．９ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、７．５４当量）を添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して黄色固体として生成物を得て、この粗生成物を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１、２０ｍＬ）で粉砕し、混合物を濾過し、固体をロータリーエバポレーターで乾燥させて、生成物（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４．８３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、収率８２％、塩酸）を黄色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１Ｈ）．
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024052757000442
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４．８３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０６ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ、６．８２ｍＬ、３当量）を添加し、次に３－メチル－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）ブタン酸（２．３９ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（５．４６ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合液を、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ、二回）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］－１－［３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、６１％収率）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，３Ｈ）．
２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（例示的な化合物７４を調製するために使用する中間体）の合成：
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000443
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（フェニルエチニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２，２’－オキシジエタノール（９５９ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（５．９ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７．６５ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１を用いてクロマトグラフィーカラムにより精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率４５．４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋１］ ＋．
工程２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）アセトアルデヒドの調製
Figure 2024052757000444
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（２７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物（３００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋１］＋．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリド（例示的な化合物１０４を調製するため使用する中間体）の合成：
工程１：４－（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024052757000445
ＮＭＰ（７０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３．４７ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１６時間、９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、混合液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００～２／１）により精製して、所望の生成物（１４ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリドの調製
Figure 2024052757000446
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の５Ｎ ＨＣｌを２５℃で加えた。３時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリドを黄色の固形物（１２ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．１３（ｍ，１Ｈ）．
５－（（４－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１７９）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（トシルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000447
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３３００ｍｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（４３４３ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４６１１ｍｇ、４５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を、水／氷４０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／６）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］モルホリン－４－カルボキシレート５．２ｇ（９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋１］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000448
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［（４－ｍエチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１１１３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（８２２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、油槽中で、７０℃で２時間撹拌した。固形分を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）モルホリン－４－カルボキシレート７５４ｍｇ（５３％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ－５５］＋．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（モルホリン－２－イルメトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000449
２０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）および塩化水素（ジオキサエン中の４Ｍ、４．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４７３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（モルホリン－２－イルメトキシ）イソインドール－１，３－ジオン３７７ｍｇを白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋１］＋．
工程４：５－（（４－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000450
１０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（モルホリン－２－イルメトキシ）イソインドール－１，３－ジオン（３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（５８８．５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（３５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、油槽中、１００℃で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、５－［［４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）モルホリン－２－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン６０ｍｇ（９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝４１．１，１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２６）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000451
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５８４．７７ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（８２０．８３ｍｇ、６．３５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた混合液を、油槽中、１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート５２０ｍｇを黄緑色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．２５［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000452
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、これに、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、室温で２時間攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン４００ｍｇを黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２０［Ｍ＋１］＋．
工程３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000453
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１８５．８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（１７６．４３ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた混合液を、油槽中、１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド５２．０ｍｇを黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１．３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
５－（３－（２－（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１６４）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（トシルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000454
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４３．６０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を入れた。続いて、室温で撹拌しながら、ＴｓＣｌ（１０ｇ、５２．４５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＴＥＡ（１３．００ｇ、１２８．４７１ｍｍｏｌ、２．９５当量）を加えた。次いでＤＭＡＰ（５５０ｍｇ、４．５０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６：４）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（４－ｍエチルベンゼンスルホニル）オキシ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１６．４ｇ（９８％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．０５［Ｍ－５５］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000455
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．７５ｇ、１３．２７０ｍｍｏｌ、１．０２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（油状物中の６０％、７５０ｍｇ、１８．７５２ｍｍｏｌ、１．４４当量）を、０℃、窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（４－ｍエチルベンゼンスルホニル）オキシ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１３．０３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温にし、４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、得られた混合液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．７ｇ（４９％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２０［Ｍ＋２３］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000456
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６０ｇ、６．２１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２５０ｍＬの丸底フラスコにおいてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合液を油槽中、室温で２時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１．５６ｇ（８８％）を淡黄色の油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000457
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（３８４ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ、１．９８当量）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を入れた。続いてＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を油槽中、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１３：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート２６８ｍｇ（７０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１５［Ｍ－５５］＋．
工程５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（３－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000458
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２５ｍＬの丸底フラスコにおいてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン；トリフルオロ酢酸１３４ｍｇ（８６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２０［Ｍ＋１］＋．
工程６：５－（３－（２－（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エトキシ）アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000459
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド（１３４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの密封管において６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油槽中、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、５－（３－［２－［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エトキシ］アゼチジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン２２．３ｍｇ（１０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９７．３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１８７）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000460
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸（１．９０ｇ、７．７４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１ｇ、９．３３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３．１０ ｍＬ、１７．７９７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢＯＰ（４．１１ｇ、９．２９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合液を室温で３０分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４９．３％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．１７ ［Ｍ＋１］ ＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000461
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８１０．００ｍｇ、２．８０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。－７８℃まで冷却後、ＤＩＢＡｌ－Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（６．００ｍＬ、２．０当量）を５分間かけて滴下し、得られた混合液を、２時間、－７８℃で撹拌した。次いで反応を、－７８℃で水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を、室温で１５分間撹拌した。固形物を濾去し、得られた混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５８９ｍｇ、９１．４５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１３［Ｍ＋１］＋．
工程３：ベンジル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000462
ＤＣＥ（１０．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１９１．００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１８３．５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５２９．６８ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を、室温で水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出して、ベンジル４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１７ｍｇ、６０．１％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２６［Ｍ＋１］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000463
イソプロピルアルコール（１０．０ｍＬ）中のベンジル４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１７．００ｍｇ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を室温で２時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３７．１ｍｇ、５０．１％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．２２［Ｍ＋１］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000464
ＤＭＳＯ（１．５０ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３７．１０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（３４．２３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４８．０４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合液を、２時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで反応物を、室温で水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６７．１ｍｇ、９７．５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．２７［Ｍ＋１］＋．
工程６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000465
ＨＣｌ（ガス）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５８．００ｍｇ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応物を濾過して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３５．０ｍｇ、７４．５％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．２７［Ｍ＋１］＋．
工程７：５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000466
ＤＭＳＯ（３．００ｍＬ、４２．２３６ｍｍｏｌ、９８．０１当量）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１９６．３０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（１６９．４５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６７．０９ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、３当量）を室温、窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合液を、２時間、１００℃、窒素雰囲気で撹拌した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、５－（４－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３１．０ｍｇ、８．９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１２．３５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（（３Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物１９１）の合成：
工程１：（Ｓ）－２－（（６－（（５－クロロ－２－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000467
２－（（６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のピペリジン－４－イルメタノール（３４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏでクエンチした。混合物を濾過し、沈殿物を収集した。固形物を真空下で乾燥させて、所望の生成物（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（（６－（（５－クロロ－２－（（３Ｓ）－３－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000468
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－（（５－クロロ－２－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁混合物を、８０℃まで加熱し、次いでＤＩＡＤ（９８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃で１０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４３．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（例示的な化合物５１）の合成：
工程１：２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2024052757000469
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エタン－１－オール（７．０ｇ、２９．１３０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、これにＴｓＣｌ（６．７ｇ、３５．１４３ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＴＥＡ（４ｍＬ、２８．７７８ｍｍｏｌ、０．９９当量）およびＤＭＡＰ（３６０ｍｇ、２．９４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに充填し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、２－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート１１．４ｇ（９９．２１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．９５［Ｍ＋１］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000470
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート（５．０ｇ、１．１当量）を入れ、これに、ＮａＨ（６０％、１．０ｇ、２．０当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合液を１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．３２ｇ、１当量）をゆっくり０℃で加えた。反応混合物を１６時間、油槽中、５０℃で撹拌した。次いで反応物を、水／氷１００ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート３．０９ｇ（６３．２９％）を無色の油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000471
１００ｍｌの丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０９ｇ、７．２９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．０ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で２時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート２．５ｇ（８２．７８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．０５［Ｍ＋１］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１１－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000472
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。続いて、０℃で１０分間撹拌しながら、Ｎ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（５１０ｍｇ、４．３９２ｍｍｏｌ、２．０３当量）を滴下した。これに、ＢＦ３を加えた。０℃で５分間撹拌しながら、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いて溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［２－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート２２０ｍｇ（２４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．１５［Ｍ＋２３］＋．
工程５：エチル２－（２－（２－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2024052757000473
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［２－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌを入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、エチル２－（２－［２－［２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセテートヒドロクロリド２５５ｍｇを淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．００［Ｍ＋１］＋．
工程６：エチル２－（２－（２－（２－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2024052757000474
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－［２－［２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）酢酸塩ヒドロクロリド（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ，１．２当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油槽中、１００℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。得られた混合液をブライン２×１００ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより、エチル２－（２－［２－［２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセテート４９ｍｇ（３３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９１．１５［Ｍ＋１］＋．
工程７：２－（２－（２－（２－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2024052757000475
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２－（２－［２－［２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセテート（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（水溶液）（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いて６～７に調整した。固形分を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（２－［２－［２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）酢酸５０ｍｇを黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．３０［Ｍ＋１］＋．
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024052757000476
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（２－［２－［２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）酢酸（８０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＯＰ（６５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．２２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。得られた混合液をブライン２×２０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［２－（２－［２－［２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセタミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド２２．４ｍｇ（１７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７５．３５／１０７７．３５ ［Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１４Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－４－ヒドロキシ－１－（３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（例示的な化合物５６）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000477
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４９．６８５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いて水素化ナトリウム（６０％、８．０ｇ、１９８．７４２ｍｍｏｌ、４当量）を１０℃、窒素雰囲気下で加えた。３０分間、２５℃で撹拌後、２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（１５．５８ｇ、７４．５１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０℃、窒素雰囲気下で滴下した。得られた溶液を１６時間、油槽中、９０℃で撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート２．１１ｇ（１３％）を黄色の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１５［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エタン－１－オールの調製
Figure 2024052757000478
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１１ｇ、６．４０５ｍｍｏｌ、１当量）および塩化水素（３７％水溶液、２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エタン－１－オールヒドロクロリド１．２５ｇを固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６．１５［Ｍ＋１］＋．
工程３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000479
３０ｍＬの密封管に、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（４６８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エタン－１－オール（１６６ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間、油槽中、１００℃で撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド３５１ｍｇ（５９％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．２５［Ｍ＋１］＋．
工程４：２－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル ４－メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2024052757000480
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（３４０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１９９ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴｓＣｌ（１８８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出した。これにより、２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート３７９ｍｇ（８６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１．１０［Ｍ＋１］＋．
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－４－ヒドロキシ－１－（３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024052757000481
３０ｍＬの密封管に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エチル４－メチルベンゼン－１－スルホネート（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を３時間、油槽中、７０℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（［２－［２－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）エトキシ］－４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル）－４－ヒドロキシ－１－［２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド１５ｍｇ（１０％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９７．１５／９９９．１５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．７４（ｍ，３Ｈ）．
５－（２－（２－（４－（４－クロロ－２－ニトロ－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物７４）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000482
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４８１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１１５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで１，２－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、所望の生成物（３２０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
工程２：６－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000483
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の６－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の溶液を、室温で３時間、Ｈ２下で撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物（１．４ｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６３．２［Ｍ＋２３］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－ニトロ－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000484
ＤＭＥ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（７５．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏでクエンチ後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。有機相を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
工程４：６－（（２－クロロ－４－ニトロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000485
ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－ニトロ－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。有機相を真空下で濃縮して、所望の生成物（１５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．２［Ｍ＋２３］＋．
工程４：５－（２－（２－（４－（４－クロロ－２－ニトロ－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000486
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ中の６－（（２－クロロ－４－ニトロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）アミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮａ（３０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。水でクエンチ後、混合物をＥＡ（１０ｍＬ）に取り、ブラインで３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（４２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．６８－９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６ ９（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物１０４）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000487
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液を８０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物（３００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000488
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（５８．９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を４０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチ後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ－５５］＋．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000489
ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。有機相を真空下で濃縮して、所望の生成物（１００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋２３］＋．
工程４：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000490
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－（（６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合液をＨ２Ｏでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３１ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
５－（６－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１６５）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000491
２０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、油槽中で、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合液を冷却した。次いで、反応を、５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相をブライン１×３０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート５４１ｍｇ（６６％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．１５［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000492
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５４１ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、５－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ塩５０３ｍｇ（９３％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．０５［Ｍ＋１］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000493
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（５００ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ＤＩＥＡを加えて、ＰＨを８に調整した。続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。これに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３６１．００ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ、１．５３当量）を加えた。３０分間室温で撹拌後、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５０ｍｇ、２．１２３ｍｍｏｌ、１．９２当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで反応を水１００ｍＬの添加によりクエンチし、ジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出し、ブライン１×３０で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート４５１．７ｍｇ（７４％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２５［Ｍ＋１］＋．
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000494
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ塩４３２ｍｇ（９６％）を淡黄色の固形物として得た。ＴＦＡ塩をＤＭＦ中のＤＩＥＡにより８に調整し、分取ＨＰＬＣにより塩を除去した。凍結乾燥後、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］イソインドール－１，３－ジオン２５６ｍｇ（５１％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．１５［Ｍ＋１］＋．
工程５：５－（６－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000495
２０ｍＬの丸底フラスコに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３５２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（２５６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、０．８４当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を２時間、油槽中、１２０℃で撹拌した。反応混合液液を冷却し、水５０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、５－（６－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン９．５ｍｇ（２％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０８．３０／８１０．３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，４Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，８Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１６９）の合成：
工程１：ベンジル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000496
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、１０．２６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．６８ｇ、２７．９９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を、撹拌しながら、さらに１時間、室温で反応させた。固形分を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート２．６ｇ（６５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２５［Ｍ＋１］＋．
工程２：ベンジル４－（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000497
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６．０２４ｍｍｏｌ、１．００当量）撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ）中の塩化水素１０ｍＬを室温で加えた。得られた混合液を３０分間、室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、ベンジル４－［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．２０［Ｍ＋１］＋．
工程３：ベンジル４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000498
ＤＭＳＯ８ｍＬ中のベンジル４－［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（３５０ｍｇ、２．７１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合液を、一晩、１００℃、油槽中で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、ベンジル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、６３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．２５［Ｍ＋１］＋．
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000499
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃの溶液を、３時間、４０℃、水素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固形物を濾過により収集し、ＴＨＦで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（２０９ｍｇ、８１％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２５［Ｍ＋１］＋．
工程５：５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000500
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（９５．３７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６２．６９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を一晩、１００℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより、５－（４－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３４．２ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１０．３５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ）２．２０－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，４Ｈ）．
５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１７０）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000501
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＰＰｈ３（４１．４ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）に入れ、ＤＩＡＤ（３１．９ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次いで４－ヒドロキシピリジン（１０ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２１．２ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でそれぞれ加えた。混合物を室温にし、一晩撹拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート２９．０ｇ（９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．２０［Ｍ＋１］＋．
工程２：１－ベンジル－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－１－イウムブロミドの調製
Figure 2024052757000502
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｇ、１００．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に入れ、臭化ベンジル（５１．６ｇ、３０１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を、一晩、室温で撹拌した。次いで混合物を濃縮し、固形物を濾過により収集した。これにより、１－ベンジル－４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ］ピリジン－１－イウム１４．３ｇ（３８．４７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．２０［Ｍ＋１］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000503
５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４００ｍＬ）中の１－ベンジル－４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］オキシ］ピリジン－１－イウム（１４．３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、ＮａＢＨ４（４．３ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合液を３時間、室温で撹拌した。次いで混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート１２．０ｇ（８３％）を黄色の油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000504
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合液を油槽中、３５℃で一晩、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート８．２ｇ（８９．５０％）を白色の固形物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000505
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５０９．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（６８１．７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた混合液を、油槽中で２時間、１００℃で攪拌した。次いで混合物を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート８８０ｍｇ（９２．６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３５［Ｍ＋１］＋．
工程６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000506
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、室温で２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン７００．０ｍｇ（９７．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２０［Ｍ＋１］＋．
工程７：５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000507
１０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１９４．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた混合液を、２時間、７０℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより、５－（４－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン４０．７ｍｇ（１３．４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９７．３０［Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，７Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，１Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２０５）の合成：
工程１：ベンジル３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000508
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔＢｕＯＨ（６０．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１３０．０ｍＬ）中のベンジル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１０．１５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（５．８５ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、５０．００当量）の溶液を入れ、テトラオキソオソミウム（ｔＢｕＯＨ ３ｍＬ中１３０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。得られた混合液を、１６時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）と共に、シリカゲルカラム上に適用した。これにより、ベンジル３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート１０．１ｇ（８５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．０５［Ｍ＋１］ ＋．
工程２：ベンジルビス（２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2024052757000509
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１０．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れ、水（２０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（１３．７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を加えた。得られた混合液を、３０分間、室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、ベンジルＮ，Ｎ－ビス（２－オキソエチル）カルバメート９．４ｇ（９５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．０５［Ｍ＋１］＋．
工程３：ベンジル４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000510
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジルＮ，Ｎ－ｂｉｓ（２－オキソエチル）カルバメート（４．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた。混合物のＰＨを、ＨＯＡｃ（０．５ ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、３８．８当量）で５に調整した。２時間、室温で撹拌後、ボラン／２－メチルピリジン（２．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合液を、１６時間、室温で撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。得られた混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出した。これにより、ベンジル４－［２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート７７０ｍｇ（１７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３５［Ｍ＋１］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000511
イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７７０．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、窒素雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、３７ｍｇ）を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合液を室温で一晩、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート５１６ｍｇ（９８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．３５［Ｍ＋１］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（５－クロロ－４－（（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000512
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン（４００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（５２３．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（６６６．０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた混合液を、３時間、１００℃、油槽中で撹拌した。次いで反応を、水／氷１５０ｍＬの添加によりクエンチした。固形物を濾過により収集し、シリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３２０．０ｍｇ（３６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３．４０［Ｍ＋１］＋．
工程６：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000513
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。これにより、２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド１８０．０ｍｇ（７７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．４０［Ｍ＋１］＋．
工程７：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000514
１０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（６７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１５５．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた混合液を、３時間、１００℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド３３．７ｍｇ（１５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３９．３５ ［Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，９Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，７Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２０９）の合成：
工程１：ベンジル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000515
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２時間撹拌後。混合液を、濾過し、濃縮した。次いで粗物質をＥＡ（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して、所望の粗生成物を黄色の油状物として得た。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝１：１（２０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（３．０７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．７５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１を用いたクロマトグラフィーカラムにより精製して、生成物（１．５ｇ、純度７０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．３［Ｍ＋１］＋．
工程２：ベンジル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000516
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物（０．８ｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．２［Ｍ＋１］＋．
工程３：ベンジル４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000517
ＤＭＡＣ（５ｍＬ）中のベンジル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、１２０℃で３時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、フラッシュにより精製して、所望の生成物（８００ｍｇ、純度８０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．３［Ｍ＋１］＋．
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000518
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で加えた。次いで混合物を、室温、Ｈ２下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物（２４０ｍｇ、収率９５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋１］＋．
工程５：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000519
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１，４－ジメチルｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ－２，３（１Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（３６ｍｇ、収率１８．１％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１．３ ［Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，２Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２５３）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000520
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４９７．００ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（４５８．５０ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６４３．５９ｍｇ、４．９８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、室温、窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合液を、３時間、１２０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４０３ｍｇ、４３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３０［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000521
１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２８０．００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌ（ガス）を、室温、窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［４－［（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド（２２０．５ｍｇ、８９％）を固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．２０［Ｍ＋１］＋．
工程３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000522
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［４－［（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド（２２９．５ｍｇ、１．２当量）および２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１７０．３ｍｇ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６２．０ｍｇ、３．０当量）を、室温、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を、２時間、１００℃、窒素雰囲気で撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（５６．６ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．２５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，５Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，４Ｈ）．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２５４）の合成：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024052757000523
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（４８６．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（９０８．０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた混合液を１．５時間、油槽中、１００℃で攪拌した。得られた溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート４４０ｍｇ（４５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３０［Ｍ＋１］＋．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（３－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）アゼチジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000524
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながら、トリメチルシリルトリフレート（９８．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。得られた混合液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン１５０．０ｍｇ（９３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２０［Ｍ＋１］＋．
工程３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（２－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2024052757000525
１０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（９２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１１７．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた溶液を、４時間、１００℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド７５．０ｍｇ（４１％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１２．２５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９０（ｍ，２Ｈ）．
２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１４－［［２－（３－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物８４）の例示的な合成
工程１：１４－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オールの合成
Figure 2024052757000526
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（９．５３ｇ、３９．９９５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、０℃、水／氷槽中でＡｇ２Ｏ（１３．９０ｇ、５９．９８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＴｓＣｌ（７．７８ｇ、４０．８０８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。次いでＫＩ（１．３３ｇ、８．０１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた混合液を、２時間、室温で撹拌した。固形物を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１２／１）を用いて溶出した。これにより、１４－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール９．６１ｇ（６１．２２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９２．９５［ＭＨ＋］
工程２：１４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2024052757000527
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１４－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（９．２２ｇ、２３．４９３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＨＰ（２．１７ｇ、２５．７９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＰＰＴＳ（１．１８ｇ、４．６９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を続けて加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、水１００ｍＬによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶出した。これにより、表題化合物８．８４ｇ（７９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９９．１０［ＭＮａ＋］
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000528
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３．６２ｇ、１７．９８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れ、０℃でＮａＨ（１．２ｇ、３０．００３ｍｍｏｌ、２．００当量、６０％）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。これに、１４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルネート（７．１５ｇ、１５．００３ｍｍｏｌ、１当量）を室温で少しずつ加えた。反応混合物をさらに３時間、６０℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水２００ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出した。これにより、表題化合物５．４６ｇ（７２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２８．１５［ＭＮａ＋］
工程４：１４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オールヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000529
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９３ｇ、３．８１７ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、塩化水素溶液（ジオキサン中の４Ｍ、２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物１．７２ｇを粗黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２２．００［ＭＨ＋］
工程５：２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000530
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．３０ｇ、３．１８４ｍｍｏｌ、１当量）、１４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オールヒドロクロリド（１．７２ｇ、３．８２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（５ｍＬ、２８．７０６ｍｍｏｌ、９．０１当量）を入れた。得られた混合液を、４時間、１００℃、油槽中で撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水３００ｍＬで希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１２／１）を用いて溶出した。これにより、表題化合物１．８３ｇ（８３％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６９３．１０／６９５．１０［ＭＨ＋］
工程６：１４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル ４－メチルベンゼン－１－スルホネートの合成
Figure 2024052757000531
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（６００ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＴＥＡ（８７９ｍｇ、８．６８７ｍｍｏｌ、１０．０４当量）、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（８２７ｍｇ、４．３３８ｍｍｏｌ、５．０１当量）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応を水３０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル分取ＴＬＣに適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより、１４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル４－メチルベンゼン－１－スルホネート６１０ｍｇ（８３．１７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８４７．１０／８４９．１０［ＭＨ＋］
工程７：メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メチルベンゾエートの合成
Figure 2024052757000532
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（５ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（５ｇ）、イミダゾール（５ｇ）を入れた。得られた溶液を、２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。得られた混合液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メチルベンゾエート７．５ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８１．０５［ＭＨ＋］．
工程８：メチル２－（ブロモメチル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾエートの合成
Figure 2024052757000533
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メチルベンゾエート（７．１ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、四塩化炭素（１５０ｍＬ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ、１．０４当量）、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．１２当量）を入れた。得られた溶液を、７０℃で３時間撹拌した。得られた混合液を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、メチル２－（ブロモメチル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾエート８．１ｇ（８９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５８．９０／３６０．９０ ［ＭＨ＋］
工程９：エチル２－［（Ｅ）－（フェニルメチリデン）アミノ］プロパノエートの合成
Figure 2024052757000534
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２－アミノプロパノエートヒドロクロリド（５．０ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム（３．０ｇ）を入れた。続いて、３０分撹拌後、撹拌しながら、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、１．３５当量）を滴下した。これに、撹拌しながら、ベンズアルデヒド（３．２９ｍＬ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合液を、酢酸エチル／石油エーテル＝（１／２）（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、エチル２－［（Ｅ）－（フェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート６．４３ｇ（９６％）を無色の油状物として得た。
工程１０：３－メチル－３－［（Ｅ）－（フェニルメチリデン）アミノ］ピペリジン－２、６－ジオンの合成
Figure 2024052757000535
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、エチル２－［（Ｅ）－（フェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５．４３ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、プロパ－２－エナミド（２．８２ｇ、３９．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。続いて、０℃で３０分間撹拌後、ｔ－ＢｕＯＫ（３．２６ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少しずつ加えた。これに、ＮＨ４Ｃｌ（１．５４ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を、０℃で２０分間撹拌した。次いで反応を、水／氷（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた。得られた混合液を塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３－メチル－３－［（Ｅ）－（フェニルメチリデン）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン５．６ｇ（９２％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３０．９０［ＭＨ＋］
工程１１：３－アミノ－３－ｍエチルピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000536
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－メチル－３－［（Ｅ）－（フェニルメチリデン）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６．０ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながら、ジオキサン（１００ｍＬ）中の塩化水素（４Ｍ）を滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－アミノ－３－メチルピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド４．３ｇ（９２％）を白色の固形物として得た。
工程１２：３－（５－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）－３－メチルピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000537
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル２－（ブロモメチル）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ベンゾエート（１．０６ｇ、２．８００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１０８５ｍｇ、８．３９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－アミノ－３－メチルピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（４００ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ、０．８０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、６０℃で撹拌した。次いでＨＯＡｃ１０ｍｌを加え、混合物を８０℃まで加熱し、さらに１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。これにより、３－（５－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）－３－メチルピペリジン－２，６－ジオン４１０ｍｇ（５３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７５．０５［ＭＨ＋］
工程１３：２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１４－［［２－（３－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024052757000538
 不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（４８．９３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、３．００当量）、３－（５－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）－３－メチルピペリジン－２，６－ジオン（２５．８９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．８当量）を入れた。得られた溶液を、４時間、７０℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を、以下の条件：カラム；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（８分間で２５％～５５％相Ｂ）；検出器、ｕｖを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。検出器、ｕｖを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１４－［［２－（３－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］オキシ］－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）オキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド２３ｍｇ（２１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｍ，９Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ９４９．３０［ＭＨ＋］
５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（１－（４－クロロ－５－（（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物８５）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2024052757000539
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）（メチル）カルバメート［国際公開第ＷＯ２０１６１８７７２３Ａ１号で見られる手法に従い調製した］（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で５分間撹拌した。次いで混合物にＤＩＡＤ（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で１５分間撹拌した。反応を、水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５０～１：１０）により精製して、表題化合物４５ｍｇをえた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ－５５］＋
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000540
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合液を室温で０．５時間撹拌した。有機相を真空下で濃縮して、所望の生成物１７７ｍｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５８．２［Ｍ＋１］＋
工程３：（１－（４，５－ジクロロ－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製
Figure 2024052757000541
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１，２－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して、表題生成物３１０ｍｇを黄色の油状物として得て、さらに精製することなく、次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０５．１［Ｍ＋１］＋．
工程４：６－（（２－クロロ－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2024052757000542
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の（１－（４，５－ジクロロ－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６－アミノ－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０°Ｃで１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏでクエンチ後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物４１０ｍｇを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋１］＋
工程５：１－（４－クロロ－５－（（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure 2024052757000543
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の６－（（２－クロロ－５－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＩＢＸ（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物１０２ｍｇを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋１］＋
工程６：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（１－（４－クロロ－５－（（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アミノ）－２－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024052757000544
ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２ｍｌ：２ｍｌ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１７７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１８２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１滴）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５１ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、以下の条件（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ ５ｕｍ）で分取ＨＰＬＣで精製し、０．０５％ＴＦＡを含有するＣＨ３ＣＮ中のＨ２Ｏで溶出した。生成物を含有する分取ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させて、所望の生成物４５ｍｇを白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．００－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．８７（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．０７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７８４．３
２－（６－（５－クロロ－２－（４－（４－（３－（２－（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イルオキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物８９）の例示的な合成
工程１：２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2024052757000545
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エタノール（３ｇ、１５．２８７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（２．３２ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３．０５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＴｓＣｌ（４．３７ｇ、２２．９３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で滴下した。反応を室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．８９ｇ、５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６８．１５［ＭＨ＋］．
工程２：３－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン－１－オールの合成
Figure 2024052757000546
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，３－プロパンジオール（０．９４ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（油状物中の６０％、８００ｍｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．８９ｇ、８．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して、３－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン－１－オール（１．８６ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５５．１０［ＭＨ＋］．
工程３：３－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2024052757000547
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン－１－オール（１．８６ｇ、７．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１．１１ｇ、１０．９７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＴｓＣｌ（２．０９ｇ、１０．９７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で滴下した。反応を室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、３－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１．９２ｇ、６４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２６．１５［ＭＨ＋］．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000548
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の３－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（５００ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３３７ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０７ｍｇ、３．６７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液を、一晩、７０℃、油槽中で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で６５％～８５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（３－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］プロポキシ）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３６２ｍｇ、５８％）を無色の油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000549
（１０ｍＬ）ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（３－［２－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］エトキシ］プロポキシ）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３６２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１２ｇ）を、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロポキシ］フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８１ｍｇ、９４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．２０［ＭＨ＋］．
工程６：２－（２－（３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エタノールの合成
Figure 2024052757000550
ジオキサン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロポキシ］フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン（４．０Ｍ、２ｍｌ）中のＨＣｌを加えた。室温で１時間攪拌後、得られた混合液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（２－［３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ］プロポキシ］エトキシ）エタノール２１１ｍｇ（９８％）を無色の油状物として得た。（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２４．１５［ＭＨ＋］
工程７：２－（６－（５－クロロ－２－（４－（４－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イルオキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000551
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２－［３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ］プロポキシ］エトキシ）エタノール（２０６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（２６０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を一晩、１００℃、油槽中で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、２０分間で５０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロポキシ］フェニル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１９７ｍｇ、４５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６９５．２０［ＭＨ＋］．
工程８：２－（２－（３－（４－（１－（５－クロロ－４－（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2024052757000552
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（４－［３－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロポキシ］フェニル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１８２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＴｓＣｌ（１９９ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １３：１）により精製して、表題化合物１２０ｍｇを白色の固形物（５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８４９．２５［ＭＨ＋］．
工程９：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（４－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドールｉｎ－５－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000553
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（２－（３－（４－（１－（５－クロロ－４－（１－メチル－３－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イルアミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（５－ヒドロキシ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を一晩、７０℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０Ａｆ？１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；１０分間で勾配：４３Ｂ～５５Ｂ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより直接精製した。これにより、表題生成物２１．５ｍｇ（１６％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．５１（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ９３７．４５［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－［４－［（４－［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］エチニル］フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物１１９）の例示的な合成
工程１：１． ３－［１－オキソ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000554
３０ｍＬの密封管に、３－（５－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６８０．００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（１．０３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を、一晩、６５℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相：３４分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０～＝９５；検出器２５／２２０ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、濃縮した。これにより、３－［１－オキソ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン２５８ｍｇ（３６％）を茶色の固形物として得た。
工程２：２． ３－（５－エチニル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000555
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－［１－オキソ－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５８．００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（０．７６ ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量、ＴＨＦ中の１Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液２×２０ｍＬで洗浄した。得られた混合液を濃縮した。これにより、３－（５－エチニル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２３４ｍｇ（粗）を黄色の固形物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000556
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ヨードベンズアルデヒド（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を入れた。続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．７０ｇ、０．０６ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を２時間、油槽中、３０℃で撹拌した。次いで反応を、水５０ｍＬの添加によりクエンチし、ジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出し、ＮａＣｌ（水）３×４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート５．２ｇを黄色の油状物として得て、次の工程で直接使用した。
工程４：１－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジンの合成
Figure 2024052757000557
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）および塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた溶液を、一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、１－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン２．５ｇを白色の固形物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000558
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．９５ｇ、８．９４３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．９４３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、一晩、４０℃、油槽中、水素雰囲気下で撹拌した。固形物を濾去した。得られた混合液を濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート２．３５ｇ（粗）を黒色の固形物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000559
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．８５ｍＬ、８．３９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（５８２．８５ｍｇ、３．０５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン３×２０ｍＬで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０／７０）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート６４７ｍｇ（７９％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００．２［ＭＨ＋］．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000560
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封管に、１－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン（４６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６３５．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１７３．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、７０℃で撹拌した。固形分を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート６７０ｍｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３０．１５［ＭＨ＋］．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［（４－［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］エチニル］フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000561
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封管に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（５－エチニル－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を、１０分間、室温で撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［（４－ヨードフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ）を、それぞれ加えた。得られた溶液を４時間、油槽中、６５℃で撹拌した。固形分を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３５分以内にＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）／ＡＣＮ＝１００／０～５ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）／ＡＣＮ＝３０／７０；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［（４－［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］エチニル］フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート７０ｍｇを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７０．３０［ＭＨ＋］．
工程９：３－（１－オキソ－５－［２－［４－（［４－［２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）フェニル］エチニル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000562
１０ｍＬのバイアルに、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［４－［（４－［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］エチニル］フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－（１－オキソ－５－［２－［４－（［４－［２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）フェニル］エチニル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１２０ｍｇを茶色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７０．２５［ＭＨ＋］．工程１０：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－［４－［（４－［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］エチニル］フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000563
１０ｍＬの密封管に、３－（１－オキソ－５－［２－［４－（［４－［２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）フェニル］エチニル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を４時間、油槽中、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２０分以内に５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）／ＡＣＮ＝１００／０～５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）／ＡＣＮ＝２０／８０；検出器、ＵＶを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－［４－［（４－［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］エチニル］フェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド８ｍｇを茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９４１．３０［ＭＨ＋］．
２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３－ヒドロキシプロピル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物１２７）の例示的な合成
工程１：３－（５－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000564
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１０．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（１．２ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１１．３ ｍＬ、８１．３０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を滴下した。反応混合物を、１６時間、室温で撹拌した。ＨＯＡｃ５０ｍＬを加え、１２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液を冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた固形物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下でさらに乾燥させた。これにより、３－（５－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６．９５ｇ（６６％）を薄い色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程２：３－［５－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000565
３０ｍＬの密封管に、３－（５－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）、ＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＩＥＡ（２．４０ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、３，３－ジエトキシ－プロピン（１．１９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を３時間、油槽中、６５℃で撹拌した。次いで、反応を水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３－［５－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１．２ｇ（５２％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７１．０５［ＭＨ＋］．
工程３：３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イナールの合成
Figure 2024052757000566
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［５－（３，３－ジエトキシプロパ－１－イン－１－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００．００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（５．００ ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応を、水１０ｍＬの添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で８に調整した。得られた溶液を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。これにより、３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イナール１２１ｍｇ（７５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１５．１［ＭＨ＋］．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000567
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４－（ピペリジン－４－イル）フェノールヒドロクロリド（５．ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ＴＥＡ（７．１１ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．６３ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート２．３ｇ（３５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２２２．０５／２６３．０５［Ｍ－６０＋］．
工程５：ベンジル３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000568
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８５ｇ、１１．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながら、ＴＥＡ（２．３１ｇ、２２．８２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｓＣｌ（１．４４ｇ、１２．５７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。混合物に、ＤＭＡＰ（１３９ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応を水１００ｍＬの添加によりクエンチし、ジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出し、ブライン１×３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、ベンジル３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート３．６ｇ（９６％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２８．００［ＭＨ＋］．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－３－イル］メトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000569
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２４ｇ、１６．２０８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンジル３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１２ｇ、６．４７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機相を合わせた。得られた混合液を、水１×５０ｍｌおよびブライン１×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－３－イル］メトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．５ｇ（９１％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３１．２５［ＭＮａ＋］．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000570
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥＡ（３０ｍＬ）中のベンジル４－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル］メトキシ］フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、水素バルーンを使用して、４時間、室温で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート５０２ｍｇ（９１％）を淡灰色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．２０［ＭＨ＋］．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］メトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000571
２５ｍＬの丸底フラスコ、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３２７．０１ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２０６．６６ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を２時間、油槽中、１００℃で撹拌した。次いで、反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）とともにシリカゲルカラムに充填した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１：１０）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］メトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート３０１．７ｍｇ（７６％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４６．３５［ＭＨ＋］．
工程９：２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000572
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－３－イル］メトキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３０１．７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（６－（５－クロロ－２－（３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イルオキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド塩化水素塩２７６ｍｇ（１００％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６４６．２５［ＭＨ＋］．
工程１０：２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３－ヒドロキシプロピル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000573
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イナール（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（４０．５４ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（２６１．７２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３．６３ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、３５℃で撹拌した。次いで、反応を水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム：５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（８分間に３４％アセトニトリル～６６％）；検出器、ｕｖを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］－３－ヒドロキシプロピル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド１１．７ｍｇ（４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．３１－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．２４（ｍ，６Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ９４６．３０／９４８．３０［ＭＨ＋］．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物１３０）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000574
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムアセチリドエチレンジアミン複合体（８．１ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３５℃に温め、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６ｇ）を得て、次の工程において直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．０５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程２：４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000575
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を２５℃に温め、１時間撹拌した。濃縮して、所望の粗生成物４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリド（１．７ｇ粗）を得て、次の工程において直接使用した。
工程３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000576
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２－（（６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリド（５１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間撹拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、所望の生成物１．３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋１］＋
工程４：２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタノールの合成
Figure 2024052757000577
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．４５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、さらに精製することなく次の工程において使用した。
工程５：２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024052757000578
ＤＭＦ／ＤＣＭ（６０ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタノール（反応混合物）の溶液に、ＴＥＡ（５．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で、１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（５．４ｇ）を得た。
工程６：５－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000579
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の粗２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（６．４ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色の固形物（４．１ｇ、４９．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋１］＋，
工程７：２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024052757000580
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１１３．６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で３時間、Ｎ２下で撹拌後、反応混合物を濾過した。分取ＴＬＣによりまず精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物２－（（６－（（５－クロロ－２－（４－（（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３３．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ９２６．５［Ｍ＋１］＋
５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１４９）の例示的な合成
Figure 2024052757000581
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の５－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（ＷＯ２０１８２１５８０１、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（１＃－Ｐｒｅ－ＨＰＬＣ－０１１（水））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水およびアセトニトリル（８分間で２０．０％アセトニトリル～７１．０％、２分間で最大１００．０％、１分間で２０．０％）；検出器、ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（３０ｍｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７９９．３［Ｍ＋１］＋．
５－［（１－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（例示的な化合物１５４）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000582
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封管に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＰＰｈ３（９８０ｍｇ、３．７３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（７５０ｍｇ、３．７０９ｍｍｏｌ、１．４９当量）を入れた。続いて、それぞれ、ＴＨＦ（２ｍＬ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（６８３ｍｇ、２．４９１ｍｍｏｌ、１．００当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を得た。得られた溶液を、３時間、６０°Ｃ、油槽中で撹拌した。得られた混合液を濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ４Ｏ３）＝３５分以内に１：９～ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ４Ｏ３）＝６：４；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート６２５ｍｇ（５５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０２．０５［ＭＨ＋－５６］．
工程２：２． ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000583
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６２５ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジオキサン（３ｍＬ）を入れた。続いて、室温で撹拌しながら、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を滴下した。得られた溶液を、３０分間、室温で撹拌し、次いで濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド５３１ｍｇ（９８％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５８．１５［ＭＨ＋］．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000584
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド（５３０ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を入れた。これに、０°Ｃで１０分間撹拌しながら、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を滴下した。混合物のｐＨを、ＨＯＡｃ（０．３０ｍＬ）を用いて５に調整した。１時間、室温で撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７０ｍｇ、２．６８９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１３：１）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート５７５ｍｇ（７９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４１．２５［ＭＨ＋］．
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000585
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５７５ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。続いて、室温で撹拌しながら、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、１．５０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物４４９ｍｇ（９９％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．２０［ＭＨ＋］．
工程５：５． ５－［（１－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000586
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの密封管に、６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（１６０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［１－（ピロリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド（１９５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。続いてＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、２時間、１１０℃、油槽中、不活性な窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１３分間以内にＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＴＦＡ）＝０：１００～ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＴＦＡ）＝２１：７９；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５－［（１－［［１－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン２４ｍｇ（７％）をオフホワイト色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ１１．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７９７．３０［ＭＨ＋］．
５－（４－（（１－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－４－（（２－（ピリミジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１５６）の例示的な合成
Figure 2024052757000587
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－４－（（２－（ピリミジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン（ＷＯ２０１８２１５７９８、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（１＃－Ｐｒｅ－ＨＰＬＣ－０１１（水））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水およびアセトニトリル（８分間で２０．０％アセトニトリル～７１．０％、２分間で最大１００．０％、１分間で２０．０％まで下がる）；検出器、ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物２３ｍｇを白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，７Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８５９．４ ［Ｍ＋１］＋
２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物１６７）の例示的な合成
工程１：ベンジル４－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル］メトキシ］フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024052757000588
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３７ｇ、４．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１９９ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ、５．２８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を３時間、油槽中、８５℃で撹拌した。次いで、反応を水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）とともにシリカゲルカラムに充填した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、ベンジル４－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル］メトキシ］フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート１．４３ｇ（６３．９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３１．３０［ＭＨ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000589
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（３０ｍＬ）中のベンジル４－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル］メトキシ］フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、０．４８当量）を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。固形物を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート５００ｍｇ（９０％）を淡灰色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７５．００［ＭＨ＋］．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000590
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イナール（１４０．０２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を３時間、油槽中、３５℃で撹拌した。これに、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９．１０ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を３時間、油槽中、３５℃で撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合液をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４６ｍｇ（４７％）を茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６５５．３５［ＭＨ＋］．
工程４：３－［１－オキソ－５－（３－［４－［４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］プロパ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000591
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、３－［１－オキソ－５－（３－［４－［４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］プロパ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン１０８ｍｇ（粗）を黄色の固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５５．３［ＭＨ＋］
工程５：２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000592
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［１－オキソ－５－（３－［４－［４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル］ピペリジン－１－イル］プロパ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ、３．１２当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（７５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を５時間、油槽中、１００℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、反応を水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（８分間で３８％アセトニトリル～６２％）；検出器、ｕｖを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－（［６－［（５－クロロ－２－［３－［４－（１－［３－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－５－イル］プロパ－２－イン－１－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドを３６．４ｍｇ（２１．３７％）の茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３１－７．３３（ｍ，８Ｈ），７．３－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．９－４．１９（ｍ，６Ｈ），３．９９－３．４８（ｍ，７Ｈ），３．０５－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．１９（ｍ，５Ｈ），２．０９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ９２６．２５［ＭＨ＋］．
５－（［３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－イル］メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（例示的な化合物１７３）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000593
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（６３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＴＥＡ（２．ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、２３．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＰＰｈ３（３２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を、１００℃に、２時間加熱して、蒸発させた。生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３＝０～ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３＝６０を用いた分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２５０ｍｇ（７１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６６．２０［ＭＨ＋］．
工程２：２． ６－（［５－クロロ－２－［２－（ピペリジン－３－イル）エチニル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000594
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２ｍｌ）および塩化水素（４Ｍ ｉｎ ジオキサン、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、１時間、室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。これにより、４－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリド２５０ｍｇ（粗）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６６．２０［ＭＨ＋］．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000595
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－メチル－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（３６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａＯＡｃ（６０７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた混合液を、２時間、１２０℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水５０ｍＬの添加によりクエンチした。固形物を、濾過により収集し、次いで真空下で乾燥させた。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドール－１，３－ジオン４３３ｍｇ（８６％）を灰色の固形物として得た。
工程４：５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000596
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルイソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏＬ、１．０当量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、ＮＢＳ（１４４ｍｇ、０．８１ｍｍｏＬ、１．１当量）、およびＡＩＢＮ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた混合液を、２時間、８５℃、油槽中で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥＡ１０ｍＬで希釈した。固形物を濾過により集めた。これにより、５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン１４１ｍｇ（５５％）を白色の固形物として得た。
工程５：５－（［３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－イル］メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000597
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－（［５－クロロ－２－［２－（ピペリジン－３－イル）エチニル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オンヒドロクロリド（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（ブロモメチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８（３３０ｇ）；移動相、ＣＨ３ＣＮ／ ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液、ｃ＝１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝（３０分以内で０～４０：６０）を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５－（［３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－イル］メチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン２１．２ｍｇ（１３．４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ．１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３６．２０［ＭＨ＋］．
５－（４－（（４－（５－クロロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（例示的な化合物１８８）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000598
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２３５．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３１６．３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた混合液を、２時間、９０°Ｃ、油槽中で撹拌した。次いで混合物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：０）を用いて溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート１４０ｍｇ（３３％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４０．２０［ＭＨ＋］．
工程２：６－［［５－クロロ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000599
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、室温で２時間攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮した。これにより、６－［［５－クロロ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン１００．０ｍｇ（８７．６９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４０．２５［ＭＨ＋］．
工程３：５－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000600
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封管に、４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５２０．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（７３０．５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた混合液を、２時間、１１０°Ｃ、油槽中で撹拌した。次いで混合物を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：０）を用いて溶出した。これにより、５－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン７５０．０ｍｇ（９５．９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１６．２５［ＭＨ＋］．
工程４：１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒドの合成
Figure 2024052757000601
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－［４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、次いでＨ２ＳＯ４（１Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、６時間、６０℃、油槽中で撹拌した。次いで混合物のｐＨ値を、ＮＨ４ＨＣＯ３で７に調整した。混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド６６０．０ｍｇ（９２．８％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７０．２０［ＭＨ＋］．
工程５：５－（４－［［４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000602
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の６－［［５－クロロ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液を入れた。続いて１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（１７６．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。混合物のＰＨを、ＨＯＡｃ（０．５０ｍＬ）で５に調整した。２時間、室温で撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１３４．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで水の添加によりクエンチした。得られた混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ カラム３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相、未定義かつ未定義（１０分間で２０％相Ｂ～４０％）；検出器、ＵＶを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５－（４－［［４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン３３ｍｇ（２６％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８１ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７９３．２５［ＭＨ＋］．．
５－（２－［３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－イル］エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（例示的な化合物１８９）の例示的な合成
工程１：５－（２，２－ジヒドロキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000603
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した８ｍＬの密封管に、アセトン（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の５－（２，２－ジメトキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、アンバーリスト（Ｒ）ａ－２６（ＯＨ）（１０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、７０℃で撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、５－（２，２－ジヒドロキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン２７０ｍｇ（９７．５５％）を白色の粗固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３５．１５［ＭＨ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000604
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（６３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＴＥＡ（２．ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、２３．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＰＰｈ３（３２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を、１００℃に２時間加熱し、蒸発させた。生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３＝０～ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３＝６０を用いた分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２５０ｍｇ（７１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６６．２０［ＭＨ＋］．
工程３：６－（［５－クロロ－２－［２－（ピペリジン－３－イル）エチニル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000605
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２ｍｌ）および塩化水素（４Ｍ ｉｎ ジオキサン、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、１時間、室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。これにより、４－（３－メトキシプロパ－１－イン－１－イル）ピペリジンヒドロクロリド２５０ｍｇ（粗）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６６．２０［ＭＨ＋］．
５－（２－［３－［２－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）エチニル］ピペリジン－１－イル］エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000606
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の５－（２，２－ジヒドロキシエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１１０．０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，１．１０当量）、６－（［５－クロロ－２－［２－（ピペリジン－３－イル）エチニル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（０．５０ ｍＬ、２．８７１ｍｍｏｌ、９．６１当量）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、８．３２７ｍｍｏｌ、２９．２３当量）、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（１９０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、３時間、３０℃で撹拌した。生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３＝０～ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３＝４０を用いた分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、表題生成物２３．３ｍｇ（１０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７６６．３０［ＭＨ＋］．
５－［［４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（例示的な化合物１９４）の例示的な合成
工程１：（１－メチルピペラジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2024052757000607
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。ＬｉＡｌＨ４（３．９６ｇ、１０４．１８ｍｍｏｌ、４．５当量）を数回に分けて注意深く加えた。得られた溶液を５時間、油槽中、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチして、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出した。これにより、（１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール３．６ｇ（４０％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １３１．２８［ＭＨ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000608
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（３．６０ｇ、２７．６５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（８．４ｇ、８２．９５６ｍｍｏｌ、３．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．８５ｇ、３５．９４７ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート２．４２ｇ（３８％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３１．１５［ＭＨ＋］．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000609
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．３２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．９８７ｍｍｏｌ、３当量）、ＴｓＣｌ（１．２３ｇ、６．４９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＡＰ（５３．０５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラム上に適用した。収集した画分を合わせ、濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート３５０ｍｇ（２１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８５．２０［ＭＨ＋］
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000610
１０ｍＬの密封管に、Ｏ－［（１－メチルピペラジン－２－イル）メチル］－１－スルファニルｉｄｅｎｅ（３Ｈ）（３２４．００ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（５４０．９２ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（８１７．８２ｍｇ、５．９１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を３時間、油槽中、７０℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相（水／ＣＨ３ＣＮ）３６分間で＝１０％ＣＨ３ＣＮ～＝５０％ＣＨ３ＣＮ；検出器：ＵＶを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート８９ｍｇ（９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８７．２５［ＭＨ＋］．
工程５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド
Figure 2024052757000611
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（８ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド８０ｍｇ（粗）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８７．１５［ＭＨ＋］．
工程６：５－［［４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000612
１０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［（１－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリド（８０．００ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ）、６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－２－オン（８９．２７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、１００℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分間で７％Ｂ～２８％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．１７；を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５－［［４－（５－クロロ－４－［［１－メチル－２－オキソ－３－（２－オキソプロポキシ）キノリン－６－イル］アミノ］ピリミジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル］メトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン７．９ｍｇ（６％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７４３．０５／７４５．０５［ＭＨ＋］．
２－（（６－（（５－クロロ－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２２８）の例示的な合成
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000613
ＴＥＡ／ＤＣＭ（１／１０、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（５３０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２時間撹拌後、ＴＬＣは、それが完了したことを示した。反応をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５２７ｍｇ、粗）を淡い油状物として得て、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５２７ｍｇ、粗、２．３ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（８１９、３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱した。反応液をＥＡ（１００ｍＬ）に取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＥＡ（１０～１／１）で溶出し、所望の生成物４１２ｍｇを淡黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000614
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、それが完了したことを示した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリド（３２２ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ，３７４．１［Ｍ＋１］＋．
工程３：２－（（６－（（５－クロロ－２－（（２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024052757000615
ＤＩＥＡ／ＤＭＳＯ（１／１０、５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンヒドロクロリド（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２－（（６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物２２ｍｇを白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．４９（ｍ，４Ｈ），５．１１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，３Ｈ），４．２８（ｂｒ，３Ｈ），３．８５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８６－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７４５．１［Ｍ］＋．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２４８）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000616
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（３０ｍＬ）を入れ、ベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４．９９ｇ、２０．１７５ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．４１ｇ、３０．２６２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：シリカゲル：移動相：３０分以内でＰＥ：ＥＡ＝１００：０～ＰＥ：ＥＡ＝７０：３０；検出器：ＵＶを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート２．５ｇ（５８％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000617
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れ、Ｐｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、０．４０当量）を窒素雰囲気下で加えた。フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で１６時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート５０３ｍｇ（７３％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000618
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３００．００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れ、ＤＩＥＡ（２８４．９３ｍｇ、２．２０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピペリジン－４－イルメチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２６０．５２ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を、３時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：５０分以内でＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１００：０～Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝６０：４０；検出器：ＵＶを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル６－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート４００ｍｇ（８２％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６６７．４［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程４：２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000619
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（［１－［５－クロロ－４－（［１－メチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド１６０ｍｇ（粗）を淡黄色の油状物として得た。
工程５：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000620
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１４０．００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れ、ＤＩＥＡ（９５．７２ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、３．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（８１．８３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を、１００℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、４０分以内でＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１００：０～Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝６０：４０；検出器：ＵＶを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［６－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド４９ｍｇ（２４％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．３８（ｍ，５Ｈ），４．２５－４．００（ｓ，５Ｈ），３．８３－３．６３（ｓ，５Ｈ），３．０２－２．６０（ｍ，８Ｈ），２．３５－２．１８（ｓ，２Ｈ），２．１５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８２３．４０［Ｍ＋Ｈ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２６３）の例示的な合成
工程１：１－イソプロピル－５－ニトロ－インドリン－２，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000621
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５－ニトロインドリン－２，３－ジオン（５．００ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、炭酸カリウム（７．１９ｇ、５２．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）および２－ヨードプロパン（６．６４ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ、１．５０当量）を加えた。混合物を、２５℃で４８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－イソプロピル－５－ニトロ－インドリン－２，３－ジオン（４．００ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の固形物として得て、次の工程において直接使用した。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：１－イソプロピル－３－メトキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000622
エタノール（４００ｍＬ）中の１－イソプロピル－５－ニトロ－インドリン－２，３－ジオン（２５．００ｇ、１０６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２３４．８３ｍｍｏｌ、３３ｍＬ、２．２０当量）を加え、続いてヘキサン（２Ｍ、１１７ｍＬ、２．２０当量）中のＴＭＳ－ジアゾメタンを２５℃で加えた。１２時間、２５℃で撹拌後、反応混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と石油エーテル（５００ｍＬ）の混合物中、２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、１－イソプロピル－３－メトキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オンを黄色の固形物（４５．００ｇ、粗）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：３－ヒドロキシ－１－イソプロピル－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000623
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の三臭化ホウ素（４６．１４ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、１．１０当量）の溶液を、ジクロロメタン４００ｍＬ中の１－イソプロピル－３－メトキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（１１．００ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、石油エーテル（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物と、２５℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－ヒドロキシ－１－イソプロピル－６－ニトロ－キノリン－２－オン（２８．００ｇ、１１２．８０ｍｍｏｌ、収率９０％）を茶色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋２３］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．１４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：２－［（１－イソプロピル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024052757000624
この化合物を、２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドと同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
工程５：２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000625
２－［（１－イソプロピル－６－ニトロ－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（３００．００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で加え、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に取った。Ｐｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた後、フラスコを真空にし、水素でフラッシュした。混合物を、４時間、室温で撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド２５３ｍｇを淡黄色の固形物（９２％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．００［Ｍ＋Ｈ＋］、ｔＲ＝０．５９分（１．２０分の実行）。
工程６：２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000626
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＩＥＡ（２６８．０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３当量）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１５２．１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２－［（６－アミノ－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２００．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に加えた。得られた溶液を、２時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１００：０～Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝６０：４０；検出器：２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド１８３ｍｇ（６０％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３６．００［Ｍ＋Ｈ＋］、ｔＲ＝０．８１分（１．２０分の実行）。
工程７：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000627
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を入れ、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（４５４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を、２時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８；移動相、４０分以内でＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１００：０～Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０：８０；検出器：２５４／２２０ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド３１５ｍｇ（５５％）を淡黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８３９．３０／８４１．３０［Ｍ＋Ｈ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２６６）の例示的な合成
Figure 2024052757000628
３０ｍＬの密封管に、ＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中の２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１５０．００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１０６．００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．４９当量）およびＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を入れた。得られた混合液を２時間、油槽中、１１０℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内で水（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝０％～水（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝６０％；検出器、２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（２－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド４６．８ｍｇ（２１．６８％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８３９．２５／８４１．２５［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物２８９）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000629
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．９６ ｍｍｏｌ 、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン、Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を、３時間、１００℃で撹拌した。反応混合液を水槽を用いて室温まで冷却した。次いで反応を、水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート１．２ｇ（９２％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４０．１５［ＭＨ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000630
ＥＡ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４２．１６ｍｇ）を、窒素雰囲気下、２００ｍＬの丸底フラスコにおいて加えた。混合物を室温で一晩、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４２．１０［ＭＨ＋］．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000631
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（２０．０ｍＬ）、４Ｍ ＨＣｌを入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン６５１ｍｇ（９３．５５％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４２．１０［ＭＨ＋］．
工程４：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024052757000632
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（１００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。次いで、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（４２６．１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｃＯＨ（６３．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２時間、室温で撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７９．３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合液を、３時間、室温、窒素雰囲気下で撹拌した。反応を、水で、室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０Ａ,ＡｉＡｆＡ １５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（８分間で４２％相Ｂ～７２％）；検出器、２５４ｎｍ ｕｖを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（４７．７ｍｇ、６．７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，７Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８１０．３１［ＭＨ＋］．
３－［４－（［４－［５－クロロ－４－（［１－エチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド（例示的な化合物２９５）の例示的な合成
工程１：１． ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000633
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＲｕＰｈｏｓＰｄ（０．６３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で一晩撹拌した。後処理後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）と共にシリカゲルカラムに充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート４８０ｍｇ（２５．７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３６．３０［ＭＨ＋］．
工程２：３－（４－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2024052757000634
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの密封管に、水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３１２．２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。得られた溶液を、６０℃で一晩撹拌した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、３－（４－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸８９０ｍｇ（粗）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２．３０［ＭＨ＋］．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－［３－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000635
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封管に、３－（４－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（８９０．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（５４１．０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（５．０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、ＢＯＰ（１１２０．６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を、３時間、室温で撹拌した。生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２０分間でアセトニトリル／水（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝７５を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－［３－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート５００ｍｇ（４４．５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３２．２５［ＭＨ＋］．
工程４：Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－３－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］ベンズアミドヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000636
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１－［３－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１当量）、ジオキサン（４．０ｍＬ）、塩化水素（４．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－３－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］ベンズアミド４６４ｍｇ（粗）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３２．２０［ＭＨ＋］．
工程５：５． ３－［４－（［４－［５－クロロ－４－（［１－エチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミドの合成
Figure 2024052757000637
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した３０ｍＬの密封管に、Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－３－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］ベンズアミド（２０５．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、１００℃で撹拌した。生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２０分間でアセトニトリル／水（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより単離した。これにより、３－［４－（［４－［５－クロロ－４－（［１－エチル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド４４．３ｍｇ（２３．０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８１７．２５［ＭＨ＋］．
２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドールｉｎ－５－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］オキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（例示的な化合物３０３）の例示的な合成
工程１：工程１：６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成 ３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロキノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000638
濃硫酸（１５ｍＬ）中の１Ｈ－キノリン－２－オン（３．５０ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、濃硝酸（１１．１１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、０．４６当量）を０℃で滴下した。混合物を、０℃で３時間撹拌した。次いで混合物に硝酸（２２．２２ｍｍｏｌ、１ｍＬ、０．９２当量）を加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下で濃縮して、６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（２．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色の固形物として得て、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000639
６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１２．００ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化ナトリウム（１２．３８ｇ、８２．０４ｍｍｏｌ、１．３０当量）および水（１００ｍＬ）の懸濁液に、臭化水素（２１２０ｍｍｏｌ、２４０ｍＬ、純度４８％、３３．６２当量）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注いだ。混合液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１５．００ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固形物として得て、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000640
Ｎ，Ｎ’－ジメチホルムアミド（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（６．００ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１０．９０ｇ、７８．８６ｍｍｏｌ、３．５４当量）およびヨードエタン（４４．６０ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ、２．００当量）を加えた。反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、石油エーテル（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の溶液で処理した。混合液を２５℃で０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥させて、３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－キノリン－２－オン（４．００ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固形物として得て、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：１－エチル－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オンの合成
Figure 2024052757000641
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－キノリン－２－オン（３．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化カリウム（１．７０ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびメタンスルホネート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．９２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝６に調整し、混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、１－エチル－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（２．２０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：２－［（１－エチル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024052757000642
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１－エチル－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－キノリン－２－オン（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）および２－ブロモ－Ｎ－メチル－アセトアミド（０．６５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応液を８０℃で０．５時間撹拌した。混合物に、水（５０ｍＬ）を加えた。混合液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、２－［（１－エチル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．２０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋２３］＋．ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 2024052757000643
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の２－［（１－エチル－６－ニトロ－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、パラジウム炭素（０．１５ｇ、純度１０％）を加えた。混合物を、水素雰囲気１雰囲気下、２５℃で、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．００ｇ、粗）を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024052757000644
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の２－［（６－アミノ－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル）オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．９０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、３．００当量）の混合物に、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を、１００℃で、１時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、石油エーテル（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液で処理し、濾過して、２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色の固形物として得て、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピリジルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000645
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のピリジン－４－オール（２２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフェニルホスフィン（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６１６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、１．３０当量）を２５℃で滴下した。添加を完了後、混合物を、６０℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）により精製した。生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピリジルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率７３％）を、白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．２［Ｍ＋１］＋．
工程８：６－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000646
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピリジルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４．２ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、臭化ベンジル（２．７２ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、１．１０当量）を加えた。混合液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却したとき、白色の沈殿物が形成された。混合物を濾過し、濾液ケーキを収集し、アセトニトリル（５０ｍＬ）により洗浄して、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５ｇ、粗）を、白色の固形物として得た。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000647
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．５０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、３９．３２ｍｍｏｌ、６．００当量）を２０℃で加え、混合物を、２０℃で、１２時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．１６－７．４０（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピペリジルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000648
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラジウム炭素（５００ｍｇ、純度１０％）を水素（水素バルーン、１５ｐｓｉ）下、２０℃で加え、混合物を、２０℃で、１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピペリジルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．３［Ｍ－５６］＋．
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル６－［［１－［５－クロロ－４－［［１－エチル－３－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エトキシ］－２－オキソ－６－キノリル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000649
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ピペリジルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３９２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）および２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（２９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．７０当量）を１１０℃で加え、混合物を１１０℃で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～７０％、１１分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［［１－［５－クロロ－４－［［１－エチル－３－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エトキシ］－２－オキソ－６－キノリル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２．３［Ｍ］＋．
工程１１：２－［［６－［［２－［４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルオキシ）－１－ピペリジル］－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド トリフルオロアセテートの合成
Figure 2024052757000650
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［［１－［５－クロロ－４－［［１－エチル－３－［２－（メチルアミノ）－２－オキソ－エトキシ］－２－オキソ－６－キノリル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、４６．０７当量）を加え、混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、２－［［６－［［２－［４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルオキシ）－１－ピペリジル］－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９８％、トリフルオロ酢酸）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２．３［Ｍ］＋．
工程１２：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］オキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024052757000651
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、２－［［６－［［２－［４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルオキシ）－１－ピペリジル］－５－クロロ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１００ｍｇ、１．００当量、トリフルオロ酢酸）およびジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、５．００当量）を１００℃で加え、混合物を、１００℃で、５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］オキシ］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（７７．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６２％、純度９７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３８．３［Ｍ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物３３６）の例示的な合成
工程１：１－シクロプロピルインドール－２，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000652
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、イソチン（２．９４ｇ、１９．９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（３．４３ｇ、３９．９６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３９．９６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．６３ｇ、１９．９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（６０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、７０℃で撹拌した。反応を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、１－シクロプロピルインドール－２，３－ジオン（２．７５ｇ、７４％）を黄色の固形物として得た。
工程２：１－シクロプロピル－５－ニトロインドール－２，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000653
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－シクロプロピルインドール－２，３－ジオン（２．７０ｇ、１４．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２ＳＯ４（４０．００ｍＬ）、亜硝酸カリウムオキシ（２．１９ｇ、２１．６６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、２時間、０℃、水／氷槽中で撹拌した。次いで反応を、ブライン（水溶液）５０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１－シクロプロピル－５－ニトロインドール－２，３－ジオン３．６５ｇ（１０９％）を黄色の固形物として得た。
工程３－７：２－（［１－シクロプロピル－６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000654
表題化合物を、実施例２６３の工程２－６を使用して、１－シクロプロピル－５－ニトロインドール－２，３－ジオンから調製して、２－（［１－シクロプロピル－６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド４２０ｍｇ（９７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３４．０５［ＭＨ＋］．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000655
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＴｓＣｌ（６．６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（７．００ｇ、６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）で処置し、２時間、室温で撹拌した。次いで反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ポリエチレンテレフタレート エーテル中の０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート６．８ｇ（８４％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７０．１５［ＭＨ＋］．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000656
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、７０℃で撹拌した。反応溶液を、水／氷に注ぎ、生成物を沈殿させた。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート６．６ｇ（７６％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７２．２５［ＭＨ＋］．
工程１０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イルメトキシ］イソインドール－１，３－ジオンヒドロクロリドの合成
Figure 2024052757000657
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］－２－メチルプロピル］カルバメート（１．０ｇ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に取り、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ５ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イルメトキシ］イソインドール－１，３－ジオンＨＣｌ９００ｍｇを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７２．０５［ＭＨ＋］．
工程１１：２－［［６－（［５－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000658
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬの密封管に、２－（［１－シクロプロピル－６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８７．００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イルメトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（１３３．９２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。得られた溶液を、３時間、１００℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：移動相、３０分以内でアセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、２－［［６－（［５－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－シクロプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド５３．８ｍｇ（３９％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７６９．１０［ＭＨ＋］．
２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（例示的な化合物３７２）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３ －ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000659
ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．０５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を加えた。溶液を、１２０℃に１時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。反応を、水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：石油油状物（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中で粉砕し、生成物を黄緑色の固形物として得た。ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を、黄緑色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ：ＥＷ４８２１－１０５９－Ｐ１Ａ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
工程２：５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000660
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１６．２９当量）を加えた。溶液を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去して、生成物を得て、精製することなく、次の工程で使用した。５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を、黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．３［Ｍ＋１］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000661
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸塩）に、ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、２．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、２０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊ １５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率７９％、ギ酸塩）を緑色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２［Ｍ＋１］＋．
工程４：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［７－（４－ピペリジルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000662
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量、ギ酸塩）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４２．２５当量）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２２％、１２分）により精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［７－（４－ピペリジルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８９％、ギ酸塩）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，５Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．７７（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．３［Ｍ＋１］＋．
工程５：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 2024052757000663
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［７－（４－ピペリジルメチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量、ギ酸塩）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９８．３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、４．００当量）および２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１２０℃で加えた。混合液は１２０℃で０．５時間攪拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過した。濾液を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～３８％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（４３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２４％、純度９６％、ギ酸塩）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１２－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７９．３［Ｍ＋１］＋．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物３８６）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000664
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１８３４．３７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６３９．７９ｍｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３４．０８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジオキサン（２０ｍＬ、２２６．９７ｍｍｏｌ、３９．７９当量）を入れた。得られた溶液を、３時間、１００℃で撹拌した。反応混合液を水槽を用いて室温まで冷却した。次いで、反応を、水１００ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）と共にシリカゲルカラム上に充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２．３ｇ（８８％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４０［ＭＨ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000665
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、２．９５当量）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて加えた。混合物を室温で３時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、９０．１％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４２［ＭＨ＋］．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000666
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１９．９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２５当量）、塩化水素（９．９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン３００ｍｇ（９７．００％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４２［ＭＨ＋］．
工程４：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000667
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１５０．２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（１．７６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れ、反応溶液を、室温で３時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２４．１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた溶液を、１時間、室温で撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド５６．２ｍｇ（２２．８４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８５－７．７０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８３８．３０［ＭＨ＋］．
２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（例示的な化合物３７１）の例示的な合成
工程１：ベンジル３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000668
三級ブタノール（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のベンジル２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリカリウム；ヘキサシアノ鉄（３－）（２０．２５ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ、１６．８８ｍＬ、２．５０当量）、炭酸カリウム（８．５０ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、メタンスルホンアミド（２．３４ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオスミウム酸カリウム（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０１当量）を０℃で加えた。混合物を、０℃で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合液を、飽和亜硫酸ナトリウム（６０ｍＬ）でクエンチした。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油状物として得た。油状物を、５：１の石油エーテル：酢酸エチル６０ｍＬで粉砕し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ベンジル３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ベンジルＮ，Ｎ－ｂｉｓ（２－オキソエチル）カルバメートの合成
Figure 2024052757000669
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のベンジル３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（４ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３．３８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、８７５．８５μＬ、１．５０当量）の溶液を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を、飽和亜硫酸ナトリウム（８０ｍＬ）でクエンチした。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルＮ，Ｎ－ビス（２－オキソエチル）カルバメート（２．２０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油状物として得て、次の工程で直接使用した。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2024052757000670
メタノール（１００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ベンジルＮ，Ｎ－ビス（２－オキソエチル）カルバメート（２．０８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。次いで混合物に、ボラン，２－メチルピリジン（３．１３ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、３．９７当量）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、収率７３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ δ：７．４３－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，９Ｈ）．
工程４：ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000671
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．２０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（５３５ｍｇ、２４．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で加えた。混合物を、０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）により精製して、ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５１－７．１３（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８２－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２ ［Ｍ＋１］ ＋
工程５：ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000672
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（９８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）および トリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２０℃、窒素下で加えた。次いで混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１．５０当量）を２０℃で滴下した。混合物を７０℃まで加温し、７０℃で１０時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、２０分）により精製して、ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、収率３３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７６．４［Ｍ＋１］ ＋．
工程６：ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000673
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ、２１．０６当量）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで減圧下で濃縮して、ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、粗、塩酸塩）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．４［Ｍ＋１］＋．
工程７：ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000674
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸塩）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、２．００当量）およびホルムアルデヒド（３２９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ、１０．００当量）を加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、次いで０．５時間、２０℃で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．３［Ｍ＋１］ ＋．
工程８：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000675
トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中のベンジル４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ、純度１０％）を水素（１５ｐｓｉ）下で加えた。混合液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の油状物として得て、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．４［Ｍ＋１］＋．
工程９：２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドギ酸塩の合成
Figure 2024052757000676
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－ピペラジン－１－イル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、３．００当量）および２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１２０℃で加えた。混合液は１２０℃で１時間攪拌された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過した。濾液を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～３３％、１０分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－１－メチル－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－エチル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（５２．１ｍｇ、収率１７％、純度９３％、ギ酸塩）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４１．３［Ｍ＋１］＋．
２－［［６－［［５－クロロ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（例示的な化合物３８３）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ）－１－アミノ－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オールの合成
Figure 2024052757000677
水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシラン（１０．００ｇ、６０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２ＡＣＮ％～２０ＡＣＮ％、５分）により精製して、（２Ｓ）－１－アミノ－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オール（１０．６０ｇ、収率９６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４－７．４０（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２．１［Ｍ＋１］＋．
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－プロパンアミドの合成
Figure 2024052757000678
エタノール（７０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－アミノ－３－ベンジルオキシ－プロパン－２－オール（４．００ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（２Ｒ）－２－クロロプロパノエート（３．２５ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ）を加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、エタノールを得た。次いで残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－Ｎ－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－プロパンアミド（１．００ｇ、収率１７％）をオフホワイト色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ：８．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．４１（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋１］＋．
工程３：（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシメチル）－２－メチル－モルホリン－３－オンの合成
Figure 2024052757000679
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（２Ｒ）－Ｎ－［（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロピル］－２－クロロ－プロパンアミド（２．５０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（７３６ｍｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物に、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで室温でさらに１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～２０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシメチル）－２－メチル－モルホリン－３－オン（１．５４ｇ、収率７１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９－７．４２（ｍ，５Ｈ），６．４０－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９４－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ＋１］＋．
工程４：（２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルモルホリンの合成
Figure 2024052757000680
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ベンジルオキシメチル）－２－メチル－モルホリン－３－オン（１．５４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４９７ｍｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２．５時間撹拌し、次いでバブリングがなくなるまで、５％ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルモルホリン（１．３３ｇ、収率９２％）を白色の固形物として得て、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．１［Ｍ＋１］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000681
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルモルホリン（１．３３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２．６２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～７７％、１１分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（７００ｍｇ、収率３６％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２１－７．４３（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．７６－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．２［Ｍ－１００＋１］＋、およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（４１０ｍｇ、収率２１％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４３－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）をオフホワイト色の油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000682
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化炭素触媒（６０ｍｇ、純度１０％）上のパラジウムを加えた。混合物を、２５℃で１０時間、水素１ａｔｍ下で撹拌した。混合物を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、粗）をオフホワイト色の油状物として得て、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３２．１［Ｍ－１００＋１］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000683
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６１７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（３８８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１～５：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５５０ｍｇ、収率７０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ－１００＋１］＋．
工程８：（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000684
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率８％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋２３］＋．
工程９：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000685
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１７ｍｍｏｌ、収率９８％、塩酸塩）を白色の固形物として得て、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋１］＋．
工程１０：２－［［６－［［５－クロロ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミドの合成
Figure 2024052757000686
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の２－［［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）塩酸塩）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過して、残渣を得た。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６０％、８分）により精製して、２－［［６－［［５－クロロ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］オキシメチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソ－３－キノリル］オキシ］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１４ｍｇ、収率４５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．１６－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８７．３［Ｍ＋１］＋．
２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４０３）の例示的な合成
工程１：１．の合成 ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000687
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、ＤＩＥＡ（２２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－ニトロベンゼンスルホニル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（国際公開第ＷＯ２０１８１０２７２５号、２６７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を、３６時間、６５℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２５分以内でアセトニトリル／水＝１０～アセトニトリル／水＝７０；検出器、２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート６０ｍｇ（１７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９５．３０［ＭＨ＋］．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000688
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオン５５ｍｇ（９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９５．３０［ＭＨ＋］．
工程３：２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000689
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（３１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．７当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（７９ｍｇ）を室温で加えた。得られた混合液を、２時間、１００℃で撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分間で０％～５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（２１ｍｇ、２３％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８９４．２５，［ＭＨ＋］．
２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４０９）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000690
２０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［（４－ニトロベンゼンスルホニル）オキシ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（国際公開第ＷＯ２０１８１０２７２５号、４０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、４８時間、６５℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分間でアセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０；検出器、２２０ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート１００ｍｇ（１９．１３％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９５．３，［ＭＨ＋］．
工程２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［１－［（１Ｒ、３Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000691
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロアセトアルデヒド（０．５ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオン８３ｍｇ（９９％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９５．２５［ＭＨ＋］．
工程３：６． ２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000692
１０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオン（８３ｍｇ、１．５当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）アセトアミド（４８ｍｇ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、３時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分間でアセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０；検出器、２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－（［６－［（５－クロロ－２－［４－［（１ｒ，３ｒ）－３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ピペリジン－１－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド５０ｍｇ（４９％）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６８－８．０３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０１－４．３５（ｍ，３Ｈ），２．４９－３．１３（ｍ，１０Ｈ），２．２６－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．７８－２．４９（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．４８（ｍ，６Ｈ）， １．２７－１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８９４．２５［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４２３）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000693
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４０７ｍｇ、１．２当量）、３－（７－ブロモ－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８６ｍｇ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、２．０当量）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（５０ｍｇ、０．０５当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、一晩、８０℃、油槽中で撹拌した。固形物を濾去した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート２１５ｍｇ（３４．２４％）を白色の固形物として得た。
工程２：３－［１－オキソ－４－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024052757000694
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１５．００ ｍｇ）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、トリフルオロアセトアルデヒド（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－［１－オキソ－４－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン２４０ｍｇを黄色の油状物として得た。
工程３：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000695
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬの密封管に、３－［１－オキソ－４－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル］－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１７０．００ｍｇ、２．０当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（８７．００ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、１００℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分間でＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－４－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド６９ｍｇをオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３８－１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８２５．３０［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４５１）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000696
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸（２７０ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０．８１ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔ３Ｐ（１５９４．８０ｍＬ、５．０１０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を、一晩、室温で撹拌した。次いで反応を、水／氷２０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート２４４ｍｇ（５２％）を白色の固形物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000697
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（１０９９ｍｇ、５．９８８ｍｍｏｌ、４．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、トリエトキシシラン（９８４ｍｇ、５．９８８ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７０６ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、一晩、３０℃、油槽中で撹拌した。次いで反応を、１Ｍ ＭｅＯＨ１０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－（［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート６６０ｍｇ（９６．３４％）を白色の固形物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000698
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル７－（［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロピルアルコール（１０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ ｍｇ）を窒素雰囲気下で入れ、次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合液を、３５℃で４時間、水素バルーンを使用した水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート６２０ｍｇを黄色の油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000699
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（６４７ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、４時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分間でＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート８２０ｍｇ（６１％）を黄色の固形物として得た。
工程５：２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000700
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル７－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド４００ｍｇ（粗）を黄色の油状物として得た。
工程６：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000701
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬの密封管に、２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１５５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（６８．８１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、１００℃、油槽中で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド６７．４ｍｇ（３１％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３１．８，３Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，８Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．０５－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８７９．２５［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４５２）の例示的な合成
Figure 2024052757000702
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬの密封管に、２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１５５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（６８．８１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分間でＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０／１００～ＡＣＮ／水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０／４０を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド６６ｍｇ（３０％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２５．２，３Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，８Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．１２－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．４３（ｍ，９Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８７９．３０［ＭＨ＋］，
２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４６３）の例示的な合成
工程１：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2024052757000703
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１２０ｍＬ）、４－ヒドロキシピリジン（９．３１ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３２．０８ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２４．７３ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、３時間、１００℃で撹拌した。反応を、水１００ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル３×１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、ブライン２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート１７ｇ（６５％）を白色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２３．１［ＭＨ＋］．
工程２：１－ベンジル－４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］オキシ］ピリジン－１－イウムの合成
Figure 2024052757000704
５００ｍＬの丸底フラスコに、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１５．００ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および臭化ベンジル（９．５５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、３時間、室温で撹拌し、次いで、水２００ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合液を、ジクロロメタン３×１５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を、ブライン２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、１－ベンジル－４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］オキシ］ピリジン－１－イウム１０．２ｇ（５３％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．２［ＭＨ］．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2024052757000705
水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］オキシ］ピリジン－１－イウム（１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を、２時間、室温で撹拌し、次いで、水１００ｍＬの添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＮＨ４Ｃｌで７～８に調整した。得られた溶液を、ジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出し、合わせた有機相を、ブライン２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート６．１ｇ（６１％）をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１７．１［ＭＨ＋］．
工程４：［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノールの合成
Figure 2024052757000706
水素化アルミニウムリチウム（２．７７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、１２３４．２９９ｍｍｏｌ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．２０ｇ、１２．４８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に加えた。得られた混合液を、２時間、６５℃、油槽中で撹拌した。次いで反応を、水３ｍＬの添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＮａＯＨ（６ｍｏｌ／Ｌ）で７～８に調整した。固形物を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール３．１ｇ（８２％）をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０３．０［ＭＨ＋］．
工程５：［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－イル］メタノールの合成
Figure 2024052757000707
ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（３ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を５時間撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－イル］メタノール１．８ｇ（８５％）をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１５．０［ＭＨ＋］．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000708
［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－イル］メタノール（１．５０ｇ、６．９９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．８３ｇ、８．３８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１３．９９８ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、２時間、室温で撹拌した。混合物を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機物をブライン１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート１．２ｇ（５４％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１５．２ ［ＭＨ＋］．
工程７：ジメチル４－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フタレートおよびジメチル４－（（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）フタレートの合成
Figure 2024052757000709
トルエン３０ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチル４－ヒドロキシフタレート（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．９６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、１００℃、油槽中で撹拌した。反応液を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、ブライン７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、表題生成物の混合物８５０ｍｇ（５３％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０７．３［ＭＨ＋］．
工程８：４－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）フタル酸および４－（（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）フタル酸の合成
Figure 2024052757000710
前の工程の混合物（８５０ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８０ｍｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を、２時間、室温で撹拌し、次いで水２０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて５～６に調整した。固形物を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、二つの表題生成物の混合物７４５ｍｇをオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７９．０５［ＭＨ＋］．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）－１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000711
ピリジン（１０ｍＬ）中の前の工程の生成物混合物（３８２ｍｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）を、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５時間、油槽中、１１０℃で撹拌した。反応液を水２０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出した。合わせた有機相をブライン５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１：１）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填した。混合物を、分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間で４５％Ｂ～８０％Ｂにより精製し、これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート１８０ｍｇをオフホワイト色の固形物として、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イルオキシ）－１－メチルピペリジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート２１０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７１．１［ＭＨ＋］．
工程１０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－イル］メトキシ］イソインドール－１，３－ジオン トリフルオロアセテートの合成
Figure 2024052757000712
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、３時間、室温で撹拌させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－イル］メトキシ］イソインドール－１，３－ジオン トリフルオロアセテート８０ｍｇを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７１．１［ＭＨ＋］．
工程１１：２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000713
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－イル］メトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（７４．１８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、１０ｍＬの密封管において、窒素でパージし、密封し、３時間、１００℃、油槽中で撹拌した。反応液を、水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、ブライン５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド４３．７ｍｇ（２４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．２０（ｂ，１Ｈ），５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８７０．４０／８７２．４０［ＭＨ＋］．
２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－１－メチルピペリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４６４）の例示的な合成
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－メチル－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－３－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオン トリフルオロアセテートの合成
Figure 2024052757000714
ＤＣＭ１０ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－１－メチルピペリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ３ｍＬで処理し、３時間、室温で撹拌させた。得られた混合液を真空下で濃縮して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－メチル－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－３－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ塩１３０ｍｇを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７１．１［ＭＨ＋］．
工程２：２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－１－メチルピペリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000715
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［（３Ｒ，５Ｒ）－１－メチル－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－３－イル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオン（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（５９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、圧力管において、３時間、１００℃、窒素下で撹拌した。反応液を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、ブライン５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、２－［（６－［［５－クロロ－２－（４－［［（３Ｒ，５Ｒ）－５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－１－メチルピペリジン－３－イル］オキシ］ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド４５．３ｍｇ（３１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４４ －７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２０（ｂ，１Ｈ），５．１４－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，８Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８７０．４５／８７２．４５［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４２１）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000716
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシピリジン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）およびｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５．５８ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（８．２７ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（６．３８ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合液を、１６時間、８０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、４０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、１９％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程２：１－ベンジル－４－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ］ピリジン－１－イウムの合成
Figure 2024052757000717
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ピリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．４７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢｎＢｒ（１．２１ｇ、６．７２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合液を、３時間、室温で撹拌した。得られた混合液をＰＥ３×５０ｍＬで洗浄した。沈殿した固形物を、濾過により収集した。これにより、１－ベンジル－４－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ］ピリジン－１－イウム（１．０７ｇ、２７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000718
ＭｅＯＨ中の１－ベンジル－４－［［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ］ピリジン－１－イウムブロミド（１．００ｇ、１．９４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．０１３ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加えた。得られた混合液を、１時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、４０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７０２ｍｇ、７９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000719
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル７－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７０２．００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３５７ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で３時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（６０５ｍｇ、９２％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２５．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000720
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）および２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（６４５．４３ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ、０．８０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（７１７ｍｇ、５．２７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合液を、１時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル７－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４０４ｍｇ、２８％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２５．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程６：２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000721
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（［１－［５－クロロ－４－（［１－イソプロピル－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－６－イル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を、２時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（３０５ｍｇ、８３％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２４．３ ［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程７：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000722
ＤＭＳＯ中の２－［（６－［［２－（４－［２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ］ピペリジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル］アミノ］－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（９９．５７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９３．１８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合液を、２時間、１００℃で撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、４０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（［２－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］オキシ）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－イソプロピル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（３６．４ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，５Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８８０．３５［Ｍ＋Ｈ＋］．
２－［（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４７０）の例示的な合成
工程１：１，２－ジメチル４－（２－ブロモエトキシ）フタレートの合成
Figure 2024052757000723
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ、ＰＰｈ３（５．６２ｇ、２１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＥＡＤ（３．７３ｇ、２１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－ブロモエタノール（２．６８ｇ、２１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，２－ジメチル４－ヒドロキシフタレート（３．００ｇ、１４．２７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、１６時間、６０℃、油槽中で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、１，２－ジメチル４－（２－ブロモエトキシ）フタレート４．５ｇ（９９．４１％）を黄色の油状物として得た。
工程２：１，２－ジメチル４－［２－（５－ニトロ－２，３－ジオキソインドール－１－イル）エトキシ］フタレートの合成
Figure 2024052757000724
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ－インドール－２，３－ジオン、５－ニトロ－（１．２６ｇ、１．００当量）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２６５ｇ、２．０当量）、１，２－ジメチル４－（２－ブロモエトキシ）フタレート（２．５ｇ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を、４８時間、室温で撹拌した。固形物を濾去した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。得られた混合液を濃縮した。粗生成物を、以下の条件カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２５分間でアセトニトリル／（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）水＝５～アセトニトリル／水＝６０；検出器、２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１，２－ジメチル４－［２－（５－ニトロ－２，３－ジオキソインドール－１－イル）エトキシ］フタレート１．５８ｇ（５６．２４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．０［ＭＮＨ４ ＋］．
工程３：１，２－ジメチル４－［２－（３－メトキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレートの合成
Figure 2024052757000725
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル４－［２－（５－ニトロ－２，３－ジオキソインドール－１－イル）エトキシ］フタレート（１．３９ｇ、３．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（５０．００ｍＬ）、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９６６ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＴＭＳＣＨＮ２（１２．３９ｍＬ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、１，２－ジメチル４－［２－（３－メトキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレート８０５ｍｇ（５４．３５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５７．００［ＭＨ＋］．
工程４：４－［２－（３－ヒドロキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸の合成
Figure 2024052757000726
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル４－［２－（３－メトキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレート（８０５．００ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素（５．２９ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。生成物を、水の添加により沈殿させた。固形物を濾過により収集し、これにより、４－［２－（３－ヒドロキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸７５０ｍｇ（粗）を黄色の固形物として得た。
工程５：１，２－ジメチル４－［２－（３－ヒドロキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレートの合成
Figure 2024052757000727
４－［２－（３－ヒドロキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸（７５０．００ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（０．５０ｍＬ、０．００５ｍｍｏｌ）。得られた溶液を、１６時間、６５℃、油槽中で撹拌した。得られた混合液を濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）とともにシリカゲルカラムに充填した。これにより、１，２－ジメチル４－［２－（３－ヒドロキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレート７８０ｍｇ（９７．４０％）を黄色の固形物として得た。
工程６：１，２－ジメチル４－（２－［３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレートの合成
Figure 2024052757000728
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル４－［２－（３－ヒドロキシ－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレート（７８０．００ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４８．９６ｍｇ、３．５２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミド（３２１．５９ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。生成物を、水の添加により沈殿させた。固形物を濾過により集めた。これにより、１，２－ジメチル４－（２－［３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレート５６０ｍｇ（６１．８６％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１４．０［ＭＨ＋］
工程７：１，２－ジメチル４－（２－［６－アミノ－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレートの合成
Figure 2024052757000729
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル４－（２－［３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－６－ニトロ－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレート（５６０．００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（１５．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１当量）を入れた。混合物を、室温で、４時間、水素バルーンを使用して、水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、１，２－ジメチル４－（２－［６－アミノ－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレート５５０ｍｇ（９５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８４．２０［ＭＨ＋］．
工程８：１，２－ジメチル４－（２－［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレートの合成
Figure 2024052757000730
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル４－（２－［６－アミノ－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレート（５５０．００ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ（４４１．０８ｍｇ、３．４１３ｍｍｏｌ、３．０当量）、２，４，５－トリクロロピリミジン（２０８．６６ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、２時間、８０℃、油槽中で撹拌した。生成物を、水の添加により沈殿させた。固形物を濾過により集めた。これにより、１，２－ジメチル４－（２－［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレート５６０ｍｇ（７８．０８％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３０．９０，６３１．９０［ＭＨ＋］．
工程９：１，２－ジメチル４－［２－（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレートの合成
Figure 2024052757000731
１０ｍＬの密封管に、１，２－ジメチル４－（２－［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル］エトキシ）フタレート（２４０．００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ、ＤＩＥＡ（１４７．６０ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジメチルアミンヒドロクロリド（６２．０８ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、２時間、８０℃、油槽中で撹拌した。生成物を、水の添加により沈殿させた。固形物を濾過により集めた。これにより、１，２－ジメチル４－［２－（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレート２２０ｍｇ（９０．４３％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３９．０［ＭＨ＋］．
工程１０：４－［２－（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸の合成
Figure 2024052757000732
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジメチル４－［２－（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］フタレート（２２０．００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、水（２ｍＬ）、カセイソーダ（５５．０８ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を濃縮した。これにより、４－［２－（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸２２０ｍｇ（粗）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１１．０［ＭＨ＋］．
工程１１：２－［（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）－２－オキソキノリン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000733
不活性窒素雰囲気でパージし、維持した１０ｍＬの密封管に、４－［２－（６－［［５－クロロ－２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－［（メチルカルバモイル）メトキシ］－２－オキソキノリン－１－イル）エトキシ］ベンゼン－１，２－ジカルボン酸（２２０．００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（８８．６１ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ、３．０当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（１７７．７９ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、２時間、１２０℃、油槽中で撹拌した。得られた混合液を濃縮した。生成物を、水の添加により沈殿させた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分間でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５；検出器、２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物２７ｍｇ（１０．６７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ １Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０３．１０［ＭＨ＋］．
２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（１－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロプロピル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（例示的な化合物４８２）の例示的な合成
工程１：１． ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000734
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１．１３ｍＬ、３．７７７ｍｍｏｌ、０．３２当量）を入れた。続いてＥｔＭｇＢｒ（９．０．ｍＬ，３ｍｏｌ／Ｌ、２．５当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でアセトニトリル／水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０；検出器、２２０ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート１．８ｇ（６３％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １８６．００［ＭＨ＋］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（メタンスルホニルオキシ）シクロプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000735
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）、塩化メタンスルホニル（１．３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせた。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（メタンスルホニルオキシ）シクロプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート２．３ｇ（９６％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６４．０ ［ＭＨ＋］
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024052757000736
２０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（メタンスルホニルオキシ）シクロプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ、２当量）、ＮａＩ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、３日間、９０℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、４０分以内でアセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８５；検出器、２５４を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート１５０ｍｇ（２０％）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０９．１０［ＭＨ＋］．
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［１－（ピペリジン－４－イル）シクロプロピル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオンの合成
Figure 2024052757000737
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［１－（ピペリジン－４－イル）シクロプロピル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオン１３０ｍｇ（粗）を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６５．１０［ＭＨ＋］．
工程５：２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（１－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロプロピル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2024052757000738
１０ｍＬの密封管に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［１－［１－（ピペリジン－４－イル）シクロプロピル］ピペリジン－４－イル］イソインドール－１，３－ジオン（４６ｍｇ、１．５当量）、２－（［６－［（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（２７ｍｇ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間、１００℃で撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、４０分以内でアセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０～アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８５；検出器、２５４ｎｍを用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２－［［６－（［５－クロロ－２－［４－（１－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］シクロプロピル）ピペリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ）－１－メチル－２－オキソキノリン－３－イル］オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド３２．３ｍｇ（５８％）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３４１．３０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８５８．３５，［ＭＨ＋］．
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
本開示の具体的な実施形態
本開示は、本明細書に記載される他の実施形態に列挙された特徴を含み得る実施形態を包含する。例えば、適切である場合、本明細書で記載される実施形態はさらに、任意の他の実施形態（例えば、先行する実施形態、または後の実施形態）において列挙される特性を包括的に、または選択的に含み得る（例え第八の実施形態は、第一の実施形態において列挙される特性を列挙されるように含み得、および／または第二から第七の実施形態のいずれかの特性を含み得る）。さらなる例として、明確に示された請求項の各々は、文言が別段に示す場合を除き、他の請求項または本明細書に記載される実施形態のいずれかで引用される特性をさらに含んでもよい。
ある特定の実施形態では、説明は、その塩、プロドラッグ、多形体、アナログ、誘導体、および重水素化形態を含む、以下の例示的なＢＣＬ６二官能性分子（表１の化合物または化合物１～５４３）を提供する。
図２Ａおよび２Ｂ。（Ａ）処理の２４時間後のファラージ細胞におけるＢＣＬ６タンパク質分解を示すウェスタンブロット。タンパク質溶解を、４～１２％ビストリスゲルで行った。ＢＣＬ６を、５％ＢＳＡ－ＴＢＳ－Ｔ中１：５００ Ｏ／Ｎの抗ＢＣＬ６抗体（ＰＧ－Ｂ６Ｐ、ｓｃ－５６６２５）で検出し、β－アクチンに対して正規化した。抗β－アクチン抗体（ＣＳＴ、８Ｈ１０Ｄ１０）を、５％ＢＳＡ－ＴＢＳ－Ｔ中１：１０，０００で使用して、β－アクチンを検出した。（Ｂ）図２ＡのウェスタンブロットにおけるＢＣＬ６タンパク質量の定量。それぞれの棒の上の数は、ＢＣＬ６分解％を示す。
タンパク質合成。ＢＣＬ６タンパク質を、製造業者の指示に従い、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ細胞をＧＳ６３５２５ ｐＥＴ２４ａ－Ｈｉｓ－ＳＵＭＯ－ＴＥＶ－ＢＣＬｍ－Ａｖｉｔａｇプラスミドで形質転換することによって発現させた。さらに、最終濃度５０μＭのビオチン、および最終濃度１ｍＭのＩＰＴＧを培養物に加え、室温で一晩振盪しながらインキュベートした。
ＢＣＬ６ ＴＲ－ＦＲＥＴプロトコール
アッセイ緩衝液Ａ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％トリトンＸ。
アッセイ緩衝液Ｂ（新鮮に作製）：緩衝液Ａ＋１ｍＭグルタチオン（または０．５ｍＭ ＤＴＴ）。
アッセイ緩衝液Ｃ（新鮮に作製）：緩衝液Ｂ＋０．０３％ＢＳＡ。
黒色プロキシプレート、９６ウェル。
最終反応体積１５μｌ（１００ｎＭ ＢＣｏＲ－Ｃｙ５、２ｎＭ ＳＡ－Ｅｕ、２ｎＭ ＢＣＬ６－ａｖｉｔａｇ）。
１３４μＭ ＢＣＬ６－Ａｖｉｔａｇ－Ｂｉｏｔｉｎストック：緩衝液Ｃ３１．５ ｍｌにＢＣＬ６－Ａｖｉｔａｇ－ビオチン２μｌを加えることによって新鮮に作製した。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１ｍＭ ＢＣｏＲ－Ｃｙ５ペプチド（ＬｉｆｅＴｅｉｎ）ストック。
３００ｎＭのＢＣｏＲ－Ｃｙ５通常ストック：１ｍＭ ＢＣｏＲ－Ｃｙ５ペプチドストック４．５μｌを緩衝液Ｂ１５ｍｌに添加することによって新鮮に作製した。
１０μＭ Ｅｕ－ストレプトアビジン（Ｌａｎｃｅ Ｅｕ－Ｗ１０２４ストレプトアビジン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ストック溶液。
６ｎＭ Ｅｕ－ストレプトアビジン通常ストック：緩衝液Ａ１５ｍＬにＥｕ－ストレプトアビジンストック溶液９μｌを添加することによって新鮮に作製した。
化合物を１０ｍＭに希釈した。ＤＭＳＯ２０マイクロリットルを、マイクロタイタープレートの各ウェルに分注した。１０ｍＭ化合物ストックから、８．７μｌをＤＭＳＯ２０μｌに分注し、３倍連続希釈（１２ｐｔ ３～０．０１μＭ三重プレート、９６ウェル、１００％ＤＭＳＯ）を行った。滴定プレートウェルから５μｌを、緩衝液Ｃ（中間希釈プレート、１０％ＤＭＳＯ）４５μｌに分注した。
３８４ウェルプレートに化合物滴定１．５μｌをドゥプリケートでスポットし、ＢＣＬ６－ビオタンパク質３．５μｌ［８．５ｎＭ］を各ウェルにスポットした。プレートを簡単に混合し、遠心分離し、３０分間、室温でインキュベートした。
ＢＣｏＲ－Ｃｙ５［３００ｎＭ］１４ｍｌとＥｕ－ストレプトアビジン１４ｍｌ［６ｎＭ］を混合した。ＢＣｏＲ－Ｃｙ５／ＳＡ－Ｅｕ（１：１）１０μｌ混合物を、各ウェルにスポットした。プレートを２時間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
ＢＣＬ６のハイコンテントイメージングの免疫蛍光プロトコール
Ｔ４７Ｄ細胞を、接着株用の９６ウェル黒色／透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０４）においてＲＰＭＩ１６４０－１０％ ＦＢＳ１００μｌ体積に播種した。
１日目。エンドポイントで密度が約７０～９０％となるように、Ｔ４７Ｄ乳癌上皮細胞を播種した。細胞を朝に７Ｋ／０．１ｍｌ／ウェルで播種し、その後、例示的な二官能性分解化合物を添加した。
化合物治療
２日目。ＤＭＳＯ中の例示的な二官能性化合物の１１回の３倍連続希釈液を調製し、適切な体積を細胞増殖培地に分注して、２倍の最終濃度の例示的な二官能性化合物を生成した。同じ体積（０．１ｍｌ）の２倍の例示的な二官能性化合物／培地混合物を、先に播種した細胞に加え、水性細胞増殖培地中の最終最高濃度を０．１または１μＭにした。３７℃、５％のＣＯ２で３日間インキュベートした。
５日目の免疫蛍光。細胞培地を廃棄した。ウェルを室温のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）２００μｌで洗浄した。１ＸＰＢＳを使用して、１６％ＰＦＡ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０）から４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を調製した。４％ＰＦを５０μｌを各ウェルに加え、室温で１５分間インキュベートして、細胞を固定した。ＰＦＡを吸引し、細胞をＰＢＳ（２００μｌ）で２回洗浄した。
１０％トリトンＸ－１００ストックを使用してＰＢＳ中の０．１％のトリトンＸ－１００を調製した。ＰＢＳ中０．１％トリトンＸ－１００ １００μｌを各ウェルに加えて、細胞を透過させ、室温で１５分間インキュベートすることによって、細胞を透過させた。細胞をＰＢＳで２回洗浄した。
３％ＢＳＡ／ＰＢＳ（ＴＢＳ中のＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ＃３７５１５ブロッカーＢＳＡ、１０％）を調製し、１００μｌを各ウェルに加えた。細胞を室温で少なくとも１時間インキュベートした。
ブロッカーＢＳＡ／ＰＢＳを使用して１％ＢＳＡ／ＰＢＳを調製し、３％ＢＳＡ／ＰＢＳをウェルから除去した。
一次抗体のない対照については、１％ＢＳＡ／ＰＢＳ５０μｌを加えた。
一次抗体（ＢＣＬ６ Ｒｂ Ａｂ、ＣＳＴ－１４８９５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を、ブロッカーＢＳＡ／ＰＢＳを使用して１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中１：３００に希釈した。
一次抗体５０μｌを、残りの全てのウェル（すなわち、一次抗体対照以外の全てのウェル）に加え、細胞を、ゆっくりと軌道移動させながら４℃で一晩インキュベートした。
６日目。ウェルの内容物を除去し、細胞をＰＢＳ２００μｌで４回洗浄した。１％ＢＳＡ／ＰＢＳを、ＰＢＳ中のブロッカーＢＳＡを使用して調製した。
二次抗体ヤギ抗Ｒｂ ＩｇＧ Ａｌｅｘａ－４８８を１：１０００、および同じ混合物において１％のＢＳＡ／ＰＢＳ中の細胞マスク－Ａｌｅｘａ－６４７ １：３０００を希釈した。５０μＬを各ウェルに加え、暗所で１時間、室温でインキュベートした。
細胞を、ＰＢＳ２００μｌで３回洗浄し、次いで１μｇ／ｍＬ（２０ｍＭストック）ヘキスト色素１００μｌと１０分間インキュベートして、細胞核を染色した。次いで、ウェルをＰＢＳ２００μＬで洗浄し、ＰＢＳ１００μｌを各ウェルに加え、プレートをプラスチック不透明カバーで覆った。プレートを４℃で保存し、撮像するまでアルミニウムホイルで覆った。
プレートを、室温まで平衡化した後、読み取った。プレートの底を、撮像直前に７０％イソプロパノールで拭き取った。
撮像：
１０×、４つの視野／ウェルは、解析プロトコールにおいてＴｏｐ ｈａｔスムージングを含む。
供給品／試薬：
１６％パラホルムアルデヒド：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０
Ｈｏｅｃｈｓｔ：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ＃ ６２２４９
ＰＢＳ中のブロッカーＢＳＡ、１０％：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ＃３７５１５
ＴＢＳ中のブロッカーＢＳＡ、１０％：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ＃３７５２０
ヤギ抗ウサギまたはマウスＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－４８８：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ＃Ａ１１００８
細胞マスク深い赤色のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－６４７：Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ＃Ｃ１００４６
洗浄緩衝液、ＰＢＳ：２０×ＰＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ
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ＢＣＬ６リクルート部分およびＥ３ユビキチンリガーゼリクルート部分を含有する新規二官能性分子が記載される。本開示の二官能性分子は、ＢＣＬ６を積極的に分解し、堅牢な細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導を引き起こす。本開示の二官能性化合物により介在されるタンパク質分解は、従来的な方法では「新薬の開発に繋がらない」病的タンパク質の標的化において有望な戦略を提供する。
本出願にわたって引用した全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、公開された特許の内容が、参照によりここに明文で組み込まれているものとする。
当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。本明細書に記載される詳細な実施例および実施形態は、解説目的のための例示としてのみ提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観点での様々な改変または変更は、当分野の当業者に提案されるものであり、本出願の主旨および範囲内に含まれ、添付の請求項の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加的な成分が加えられてもよく、および／または類似した成分が、記載される成分のうちの一つ以上と置き換えられてもよい。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連付けられた追加的な有益な特徴および機能は、添付の請求項から明らかであろう。さらに当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。

Claims (32)

  1. 化学構造：
    ＵＬＭ－Ｌ－ＰＴＭ、
    を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形体であって、
    式中、
    （ａ）前記ＵＬＭは、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＬＭ）およびセレブロン（ＣＬＭ）からなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
    （ｂ）前記ＰＴＭは、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（ＢＣＬ６）標的化部分を含む低分子であり；および
    （ｃ）前記Ｌは、前記ＵＬＭと前記ＰＴＭとを結合する結合部分または化学結合部分である、二官能性化合物。
  2. ＰＴＭが、
    によって表され、
    式中、
    各ＲＰＴＭ１は独立して、Ｈ；ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；任意で置換される直鎖あるいは分岐アルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル、または任意で置換される直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＯＨまたはイソプロピル基で任意で置換されるＣ１－Ｃ８アルキル）；Ｏ－任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル；任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル；任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキン；任意で置換される直鎖または分岐ヒドロキシアルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐Ｃ１－Ｃ７ヒドロキシアルキル）；任意で置換されるアルキルシクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはその両方を含む）；任意で置換されるアルキルアリール（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換される５～１０員のヘテロアリール、またはその両方を含む）、任意で置換されるアルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換される５～１０員のヘテロアリール、またはその両方を含む）、任意で置換されるアルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意で置換される５または６員のヘテロアリール、任意でＣ１－Ｃ４アルキルで置換され、前記ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イルから選択され、またはその組み合わせ）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル、任意で置換される５～８員のヘテロアリール、任意でＣ１－Ｃ４アルキルで置換された、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル、またはそれらの組み合わせ）；任意で置換されるアルコキシ（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３）；任意で置換されるＯ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される３～１２または４～７員のヘテロシクリル；任意で置換されるヘテロシクロアルキル；任意で置換されるＣ３－１２単環式または二環式ヘテロシクロアルキル、少なくとも一つのＯＨ、Ｃ１－Ｃ５アルキル（メチルなど）、＝Ｏ、ＮＨ２、またはそれらの組み合わせで任意で置換された；またはそれらの組み合わせ）；任意で置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される４～７員のヘテロシクリル；任意で置換されるヘテロシクロアルキル；任意で少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（メチルなど）、＝Ｏ、もしくはその組み合わせで置換され、またはその組み合わせ）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して１、２、３、４、または５から選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；フルオロアルコキシ（例えば、モノフルオロアルコキシ、バイフルオロアルコキシ、および／またはトリフルオロアルコキシ）；任意で置換される単環式または二環式シクロアルキル（例えば、任意で置換される３～１２員シクロアルキル、任意でＯＨ、＝Ｏ、リニアラー分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル（メチル、エチル、もしくはブチルなど）、またはＮＨ２のうちの少なくとも一つと置換される、あるいはその組み合わせ）；任意で置換されるヒドロキシシクロアルキル；ヘテロアリールのＣまたはＮ原子を介してＱ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、またはＱ１５に任意で連結された（例えば、任意で置換される－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－、を介して任意で連結された、Ｑ１６に任意で連結された少なくとも一つ、またはその組み合わせ）、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、任意で置換された５～７員のアリール；少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）；またはその組み合わせ）で任意で置換される、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換される５～１０員のヘテロアリール、任意で置換される５～７員のヘテロアリール；任意で置換される５員のヘテロアリール；少なくとも一つのハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）；あるいはその組み合わせで任意で置換される）；ヘテロシクリルのＣまたはＮ原子を介してＱ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、またはＱ１５に任意で連結された（例えば、任意で置換される－（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｘ－を介して任意で連結された、Ｑ１６に任意で連結されたもののうちの少なくとも一つ、または両方）、任意で置換される単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、ＯＨ、直鎖あるいは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル（メチル、エチル、もしくはブチル基）またはＮＨ２）でそれぞれ任意で置換される、任意で置換される３～１２員のヘテロシクリル；Ｃ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イルであり；
    各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５から選択され；
    各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
    各ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは独立してＨ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、またはＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは一緒になって、３～１０員の環を形成し；
    Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３、Ｑ１４、およびＱ１５はそれぞれ独立してＮ、Ｏ、またはＣであり、各々は、任意で一つ以上の独立して選択されるＲＰＴＭ１（例えば、原子価に応じて、１、２、または３つの独立して選択されるＲＰＴＭ１）で置換され；
    Ｑ１６はＣＨであり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    は、単結合または二重結合であり；
    ｎは、０～１０の整数であり：および
    前記ＰＴＭの
    は、化学リンカー基またはＵＬＭとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ＰＴＭが、以下の群から選択される化学構造を有し、
    式中、
    ＲＰＴＭ５は、Ｈ、任意で置換される直鎖または分岐のアルキル（例えば、任意で置換される直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたはイソプロピル基またはＣ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）またはＣ１－Ｃ４アルキル－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２）、任意で置換される－アルキル－アリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール、あるいは両方）、任意で置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール、または両方）、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル）、任意で置換される－アルキル－シクロアルキル（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、または両方）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル）であり；
    Ｑ６は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＮＯ２）、またはＣ（ＣＮ）であり；
    Ｑ７およびＱ１４はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり、
    ＸＰＴＭ１は、ＨまたはＦであり；
    ＸＰＴＭ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
    Ｑ８およびＱ９の
    は、単結合または二重結合であり、
    Ｑ８およびＱ９が単結合で結合される場合：
    Ｑ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、またはＮ（ＣＨ３）であり；および
    Ｑ９は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３）であり；
    Ｑ８およびＱ９は二重結合で結合される場合：
    Ｑ８は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、または任意で置換されるＣ（ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール）（任意で置換されるＣ１－Ｃ５アルキ、任意で置換される５～７員のヘテロアリール、または両方など）であり；
    Ｑ９は、ＣＨ、Ｃ（ＲＰＴＭ３）、Ｎ、またはＮ（ＲＰＴＭ３）であり；および
    ＲＰＴＭ３は、－ＯＨ；任意で置換される直鎖または分岐のアルキル、任意で置換されるアルコキシ（例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＯＣＨ３で任意で置換される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは独立して１、２、３、４、または５から選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－ＣＯＮＨＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ４アルキル任意で置換され；－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＨ（（ＣＨ２）ｘＣＨ３）（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、－Ｏ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、または－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、式中、各ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－（ＣＨ２）ｕＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｗＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＣＨＣＨＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕ、ｖ、およびｗは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される
    （例えば、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキルで任意で置換され；－ＮＨ－（ＣＨ２）ｕＣＯ（ＣＨ２）ｖＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａまたは－ＮＨ－ＣＨ２ＣＯＮＲＰＴＭ１ａＲＰＴＭ２ａ、式中、各ｕおよびｖは、１、２、３、４または５から独立して選択される）；任意で置換される－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される；－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される５または６員のヘテロアリール；前記ヘテロアリールは、オキサゾール－４－イル、１，３，４－トリアゾール－２－イル、およびイミダゾール－１－イルから選択される；ならびにその組み合わせ）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－ヘテロアリール（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで置換される、またはその組み合わせ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換された５または６員のヘテロアリール、Ｎ－ＣＨ２－ピラゾール－４－イル）；任意で置換されるアルキル－シクロアルキルまたはアルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される、－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）；任意で置換される－ＮＨ－アルキル－シクロアルキルまたは－ＮＨ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意で置換される、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル）；任意で置換される－Ｏ－シクロアルキルまたは－Ｏ－ヘテロシクロアルキル（例えば、任意で置換される３～５員のシクロアルキーまたはヘテロシクロアルキル；－Ｏ－（オキセタン－３－イル））；任意で置換される－Ｏ－アルキル－シクロアルキルまたは－Ｏ－アルキル－ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ－（ＣＨ２）ｔ２－任意で置換される３～５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；＝Ｏ、ＯＨ、およびＣ１－Ｃ４アルキルのうちの少なくとも一つで任意で置換される）；任意で置換されるＳ－ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される４～７員のヘテロシクリル；任意で置換されるヘテロシクロアルキル；任意で少なくとも一つのＣ１－Ｃ４アルキル（メチルなど）、＝Ｏ、もしくはその組み合わせで置換され、またはその組み合わせ）であり；
    各ＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは独立してＨ、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３）、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ２もしくは－ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、またはＲＰＴＭ１ａおよびＲＰＴＭ２ａは一緒になって、３～１０員の環を形成し；
    各ｔ１は独立して、１、２、３、４、または５から選択され；および
    各ｔ２は独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
    Ｑ１１は、ＣＨ２、ＣＨＲＰＭＴ３、またはＮＲＰＭＴ４であり；
    ＲＰＴＭ４は、ＯＨで任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ８アルキルであり；
    ＲＰＭＴ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル、任意で置換される－ＮＨ２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、Ｏ－任意で置換される直鎖または分岐のＣ１－Ｃ４アルキル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキニル、任意で置換されるＣ１－Ｃ４アルキン、任意で置換される単環式または二環式Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるＣ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、Ｃ３－Ｃ１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、アゼチジン１－イル、アゼチジン１－イル－３－オール、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、
    であり、各々が、ＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２のうちの一つ以上で任意で置換される）、あるいは任意で置換される－Ｏ－Ｃ３－１２単環式または二環式ヘテロシクリル（例えば、任意で置換される－Ｏ－Ｃ３－１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、少なくとも一つのＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキルまたはＮＨ２で任意で置換される、－Ｏ－Ｃ３－１２単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル）、あるいは任意で置換されるＣ３－Ｃ１２員の環（例えば、ＯＨ、直鎖もしくは分岐のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＮＨ２のうちの一つ以上で任意で置換される、任意で置換されるＣ３－Ｃ１２アリールでない員の環）であり、ＲＰＴＭ２が環構造である場合、前記ＲＰＴＭ２環のＣまたはＮを介してＱ１６に任意で共有結合され；および
    前記ＰＴＭの
    は、化学リンカー基（Ｌ）またはＵＬＭとの結合点を示す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. （ａ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩｄ２、ＰＴＭＩＩＩａ１、ＰＴＭＩＩＩａ２、ＰＴＭＩＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩＩｂ３、ＰＴＭＩＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩＩｄ２のＲＰＴＭ１、またはＰＴＭＩＩおよびＰＴＭＩＩＩの関連する位置は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択され；
    （ｂ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩｄ２、ＰＴＭＩＩＩａ１、ＰＴＭＩＩＩａ２、ＰＴＭＩＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩＩｂ３、ＰＴＭＩＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩＩｄ２のＲＰＴＭ２、またはＰＴＭＩＩおよびＰＴＭＩＩＩの関連する位置は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチル、
    から選択され、
    が、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であってもよいか、または立体特異的でなくてもよい結合を表し；
    （ｃ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩｄ２、ＰＴＭＩＩＩａ１、ＰＴＭＩＩＩａ２、ＰＴＭＩＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩＩｂ３、ＰＴＭＩＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩＩｄ２のＲＰＴＭ３、またはＰＴＭＩＩおよびＰＴＭＩＩＩの関連する位置が、
    から選択され、
    が、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であってもよいか、または立体特異的でなくてもよい結合を表し；ＸＰＴＭ３は、ＣＨ２、Ｏ、およびＳから選択されるか；または
    （ｄ）ＰＴＭＩＩａ１、ＰＴＭＩＩａ２、ＰＴＭＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩｄ２、ＰＴＭＩＩＩａ１、ＰＴＭＩＩＩａ２、ＰＴＭＩＩＩｂ１、ＰＴＭＩＩＩｂ２、ＰＴＭＩＩＩｂ３、ＰＴＭＩＩＩｃ１、ＰＴＭＩＩＩｃ２、ＰＴＭＩＩＩｄ１、ＰＴＭＩＩＩｄ２のＲＰＴＭ５、またはＰＴＭＩＩおよびＰＴＭＩＩＩの関連する位置は、Ｈ、メチル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
    から選択されるか；または
    （ｅ）その組み合わせ、のうちの少なくとも一つである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. ＰＴＭが、化学構造：
    によって表され、
    が、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であってもよいか、または立体特異的でなくてもよい結合を表す、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. ＶＬＭが、以下により表される化学構造であり、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ２がそれぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され；
    ＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、一つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１－６アルキル、０～３個のＲＰ基で任意に置換されたＣ１－６アルコキシルの群から選択され；
    ＲＰが、０、１、２または３個の基であり、各々独立してＨ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏの群から選択され；
    Ｗ３が、任意に置換されたＴ、任意に置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された－Ｔ－Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された－Ｔ－アリール、任意に置換された－Ｔ－ヘテロアリール、任意に置換されたＴ－ビヘテロアリール、任意に置換された－Ｔ－ヘテロ環、任意に置換された－Ｔ－ビヘテロ環、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－アリール、任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロアリール、または任意に置換された－ＮＲ１－Ｔ－ヘテロ環の群から選択され；
    Ｘ３が、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり；
    Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂがそれぞれ、Ｈ、一つ以上のハロもしくは－ＯＨ基により任意で置換される直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から独立して選択され；
    Ｔが、任意に置換されたアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－基、任意に置換された、直鎖もしくは分岐鎖である－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されている－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－ヘテロシクリルの群から選択され、メチレン基の各々一つが、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、もしくはＮＲ１Ｒ１ａで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基の群から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが結合して、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは－ＯＨ基、もしくは任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し；および
    ｎが、０～６であり、
    Ｗ４が、
    であり、
    Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂがそれぞれ、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヒドロキシルアルキル、任意で置換されるアルキルアミン、任意で置換されるヘテロルキル、任意で置換されるアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されるアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ２６、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＮＨＣＯＲ２６、もしくはＮＨＣＨ３ＣＯＲ２６の群から独立して選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換される３～５員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく；
    Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｗ５は、一つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
    Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され；
    および式中、破線は、少なくとも一つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも一つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくはその両方をＵＬＭに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. ＶＬＭが、以下により表される化学構造であり、
    式中、
    Ｗ３が、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
    の群から選択され；
    Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
    の群から選択され；
    Ｒ１２が、Ｈまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
    Ｒ１３が、Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
    Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、Ｈ、ハロアルキル、または任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、アルコキシメチル、任意で置換されたヒドロキシルアルキル、任意で置換されたアルキルアミン、任意で置換されたヘテロルキル、任意で置換されたアルキル－ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアルコキシ－ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ２７ａＲ２７ｂ、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２６、または（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ２６の群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの他の部分が、Ｈであるか；またはＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意で置換された３～６のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリルを形成し、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、エポキシドまたはアジリジンではなく；
    Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｗ５は、一つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
    Ｒ１５が、以下の群：Ｈハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；ＮＯ２；ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；ＯＲ１４ａ；ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ；ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ；ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ；ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意で置換されるアルキル；任意で置換されるハロアルキル；任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール；任意で置換されるヘテロアリール；任意で置換されるシクロアルキル；または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
    各Ｒ１６が、独立して、ＣＮ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され；
    ｏは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ１８が、Ｈ、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され；および
    ｐが、０、１、２、３または４であり、そして破線は、少なくとも一つのＰＴＭの結合部位、または少なくとも一つのＰＴＭをＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  8. 前記ＶＬＭが、以下の群から選択される化学構造を有し：
    式中、
    Ｒ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヒドロキシアルキル、任意で置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
    Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
    Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘが、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
    Ｒ３が存在しないか、または任意で置換された５もしくは６員のヘテロアリールが存在しないか、または任意で置換された５または６員のヘテロアリールであり；および
    式中、破線が、ＰＴＭをＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  9. 前記ＣＬＭが、以下の化学構造に従う基を含み：
    式中、
    ＵＬＭ－ｇのＲ１’が、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意で置換される（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、各Ｗが、独立してＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であるエポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有する任意で置換される（ＣＨ２）ｎ－ＷＣＯＣＷ－（Ｃ０－Ｃ６）アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ”、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）ｃ２、－（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意で置換される－（ＯＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ”、任意で置換される－（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）２、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意で置換される－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意で置換される－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、任意で置換される－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ”、任意で置換される－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－ＳＯ２ＲＳ、任意で置換されるＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、ＦもしくはＣｌ）であり；
    ＵＬＭ－ｇの各Ｒ”が、独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換され得るＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    ＵＬＭ－ｇのＲＳが、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ”）２基であり；
    ＵＬＭ－ｇのＸおよびＸ’がそれぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくはＸおよびＸ’は両方ともＣ＝Ｏである）；
    ＵＬＭ－ｇのＲ２’が、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮ（Ｒ”）２基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ”（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリールまたは任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ”（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－ＸＲ２’－アルキル基；任意で置換される－ＸＲ２’－アリール基；任意で置換される－ＸＲ２’－ヘテロアリール基；任意で置換される－ＸＲ２’－複素環基；任意で置換される、であり；
    ＵＬＭ－ｇのＲ３’が、任意で置換されるアルキル、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリール、任意で置換される－ＮＲ”－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－複素環、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アルキル、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－Ｎ（Ｒ”）２、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－アリール、任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロアリールまたは任意で置換される－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ”）ｖ（ＳＯ２）ｗ－ヘテロシクリル；－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－アリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－（ＣＨ２）ｎ－（Ｖ）ｎ’－ヘテロシクリル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アルキル基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－アリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロアリール基、任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’－（Ｖ）ｎ’－ヘテロシクリル基、任意で置換される－ＸＲ３’－アルキル基；任意で置換される－ＸＲ３’－アリール基；任意で置換される－ＸＲ３’－ヘテロアリール基；任意で置換される－ＸＲ３’－複素環基；任意で置換される、であり；
    ＵＬＭ－ｇのＲ１ＮとＲ２Ｎがそれぞれ独立してＨであるか、または一個または二個のヒドロキシル基と、三個以下のハロゲン基または任意で置換される－（ＣＨ２）ｎ－アリール基、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリール基、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－複素環基で任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ＵＬＭ－ｇのＶが、Ｏ、ＳまたはＮＲ”であり；
    ＵＬＭ－ｇのＲ１’がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
    ＵＬＭ－ｇのＸＲ２’とＸＲ３’がそれぞれ独立して、任意で置換される－ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）－（シスまたはトランス）、－ＣＨ２）ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、式中、Ｘｖは、Ｈ、ハロ、または任意で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｍが独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｍ’が独立して、０または１であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｎが独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｎ’が独立して、０または１であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｕが独立して、０または１であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｖが独立して、０または１であり；
    ＵＬＭ－ｇの各ｗが独立して、０または１であり；および
    ＵＬＭ－ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか一つ以上が、任意で改変され、リンカー基もしくは薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体を介してＰＴＭ基に共有結合される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  10. 前記ＣＬＭが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体からなる群から選択される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  11. 前記ＣＬＭが、以下により表される化学構造を有し：
    式中、
    Ｗが、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ－アルキルからなる群から選択され；
    Ｗ３が、ＣまたはＮから選択され；
    各Ｘが、存在しないか、またはＯ、ＳおよびＣＨ２からなる群から独立して選択され；
    Ｙが、ＣＨ２、－Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、ＯおよびＳからなる群から選択され；
    Ｚが、存在しないか、またはＯ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択され；
    ＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、置換されていないかまたは置換された直鎖または分岐鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２－ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルからなる群から選択され；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、Ｈ、Ｒ、ＮまたはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換される炭素ＣまたはＮを表し；
    Ａが独立して、Ｈ、置換されていないかまたは置換された直鎖状または分岐鎖状のアルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され；
    ｎが、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり；
    Ｒが、Ｈ、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＣＲ’Ｒ”－、－ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”－、（－ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意で置換されるヘテロシクリル、－アリール（例えば、任意で置換されるＣ５－Ｃ７アリール）、任意で置換されるアルキル－アリール（例えば、任意で置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、任意で置換されるＣ５－Ｃ７アリールの少なくとも一つ、またはその組み合わせを含むアルキル－アリール）、－ヘタリール、－置換されていないもしくは置換された直鎖または分岐のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換されるＣ１－Ｃ６直鎖または分岐のアルキル）、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ；ここで、前記アルコキシルが、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で置換されていてもよい）、任意で置換される
    （例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換される）、任意で置換される
    （例えば、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５－Ｃ７アリール）で任意で置換される）、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ”、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ’）Ｒ”、－ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、－ＣＣＲ’、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ’）Ｒ”、－ＳＦ５および－ＯＣＦ３を含み、少なくとも一つのＲまたはＷを修飾して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＶＬＭ、またはＣＬＭ’に共有結合し；
    ｘ、ｙ、およびｚの各々が独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
    Ｒ’およびＲ”が独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、および任意で置換されるヘテロシクリルからからなる群から選択され；
    ｎ’が、１～１０（例えば、１～４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり；
    が、一重結合または二重結合を表し；および
    が、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異的であり得る結合を表す、請求項１～５に記載の化合物。
  12. 前記ＣＬＭが、
    により表される化学構造を有し、
    式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、各々独立して、Ｒ’、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し；
    Ｒ１は、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され；
    Ｒ２は、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えばＣ１－Ｃ６アルキルもしくはＣ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたＣ１－Ｃ６アルキルもしくはＣ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１－Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１－Ｃ３アルコキシル）、３～５員のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され；
    Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１－Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、任意に置換されたフェニルから選択され；
    が、一重結合または二重結合であり；および
    前記ＣＬＭが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、またはＣＬＭ（もしくはＣＬＭ’）に共有結合される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  13. 前記リンカー（Ｌ）が、
    －（ＡＬ）ｑ－により表される化学構造単位を含み、
    式中、
    －（ＡＬ）ｑ－が、ＵＬＭ、ＰＴＭのうちの少なくとも一つ、または両方に結合した基であり；
    ｑが１以上の整数であり；
    各Ａが、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ３－１１シクロアルキル、０～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ３－１１ヘテロシクリル、０～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるアリール、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して他の基と結合されて、任意で０～４個のＲＬ５基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記リンカー（Ｌ）が、１～１０個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレンオキシ基である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 前記リンカー（Ｌ）が、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、（１）適切な数の水素、置換、もしくは価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール、もしくは二環式アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリール、で任意に置換され、ただし、ヘテロ原子とヘテロ原子の結合は存在しない（例えば、共有結合するか、または隣接して位置するヘテロ原子はない）、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記リンカー（Ｌ）が、任意で置換されるＣ１－Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０アルキル）を含み、
    各炭素が任意で、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ３－１１シクロアルキル、０～９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ５－１３スピロシクロアルキル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ３－１１ヘテロシクリル、０～８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるＣ５－１３スピロヘテロシクリル、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるアリール、０～６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意で置換されるヘテロアリールで置換され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、各々独立して他の基と結合されて、任意で０～４個のＲＬ５基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－８アルキル、ＯＣ１－８アルキル、ＳＣ１－８アルキル、ＮＨＣ１－８アルキル、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｃ３－１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－１１ヘテロシクリル、ＯＣ１－８シクロアルキル、ＳＣ１－８シクロアルキル、ＮＨＣ１－８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８シクロアルキル）（Ｃ１－８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１－８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１－８アルキル）２、ＣＣ－Ｃ１－８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｃ（Ｃ１－８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１－８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＣ１－８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１－８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１－８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、Ｎ（Ｃ１－８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造：
    を含み、
    式中、
    ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換された０～４個のヘテロ原子を有する４～８員であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、置換されていないかもしくは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていないかもしくは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員環系を形成し；
    ＹＬ１がそれぞれ独立して、結合であるか、任意で置換される直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ６アルキルであり、および任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換され；あるいは置換されていないかもしくは置換された直鎖状または分岐のＣ１－Ｃ６アルコキシであり；
    ｎが、０～１０であり；および
    が、前記ＰＴＭまたは前記ＵＬＭへの結合点を示す、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造：
    を含み、
    式中、
    ＷＬ１およびＷＬ２がそれぞれ独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換されるＣ１－６アルキル、任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換されるＣ１－６アルケン、任意で一つ以上のＣ原子がＯで置換されるＣ１－６アルキン、二環式、二アリール、二ヘテロアリール、または二複素環式であり、それらは各々任意でＲＱで置換され、各ＲＱは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、置換されていないかもしくは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていないかもしくは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルコキシ、一つ以上の－Ｆで任意で置換されたＯＣ１－３アルキルＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合される原子とともに、０～４個のヘテロ原子を含有する４～８員の環系を形成し；
    ＹＬ１がそれぞれ独立して、結合であり；ＮＲＹＬ１；Ｏ；Ｓ；ＮＲＹＬ２；ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ；ＳＯ；ＳＯ２；置換されていないかもしくは１個以上のＣ原子で置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキルが、Ｏで任意で置換され；置換されていないかもしくは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルコキシであり；
    ＱＬが、任意に架橋され、任意に０～６個のＲＱで置換された、０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の脂環式または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に一つ以上のハロもしくはＣ１－６アルコキシルで置換された、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１－６アルキルであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０～２個のヘテロ原子を含有する３～８員環系を形成し；
    ＲＹＬ１、ＲＹＬ２がそれぞれ独立してＨ；ＯＨ；１個以上のハロもしくはＣ１－６アルコキシルで任意で置換された直鎖または分岐のＣ１－６アルキルであり；またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合する原子と共に、０～２個のヘテロ原子を含む３～８員の環系を形成し；
    ｎが、０～１０であり；および
    が、前記ＰＴＭまたは前記ＵＬＭへの結合点を示す、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｌが、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭに共有結合させるための手段である、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物。
  20. 前記リンカー（Ｌ）が、以下からなる群から選択され：
    式中、
    がそれぞれ独立して３～７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）であり、重複円は、スピロ環式環を示し；
    各ｍ、ｎ、ｏおよびｐが独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
    が、前記ＰＴＭまたは前記ＵＬＭへの結合点を示す、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  21. 前記リンカー（Ｌ）が、以下からなる群から選択され：
    式中、
    Ｎ＊が、前記ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合された、または前記ＵＬＭもしくはＰＴＭと共有された窒素原子であり；
    が、前記ＰＴＭまたは前記ＵＬＭへの結合点を示し；および
    各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐが独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７、８、９、または１０である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  22. （ａ）前記ＵＬＭが、
    により表され、
    Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５が独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１－３アルコキシル基を有する窒素原子または炭素原子であり；
    前記ＵＬＭの
    が、前記リンカー基または前記ＰＴＭとの結合点を示し；および
    Ｎ＊が、前記化学リンカー基または前記ＰＴＭと共有される窒素原子であり；
    （ｂ）前記ＰＴＭが、
    により表され、前記ＰＴＭの
    が、前記リンカー基（Ｌ）または前記ＵＬＭとの結合点を示し、
    が、立体特異的（（Ｒ）もしくは（Ｓ））であるか、または立体特異的であり得ない結合を表し；
    （ｃ）前記Ｌが、
    から選択されるリンカー基（Ｌ）であり、Ｎ＊が、前記ＵＬＭもしくはＰＴＭに共有結合するか、または前記ＵＬＭもしくはＰＴＭと共有される窒素原子であり、
    が、前記ＵＬＭまたは前記ＰＴＭとの結合点を示すか；または
    （ｄ）その組み合わせである、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物。
  23. 前記ＰＴＭが、表１の化合物から選択される（例えば、例示的な化合物１～５４３から選択される）ＰＴＭである；
    前記ＵＬＭが、表１の化合物から選択される（例えば、例示的な化合物１～５４３から選択される）ＵＬＭである；および
    前記Ｌが、表１の化合物から選択される（例えば、例示的な化合物１～５４３から選択される）Ｌである、のうちの少なくとも一つである、請求項１に記載の化合物。
  24. 前記化合物が、表１の化合物（例えば、例示的な化合物１～５４３）からなる群から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
  25. 有効量の請求項１～２４のいずれかに記載の二官能性化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
  26. 前記組成物が、追加的生物活性剤、または請求項１～２４のいずれかに記載の別の二官能性化合物のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記追加的生物活性剤が、抗癌剤である、請求項２６に記載の組成物。
  28. 対象において疾患または障害を治療するために、薬学的に許容可能な担体と、請求項１～２４のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物であって、方法は、その必要のある対象に前記組成物を投与することを含み、ここで前記化合物は、前記疾患または障害の少なくとも一つの症状の治療または改善に有効である、組成物。
  29. 前記疾患または障害が、ＢＣＬ６蓄積および凝集に関連する、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記疾患または障害が、ＢＣＬ６蓄積および凝集と関連する癌である、請求項２８または２９に記載の組成物。
  31. 前記疾患または障害が、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、結腸癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、食道癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌；白血病；良性リンパ腫、悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、良性黒色腫、悪性黒色腫、骨髄増殖性疾患、肉腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫、前立腺癌、子宮癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、胃癌、黒色腫、癌肉腫、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍、奇形癌腫、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ系統リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病リンパ腫、前駆Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌である、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記疾患または障害が、リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌である、請求項２８～３１のいずれかに記載の組成物。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4323352A1 (en) * 2021-04-16 2024-02-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
CA3217892A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Joel Mcintosh Compounds for inhibiting or degrading target proteins, compositions, comprising the same, methods of their making, and methods of their use
US20230019617A1 (en) * 2021-06-03 2023-01-19 Novartis Ag 3-(5-oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione Derivatives and Uses thereof
KR20240042620A (ko) * 2021-08-02 2024-04-02 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 시아노피리딘 및 시아노피리미딘 bcl6 분해제
WO2023016518A1 (zh) 2021-08-11 2023-02-16 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
CN114105863B (zh) * 2021-12-07 2023-11-28 江苏汉拓光学材料有限公司 酸扩散抑制剂、含酸扩散抑制剂的化学放大型光刻胶及其制备与使用方法
WO2023114460A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bcl6 degraders and uses thereof
CN116396288A (zh) * 2022-01-04 2023-07-07 上海科技大学 基于bcl-2家族蛋白配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
WO2023180388A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,4-dioxotetrahydropyrimidinyl derivatives as degrons in protacs
WO2023215311A1 (en) * 2022-05-02 2023-11-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions, systems, and methods for modulating a target gene
TW202404951A (zh) * 2022-06-02 2024-02-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 抑制或降解Bcl6的化合物及其在醫藥中的應用
WO2023240038A1 (en) 2022-06-06 2023-12-14 Treeline Biosciences, Inc. Tricyclic quinolone bcl6 bifunctional degraders
WO2023244917A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 Treeline Biosciences, Inc. 1,8-naphthyridin-2-one heterobifunctional bcl6 degraders
WO2023244918A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 Treeline Biosciences, Inc. Quinolone bcl6 bifunctional degraders
KR20240001072A (ko) * 2022-06-24 2024-01-03 주식회사 아이비스바이오 신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법
US20240067632A1 (en) * 2022-06-30 2024-02-29 Bristol-Myers Squibb Company WEE1 Degrading Compounds and Uses Thereof
WO2024043319A1 (ja) * 2022-08-26 2024-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗体薬物複合体
WO2024086759A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338464B2 (en) * 2006-11-30 2012-12-25 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Small molecule inhibitors of BCL6
US20120014979A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Alexander Dent Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
JP6778114B2 (ja) 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
AU2016291578C1 (en) 2015-07-10 2021-07-15 Arvinas Operations, Inc. MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2018105094A (ru) 2015-07-13 2019-08-14 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
CN108366992A (zh) * 2015-11-02 2018-08-03 耶鲁大学 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
JP6999688B2 (ja) * 2016-12-13 2022-02-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｃｌ６阻害剤としての新規の６－アミノキノリノン化合物および誘導体
MX2019009046A (es) 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
WO2018215801A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
CN110769822A (zh) * 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
WO2019099926A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019119138A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Novel quinolone compounds as inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and/or as bcl6 degraders
EP3728231A4 (en) * 2017-12-22 2021-05-19 Ontario Institute for Cancer Research (OICR) NOVEL DEUTERATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE PROTEIN-PROTEIN INTERACTION OF THE BCL6-BTB DOMAIN AND / OR AS BCL6 DEGRADERS
US11518764B2 (en) * 2018-02-06 2022-12-06 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Substituted heteroaryls as inhibitors of the BCL6 BTB domain protein-protein interaction
HRP20230120T1 (hr) * 2018-04-13 2023-06-09 Cancer Research Technology Limited Inhibitori bcl6
US11439635B2 (en) * 2019-07-30 2022-09-13 Northwestern University B cell lymphoma 6 protein (BCL6) as a target for treating diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease

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