KR20240042620A - 시아노피리딘 및 시아노피리미딘 bcl6 분해제 - Google Patents

시아노피리딘 및 시아노피리미딘 bcl6 분해제 Download PDF

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지안웨이 체
후앙 후앙
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잉펭 리우
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Abstract

비정상적인 B세포 림프종 6(BCL6) 활성에 의해 특징화되는 질병 또는 장애를 치료하는 화합물, 조성물 및 방법이 설명되어 있다.

Description

시아노피리딘 및 시아노피리미딘 BCL6 분해제
관련 출원
본 출원은 2021년 8월 2일에 출원된 미국 가출원 번호: 63/228,303 및 2022년 6월 14일에 출원된 미국 가출원 번호: 63/352,063에 대해 35 U.S.C.§119(e)에 따른 우선권 혜택을 주장하며, 각 출원은 여기에 전체적으로 참조되어 통합되어 있다.
혈액암 치료에 대한 탈리도마이드 유사체의 임상적 효능에서 입증된 바와 같이, 저분자 유도 단백질 분해는 강력한 치료 전략으로 부상하고 있다. 레날리도마이드와 포말리도마이드를 포함한 탈리도마이드 유사체는 Cullin RING(Really Interesting New Gene) 리가제 4-세레블론(CRBN)(CRL4CRBN) E3 유비퀴틴 리가제의 활동을 조절하여 이카로스 패밀리 아연 핑거 1(IKZF1), IKZF3 및 카제인 키나아제 1-알파(CK1α)를 포함한 신기질을 모집하고 유비퀴틴화하여 이들의 프로테아좀 분해를 유도한다(Kronke 등, Science 343:301-305 (2014); Lu 등, Science 343:305-309 (2014); Kronke 등, Nature 523:183-188 (2015)). 단백질 분해를 유도하는 다른 저분자로는 아릴 설폰아미드가 있는데, 이는 CRL4-DNA 손상 결합 단백질 1(DDB1) 및 CUL4 관련 인자 15(DCAF15)(CRL4DCAF15)에 의존적인 방식으로 RNA 결합 모티브 단백질 39(RBM39)의 파괴를 촉진한다(Han 등, Science 356:eaal3755 (2017)).
다른 유형의 저분자에는 키나아제(Huang 등, Cell Chem. 25:88-99 (2018)), 핵 수용체 (Bondeson 등, Nat. Chem. 11:611-617 (2015)), 후성유전 효소(Winter 등, Science 348:1376-1381 (2015))를 포함한 광범위한 표적을 위해 개발된 이종 이중 기능 분해제(hetero-bifunctional degraders, PROTACs이라고도 함)(Toure 등, Angew. Chem. Int. Ed. 55:1966-1973 (2016))가 포함된다. 이러한 저분자 분해제는 E3 리가제와 표적 단백질 기질에 모두 결합하여 기질-약물-리가제 삼원 복합체의 형성을 촉진한다(Nowak 등, Nat. Chem. 14:706-714(2018); Petzold 등, Nature 532:127-130(2016); Sievers 등, Science 362:aat0572(2018)).
분해제는 일부 표적 단백질에 대해 놀라운 효능과 지속적인 고갈을 보여주었지만, 다른 단백질은 이 접근 방식에 반항적인 것으로 입증되었다. 그러한 예 중 하나는 B세포 림프종 6(BCL6) 단백질로, 이 단백질에 대한 이종 이중 기능 분해제가 성장 억제를 유도하기에 표적 조절이 불충분한 것으로 나타났다(McCoull 등, ACS Chem. 13:3131-3141 (2018)).
BCL6는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에서 염색체 전좌의 영향을 받는 유전자로 처음 확인되었다. 현재는 많은 림프종에서 광범위하게 발현되는 것으로 알려져 있다. 림프종 형성에서 BCL6의 역할은 체액성 면역계에서의 기능에서 비롯되는데, 체액성 면역 반응 중 배아 중심(GC)의 형성을 위해 BCL6의 상향 조절이 필요하다(Ye 등, Nat. Genet. 16:161-170 (1997); Dent et al., Science 276:89-92 (1997)). GC는 항원 자극에 반응하여 형성되는 일시적인 구조이다. GC 내에서 B 세포는 면역 글로불린 친화성 성숙을 겪기 위해 대규모 증식과 DNA 편집 효소 AICDA의 돌연변이 유발 효과를 견뎌낸다(Klein 등, Nat. Rev. Immunol. 8:22-33 (2008)). 이러한 활동은 수백 개의 유전자를 침묵시키는 강력한 전사 억제제인 BCL6에 의해 조율되고 이에 의존한다. 이러한 표적 유전자 중 일부는 DNA 손상 감지(즉, ATR, CHEK1, TP53, ARF) 및 증식 체크포인트(즉, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, PTEN)를 제어한다(Hatzi 등, Trends Mol. Med. 20:343-352 (2014)). BCL6는 또한 GC 반응 및 형질 세포 분화에서 나가는 데 필요한 유전자(예컨대, IRF4, PRDM1)를 억제한다. 이를 통해 GC B 세포는 면역글로불린 유전자의 체세포 과돌연변이를 획득할 수 있는 충분한 시간을 확보할 수 있다. 따라서 이러한 표적 유전자에 대한 조절이 완화되면 B 세포의 악성 형질 전환을 초래할 수 있다.
BCL6는 또한 MYC, BCL2, BMI1 및 CCND1을 포함한 GC B 세포의 수많은 발암 유전자를 억제한다(Ci et al., Blood 113:5536-5548 (2009)). 이러한 기능을 통해 BCL6는 자체적인 발암 유전자 체크포인트 억제 효과를 완화하여 GC B 세포의 악성 변이 가능성을 줄일 수 있다. 이러한 효과는 비정상적인 조절 요소를 통해 이러한 발암 유전자의 발현을 유도하는 BCL2 또는 MYC 전위가 있는 경우 무효화된다. BCL6(전좌와 관계없이)와 함께 MYC 및/또는 BCL2가 존재하면 B 세포에 BCL6를 통한 체크포인트의 동시 억제와 함께 MYC 및 BCL6의 성장 촉진 및 생존 효과를 제공하기 때문에 분명히 해롭다(Cardenas 등, Clin. Cancer Res. 23:885-893 (2017)). 정상적인 면역 반응에서 BCL6 기능은 CD40에 의해 유도된 ERK 신호 전달을 통한 BCL6 전사 복합체의 파괴와 IRF4 및 PRDM1에 의한 BCL6 mRNA의 하향 조절에 의해 종료된다(Polo 등, Blood 112:644-651 (2008)). B 세포가 GC 반응을 종료하려면 BCL6 기능의 종료가 필요하다.
BCL6는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)(Cerchietti 등 Cancer Cell 17:400-411 (2010); Cardenas 등, J. Clin. Invest. 126:3351-3362 (2016)) 및 여포성 림프종(Bosga-Bouwer 등, Genes Chromosomes Cancer 44:301-304 (2005))과 같은 비호지킨 림프종에 대한 유망한 약물 표적이다. 체세포 BCL6 전위, 엑손 변이, 프로모터 변이 또는 조절 경로의 변이로 인해 병리학적으로 증가된 BCL6 발현은 B 세포 악성 종양의 일반적인 원인이다(Hatzi 등, Trends Mol. Med. 20:343-352 (2014)). 유전자 조작 마우스에서 BCL6의 과발현은 림프종 발생을 촉진하기에 충분하다(Cattoretti 등, Cancer Cell 7:445-455 (2005)). BCL6는 면역글로불린 유전자의 과돌연변이 및 클래스 스위치 재조합으로 인한 게놈 불안정성에 대한 내성과 생식 중심(GC) B 세포의 빠른 발현을 가능하게 하는 마스터 전사 억제제 역할을 한다(Hatzi 등 Trends Mol. Med. 20:343-352 (2014)). BCL6는 DNA 손상 반응(Ranuncolo 등, 혈액 세포 몰. Dis. 41:95-99 (2008)), 세포 주기 체크포인트(Tunyaplin 등, J. Immunol. 173:1158-1165 (2004)) 및 분화(Phan 등, Nat. Immunol. 6:1054-1060 (2005))에 관여하는 광범위한 유전자를 억제한다. 예상대로, 림프종 세포에서 BCL6의 녹아웃은 종양 정체를 초래한다(Schlager 등, Oncotarget 11:875-890 (2020)). BCL6를 표적으로 하는 여러 펠트이다 및 저분자 억제제는 생체 내에서 효능을 보였으나 고농도에서만 효능을 보였기 때문에 임상 치료제로의 전환이 제한적이었다(Cerchietti 등, Cancer Cell 17:400-411 (2010; Cardenas 등, J. Clin. Invest. 126:3351-3362 (2016)).
광범위한 복합체/트램트랙/브릭아브락(Broad complex/Tramtrack/Bric-a-brac, BTB) 단백질은 BTB 도메인으로 알려진 공통 단백질-단백질 상호작용 도메인의 존재를 특징으로 하는 다양한 단백질 계열이다. BTB 단백질은 전사 조절 및 염색질 리모델링에서 단백질 분해 및 세포 골격 조절에 이르기까지 다양한 기능을 가지고 있다. 기능의 특이성은 부분적으로 특정 BTB 단백질에 존재하는 추가 도메인과 상호 작용 파트너에 의해 결정된다. 초파리와 포유류 시스템에서 BTB 단백질에 대한 연구를 통해 암과 신경계 및 근골격계 질환뿐만 아니라 다양한 발달 맥락에서 이러한 단백질의 중요성이 밝혀졌다. BTB 단백질은 전사 조절과 염색질 리모델링에 중요한 역할을 한다(Chaharbakhshi 등 Genesis 54:505-518 (2016)).
BTB 도메인은 동이합체화 및 공동 억제 단백질과의 상호 작용과 같은 BCL6의 다양한 기능을 매개한다(Ghetu 등, Mol. Cell 29:384-391 (2008); Ahmad 등, Mol. Cell 12:1551-1564 (2003)). BCL6의 BTB 도메인과 공동 억제 단백질 사이의 단백질-단백질 상호작용을 방해하는 기술은 BCL6 관련 질병을 퇴치하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
(I)
여기서, A, X1, X2, 및 R1 은 본원에 정의된 바와 같거나 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 대체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반하는 비정상적인 BCL6 활성에 의해 특징화되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 상기 질병 또는 장애는 림프성 악성 종양이다. 일부 실시예에서, 림프성 악성 종양은 말초 T 세포 림프종(PTCL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 급성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병/림프종(ALL), 피부 T세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 또는 B세포 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시예에서, 상기 질병 또는 장애는 암이다.
도 1a는 타제메토스타트(Tazemetostat, Taz) 치료의 항증식 효과를 보여주는 그래프이다.
도 1b는 리라메토스타트(Lirametostat, Lira) 치료의 항증식 효과를 보여주는 그래프이다.
도 1c는 타제메토스타트 치료에 대해 계산된 블리스(eob) 점수의 초과를 보여주는 히트맵이다.
도 1d는 리라메토스타트 치료에 대해 계산된 블리스(eob) 점수 초과를 보여주는 히트맵이다.
도 1e는 타제메토스타트 및 리라메토스타트 치료 모두 BCL6 분해제 투여량 요구를 감소시켰음을 보여주는 도표이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 다음 용어는 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 표시된 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태인 "하나" 및 "그"는 문맥에서 달리 명시되지 않는 한 복수의 참조 대상을 포함한다. 예를 들어, "조성물"에 대한 참조는 두 개 이상의 조성물의 혼합물을 포함하고, "억제제"에 대한 참조는 두 개 이상의 억제제의 혼합물 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "약"이라는 용어는 "약"이라는 용어에 의해 수정된 특정 값의 10% 이내(예를 들어, 5%, 2% 또는 1% 이내)를 의미한다.
"포함하는", "함유하는" 또는 "특징이 되는"과 동의어인 전환적 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 개방적이며 추가적으로 기재되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 이와 대조적으로, "구성하는"이라는 전환적 문구는 청구항에 명시되지 않은 모든 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. "본질적으로 구성되는"이라는 전환적 문구는 청구된 발명의 "기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는" 특정 재료 또는 단계로 청구 범위를 제한한다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 그리고 이를 더 자세히 설명하기 위해 본 명세서에서 다음 용어가 사용되는 범위 내에서, 하기 정의가 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일 실시예에서, 알킬 라디칼은 C1-C18 기이다. 다른 실시예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3 기(여기서, C0 알킬은 결합을 의미함)이다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, i-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 일부 실시예에서, 알킬기는 C1-C3 알킬기이다. 일부 실시예에서, 알킬기는 C3-C5 분지 사슬 알킬기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬렌"이라는 용어는 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미하며, 탄소와 수소로만 구성되고 불포화를 포함하지 않으며 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 알킬렌기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C8 알킬렌). 다른 실시예에서, 알킬렌기는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C5 알킬렌). 다른 실시예에서, 알킬렌기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C4 알킬렌). 다른 실시예에서, 알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C3 알킬렌). 다른 실시예에서, 알킬렌기는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C2 알킬렌). 다른 실시예에서, 알킬렌기는 하나의 탄소 원자를 함유한다(C1 알킬렌).
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지 사슬 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일 예로, 알케닐 라디칼은 C2-C18 기이다. 다른 실시예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3 기이다. 예를 들면, 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥사-1,3디에닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 상기에서 정의된 바와 같이 산소 라디칼이 부착된 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕실기로는 메톡시, 에톡시, 프로필록시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 두 개의 탄화수소가 산소로 공유 결합된 기이다. 따라서, 해당 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐 및 -O-알키닐 중 하나로 나타낼 수 있는 것과 같은 알콕실 또는 알콕실과 유사하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕실렌"이라는 용어는 일반식(-O-CHn2n-)의 포화 1가 지방족 라디칼을 의미하며, 여기서 n은 정수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7)를 나타내고 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 모두 포함할 수 있다. 알콕실렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 알콕실렌기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다(-O-C1-C3 알콕실렌). 다른 실시예에서, 알콕실렌기는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다(-O-C1-C5 알콕실렌).
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클릭 기"이라는 용어는 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되며 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리 시스템, 예를 들어, 카보사이클릭(사이클로알킬, 사이클로알케닐), 헤테로사이클릭(헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로케닐), 아릴 및 헤테로아릴 그룹)을 포함하는 모든 기를 광범위하게 의미한다. 사이클릭 기는 하나 이상의 (예를 들어, 융합된) 고리 시스템을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 사이클릭 기는 하나 이상의 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르보사이클릭"(또한 "카르보사이클릴")이라는 용어는 단독으로 또는 더 큰 모이티의 일부로 사용되며 탄소 원자가 3 내지 20개를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 함유하는 기(예를 들어, 알카보사이클릭 기), 즉 단독 또는 더 큰 모이티의 일부를 지징한다. 카르보사이클릴이라는 용어는 모노-, 바이-, 트리-, 융합, 가교 및 스피로- 고리 시스템과 이들의 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 카르보사이클릴은 3 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(C3-C15). 일 실시예에서, 카르보사이클릴은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다(C3-C12). 다른 실시예에서, 카르보사이클릴은 C3 -C8, C3-C10 또는 C5-C10를 포함한다. 다른 실시예에서, 카르보사이클릴은 모노사이클으로서, C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6을 포함한다. 일부 실시예에서, 카보사이클릴은 바이사이클로서, C7-C2을 포함한다. 다른 실시예에서, 스피로 시스템으로서 카보사이클릴은 C5-C12을 포함한다. 모노사이클릭 카르보사이클릴의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 퍼데우테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클라운데실, 페닐 및 사이클로도데실; 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클릴은 [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 나프탈렌 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 카르보사이클릴의 대표적인 예로는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다. 카르보사이클릴이라는 용어는 본원에서 정의된 바와 같이 아릴 고리 시스템을 포함한다. 카보사이클릴이라는 용어는 또한 사이클로알킬 고리(예를 들어, 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이- 또는 스피로-카보사이클)를 포함한다. 카보사이클릭 기라는 용어는 또한 라디칼 또는 부착 지점이 카보사이클릭 고리에 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 다른 사이클릭 기(예를 들어, 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 카보사이클릭 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴"이라는 용어는 단독으로 또는 더 큰 모이티의 일부로 사용되는 "카보사이클릴"을 의미하며, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N, N(O), S, S(O) 또는 S(O)2)로 대체된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 함유한다. 헤테로사이클릴이라는 용어는 모노-, 바이-, 트리-, 융합, 가교 및 스피로- 고리 시스템 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 15원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 의미한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 의미한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 포화 고리 시스템, 예를 들어 3 내지 12원 포화 헤테로사이클릴 고리 시스템을 의미한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 헤테로아릴 고리 시스템, 예를 들어 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴이라는 용어는 또한 3-8개의 탄소와 하나 이상(1, 2, 3 또는 4)의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이- 또는 스피로-고리 시스템인 C3 -C8 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
일부 실시예에서, 헤테로사이클릴 그룹은 3-12개의 고리 원자를 포함하며 모노사이클, 바이사이클, 트리사이클 및 스피로 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 원자는 탄소이고 1개 내지 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자이다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노사이클을 포함한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 3-원 모노사이클을 포함한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴은 5-6원 모노사이클을 포함한다. 일부 실시예에서, 헤테로사이클릴기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 전술한 실시예 중 임의의 실시예에서, 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고(예를 들어, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다(예를 들어, [NR]4 + Cl-, [NR]4 + OH-). 헤테로사이클릴의 대표적인 예로는 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티타닐, 1,2-디디에틸, 1,3-디에틸, 피롤리디닐, 디하이드로-1H-피롤리닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 헥사하이드로티오피라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 옥사지나일, 티아지나일, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페라디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 디아제파닐, 티아제파닐, 티아제파닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥소이소치아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인도졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-디하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리디닐, 티아지닐, 티오페닐, 옥사지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥시아지닐, 옥사티아지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌릴, 티아피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔아닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리미딘-2,4-디오닐, 피페라지노닐, 피페라진디오닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노나닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 1- 아자스피로[4.5]데칸-2-온리, 아자스피로[5.5]운데카닐, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-디옥소헥사하이드로티오피라닐을 포함한다. 황 또는 산소 원자와 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5족 헤테로사이클릴의 예로는 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드를 포함한 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일을 포함하는 티아디아졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일 및 옥사디아졸릴, 예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5족 고리 헤테로사이클릴의 예로는 이미다졸-2-일; 트리아졸릴, 예를 들어 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일 등을 포함한다. 벤조-융합된 5족 헤테로사이클릴의 대표적인 예로는 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이 있다. 6-원 헤테로사이클릴의 예로는 1 내지 3개의 질소 원자와 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하며, 예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일; 피미리딜, 예를 들어, 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아지닐, 예를 들어, 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일과 같은 피리다진일, 특히 피리다진-3-일 및 피라지닐을 포함한다.
따라서, 본원에서 사용되는 헤테로사이클릭이라는 용어는 적어도 하나의 질소를 포함하는 헤테로사이클릴기를 함유하며, 헤테로사이클릴기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점이 헤테로사이클릴기 내의 질소 원자를 통해 이루어지는 N-헤테로사이클릴기를 의미한다. N-헤테로사이클릴기의 대표적인 예로는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 및 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릭이라는 용어는 또한 본원에서 사용되는 C-헤테로사이클릴기를 포함하며, 이는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고 헤테로사이클릴기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점이 헤테로사이클릴기 내의 탄소 원자를 통해 이루어지는 헤테로사이클릴기를 의미한다. C-헤테로사이클릴 라디칼의 대표적인 예로는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐 및 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릭이라는 용어는 또한 상기에 개시된 바와 같이 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 기를 의미하는 헤테로사이클릴알콕시기를 포괄하며, 여기서 Rc은 알킬렌 사슬이다. 헤테로사이클릭이라는 용어는 또한 헤테로사이클릴알콕시기를 포괄하며, 이는 본원에서 사용된 바와 같이 헤테로사이클릴알콕시기는 화학식 -O-Rc -헤테로사이클릴 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc 은 알킬렌 사슬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알"이라는 용어는 단독으로 또는 더 큰 모이티의 일부로 사용되는 용어(예를 들어, 알킬기의 말단 탄소 원자가 부착 지점인 "아르알킬", 예를 들어, 벤질기), 산소 원자가 부착 지점인 "아르알콕시" 또는 부착 지점이 아릴기에 있는 "아록시알킬")는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 탄소 고리 시스템을 포함하는 기로, 융합 고리를 포함하고, 시스템 내의 적어도 하나의 고리가 방향족인 기를 의미한다. 일부 실시예에서, 아르알콕시기는 벤족기이다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 고리"라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 아릴은 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 다른 실시예에서, 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라실, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1H-인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 나프티리디닐 등이 포함되며, 이들은 본원에 설명된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 아릴은 페닐이다. 일부 실시예에서, 아릴기는 라디칼 또는 부착점이 아릴 고리 상에 있는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 상이한 사이클릭기(예를 들어, 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함한다.
따라서, 아르알이라는 용어는 상기 개시된 바와 같이 화학식 -Rc-아릴의 기를 의미하는 아르알기(예를 들어, 벤질)를 포괄하며, 여기서 Rc 은 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 알킬렌 사슬이다. 일부 실시예에서, 아르알킬기는 임의로 치환된 벤질기이다. 아르알이라는 용어는 또한 아르알콕시기를 포괄하며, 본원에서 사용된 바와 같이 화학식 -O-Rc-아르알의 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미하는 아르알콕시기를 포괄하고, 여기서 Rc 은 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 알킬렌 사슬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 더 큰 모이티(예를 들어, "헤테로아릴알킬"(또한 "헤테로아르알킬") 또는 "헤테로아릴알콕시"(또한 "헤테로아르알콕시"))의 일부로 사용되며, 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템을 의미한다. 일 실시예에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소인 5-6 원 모노사이클릭 방향족 기를 포함한다. 헤테로아릴기의 대표적인 예로는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다조피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 푸리닐, 데아자푸리닐, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일 및 피리드-2-일 N-옥사이드를 포함한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로아릴이 하나 이상의 고리형(예를 들어, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴) 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점이 헤테로아릴 고리에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭일 수 있다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 상이한 사이클릭기(예를 들어, 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 헤테로아릴 고리를 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로아릴 고리에 있고, 일부 실시예에서 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리에 포함된 헤테로원자이다.
헤테로아릴이라는 용어는 또한 본원에서 정의된 바와 같이, 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로아릴기의 부착점이 헤테로아릴기의 질소 원자를 통하는 헤테로아릴기를 의미하는 N-헤테로아릴기를 포괄한다. 헤테로아릴이라는 용어는 본원에서 사용된 바와 같이 상기 정의된 헤테로아릴기를 의미하고 헤테로아릴기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점이 헤테로아릴기 내 탄소 원자를 통한 C-헤테로아릴기를 더 포괄한다. 헤테로아릴이라는 용어는 상기에 개시된 바와 같이 화학식 --Rc-헤테로아릴의 기를 의미하는 헤테로아릴알킬기를 더 포괄하며, 여기서 Rc은 위에 정의된 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이라는 용어는 헤테로아릴알콕시(또는 헤테로아르알콕시) 기를 더 포괄하며, 여기서 사용되는 헤테로아릴알콕시기는 화학식 --O--Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미하고, 여기서 Rc은 상기에 정의된 알킬렌 기이다.
달리 명시되지 않는 한, 그리고 특정 기(들)에 대해 더 이상 정의되지 않는 한, 본원에서 설명된 임의의 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치환"이라는 용어는 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따라 치환되고, 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 초래한다는 암묵적인 단서가 있는 모든 허용 가능한 치환기를 광범위하게 의미하는 용어이다. 대표적인 치환기는 할로겐, 하이드록실기 및 임의의 수의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 14개의 탄소 원자)를 포함하는 기타 유기 기를 포함하며, 이는 선형, 분지형 또는 사이클릭 구조 형식으로 그룹화된 산소, 황 및 질소와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)의 헤테로원자를 포함한다.
특정 기(들)에 대해 달리 개시되지 않은 범위 내에서, 치환기의 대표적인 예는 알킬(예를 들어, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 치환 알킬(예를 들어, 치환된 C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 알콕시(예를 들어, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 치환된 알콕시(예를 들어, 치환된 C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C1), 할로알킬(예를 들어, CF3), 알케닐 (예를 들어, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 치환 알케닐 (예를 들어, 치환된 C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 알키닐(예를 들어, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 치환된 알키닐(예를 들어, 치환된 C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C2), 사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 사이클릭(예를 들어, 치환된 C3-C12, C5-C6), 카보사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 카르보사이클릭(예를 들어, 치환된 C3-C12, C5-C6), 헤테로사이클릭(예를 들어, 3- 내지 12-원, 5- 내지 6-원), 치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 3- 내지 12-원, 5- 내지 6-원), 아릴(예를 들어, 벤질 및 페닐), 치환 아릴(예를 들어, 치환 벤질 또는 치환 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜 또는 피리미딜), 치환 헤테로아릴(예를 들어, 치환 피리딜 또는 치환 피리미딜), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 치환된 아르알킬(예를 들어, 치환된 벤질), 할로, 하이드록실, 아릴옥시(예를 들어, C6-C12, C6), 치환된 아릴옥시(예를 들어, 치환된 C6-C12, C6), 알킬티오(예를 들어, C1-C6), 치환된 알킬티오(예를 들어, 치환된 C1-C6), 아릴티오(예를 들어, C6-C12, C6), 치환된 아릴티오(예를 들어, 치환된 C6-C12, C6), 시아노, 카르보닐, 치환된 카르보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 티오, 치환된 티오, 설피닐, 치환된 설피닐, 설포닐, 치환된 설포닐, 설피나미드, 치환된 설피나미드, 치환된 설피나미드, 우레아, 치환된 우레아, 카바메이트, 치환된 카바메이트, 아미노산 및 펩티드기를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시된다:
(I), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체,
식 중:
X1은 N, CH, CCl, CF 또는 CCN이고;
각 X2는 독립적으로 CH2, S, CHF, CH2Cl, CHOH 또는 CF2이고;
R1은 수소, =O, -CN, -C=CH, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 할로, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6) 알킬, (C1-C6)할로알킬, 아미도, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 페닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)NR10R11 또는 L1Y1이고, (여기서, 상기 알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴은 할로, -COOH, -OH, -NH2, (C1-C6)알킬, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -O-(C1-C6)알킬, -N(C1-C3 알킬)2, 페닐 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환되고, 할로 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환됨);
R7은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
R8은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 6-원 헤테로사이클릴이고;
R9는 -(C1-C3)알킬-N(C1-C3 알킬)2, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환됨);
R10은 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
R11은 -NH2, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬-NH2 또는 -O-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NH2로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
L1은 부재하거나, (C1-C6)알킬렌 또는 (C3-C7)카르보사이클릴이고; (여기서, 상기 알킬렌 또는 카르보사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨);
각 RA는 독립적으로 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로시이클로알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 알키에닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, N-알킬- N-아릴아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 사이클로알킬술포닐, 헤테로사이클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 사이클로알킬아미노술포닐, 헤테로사이클로알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐 , 헤테로아릴아미노술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐, N-알킬-N-헤테로아릴아미노술포닐, 포르밀, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노, 알킬술포닐아미노, 할로알킬술포닐아미노, 사이클로알킬술포닐아미노, 헤테로사이클로알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 아르알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아르알킬술포닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-헤테로아릴아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 아지도 또는 포스피닐이고;
Y1은 -CN, -OH, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, (C3-C6)카보사이클릴, -NR7'R8' 또는 -C(O)R9,-C(O)NR10R11이고; (여기서 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, -CN, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 임의로 더 치환됨);
R7' 및 R8'은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이크릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이크릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨), 또는
R7' 및 R8'은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하거나, (상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨), 또는
L1은 R7'에 결합되어 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴기를 형성하는 (C2-C4)알킬렌이고;
R1'은 부재이거나, 수소, -CN, -C=CH, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 할로, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 아미도, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 페닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NR7R8, -C(O)R9 또는 -C(O)NR10R11이고; (여기서, 상기 알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨), 또는
R1' 및 L1은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 스피로(C3 C7)카보사이클릴기 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴기를 형성하고; (여기서, 상기 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨);
는 , , , 또는 이고;
X3 및 X4는 독립적으로 CR12 또는 N이고;
X5는 CH 또는 N이고;
R12는 수소, (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C2-C4)알케닐, (C2-C4) 알키닐, 니트로, 시아노, NH(C1-C4)알킬 또는 N(C1-C4 알킬)2이고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, (C3-C7)카르보사이클릴(C1-C6)알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬이거나; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기에 의해 임의로 더 치환됨), (여기서, R13은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, 하이드록실, 할로알킬, NH(C1-C6)알킬 또는 N((C1-C6)알킬)2, (C3-C6)카르보사이클릴 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴임), 또는
R2는 -L2-Y2-Z이고;
L2는 부재하거나, (C1-C2)알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬렌이고;
Y2는 부재하거나, O, S, S(O), S(O)2, NR', C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R'), N(R')C(O), N(R')C(O)N(R'), N(R')C(O)O, OC(O)N(R'), S(O)2N(R') 또는 N(R')S(O)2이고;
각 R'은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Z는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)카르보사이클릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고; (여기서, Z는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 아미노, (C1-C4)아미노알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, NRrRs, ORr, C(O)Rr, C(O)ORr, OC(O)Rr, C(O)NRrRs, N(Rr)C(O)Rr, S(O)O 2Rr, S(O)2NRrRs, N(Rr)SO2Rr, Si(Rr)(Rs)Rt 및 (CH2)1-3NRrRs로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨); (여기서, Rr, Rs 및 Rt는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 또는 Rr 및 Rs은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 9-원 헤테로사이클릴을 형성함);
R3은 -L3CR14R15R16 또는 -CH=CH-R16이고;
L3은 부재이거나, O, S, (C1-C4)알킬렌, -O-(C1-C4)알킬렌 또는 -S-(C1-C4)알킬렌이고;
R14는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R15는 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 C=O를 형성하고;
R16은 (C1-C6)알킬, -NR17R18, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -N(R18)C(O)R17, -C(O)NR17R18, -S(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -P(O)-(C1-C6 알킬)2, -C(NH)NH2, -(C1-C4)알킬-NR18C(O)R17 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
R17은 OH, Cl, F, CF3, N(C1-C4 알킬)2, (C3-C6)카르보사이클릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들로 임의로 치환된 수소, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 (C1-C4)알킬이고;
R18은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소, 메틸, -(CH2)1-3W1W2, 또는 ;
W1은 CR19R19' 또는 C(O)이고;
R19 및 R19'는 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 플루오로, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아미노, NH(C1- C2) 알킬 또는 N(C1-C2 알킬)2이거나, 또는
R19 및 R19'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들로 임의로 치환된 C(O), (C3-C6)카르보사이클릴 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
W2는 시아노, 하이드록시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, C(O)-(C1-C2)알킬, S(O)2-(C1-C2)알킬, C(O)OCH3, C(O)NHCH3, CR20R21R22, 아미노, NH(C1-C2)알킬 또는 N(C1-C2 알킬)2이고:
R20은 수소, (C1-C2)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알킬 또는 (C1-C2)할로알콕시이고;
R21은 수소, (C1-C2)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시 또는 -Y3-L4-Z2이고;
Y3은 부재이거나, O, S, S(O), S(O)2, NR', C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R'), N(R')C(O), S(O)2N(R') 또는 N(R')SO2이고;
L4는 부재이거나, (C1-C2)알킬렌이고;
Z2는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 페닐, (C3-C6)카르보사이클릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, (여기서, Z2는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시, C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)NR'R' 및 N(R')C(O)R'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), (여기서, 각 R'은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임);
또는 R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들로 임의로 치환된 (C3-C6)카르보사이클릴 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R22는 (C1-C2)알킬, -C(O)OR", OR", -C(O)NR", NR"R", 페닐 또는 5-원 헤테로아릴이고, (여기서, 각 R"은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임);
A"는 (C1-C2)알킬, 할로, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 (C1-C2)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C4-C6)카르보사이클릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
W3은 NR23 또는 CR24R24'이고;
R23은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, -C(O)CH3 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이고;
R24 및 R24'는 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, -C(O)OR", NR"R", 페닐 또는 5-원 헤테로아릴이고;
R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 시아노이고, (여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C2)알콕시, 아미노, NH(C1-C2)알킬, N((C1-C2) 알킬)2, (C1-C2)아미노알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
R5'는 수소, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)할로알킬 또는 -Y4-L5-Z3이고;
Y4는 부재이거나, C(O)O, 또는 C(O)N(R")이고;
L5는 부재이거나, 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
Z3은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이거나, (여기서, Z3은 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
R5 및 R5'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C4-C6)카르보사이클릴 또는 4-내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A'는 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이고, 이는 R5 및 R5' 이외에 옥소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 스피로-사이클로프로필, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되고;
X6은 CR25 또는 N이고;
R25는 수소, 플루오르, 클로로 또는 메틸이고;
R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C1-C2)할로알킬, 시아노, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이고;
R6'는 (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)할로알킬 또는 -Y5-L6-Z4이고;
Y5는 부재이거나, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R") 또는 S(O)2N(R")이고;
L6은 부재이거나, (C1-C2)알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고;
Z4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 페닐, (C3-C6)카르보사이클릴, (C3-C6)사이클로알케닐, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이거나, (여기서, Z4는 옥소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, C(O)Ru, C(O)ORu, OC(O)Ru, C(O)NRuRu 및 N(Ru)C(O)Ru로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), (여기서 각 Ru는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬임), 또는
Z4는 -Q-L7-W4이거나, (여기서, Q는 부재이거나, O, NH 또는 N(C1-C2)알킬이고;
L7은 부재이거나, 옥소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고;
W4는 (C1-C4)알킬, 페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알케닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고, W4는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노 또는 하이드록시로부터 독립적을 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
R6 및 R6'는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 옥소, (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10)카르보사이클릴 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이거나; 또는 (C3-C10)카르보사이클릴 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 페닐 고리에 임의로 융합되고, 상기 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 페닐 고리는 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되고; 그리고
R6"는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알콕시, 시아노, 니트로, 아세틸레닐, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다 (여기서, 상기 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시예에서, R1은 메틸, -OH, -NH2, -COOH, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, 또는 이다. 일부 실시예에서, R1은 메틸이다. 일부 실시예에서, R1은 -OH이다. 일부 실시예에서, R1은 -COOH이다. 일부 실시예에서, R1은 -CH2CH2OH이다. 일부 실시예에서, R1은 -CH2CH2NH2이다.
일부 실시예에서, X1은 N, CH, CCl 또는 CF이다. 일부 실시예에서, X1은 N이다. 일부 실시예에서, X1은 CH이다. 일부 실시예에서, X1은 CCl이다. 일부 실시예에서, X1은 CF이다.
일부 실시예에서, X2는 CH2, CHF, CHCl 또는 CF2이다. 일부 실시예에서, X2는 CH2이다. 일부 실시예에서, X2는 CHF이다. 일부 실시예에서, X2는 CHCl이다. 일부 실시예에서, X2는 CF2이다.
일부 실시예에서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-1, (I-1)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X3은 N이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X3은 CR12이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X3은 CH이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X3은 CF이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X3은 COMe이다.
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X4은 N이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X4은 CR12이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X4은 CH이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X4은 CF이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X4은 COMe이다.
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X5는 N이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, X5는 CH이다.
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)이다. 일부 실시예에서, R2는 메틸이다. 일부 실시예에서, R2는 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬이다 (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유함).
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R3은 -L3CR14R15R16이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, L3은 (C1-C4)알킬렌, -O-(C1-C4)알킬렌 또는 -S-(C1-C4)알킬렌이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, L3은 -O-(C1-C4)알킬렌이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, L3은 -O-(C1)알킬렌이다.
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테르사이클린 또는 C=O를 형성한다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테르사이클린을 형성한다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R16은 (C1-C6)알킬, -NR17R18 또는 -OR17이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R16은 메틸, 하이드록실, 아미노 또는 NHMe이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R16은 메틸이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R16은 하이드록실이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R16은 아미노이다. 상기 화학식 I-1의 일부 실시예에서, R16은 NHMe이다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-1의 화합물은 하기 화학식 I-1a, I-1b, I-1c, I-1d, I-1e, I-1f, I-1g, I-1h, I-1i 또는 I-1j의 화합물:
(I-1a),
(I-1b),
(I-1c),
(I-1d),
(I-1e),
(I-1f),
(I-1g),
(I-1h),
(I-1i),
(I-1j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-1의 화합물은 하기 화학식 I-1a', I-1b', I-1c', I-1d' 또는 I-1e'의 화합물:
(I-1a'),
(I-1b'),
(I-1c'),
(I-1d'), 또는
(I-1e'), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다. 상기 화학식 I-1a', I-1b', I-1c', I-1d' 또는 I-1e'의 일부 실시예에서, R2는 메틸이다. 상기 화학식 I-1a', I-1b', I-1c', I-1d' 또는 I-1e'의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 C=O을 형성하고, R16은 NR17R18이다. 상기 화학식 I-1a', I-1b', I-1c', I-1d' 또는 I-1e'의 일부 실시예에서, R16은 NHMe이다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-1의 화합물은 하기 화학식 I-1k, I-1l, I-1m, I-1n, I-1o, I-1p, I-1q, I-1r, I-1s, I-1t, I-1u, I-1v, I-1w, I-1x, I-1y, I-1z, I-1aa, I-1bb, I-1cc 또는 I-1dd의 화합물:
(I-1k),
(I-1l),
(I-1m),
(I-1n),
(I-1o),
(I-1p),
(I-1q),
(I-1r),
(I-1s),
(I-1t),
(I-1u),
(I-1v),
(I-1w),
(I-1x),
(I-1y),
(I-1z),
(I-1aa),
(I-1bb),
(I-1cc),
(I-1dd), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-2, (I-2)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, X3은 CR12이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, X3은 CH이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, X3은 N이다.
상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, X4은 CR12이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, X4은 CH이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, X4은 N이다.
상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)이다. 일부 실시예에서, R2는 메틸이다. 일부 실시예에서, R2는 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬이다 (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유함).
상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R4는 -(CH2)1-3W1W2이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R4는 -(CH2)2W1W2이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R4는 이다 (여기서, W3은 NR23이고, A''은 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴임). 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R4는 이다.
상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, W1은 CR19R19'이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R19 및 R19'은 독립적으로 수소 또는 (C1-C2)알킬이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R19 및 R19'은 모두 메틸이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R19 및 R19'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C6)카르복사이클릴을 형성한다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, R19 및 R19'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, W2는 시아노, 하이드록시 또는 아미노이다. 상기 화학식 I-2의 일부 실시예에서, W2는 하이드록시다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-2의 화합물은 하기 화학식 I-2a, I-2b, I-2c, I-2d, I-2e, I-2f, I-2g, I-2h, I-2i 또는 I-2j의 화합물:
(I-2a),
(I-2b),
(I-2c),
(I-2d),
(I-2e),
(I-2f),
(I-2g),
(I-2h),
(I-2i),
(I-2j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-2의 화합물은 하기 화학식 I-2k, I-2l, I-2m, I-2n, I-2o, I-2p, I-2q, I-2r, I-2s, I-2t, I-2u, I-2v, I-2w, I-2x, I-2y, I-2z, I-2aa, I-2bb, I-2cc 또는 I-2dd의 화합물:
(I-2k),
(I-2l),
(I-2m),
(I-2n),
(I-2o),
(I-2p),
(I-2q),
(I-2r),
(I-2s),
(I-2t),
(I-2u),
(I-2v),
(I-2w),
(I-2x),
(I-2y),
(I-2z),
(I-2aa),
(I-2bb),
(I-2cc),
(I-2dd), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-3, (I-3)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X2는 CH2이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X2는 CF2이다.
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X3은 CR12이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X3은 CH이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X3은 N이다.
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X4는 CR12이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X4는 CH이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, X4는 N이다.
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, R2는 메틸이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬이다 (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유함).
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, R5는 (C3-C6)사이클로알킬이고, R5'는 H이다. 상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, R5는 사이클로프로필이고, R5'는 H이다.
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, A'는 7-원 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O 중에서 선택된 두 개의 헤테로원자들을 함유하며, 이는 R5 및 R5' 이외에 옥소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 스피로-사이클로프로필, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)알콕시, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 더 임의로 더 치환된다.
상기 화학식 I-3의 일부 실시예에서, 상기 화학식 I-3의 화합물은 하기 화학식 I-3a, I-3b, I-3c, I-3d, I-3e, I-3f, I-3g, I-3h, I-3i, I-3j, I-3k, I-3l, I-3m, I-3n, I-3o, I-3p, I-3q, I-3r, I-3s 또는 I-3t의 화합물:
(I-3a),
(I-3b),
(I-3c),
(I-3d),
(I-3e),
(I-3f),
(I-3g),
(I-3h),
(I-3i),
(I-3j),
(I-3k),
(I-3l),
(I-3m),
(I-3n),
(I-3o),
(I-3p),
(I-3q),
(I-3r),
(I-3s),
(I-3t), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
(여기서, 각 R25는 독립적으로 옥소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 스피로-사이클로프로필, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)알콕시, 아미노, 시아노 및 하이드록시이고; n은 0-3임).
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-3의 화합물은 하기 화학식 I-3u 또는 I-3v의 화합물:
(I-3u),
(I-3v), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-4, (I-4)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X3은 CR12이다. 상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X3은 CH이다. 상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X3은 N이다.
상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X4는 CR12이다. 상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X4는 CH이다. 상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X4는 N이다.
상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X6은 N이다. 상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, X6은 CH이다.
상기 화학식 I-4의 일부 실시예에서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)이다. 일부 실시예에서, R2는 메틸이다. 일부 실시예에서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬이다 (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유함).
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-4의 화합물은 하기 화학식 I-4a, I-4b, I-4c, I-4d, I-4e, I-4f, I-4g, I-4h, I-4i 또는 I-4j의 화합물:
(I-4a),
(I-4b),
(I-4c),
(I-4d),
(I-4e),
(I-4f),
(I-4g),
(I-4h),
(I-4i),
(I-4j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
일부 실시예에서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-5, (I-5)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X3은 N이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X3은 CR12이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X3은 CH이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X3은 CF이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X3은 COMe이다.
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X4는 N이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X4는 CR12이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X4는 CH이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X4는 CF이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, X4는 COMe이다.
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R2는 4-원 헤테로사이클릴 또는 4-원 헤테로사이클릴(C2)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)이다. 일부 실시예에서, R2는 4-원 헤테로사이클릴 또는 4-원 헤테로사이클릴(C2)알킬이다 (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유함).
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-N((C1-C6)알킬)2이다.
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R3은 -L3CR14R15R16이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, L3은 (C1-C4)알킬렌, -O-(C1-C4)알킬렌 또는 -S-(C1-C4)알킬렌이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, L3은 -O-(C1-C4)알킬렌이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, L3은 -O-(C1)알킬렌이다,
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 C=O를 형성한다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R16은 (C1-C6)알킬, -NR17R18 또는 -OR17이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R16은 메틸, 하이드록실, 아미노 또는 NHMe이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R16은 메틸이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R16은 하이드록실이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R16은 아미노이다. 상기 화학식 I-5의 일부 실시예에서, R16은 NHMe이다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 I-5의 화합물은 하기 화학식 I-5a, I-5b, I-5c, I-5d, I-5e, I-5f, I-5g, I-5h, I-5i 또는 I-5j의 화합물:
(I-5a),
(I-5b),
(I-5c),
(I-5d),
(I-5e),
(I-5f),
(I-5g),
(I-5h),
(I-5i),
(I-5j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체이다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예들은 다음을 포함한다:
(1),
(2),
(3),
(4),
(5),
(6),
(7),
(8),
(9),
(10),
(11),
(12),
(13),
(14),
(15),
(16),
(17),
(18),
(19),
(20),
(21),
(22),
(23),
(24),
(25),
(26),
(27),
(28),
(29),
(30),
(31),
(32),
(33),
(34),
(35),
(36),
(37),
(38),
(39),
(40),
(41),
(42),
(43),
(44),
(45),
(46),
(47),
(48),
(49),
(50),
(51),
(52),
(53),
(54),
(55),
(56),
(57),
(58),
(59),
(60),
(61),
(62),
(63),
(64),
(65),
(66),
(67),
(68),
(69),
(70),
(71),
(72),
(73),
(74),
(75),
(76),
(77),
(78),
(79),
(80),
(81),
(82),
(83),
(84),
(85),
(86),
(87),
(88),
(89),
(90), 또는
(91), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
본 발명의 화합물은 유리 산 또는 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 염의 맥락에서 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고 상대적으로 독성이 없는 화합물의 염, 즉 염 형태의 화합물은 바람직하지 않은 생물학적 효과(예를 들어, 현기증 또는 위장 장애)를 유발하거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 해로운 방식으로 상호 작용하지 않고 대상체에게 투여될 수 있음을 의미한다. "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물을 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 얻은 생성물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn 및 Mn 염과 같은 적절한 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 이소노티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠 설포네이트 또는 p-톨루엔 설포네이트 염 등과 같은 무기산으로 형성된 아미노기의 염이다. 본 발명의 특정 화합물은 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 또는 메트포르민과 같은 다양한 유기 염기로 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 본원에서 사용되는 바와 같이 공간에서 원자의 배향만 다른 개별 화합물의 모든 이성질체를 포괄하는 입체이성질체의 형태일 수 있다. 입체이성질체라는 용어는 거울상 이성질체(화합물의 (R-) 또는 (S-) 구성을 포함하는 거울상 이성질체), 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물(이성질체의 물리적 혼합물 및 라세메이트 또는 라세믹 혼합물), 화합물의 기하학적 이성질체(시스/트랜스 또는 E/Z, R/S) 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 가진 화합물의 이성질체(부분입체 이성질체)를 포함한다. 화합물의 키랄 중심은 생체 내에서 에피머화를 겪을 수 있으며; 따라서 이러한 화합물의 경우 (R-) 형태의 화합물을 투여하는 것은 (S-) 형태의 화합물을 투여하는 것과 동등한 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체의 형태로 또는 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들어 입체이성질체의 라세믹 혼합물의 형태로 제조 및 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 화합물은 동위원소의 천연 존재비를 초과하는 양으로, 즉 농축된 양으로 적어도 하나의 원하는 원자의 동위원소 치환을 갖는다는 점에서 동위원소 유도체이다. 일 실시예에서, 화합물은 중수소 또는 복수의 중수소 원자를 포함한다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정 치료상의 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 유리할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-산화물의 형태, 결정 형태(또한 다형체라고도 함), 동일한 유형의 활성을 갖는 화합물의 활성 대사체, 전구체, 타이토머 및 화합물의 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매를 사용한 용매화된(예를 들어, 수화된) 형태뿐만 아니라 비용매화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있으며, 화합물의 하나 또는 다형체들의 조합으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상이한 다형체는 상이한 용매 또는 재결정화를 위한 상이한 용매의 혼합물을 사용하여, 상이한 온도에서 결정화를 수행함으로써, 또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각에 이르는 다양한 냉각 모드를 사용하여 확인 및/또는 제조될 수 있다. 다형체는 화합물을 가열하거나 녹인 다음 점진적 또는 빠른 냉각을 통해 얻을 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, 적외선 분광법, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 분석 및/또는 기타 알려진 기술에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시예에서, 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 공결정을 포함한다. 본원에서 사용되는 "공결정"이라는 용어는 본 발명의 화합물과 공결정 형성제를 포함하는 화학량론적 다성분 시스템을 의미하며, 여기서 본 발명의 화합물과 공결정 형성제는 비공유 상호작용에 의해 연결된다. 본원에서 사용되는 "공결정 형성제"라는 용어는 본 발명의 화합물과 분자간 상호작용을 형성하여 공결정화할 수 있는 화합물을 의미한다. 공결정 형성제의 대표적인 예로는 벤조산, 숙신산, 푸마르산, 글루타르산, 트랜스신남산, 2,5-디하이드록시벤조산, 글리콜산, 트랜스-2-헥사노산, 2하이드록시카프로산, 락트산, 소르브산, 타르타르산, 페룰산, 수베르산, 피콜린산, 살리실산, 말레산, 사카린, 4,4'-바이피리딘 p-아미노살리실산, 니코틴아미드, 우레아, 이소니코틴아미드, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 아디프산, 테레프탈산, 레소르시놀, 피로갈롤, 플로로글루시놀, 하이드록시퀸올, 이소니아지드, 테오필린, 아데닌, 테오브로민, 페나세틴, 페나존, 에토필린 및 페노바르비탈을 포함한다.
합성 방법
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 대체로, 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용 가능한 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 실시예에서 설명되고 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 비제한적인 방법을 예시하는 합성 도식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다.
의학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 당업자에게 공지된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 의미한다. 적합한 담체는 예를 들어, 화합물을 한 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 기능을 하는 액체(수성 및 비수성 모두 및 이들의 조합), 고체, 캡슐화 물질, 기체 및 이들의 조합(예를 들어, 반-고체) 및 기체 등을 포함할 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분에 대해 생리적으로 불활성이고 상용성이며 대상체 또는 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능한" 것이다. 제형 유형에 따라 조성물은 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함할 수도 있다.
대체로, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체는 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 및 압축 공정과 같은 통상적인 제약 실무에 따라 주어진 유형의 조성물로 제형화될 수 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999,Marcel Dekker, New York를 참조함). 제형 유형은 투여 방식에 따라 달라지며 경구(예를 들어, 구강, 협측, 설하 및 직장), 비경구(예를 들어, 피하(s.c.), 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.) 및 흉골내 주사 또는 주입 기술, 안구 내, 동맥내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피, 경간, 질내, 복강내, 점막내, 비강내, 기관내 점적, 기관지 점적 및 흡입) 및 국소(예를 들어, 경피)를 포함한다. 일반적으로 가장 적절한 투여 경로는, 예를 들어 제제의 특성(예를 들어, 위장관 환경에서의 안정성) 및/또는 대상체의 상태(예를 들어, 대상체가 경구 투여를 견딜 수 있는지 여부) 등 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여는 단일 투여량 치료 및/또는 급성 질환의 경우와 같이 화합물을 비교적 신속하게 투여할 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 화합물은 경구 또는 정맥내 투여(예를 들어, 전신 정맥내 주사)용으로 제형화된다.
따라서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 고체 조성물(예를 들어, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카셰 및 좌약), 액체 조성물(예를 들어, 화합물이 용해된 용액, 화합물의 고체 입자가 분산된 현탁액, 에멀젼 및 리포좀, 미셀 또는 나노 입자를 함유하는 용액, 시럽 및 엘릭시르), 반-고체 조성물(예를 들어, 겔, 현탁액 및 크림); 및 가스(예를 들어, 에어로졸 조성물용 추진제)로 제형화될 수 있다. 화합물은 또한 신속, 중간 또는 연장 방출을 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 담체 및 추가 담체 또는 부형제, 예를 들어 a) 충전체 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 메틸셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤, d) 분해제, 예를 들어, 가교 중합체(예를 들어, 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스 나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태의 완충제가 포함될 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐의 필러로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 추가로 함유할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐로 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 부형제로는 프리젤라틴화 전분, 스테아린산 마그네슘, 만니톨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 무수 락토스, 미결정 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨 등을 포함한다. 젤라틴 외피에는 젤라틴, 이산화티타늄, 산화철 및 착색제가 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 형태는 화합물 외에도, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로 푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 유화체와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 수성 또는 비수성 담체(화합물의 용해도에 따라 다름)를 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 착색제, 감미료, 착향료 및 방향제와 같은 부형제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 주사 제제는 멸균 수용액 또는 유성 현탁액을 포함할 수 있다. 이들은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 표준 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내 용액 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 운반체 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한 멸균 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 주사제 제형은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통해 여과하거나 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이는 수용성이 낮은 액체 현탁액 또는 결정성 또는 비정질 물질을 사용하여 흡수를 늦춤으로써 화합물의 효과가 연장될 수 있다. 비경구 투여 제형으로부터 화합물의 장기간 흡수는 또한 유성 운반체에 화합물을 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 결합체를 기관에 직접 주사함으로써, 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제형으로 전신보다는 국소적인 방식으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 지속형 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리락타이드-폴리글리콜드, 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물의 방출 속도는 화합물 대 중합체의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성을 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다. 또한, 다른 실시예에서, 화합물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시예에서, 리포좀은 기관에 표적화되고 선택적으로 흡수된다.
상기 조성물은 구강 또는 설하 투여를 위해 제형화될 수 있으며, 이의 예로는 정제, 로젠지 및 겔을 포함한다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 흡입 투여를 위해 제형화될 수 있다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함한다. 약학적 조성물은 적절한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스)를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 가압 에어로졸의 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 본원에서 사용된 바와 같이 국소 투여용으로 제형화될 수 있으며, 이는 본 발명에 의한 제형에 의해 표피를 피내 투여하는 것을 의미한다. 이러한 유형의 조성물은 일반적으로 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액 및 스프레이의 형태이다.
국소 적용을 위한 화합물 제형에 유용한 담체의 대표적인 예로는 용매(예를 들어, 알코올, 폴리알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 교약, 리포좀, 분말, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 완충 용액(예를 들어, 저염분 또는 완충 식염수) 등을 포함한다. 예를 들어, 크림은 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올과 같은 포화 또는 불포화 지방산을 사용하여 제형화될 수 있다. 크림은 또한 폴리옥시-40-스테아레이트와 같은 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다.
일부 실시예에서, 국소 제형은 또한 부형제를 포함할 수 있으며, 그 예는 침투 증진제이다. 이러한 제제는 약리 활성 화합물을 각질층을 통해 표피 또는 진피로 수송할 수 있으며, 바람직하게는 전신 흡수가 거의 또는 전혀 일어나지 않는다. 다양한 화합물이 피부를 통한 약물 침투 속도를 향상시키는 효과에 대해 평가되었다. 예를 들어, 다양한 피부 침투 촉진제의 사용 및 테스트 조사는 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995) 및 Buyuktimkin 등, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery System, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997) 참조. 침투 증진제의 대표적인 예로는 트리글리세리드(예를 들어, 대두유), 알로에 조성물(예를 들어, 알로에 베라 겔), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥톨리페닐폴리에틸렌글리콜, 올레산, 폴리에틸렌글리콜 400, 프로필렌글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노올레이트) 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다.
국소용뿐만 아니라 다른 유형의 제형(이들이 상용성인 범위 내에서)에 포함될 수 있는 또 다른 부형제의 대표적인 예로는 방부제, 항산화제, 보습제, 연화제, 완충제, 가용화제, 피부 보호제 및 계면활성제를 포함한다. 적합한 방부제는 알코올, 4급 아민, 유기산, 파라벤 및 페놀을 포함한다. 적합한 항산화제는 아스코르브산 및 이의 에스테르, 아황산수소나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤 및 EDTA 및 시트르산과 같은 킬레이트제를 포함한다. 적합한 보습제에는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 적합한 완충제는 시트르산, 염산 및 락트산 완충제를 포함한다. 적합한 가용화제는 4차 암모늄 클로라이드, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴 및 폴리소르베이트를 포함한다. 적합한 피부 보호제는 비타민 E 오일, 알라토인, 디메티콘, 글리세린, 바셀린, 산화아연을 포함한다.
경피 제형은 일반적으로 경피 전달 장치와 경피 전달 패치를 사용하는데, 여기서 화합물은 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액으로 제형화되고 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된다. 패치는 의학적 제제의 연속적, 박동성 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다. 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치를 통해 이루어질 수 있다. 경피 패치는 속도-조절 막을 사용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 가두어 흡수 속도를 늦추는 방식으로 화합물을 제어하여 전달할 수 있다. 흡수 증진제는 흡수율을 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 그 예로는 피부 통과를 돕는 흡수 가능한 약학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다.
안과용 제형은 점안약이 포함된다.
직장 투여용 제형은 관장제, 직장 겔제, 직장 발포제, 직장 에어로졸 및 정체 관장제를 포함하며, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체를 함유할 수 있다. 직장 또는 질 투여용 조성물은 또한 코코아 버터, 지방산 글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 및 이들의 조합과 같은 적절한 비-자극성 담체 및 부형제와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약으로 제형화될 수 있으며, 이들 모두는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아 화합물을 방출한다.
투여량
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 비정상적인 BCL6 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 앓고 있는 특정 환자에게 원하는 치료 반응을 생성하는데 효과적인 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체의 양을 의미한다. 따라서 "치료적 유효량"이라는 용어는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체의 양을 포함하며, 투여 시 치료 대상 질병 또는 장애에서 긍정적인 변화를 유도하거나, 질병 또는 장애의 발병 또는 진행을 예방하거나, 대상체에게 치료 중인 질병 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하기에 충분하거나, 단순히 질병(예를 들어, 암) 세포의 성장을 죽이거나 억제하거나, 질병 세포에서 BCL6의 양을 감소시키는 것을 포함한다.
화합물의 총 1일 투여량 및 이의 사용량은 주치의가 건전한 의학적 판단을 통해 표준 의료 관행에 따라 결정할 수 있다. 특정 대상에 대한 특정 치료 효과 투여량은 다음을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다: 치료되는 질병 또는 장애 및 그 중증도(예를 들어, 현재 상태); 대상체의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자(예를 들어, Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001 참조).
상기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 입체이성질체는 넓은 투여량 범위에서 효과적일 수 있다. 일부 실시예에서, 총 1일 투여량(예를 들어, 성인 인간의 경우)은 1일 당 약 0.001 내지 약 1600 mg, 약 0.01 내지 약 1600 mg, 약 0.01 내지 약 500 mg, 약 0.01 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 100-400 mg, 약 1 내지 약 50 mg/일, 약 5 내지 약 40 mg/일의 범위이고, 또는 다른 실시예에서 약 10 내지 약 30 mg/일의 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 총 1일 투여량은 400 mg 내지 600 mg 범위일 수 있다. 개별 투여량은 화합물이 하루에 투여되는 횟수에 따라 원하는 투여량을 함유하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 약 1 내지 약 200mg의 화합물(예를 들어, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 150, 및 200mg)로 제형화될 수 있다. 일부 실시예에서, 화합물은 1일 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 0.1 내지 100, 예를 들어, 1일 1회 이상의 투여량으로 1일 1 내지 30 mg/kg/일의 투여량이 효과적일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 투여량은 1일 1-30 mg/kg 체중 범위일 수 있고, 정맥 투여에 적합한 투여량은 1일 1-10 mg/kg 체중 범위일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 입체이성질체는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상, 대상 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량 수준에서 투여될 수 있다.
사용 방법
일부 측면에서, 본 발명은 비병리학적인 상태와 비교하여 비정상적인(예를 들어, BCL6의 상승된 수준 또는 기능적으로 비정상적인(예를 들어, 기능장애 BCL6 수준) BCL6 활성에 의해 특징화되거나 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 것에 관한 것이다. 이 방법은 치료적 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. "질병"은 일반적으로 대상체가 항상성을 유지할 수 없고, 질병이 개선되지 않으면 대상체의 건강이 계속 악화되는 피험자의 건강 상태로 간주된다. 대조적으로, 대상체의 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있는 건강 상태이지만 대상체의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 덜 유리한 건강 상태이다. 장애를 치료하지 않고 방치한다고 해서 반드시 대상체의 건강 상태가 더 나빠지는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "대상체"(또는 "환자")라는 용어는 표시된 질병 또는 장애에 걸리기 쉽거나 이를 앓고 있는 동물계의 모든 구성원을 포함한다. 일부 실시예에서, 대상체는 포유류, 예를 들어 인간 또는 비인간 포유류이다. 이러한 방법은 소, 말, 양, 염소, 돼지 및 기타 가축 및 야생 동물과 같은 가축뿐만 아니라 개, 고양이와 같은 반려 동물에도 적용 가능하다. 본 발명에 따른 치료가 "필요한" 대상체는 특정 질병 또는 장애를 "앓고 있거나 앓고 있다고 의심되는"것일 수 있고, 긍정적으로 진단되었을 수 있거나 그렇지 않으면 대상체가 질병 또는 장애를 앓고 있다고 의료 전문가가 진단하거나 의심할 수 있는 징후 또는 증상의 충분한 수의 위험 인자 또는 충분한 수 또는 조합을 제시할 수 있다. 따라서 특정 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체와 특정 질병 또는 장애를 앓고 있는 것으로 의심되는 대상체가 반드시 서로 다른 두 군으로 구분되는 것은 아니다.
일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질병 및 장애(예를 들어, 암 또는 양성 신생물)의 치료에 유용할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "세포 증식성 질병 또는 장애"라는 용어는 신생물, 전암성 질병, 양성 종양 및 암과 같은 비-암성 질병을 포함하여 비정상적인 세포 성장 또는 두 가지 모두를 특징으로 하는 질병을 의미한다.
일부 실시예에서, 본 방법은 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 것이다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 모두 포함된다. 암은 혈관이 형성되어 있거나, 아직 실질적으로 혈관이 형성되지 않은 종양 또는 비혈관이 형성된 종양일 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명의 방법은 세포 증식성 질병 또는 혈액계 장애를 갖는 대상체의 치료를 수반한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "혈액계 세포 증식성 질병 또는 장애"에는 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만 세포 신생물, 골수이형성증, 양성 단클론성 감마병, 림프종성 구진증, 적혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 비인지성 골수화생 및 본태성 혈소판증가증을 포함한다. 따라서 혈액암의 대표적인 예로는 다발성 골수종, 림프종(T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL) 및 ALK+ 역형성 대세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(예를 들어, 배중심 B 세포 유사 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 활성화된 B 세포 유사 미만성 거대 B 세포 림프종)에서 선택된 B 세포 비-호지킨 림프종 세포 림프종), 버킷 림프종/백혈병, 맨틀 세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 림프형질세포 리프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 전이성 췌장 선암종, 불응성 B 세포 비-호지킨 림프종 및 재발성 B 세포 비-호지킨 림프종, 소아 림프종 및 림프구성 및 피부 기원의 림프종, 예를 들어 소림프구성 림프종, 소아 백혈병, 모발 세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 급성 단핵구 백혈병), 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 비만 세포 백혈병, 골수성 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 방법은 림프성 악성 종양을 갖는 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 림프성 악성 종양은 말초 T 세포 림프종(PTCL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병/림프종(ALL), 피부 T세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 또는 B 세포 비-호지킨 림프종이다.
일부 실시예에서, 상기 암은 흑색종, 유방암 또는 비소세포 폐암이다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 단독 요법 또는 병용 요법으로 환자, 예를 들어 암 환자에게 투여할 수 있다. 요법은 "최전선/1차-라인"일 수 있으며, 즉 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여 이전에 항암 치료 레지맨을 받은 적이 없는 환자의 초기 치료로서; 또는 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여 이전에 항암 치료 레지맨을 받은 환자에게 "2차-라인" 치료로서, 또는 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여 "3차-라인", "4차-라인" 등의 치료일 수 있다. 요법은 또한 이전에 치료를 받았으나 실패했거나 부분적으로 성공했지만 특정 치료에 반응이 없거나 내성이 생긴 환자에게 제공될 수 있다. 요법은 또한 보조 요법으로, 즉 현재 발견할 수 있는 질병이 없는 환자의 암의 재발을 방지하기 위해 또는 종양을 외과적으로 제거한 후에 제공될 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 화합물은 화학 요법, 방사선 면역 요법, 수술 요법, 면역 요법, 방사선 요법, 표적 요법 또는 이들의 임의의 조합과 같은 다른 요법을 받은 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 환자에게 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 단일 투여량 또는 다중 투여량(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 또는 그 이상의 투여량)으로 투여하는 것을 수반할 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 1일 1회부터 약 8주마다 1회 범위까지 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 투여 빈도는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 동안 1일 1회 범위이고, 다른 실시예에서는 3주(21일) 동안 매일 투여한 후 7일간의 "오프" 기간을 포함하는 적어도 하나의 28일 주기를 수반한다. 다른 실시예에서, 화합물은 2.5일의 과정에 결쳐 하루에 2회(BID)(총 5회 투여) 또는 2일의 과정에 걸쳐 하루에 1회(QD)(총 2회 투여) 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 화합물은 5일 동안 1일 1회(QD) 투여될 수 있다.
병용 요법
상기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 입체이성질체는 질병 및 장애를 치료할 때 적어도 하나의 다른 활성제, 예를 들어 항암제 또는 레지멘과 조합하여 또는 동시에 사용될 수 있다. 이 문맥에서 "조합하여" 및 "동시에"라는 용어는 제제가 실질적으로 동시에 투여되는 것을 의미하며, 여기에는 동일하거나 별도의 투여 형태 및 동일하거나 다른 투여 방식 또는 순차적으로, 예를 들어 동일한 치료 레지맨의 일부로 또는 연속적인 치료 레지맨을 통해 투여되는 것을 포함한다. 따라서, 순차적으로 투여하는 경우, 두 번째 화합물의 투여가 시작될 때 두 화합물 중 첫 번째 화합물은 경우에 따라 치료 부위에서 유효 농도로 여전히 검출될 수 있다. 순서와 시간 간격은 두 화합물이 함께 작용하여(예를 들어, 상승적으로) 다른 방식으로 투여할 때보다 더 큰 효과를 제공할 수 있도록 결정될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 동시에 또는 서로 다른 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으며; 그러나 동시에 투여되지 않는 경우, 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 충분히 가까운 시간에 투여될 수 있으며, 이는 시너지 효과를 발휘할 수 있다. 따라서 이러한 용어는 활성제를 정확히 동시에 투여하는 것으로 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 치료 레지맨은 질병 또는 상태(예를 들어, 암)를 치료하는 데 사용되는 것으로 알려진 하나 이상의 추가 치료제와 함께 상기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 추가 치료제의 투여량은 공지된 또는 권장 투여량과 동일하거나 더 낮을 수 있다. Hardman 등, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; Physician's Desk Reference 60 th ed., 2006를 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합할 수 있는 항암제는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 9,101,622 (이의 섹션 5.2) 및 미국 특허 9,345,705 B2 (이의 컬럼 12-18)을 참조한다. 추가 항암제 및 치료 레지맨의 대표적인 예로는 방사선 요법, 화학요법제(예를 들어, 유사분열 억제제, 혈관신생 억제제, 항호르몬제, 자가포식 억제제, 알킬화제, 인터칼레이팅 항생제, 성장 인자 억제제, 항-안드로겐, 신호 전달 경로 억제제, 항-미세소관제, 백금 조정 복합체, HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제 및 토포이소머라제 억제제), 면역 조절제, 치료 항체(예를 들어, 단일-특이성 및 이중-특이성 항체) 및 CAR-T 요법제를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 추가적인 (예를 들어, 항암제) 치료제는 5분 미만 간격, 30분 미만 간격, 1시간 미만 간격, 약 1시간 간격, 약 1시간 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 약 12시간 내지 약 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36시간 내지 48시간 간격, 48시간 내지 52시간 간격, 52시간 내지 60시간 간격, 60시간 내지 72시간 간격, 72시간 내지 84시간 간격, 84시간 내지 96시간 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여될 수 있다. 두 가지 이상의 치료법(예를 들어, 항암제)을 동일한 환자 방문 내에서 투여할 수 있다.
조합의 활성 성분들이 동일한 약학적 조성물에서 투여되지 않는 경우, 그것들을 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 추가 치료제의 투여 전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 병용 또는 후속(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후)으로 투여될 수 있다. 다양한 측면에서, 치료제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이상 또는 48시간 이상 간격으로 투여될 수 있다. 한 예에서, (예를 들어, 항암) 치료제는 동일한 진료실 방문 내에서 투여된다. 다른 예에서, 병용 항암 치료제는 1분 내지 24시간 간격으로 투여될 수 있다.
암 치료와 관련된 일부 실시예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 추가 항암제 또는 치료제는 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 항암 치료제 중 하나 또는 둘에 대한 내성의 발생을 감소시키고, 항암 치료제 중 하나 또는 둘의 부작용을 피하거나 감소시키고, 및/또는 치료의 효능을 향상시키기 위해, 일정 기간 동안 하나의 항암 치료제를 투여한 후 일정 기간 동안 두 번째 항암 치료제를 투여하고 이러한 순차적 투여, 즉 사이클을 반복하는 것을 포함한다. 한 예에서, 주기 요법은 일정 기간 동안 제1 항암 치료제를 투여한 후, 일정 기간 동안 제2 항암 치료제를 투여하고, 임의로, 일정 기간 동안 제3 항암 치료제를 투여하는 등의 방식으로, 항암 치료제 중 하나에 대한 내성의 발생을 감소시키고, 항암 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고 및/또는 항암 치료제의 효능을 개선하기 위해 이러한 순차적 투여, 즉 사이클을 반복하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있으며, 그 예로는 에토포사이드(예를 들어, 림프종 및 비-림프구성 백혈병), 빈크리스틴(예를 들어, 백혈병), 다우노루비신(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 카포시 육종), 리툭시맙(예를 들어, 비-호지킨 림프종), 알렘투주맙 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 피부 T세포 림프종(CTCL) 및 T세포 림프종), 보르테조밉 (예를 들어, 다발성 골수종 및 맨틀세포 림프종), 페가스파가제(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병), 키트루다(예를 들어, 호지킨 림프종) 및 덱사메타손(예를 들어, 급성 다발성 골수종)을 포함한다.
일부 실시예에서, 추가 항암제는 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제이며, 그 예로는 타제메토스타트, GSK126, 리라메토스타트(CPI-1205), CPI-0209, PF-06821497, SHR2554, HH2853, 발레메토스타트(DS3201), MAK-683 및 FTX-6058을 포함한다.
약학적 키트
본 조성물은 키트 또는 약학적 시스템으로 조립될 수 있다. 본 발명의 이 측면에 따른 키트 또는 약학적 시스템은 본 발명의 화합물 또는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 함유하는 바이알, 튜브, 앰플 또는 병과 같은 하나 이상의 용기 내에 밀폐된 상태를 갖는 상자, 카톤, 튜브 등과 같은 담체 또는 패키지를 포함하며, 여기서 화합물 및 담체는 동일하거나 별도의 용기에 배치될 수 있다. 본 발명의 키트 또는 약학적 시스템은 또한 화합물 및 조성물을 사용하기 위한 인쇄된 지침을 포함할 수 있다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 하기 실시예를 고려할 때 더욱 이해될 것이며, 이는 본 발명의 특정 실시예를 설명하기 위한 것이지만 청구범위에 정의된 대로 그 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
실시예 1: 2-((6-((5-시아노-4-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (1)의 합성.
디메틸 2,4-디메틸-3-옥소펜탄에이트
K2CO3(39.68 g, 287.11 mmol)을 20°C에서 THF(240 mL) 중 디메틸 3-옥소펜탄에디오에이트(20 g, 114.84 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 45°C에서 20분 동안 교반하였다. CH3I(32.60 g, 229.69 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60°C로 가열한 후 100분간 교반하였다. 반응 혼합물을 20°C로 냉각하고 여과한 후 필터 케이크를 THF(400 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 건조하여 조질 노란색 오일(40 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.80-3.71 (m, 6H), 1.44-1.34 (m, 6H).
디메틸 1-벤질-3,5-디메틸-4-옥소피리딘-3,5-디카복실레이트
수용액 HCl(1 M, 21.76 mL), 페닐메탄아민(11.66 g, 108.80 mmol) 및 포름알데하이드(17.66 g, 217.60 mmol, 순도 37%)를 0°C에서 MeOH(400 mL) 중 디메틸 2,4-디메틸-3-옥소-펜탄디오에이트(22 g, 108.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 20/1)로 정제하여 노란색 오일(15 g, 41%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 3.67 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).
(3S,5R)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-온
수용액 HCl(150 mL, 4 M) 중 디메틸 1-벤질-3,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-3,5-디카복실레이트(15g, 44.99 mmol)의 용액을 100°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 2M NaOH로 pH를 8로 조정한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x3)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 노란색 오일(7.2 g, 74%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 8.8, 5.2Hz 2H), 2.69 (dd, J = 10.8, 5.6Hz 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.8Hz, 6H).
(3S,5R)-1-벤질-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘
DCM(50 mL) 중 (3S,5R)-1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4-온(5 g, 23.01 mmol)의 용액에 DAST(55.63 g, 345.14 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 교반하였다. pH를 포화로 7 내지 8로 조정하였다. NaHCO3로 추출하고, 에틸 아세테이트(500 mL x3)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4와 결합하고 건조시킨 후 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 20/1)로 정제하여 노란색 오일(2.5 g, 45 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 2.71 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘
N2 분위기 하에서 MeOH(25 mL) 중 (3S,5R)-1-벤질-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(2.5 g, 10.45 mmol)의 용액에 TFA(4.76 g, 41.79 mmol) 및 Pd/C(0.8 g, 순도 10%)를 첨가하여 12시간 동안 60°C에서 H2(15 Psi) 하에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 백색 고체(2.3 g, 84%, TFA 염)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64-9.51 (m, 2H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-클로로-4-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
DMF(5 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴(300 mg, 1.72 mmol), (3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(453.83 mg, 1.72 mmol, TFA 염) 및 DIEA(557.11 mg, 4.31 mmol)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압으로 농축하여 잔류물을 수득하였고, 역상 HPLC(중성 조건: 컬럼: 80g Agela C18; 이동상: [물-ACN]; B%: 30-60% 15분; 60% 5분)로 정제하여 백색 고체(150 mg, 30%, LCMS: [M+H+] = 287, 체류 시간 = 0.928분)로서 4-클로로-2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였고, 백색 고체 (60 mg, 12%, LCMS: [M+H+] = 287, 체류 시간 = 0.885분)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((5-시아노-4-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-methyl-2-oxo-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (1)
DMF(1 mL) 중 2-[(6-아미노-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(30 mg, 114.82 μmol), 2- 클로로-4-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5- 디메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴(36.21 mg, 126.30 μmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물(26.21 mg, 137.79 μmol)의 혼합물을 130°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(15 mL)를 첨가하고 침전된 고형물을 여과한 후 H2O(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 상태에서 건조시켰다. 고체를 에탄올(5 mL)로 15°C에서 30분 동안 삼투시켜 노란색 고체(21.2 mg, 35%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.93 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: [M+H+] = 512.2.
실시예 2: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일) 피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (2)의 합성
2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMF(3 mL) 중 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴 (158.79 mg, 765.47 μmol) 및 2-[(6- 아미노-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(200 mg, 765.47 μmol)의 혼합물에 DIEA(197.86 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 그런 다음 반응 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(~5 mL)을 첨가하고 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(~20 mL)로 세척한 후 진공에서 농축하여 노란색 고체(250 mg, 76%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N- 메틸아세트아미드 (2)
DMSO(3 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 231.34 μmol) 및 (3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(304.45 mg, 1.16 mmol, TFA 염)의 혼합물에 DIPEA(298.99 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 그런 다음 130°C에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(8 mL)로 처리하여 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고 각각 물(10 mL), EtOAc(10 mL) 및 EtOH(20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 갈색 고체(80.6 mg, 62%)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.13 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (br t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.66 (br d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 0.84 (br d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 3: 2-((6-((5-시아노-4-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (3) 및 2-((6-((5-시아노-4-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(4)의 합성
메틸 2-(1-벤질-5-메틸-4-옥소-3-피페리딜)아세테이트
THF(300 mL) 중 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온(30 g, 147.58 mmol)의 용액에 LDA(2 M, 73.80 mL)를 -78°C에서 한 방울씩 첨가하고 -78°C에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 2-브로모아세테이트(33.86 g, 221.38 mmol) 및 HMPA(31.74 g, 177.10 mmol)를 -78°C에서 한 방울씩 첨가하고 반응 혼합물을 -78°C에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20°C로 예열한 후 9시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL)으로 켄칭(quenching)하고, H2O(500 mL)로 희석한 다음 EtOAc(300 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 후 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)로 정제하여 노란색 오일(8.3 g, 17%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H+] = 276.2
메틸 2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)아세테이트
DCM(85 mL) 중 메틸 2-(1-벤질-5-메틸-4-옥소-3-피페리딜)아세테이트(8.3 g, 30.14 mmol) 용액에 DAST(77.74 g, 482.31 mmol)의 용액에 DAST(77.74g, 482.31 mmol)을 첨가하고, 그런 다음 50°C에서 12시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석한 다음 NaHCO3(200mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 20°C에서 20분간 교반한 후 EtOAc(100mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)로 정제하여 노란색 오일(3.7 g, 41%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.21 (m, 5H), 3.64-3.60 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.78-2.66(m, 2H), 2.65-2.48(m, 1H), 2.25-2.05(m, 2H), 2.04-1.87(m, 2H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에탄올
THF(10 mL) 중 메틸 2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)아세테이트(1g, 3.36mmol)의 용액에 LiAlH4(255.29 mg, 6.73 mmol)를 0°C에서 천천히 첨가한 후 반응 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수용액 NH4Cl(10 mL)으로 켄칭하고, H2O(10 mL)로 희석한 다음 EtOAc(10 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과 및 감압 하에 농축하여 노란색 오일(700 mg, 77%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H+] = 270.1
2-(4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)에탄올
MeOH(20 mL) 중 2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에탄올(2 g, 7.43 mmol)의 용액에 TFA(3.39 g, 29.70 mmol) 및 Pd/C(0.5g, 순도 10%)를 첨가하고, 그런 다음 반응 혼합물을 60°C에서 H2(15 psi) 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 백색 고체(2 g, 92%, TFA 염)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.66 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.51-2.26 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-클로로-4-(4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
DMF(10 mL) 중 2-(4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에탄올(1 g, 3.41 mmol, TFA 염), 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴(593.35 mg, 3.41 mmol) 및 DIEA(1.10 g, 8.53 mmol)의 혼합물을 50°C에서 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 역상 HPLC(중성 조건: 컬럼: 80g Agela C18; 이동상: [물-ACN]; B%: 35-65% 25분; 65% 5분)로 정제하여 노란색 고체(120 mg, 11%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H+] = 317.0.
2-클로로-4-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 & 2-클로로-4-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
2-클로로-4-[4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴(170 mg, 536.73 mol)을 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)(컬럼: DAICEL CHIRALCEL®OJ(250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [Neu-MeOH]; B%: 10%-40%, 15분)로 분리하여 노란색 고체(70 mg, 41%, 체류 시간 = 1.894분)로서 2-클로로-4-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였고, 노란색 고체(70 mg, 40%, 체류 시간 = 2.013분)로서 2-클로로-4-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴를 수득하였다.
2-((6-((5-시아노-4-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (3)
DMF(1 mL) 중 2-클로로-4-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴(70 mg, 221.01 μmol), 2-[(6-아미노-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(52.49 mg, 200.91 μmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 일수화물(42.04 mg, 221.01 μmol)의 혼합물을 130°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters™ Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(38 mg, 34%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H+] = 542.2.
2-((6-((5-시아노-4-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (4)
DMF(2 mL) 중 2-클로로-4-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴(70 mg, 221.01 μmol), 2-[(6- 아미노-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(52.49 mg, 200.91 μmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 일수화물(45.86 mg, 241.10 μmol)의 혼합물을 130°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters™ Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(16mg, 14%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50-3.49 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H+] = 542.2.
실시예 4: 2-((6-((4-(3-(2-아미노에틸)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성(14 & 15의 혼합물)
2-[2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에틸]이소인돌린-1,3-디온
0°C에서 DCM(7 mL) 중 2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에탄올(700 mg, 2.60 mmol) 및 이소인돌린-1,3-디온(458.88 mg, 3.12 mmol)의 용액에 PPh3(886.20 mg, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 DCM(1 mL) 중 DEAD(588.43 mg, 3.38 mmol)의 용액을 0°C에서 한 방울씩 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)로 정제하여 무색 오일(600 mg, 58%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H+] = 399.1
2-클로로-4-(3-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
DMF(10 mL) 중 2-[2-(4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에틸]이소인돌린-1,3-디온(1 g, 2.37 mmol, TFA 염), 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴(494.35 mg, 2.84 mmol) 및 DIEA(612.03 mg, 4.74 mmol)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 역상 HPLC(중성 조건: 컬럼: Agela C18 120g; 이동상: [물-ACN]; 구배 B%: 30-60% 20분; 60% 10분)로 정제하여 노란색 고체 (200 mg, 19%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H+] = 446.1.
2-((6-((5-시아노-4-(3-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1일)피리미딘-2일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3일)옥시)-N-메틸아세트아미드
NMP(3 mL) 중 2-클로로-4-[3-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸]-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-5-카르보니트릴(200 mg, 448.58 μmol), 2-[(6-아미노-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(106.55 mg, 407.80 μmol) 및 DIEA(105.41 mg, 815.60 μmol)의 혼합물을 130°C에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. H2O(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 침전된 고형물을 여과한 후 H2O(5 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(200 mg, 64%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 5H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.6 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-((6-((4-(3-(2- 아미노에틸)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (14 & 15의 혼합물)
NMP(0.5 mL) 중 2-[[6-[[5-시아노-4-[3-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸]-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]피리미딘-2-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(250 mg, 372.76 μmol)의 혼합물에 NH2NH2 .H2O(279.91 mg, 5.59 mmol)를 첨가하고, 100°C로 가열한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna® 80*30 mm*3 μm; 이동상: [물(TFA)-ACN];B%: 10%-40%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(25 mg, 12%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 6 10.12 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.91-2.84 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 5: 5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((3-메틸록세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (9)의 합성
3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
EtOH(300 mL) 중 1-메틸-5-니트로-인돌린-2,3-디온(10 g, 48.51 mmol) 및 TEA(9.82 g, 97.01 mmol)의 혼합물에 디아조메틸(트리메틸)실란(2 M, 29.10 mL)을 에 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 1N HCl(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 20°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DMF/에틸 아세테이트(1/10, 50 mL)로 세척한 후 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(2 g, 19%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
1-메틸-3-((3-메틸록세탄-3-일)메톡시)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
DMF(5 mL) 중 3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2-온(500 mg, 2.27 mmol), 3-(요오도메틸)-3-메틸옥세탄(577.78 mg, 2.73 mmol) 및 Cs2CO3(1.48g, 4.54 mmol)의 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. H2O(5 mL)를 첨가하고 침전된 고형물을 여과한 후 H2O(10 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(350 mg, 51%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 6 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
6-아미노-1-메틸-3-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)퀴놀린-2(1H)-온
DMF(0.5 mL) 중 1-메틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-6-니트로퀴놀린-2-온(350mg, 1.15mmol)의 용액에 Pd/C(10 mg, 순도 10%)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 H2(15 Psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 갈색 고체(250 mg, 79%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 6 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
2,5-디클로로-6-((1-메틸-3-((3-메틸록세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴
DMF(3 mL) 중 6- 아미노-1-메틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]퀴놀린-2-온(250 mg, 911.36 μmol), 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(207.96 mg, 1.00 mmol) 및 DIEA(235.57 mg, 1.82 mmol)의 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. H2O(3 mL)를 첨가하고 침전된 고형물을 여과한 후 H2O(3 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(300 mg, 74%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 6 9.42 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((3-메틸록세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (9)
DMSO(1 mL) 중 2,5-디클로로-6-[[1-메틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-2-옥소-6-퀴놀릴] 아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 224.57 μmol), (3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(76.84 mg, 291.94 μmol, TFA 염) 및 DIEA(72.56 mg, 561.42 μmol)의 혼합물을 130°C에서 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비 HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40 mm*3 μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(40 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 6: 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (48) 및 2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (49)의 합성
tert-부틸 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
DMF(800 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 359.53 mmol) 및 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 칼륨(73.25 g, 395.48 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 20°C에서 교반하였다. 혼합물을 물(2.5 L)에 천천히 첨가하여 침전물을 형성하고 이를 여과한 후 필터 케이크를 물(500 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체(80 g, 수율 59%, 순도 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.97 - 7.82 (m, 4H), 4.88 (dd, J = 7.2, 11.6Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 1.47 - 1.43 (s, 9H).
tert-부틸 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
THF(250 mL) 중 tert-부틸 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(25 g, 72.60 mmol)의 용액에 -70°C에서 LDA(2 M, 43.56 mL)를 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 -70°C에서 45분간 교반한 후, HMPA(15.61 g, 87.12 mmol, 15.31 mL)를 한 방울씩 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 요오도메탄(15.46 g, 108.90 mmol, 6.78 mL)을 -70°C에서 한 방울씩 첨가하고 생성 혼합물을 20°C에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화액을 첨가하여 켄칭하였다. NH4Cl 수용액(400 mL)를 첨가하여 냉각한 다음 DCM(500 mL x3)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 25 ~ 50 % 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하여 분홍색 고체(4.3 g, 수율 7 %, 순도 87 %)로서 화합물인 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.29 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-(5-메틸-4-옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
HCl/EtOAc(4 M, 21.50 mL) 중 tert-부틸 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(4.3 g, 12.00 mmol)의 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 백색 고체(3.5 g, 조(crude), HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-(1-벤질-5-메틸-4-옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(35 mL) 중 2-(5-메틸-4-옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(3.5 g, 9.50 mmol, 순도 80%, HCl), 벤즈알데하이드(1.21 g, 11.40 mmol, 1.15 mL) 및 AcOH(285.25 mg, 4.75 mmol, 271.67 μL)의 혼합물을 20°C에서 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.03 g, 19.00 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20°C에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 이를 여과하고 고체를 수집하여 진공에서 건조시켰다. 조 생성물을 20°C에서 30분 동안(PE:EtOAc=15:1, 60 mL)로 삼투시켜 백색 고체(3g, 75% 수율, 83% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 3.69 - 3.54(m, 2H), 3.21 - 3.04(m, 3H), 2.76 - 2.64(m, 1H), 2.34 - 2.26(m, 1H), 0.98(d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DCM(30 mL) 중 2-(1-벤질-5-메틸-4-옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(3 g, 8.61 mmol)의 용액에 DAST(20.82 g, 129.16 mmol, 17.07 Ml)을 일부 첨가한 후, 반응 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)로 희석한 후, 포화시켰다. NaHCO3 수용액(200 mL)를 교반 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고 EtOAc(100 mL x3)로 수성상을 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 진공에서 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토 그래피(실리카 플래시 컬럼, 용출액 5~30 % 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 백색 고체(2 g, 3.78 mmol, 수율 44 %, 순도 70 %)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 3.67 - 3.59(m, 1H), 3.55 - 3.46(m, 2H), 2.85 - 2.76(m, 2H), 2.35 - 2.15(m, 2H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-(4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
H2O(20 mL) 및 CAN(80 mL) 중 2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(2 g, 5.40 mmol)의 혼합물에 CAN(29.60 g, 54.00 mmol, 26.91 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 K2CO3 수용액(50 mL)으로 처리하여 침전물을 형성하고 여과한 후 필터 케이크를 EtOAc(80 mL)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(100 mL x3)로 추출하고 결합된 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 80~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하였다. 그런 다음 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbrdge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN];B%: 20%-50%, 8분))로 추가 정제하여 노란색 고체(550 mg, 1.95 mmol, 36% 수율, 99% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.94 - 7.83 (m, 4H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.72 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.03(m, 1H), 2.98 - 2.88(m, 1H), 2.54(s, 1H), 2.41 - 2.31(m, 1H), 2.22 - 2.01(m, 1H), 0.90(d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 및 2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(550mg)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm * 50mm, 10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 40 %-40 %, 3.8 분)로 분리되어 백색 고체(200 mg, 520.93 μmol, 수율 27 %)로서 2-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였고, 백색 고체(190 mg, 460.99 μmol, 수율 23 %)로서 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3 디온을 수득하였다.
중간체 1:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.95 - 7.81 (m, 4H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H) , 2.58 (s, 1H), 2.36 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 2:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.93 - 7.82 (m, 4H), 4.55 - 4.30 (m, 1H), 3.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3-하이드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(1 L) 중 3-메틸부탄-1,3-디올(50g, 480.09mmol, 51.23mL)의 혼합물에 15°C에서 질소 분위기 하에 DMAP(5.87 g, 48.01 mmol) 및 TEA(97.16 g, 960.18 mmol, 133.64 mL)를 첨가하였다. 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(91.53 g, 480.09 mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 15°C에서 12시간 동안 교반한 후 수용액 NaHCO3(1000 mL)에 부었다. 2상 층을 분리하고 DCM(2000 mL)으로 수성 층을 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(1500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1로 용리)로 정제하여 무색 오일(250 g, 953.23 mmol, 수율 99%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 - 7.80 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 7.99 Hz, 2 H), 4.19 (t, J = 6.91 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.84 (t, J = 6.85 Hz, 2 H), 1.68 (s, 1 H), 1.20 (s, 6 H).
1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF(500 mL) 중 N-1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민(50 g, 299.11 mmol) 및 디(이미다졸-1-일)메탄온(48.50 g, 299.11 mmol)의 혼합물을 15 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하여 적색 고체(92 g, 468.15 mmol, 수율 78%, 순도 98%)로서 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (br s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.70, 2.15 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.03 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.70 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H).
3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMSO(400 mL) 중 3-하이드록시-3-메틸부틸4-메틸벤젠술포네이트(24.07 g, 93.19 mmol) 및 1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(15 g, 77.66 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 Cs2CO3(50.60 g, 155.31 mmol)을 일부 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. (3-하이드록시-3-메틸-부틸) 4-메틸벤젠술포네이트(6.02 g, 23.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(600 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(500 mL x2)로 2상 혼합물을 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 여과 및 농축하여 검은 오일 (46 g, 154.92 mmol, 수율 99 %, 순도 94 %)로서 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (dd, J = 8.70, 2.15 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.70 Hz, 1 H), 4.52(s, 1 H), 3.91 - 4.00(m, 2 H), 3.38(s, 3 H), 1.67 - 1.75(m, 2 H), 1.16(s, 6 H). M+H+ = 280.0.
5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMSO(400 mL) 중 3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(15 g, 53.71 mmol)의 용액에 아르곤 분위기에서 Pd/C(10 g, 10 %)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 상태에서 H2로 여러 번 탈기시키고, 퍼지하였다. 혼합물을 50°C에서 H2(50 psi) 하에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM: MeOH = 20:1 내지 5:1로 용출)로 정제하여 분홍색 고체(13 g, 51.44 mmol, 수율 96%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.78 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.25, 1.90 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.16 (s, 6 H). M+H+ = 250.1.
2,5-디클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO (30 mL) 중 5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-벤지미다졸-2-온(3 g, 12.03 mmol) 및 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(2.50 g, 12.03 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 DIEA(3.11g, 24.07 mmol, 4.19 mL)의 일부를 첨가하였다. 혼합물을 100 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 침전된 고체를 여과하고 H2O(30 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척한 다음 고체를 감압 하에 건조하여 검은색 고체(4 g, 6.53 mmol, 수율 54%, 순도 69%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.44, 1.59 Hz, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.17 (s, 6 H).
5-클로로-2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(15 mL) 중 2,5-디클로로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(1.5 g, 3.57 mmol) 및 2-(4,4-디플루오로-5- 메틸-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 1.10 g, 3.93 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 DIEA(922.52 mg, 7.14 mmol, 1.24 mL)을 일부 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(30 mL)에 붓고 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 노란색 고체(2.25 g, 2.35 mmol, 수율 66 %, 순도 69 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.45 - 7.95 (m, 4 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.12 - 4.54 (m, 4 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 1 H), 3.07 - 3.25 (m, 1 H), 2.82 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.08 - 2.28 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 1.05 - 1.21 (m, 6 H), 0.80 - 1.02 (m, 3 H).
2-(3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
EtOH (25 mL) 중 5-클로로-2-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(2.25 g, 3.39 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 N2H4 .H2O(2.99g, 50.82 mmol, 2.91 mL, 순도 85 %)를 일부 첨가하였다. 혼합물을 60 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(중성 조건; 컬럼: Welch Xtimate C18 250*70mm#10μm; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B %: 25%-60%, 20분)로 정제하여 노란색 고체(1.5g, 83% 수율, 88% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.45 - 7.95 (m, 4 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.12 - 4.54 (m, 4 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 1 H), 3.07 - 3.25 (m, 1 H), 2.82 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.08 - 2.28 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 1.05 - 1.21 (m, 6 H), 0.80 - 1.02 (m, 3 H).
2-((3R,5S)-3- 아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 및 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴) 니코티노니트릴
2-(3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴의 혼합물을 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm * 50mm, 10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MEHO];B%: 20%-20%,5.3분)로 분리하여 백색 고체로서 2-((3R,5S)-3- 아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였고, 백색 고체로서 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다.
2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (48): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.32, 1.81 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.38 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.10 - 4.25(m, 1 H), 3.93 - 4.02(m, 1 H), 3.84 - 3.93(m, 2 H), 2.58 - 2.94(m, 3 H), 1.92 - 2.12(m, 1 H), 1.61 - 1.76(m, 4 H), 1.15(s, 6 H), 0.78(d, J = 6.75 Hz, 3 H).
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (49): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.38, 1.75 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.38 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4 11 - 4.25(m, 1 H), 3.78 - 4.04(m, 3 H), 2.75 - 2.95(m, 2 H), 2.68(br t, J = 12.69 Hz, 1 H), 1.88 - 2.13(m, 1 H), 1.50 - 1.80(m, 4 H), 1.15(s, 6 H), 0.78(d, J = 6.75 Hz, 3 H).
화합물 48 & 49의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 7: 5-클로로-2-[(3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (50) 및 5-클로로-2-[(3R,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (51)의 합성
1-벤질-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
THF(500 mL) 중 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온(50 g, 245.97 mmol)의 용액에 -65°C에서 LiHMDS(1 M, 295.16 mL)(THF 중 1M)를 한 방울씩 첨가하였다. 또한, 혼합물을 -65°C에서 1시간 동안 교반한 후, THF(400 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(96.66g, 270.56mmol)에 -65°C에서 한 방울씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 15°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물(동일한 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 포화 NH4Cl(800 mL)으로 천천히 냉각하고 물(800 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(800 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0, 20/1)로 정제하여 180g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(1 L)에 용해한 다음 물(1 L)을 혼합물에 첨가한 다음 pH=3이 될 때까지 1N HCl을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되고 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 물(1 L)을 필터 케이크에 첨가한 후 pH=8이 될 때까지 포화 Na2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 노란색 오일(140 g, 순도 93 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.36 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 5.69 - 5.74 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.06 - 3.18(m, 2 H), 2.79(dd, J= 11.31, 4.95 Hz, 1 H), 2.62 - 2.72(m, 1 H), 2.37(dd, J= 11.37, 5.87 Hz, 1 H), 1.16(d, J = 6.85 Hz, 3 H).
1-벤질-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
DMF(300 mL) 중 1-벤질-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일트리플루오로메탄설포 네이트(30 g, 89.46 mmol), Pd(OAc)2(401.69 mg, 1.79 mmol), PPh3(938.58 mg, 3.58 mmol) 및 TEA(27.16 g, 268.38 mmol, 37.36 mL)의 혼합물을 60°C에서 10분 동안 N2 분위기 하에 교반한 다음, 혼합물에 포름산(4.12 g, 89.46 mmol, 3.37 mL)을 일부 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 50분간 N2 분위기 하에서 교반하였다. 물(2 L)을 혼합물에 첨가한 후(동일한 스케일의 다른 3개 배치(batch)와 결합) 에틸 아세테이트(3 x 800 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(1 L)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0~20/1)로 정제하여 노란색 오일(32g, 148.65 mmol, 수율 42%, 순도 87%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.39 (m, 4 H), 7.27 (s, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 5.59 - 5.68 (m, 2 H), 3.52 - 3.66 (m, 2 H), 3.02 - 3.14(m, 1 H), 2.74 - 2.88(m, 2 H), 2.37 - 2.48(m, 1 H), 1.98(dd, J = 10.94, 8.13 Hz, 1 H), 0.96(d, J = 7.09 Hz, 3 H).
3-벤질-5-메틸-7-옥사-3-아자미사이클로[4.1.0]헵탄
DCM(150 mL) 중 H2O2(15.14 g, 133.49 mmol, 12.83 mL, 순도 30%)의 용액에 DCM(50 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)(84.11 g, 400.47 mmol, 55.70 mL)의 용액을 0°C에서 한 방울씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 한편 0°C에서 DCM(100 mL)중 1-벤질-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5 g, 26.70 mmol)의 용액에 TFA(3.04 g, 1.98 mL)를 한 방울씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 차가운 TFA/피페리딘 용액을 H2O2/TFAA 용액에 한 방울씩 첨가하고 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C에서 N2 분위기 하에 포화 아황산나트륨 용액(300 mL)으로 천천히 세척한 다음, 포화 NaHCO3를 사용하여 시스템 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 습식 전분 요오드화 칼륨 종이를 사용하여 과산화물을 검출하고 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0, 10/1)로 정제하여 노란색 오일(2.9 g, 13.12 mmol, 수율 49%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.33 (m, 4 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.22 (t, J = 3.70 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 3.93 Hz, 1 H), 2.84 - 2.92(m, 1 H), 2.76 - 2.83(m, 1 H), 2.46(dd, J = 11.50, 4.71 Hz, 1 H), 2.20(t, J = 6.44 Hz, 1 H), 1.88(dd, J = 11.44, 6.08 Hz, 1 H), 1.10(d, J = 7.15 Hz, 3 H).
(3R,4R,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸피페리딘-3-올
DCM (45 mL) 중 3-벤질-5-메틸-7-옥사-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄(2.9 g, 14.27 mmol)의 용액에 에톡시에탄;트리플루오로보란;불화수소(9.24 g, 28.53 mmol, 7.83 mL, 순도 50%)를 15°C에서 N2 분위기 하에 일부 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 10분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(20 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 5/1)로 정제하여 노란색 고체(2 g, 8.51 mmol, 수율 60%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.38 (m, 5 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 3.87 (br s, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.81 - 3.01(m, 1 H), 2.74(br d, J = 10.37 Hz, 1 H), 2.48 - 2.59(m, 2 H), 1.99 - 2.25(m, 2 H), 0.99(d, J = 6.79 Hz, 3 H).
(4R,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸피페리딘-3-온
DCM(50 mL) 중 (COCl)2(1.71 g, 13.44 mmol, 1.18 mL)의 용액에 DCM(5 mL) 중 DMSO(2.10 g, 26.87 mmol, 2.10 mL)를 -65°C에서 한 방울씩 첨가하였다. 65°C에서 15분간 교반한 후 DCM(20 mL) 중 (3R,4R,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-피페리딘-3-올(2 g, 8.96 mmol, 1 당량)의 용액을 -65°C에서 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 -65°C에서 15분간 더 교반하고 TEA(4.53 g, 44.79 mmol, 6.23 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 15°C에서 0.5시간 동안 교반하고 물(150 mL)을 0°C에서 천천히 첨가하고 DCM(3 x 100 mL)으로 혼합물을 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 노란색 오일(2 g, 5.69 mmol, 수율 64%, 순도 63%)로서 표제 화합물을 수득하였다(THF 중 20mL).
(3S,4R,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸피페리딘-3-올
EtOH(10 mL) 및 THF(10 mL) 중 (4R,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸피페리딘-3-온(1 g, 4.52 mmol)의 용액에 0°C에서 N2 분위기 하에 NaBH4(205.17 mg, 5.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50mL x3)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 물, 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 120 mL/min)로 정제하여 500mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μmm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-45%, 8분)로 정제하여 백색 고체(400 mg, 1.68 mmol, 수율 37%, 순도 94%)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.36 (m, 5 H), 4.50 - 4.71 (m, 1 H), 3.70 - 3.84 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 1.71 Hz, 2 H), 2.90(br dd, J = 10.39, 5.01 Hz, 1 H), 2.49 - 2.59(m, 1 H), 2.07 - 2.18(m, 1 H), 1.81 - 2.03(m, 3 H), 1.02(d, J = 6.72 Hz, 3 H).
(3S,4R,5R)-4-플루오로-5-메틸피페리딘-3-올
THF(20 mL) 중 Pd/C(0.2 g, 순도 10%)의 혼합물에 (3S,4R,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸피페리딘-3-올(400 mg, 1.79 mmol) 및 TFA(612.79 mg, 5.37 mmol, 397.92 μL)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 10시간 동안 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 추가 정제 없이 진공에서 농축하여 백색 고체(450 mg, 조(crude), TFA)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.52 - 4.76 (m, 1 H), 3.70 - 3.91 (m, 1 H), 3.02 - 3.21 (m, 2 H), 2.70 - 2.86 (m, 1 H), 2.59 (q, J = 12.15Hz, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H), 0.95 - 1.01 (m, 3 H).
5-클로로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(1 mL) 중 2,5-디클로로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 237.93 μmol)의 용액에 DIEA(153.75 mg, 1.19 mmol, 207.22 μL) 및 4-플루오로-5-메틸-피페리딘-3-ol(60.54 mg, 356.89 μmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(80 mg, 154.59 μmol, 수율 65%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.10 (br dd, J = 4.3, 12.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 4H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.60(m, 2H), 1.94 - 1.76(m, 1H), 1.74 - 1.66(m, 2H), 1.18 - 1.14(m, 6H), 0.84 - 0.78(m, 3H).
5-클로로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (50) 및 5-클로로-2-((3R,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (51)
라세믹 5-클로로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(80 mg, 154.59 μmol)을 SFC(컬럼: ChiralPak IH, 250*30mm, 10μm; 이동상: [Neu-IPA]; B%: 45%-45%, 10 분)로 정제하여 백색 고체(30 mg, 57.45 μmol, 수율 30%, 순도 99%)로서 5-클로로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미 다졸-5일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였고, 백색 고체(30 mg, 56.00 μmol, 수율 29%, 순도 96%)로서 5-클로로-2-((3R,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다.
50:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
51:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.94 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.62(m, 2H), 2.36 - 2.29(m, 1H), 1.98 - 1.76(m, 1H), 1.75 - 1.64(m, 2H), 1.16(s, 6H), 0.81(d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 50 & 51의 절대 배열은 피페리딘 고리의 모든 치환체가 시스-형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 8: 5-플루오로-2-[(3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-부틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (52)의 중합 및 5-플루오로-2-[(3R,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (53)의 중합
2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(100 mL) 중 5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)- 원(10 g, 40.11 mmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(7.66 g, 40.11 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 DIEA(10.37 g, 80.22 mmol, 13.97 mL)를 일부 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 1.3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(150 mL)을 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 백색 고체(16 g, 조(crude))로서 조 표제 화합물을 수득하였며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.02 - 8.24 (m, 1H), 7.51 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.25 - 7.35 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.38, 5.13 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 3.79 - 3.96 (m, 2H), 3.24 - 3.40 (m, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.00 Hz, 5H). M+H+ = 404.1.
5-플루오로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
다이옥산(6 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(300 mg, 742.87 μmol), 4-플루오로-5-메틸-피페리딘-3-올(367.26 mg, 1.49μ mmol, TFA) 및 Cs2CO3 (2.42 g, 7.43 mmol)의 현탁액에 질소 분위기에서 rac-BINAP-Pd-G3(73.72 mg, 74.29 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축한 다음 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체(60 mg, 114.01 μmol, 수율 15%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 4.50 - 4.66 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 12.41, 4.71 Hz, 1H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.80 (br dd, J = 12.72, 3.30 Hz, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 2.74(t, J = 12.47 Hz, 1H), 1.85 - 2.02(m, 1H), 1.66 - 1.73(m, 2H), 1.16(s, 6H), 0.91(d, J = 6.85 Hz, 3H).
5-플루오로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (52)
5-플루오로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조 [d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(70 mg, 139.85 μmol)을 SFC로 분리하여 노란색 고체(25.7 mg, 50.83 μmol, 수율 36%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 10.64 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.44, 1.96 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.55 - 4.72 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 12.10, 3.18 Hz, 1H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.77 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (t, J = 12.53 Hz, 1H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 1.80 (t, J = 7.95 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 2.81 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.97 Hz, 3H). M+H+ = 501.3.
5-플루오로-2-((3R,4S,5S)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (53)
5-플루오로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조 [d]이미다졸-5-일)아미노)니토티노니트릴(70 mg, 139.85 μmol)을 SFC로 분리하여 노란색 고체(24.8 mg, 49.05 μmol, 수율 35%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.76 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.38, 1.90 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.54 - 4.72 (m, 1H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 13.20, 3.18 Hz, 1H), 3.59 - 3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.84 (t, J = 12.53 Hz, 1H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.22 (d, J = 2.69 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.97 Hz, 3H). M+H+ = 501.3.
화합물 52 & 53의 절대 배열은 피페리딘 고리의 모든 치환체가 시스-형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 9: 5-플루오로-2-(( 3S , 4R , 5R )-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(( S )-3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (54) 및 5-플루오로-2-(( 3S , 4S , 5R )-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(( R )-3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (55)의 합성
3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(500 mL) 중 부탄-1,3-디올(25 g, 277.41 mmol, 51.23 mL)의 혼합물에 DMAP(3.39 g, 27.74 mmol) 및 TEA(56.14 g, 554.81 mmol, 77.22 mL)를 N2 분위기 하에 일부 첨가하였다. 그런 다음 4-메틸벤젠술포닐염화물(52.89 g, 277.41 mmol)을 0°C에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(500 mL)에 붓고, DCM(500 mL x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(1.2 L)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 2/1)로 정제하여 보라색 오일(58g, 227.71mmol, 수율 41%, 순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (br d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 7.82 Hz, 2H), 4.11 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 - 2.06 (m, 3H), 1.11 (br d, J = 6.11 Hz, 3H).
3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(500 mL) 중 부탄-1,3-디올(25 g, 277.41 mmol, 51.23 mL)의 혼합물에 DMAP(3.39 g, 27.74 mmol) 및 TEA(56.14 g, 554.81 mmol, 77.22 mL)를 N2 분위기 하에 일부 첨가하였다. 그런 다음 4-메틸벤젠술포닐염화물(52.89 g, 277.41 mmol)을 0°C에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(500 mL)에 붓고, DCM(500 mL x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(1.2 L)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 2/1)로 정제하여 보라색 오일(58g, 227.71mmol, 수율 41%, 순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (br d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 7.82 Hz, 2H), 4.11 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 - 2.06 (m, 3H), 1.11 (br d, J = 6.11 Hz, 3H).
3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H),-온
DMSO(30 mL) 중 3-메틸-6-니트로-1H-벤지미다졸-2-온(3 g, 15.53 mmol) 및 3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠술포네이트(7.59 g, 31.06 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10.12 g, 31.06 mmol) 및 KI(1.29 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 후, 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 1:1)로 정제하고 15°C에서 15분 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1(15 mL)로 삼투하여 노란색 고체(2 g, 6.26 mmol, 수율 40%, 순도 83%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (d, J = 6.25Hz, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.13 Hz, 1H).
5-아미노-3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H),-온
DMF(20 mL) 중 Pd/C(0.5g, 순도 10%)의 용액에 3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(2 g, 7.54 mmol)을 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 H2(15psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 회색 고체(1.7 g, 6.86 mmol, 수율 91%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (d, J = 6.11 Hz, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.61 (br s, 1H), 3.68 - 3.85 (m, 2H), 4.64 (br d, J = 3.55 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 6.31 (dd, J = 8.31, 1.71 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.19 Hz, 1H).
2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(2 mL) 중 5- 아미노-3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-벤지미다졸-2-온(200 mg, 850.05 μmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(194.82 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DIPEA(219.72 mg, 1.70 mmol, 296.13 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 10분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 상태에서 건조하여 노란색 고체(300 mg, 644.26 μmol, 수율 84%, 순도 84%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 8.11 (d, J = 10.63 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.44, 1.56 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 4.63(d, J = 4.63 Hz, 1H), 3.74 - 3.96(m, 2H), 3.57 - 3.71(m, 1H), 3.32(s, 3H), 1.59 - 1.80(m, 2H), 1.10(d, J = 6.13 Hz, 3H).
(S)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 및 (R)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
잔류물을 예비-HPLC(중성 조건; 컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)로 정제하였다. 잔류물을 SFC(조건: 컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm, 10μm); 이동상: [0.1 % IPA 중 NH3H2O]; B % : 45%-45%, 7 분)로 추가 분리하여 백색 고체(40 mg, 97.47 μmol, 수율 15%, 순도 95%)로서 (S)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였고, 백색 고체(40 mg, 92.14 μmol, 수율 14%, 순도 90%)로서 (R)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ ppm 7.72 - 7.80 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (br d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.13 (br d, J = 8.25 Hz, 1H), 4.02 (br t, J = 7.00 Hz, 2H), 3.78 (br d, J = 4.38 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.97 - 2.10 (m, 1H), 1.74 - 1.97 (m, 2H), 1.27 - 1.39 (m, 1H), 1.22 (br d, J = 6.00 Hz, 3H).
5-플루오로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((3-((S)-3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (54)
DMSO(0.5 mL) 중 (S)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1- 메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(40 mg, 102.61 μmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(37.74 mg, 153.92 μmol, TFA)의 혼합물에 N2 분위기 하에 DIEA(26.52 mg, 205.23 μmol, 35.75 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 예비- HPLC(중성 조건; 컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(16mg, 33.02μmol, 수율 32%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.44, 1.83 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.54 - 4.64 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.76 - 3.98 (m, 4H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.59 Hz, 2H), 1.77 - 1.98 (m, 2H), 1.54 - 1.77 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.11 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 6.85, 2.57 Hz, 6H).
5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((3-((R)-3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (55)
DMSO(0.5 mL) 중 (R)-2- 클로로-5- 플루오로-6-((3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(40 mg, 102.61 μmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(37.74 mg, 153.92 μmol, TFA)의 혼합물에 DIEA(26.52 mg, 205.22 umol, 35.75 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 예비- HPLC(중성 조건; 컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(9.5 mg, 19.61 μmol, 수율 19%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.44, 1.83 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.55 - 4.68(m, 2H), 4.45(s, 1H), 3.76 - 3.99(m, 4H), 3.55 - 3.70(m, 1H), 2.80(br t, J = 12.59 Hz, 2H), 1.55 - 2.03(m, 4H), 1.05 - 1.11(m, 3H), 0.90(dd, J = 6.91, 2.51 Hz, 6H).
화합물 54 및 55의 절대 배열은 피페리딘 고리의 모든 치환체가 시스-형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 10: 5-플루오로-2-[( 3R , 4R , 5S )-4-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (56) 및 5-플루오로-2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (57)의 중합
메틸 2-(1-벤질-5-메틸-4-옥소피페리딘-3-일)아세테이트
THF(250 mL) 중 1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온(25 g, 122.98 mmol)의 혼합물에 -65°C에서 LDA(2 M, 79.94 mL)를 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 -65°C에서 30분 동안 교반한 다음, HMPA(28.65 g, 159.88 mmol, 28.09 mL)를 한 방울씩 첨가하고, -65°C에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 메틸 2-브로모아세테이트(24.46 g, 159.88 mmol, 15.10mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 15°C로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(600 mL)을 혼합물에 첨가하고(동일한 스케일의 다른 배치(batch)와 결합) EtOAc(800mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 노란색 고체(40g, 116.22 mmol, 47% 수율, 80% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.27 (m, 5H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.78 (td, J = 6.1, 11.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
1-벤질-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-4-올
THF(100 mL) 중 메틸 2-(1-벤질-5-메틸-4-옥소-3-피페리딜)아세테이트(10 g, 36.32 mmol)의 용액에 0°C에서 LAH(2.76 g, 72.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0°C에서 물(3 mL) 및 2M NaOH(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 15°C에서 20분간 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 노란색 오일(9g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 - 7.20 (m, 7H), 4.62 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.0Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.85 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.41 (m, 5H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1-벤질-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-피페리딘-4-올
DCM(60 mL) 중 1-벤질-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-피페리딘-4-올(5.00 g, 20.05 mmol)의 용액에 TBDPSCl(6.06 g, 22.06 mmol, 5.66 mL), DMAP(734.93 mg, 6.02 mmol) 및 TEA(10.15 g, 100.26 mmol, 13.96 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 4시간 동안 교반하였다. 물(10 0mL)을 첨가한 후, EtOAc(100 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(실리카 플래시 컬럼, 0-30 % 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하여 노란색 오일(7.5 g, 14.11 mmol, 수율 70 %, 순도 92 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 - 7.54 (m, 4H), 7.46 - 7.36 (m, 6H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 4.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.55(m, 2H), 3.41 - 3.29(m, 3H), 2.90 - 2.63(m, 2H), 2.06 - 1.95(m, 1H), 1.68 - 1.48(m, 3H), 1.29 - 1.12(m, 1H), 1.01 - 0.91(m, 9H), 0.83(d, J = 6.4 Hz, 3H).
1-벤질-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-메틸피페리딘
DCM(50 mL) 중 1-벤질-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-5-메틸-피페리딘-4-올(5.00 g, 10.25 mmol)의 용액에 DAST(3.30 g, 20.50 mmol, 2.71 mL)를 65°C에서 첨가하였다. 혼합물을 -70°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 15°C에서 11.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(50 mL)를 혼합물에 첨가하고 DCM(50mL x3)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하여 노란색 오일(3.3 g, 6.71 mmol, 수율 65%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.33 - 7.27 (m, 5H), 3.81 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.06 - 2.76 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
2-[(3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에톡시-tert-부틸-디페닐-실란(중간체 3) 및 2-[(3S,4S,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에톡시-테르-부틸-디페닐-실란 (중간체 4)
라세믹 1-벤질-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-플루오로-5-메틸피페리딘을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm * 50mm, 10μm); 이동상: [0.1 % NH3H2O IPA]; b %: 25%-25%, 5분)로 정제하여 백색 고체(1.5 g, 3.03 mmol, 수율 45%, 순도 99%)로서 2-[(3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에톡시-tert-부틸-디페닐-실란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 3.89 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2Hz, 3H) 및 백색 고체(1.5 g, 수율 45% 순도 99%)로서 2-[(3S,4S,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에톡시-tert-부틸-디페닐-실란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 3.88 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
2-[(3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올
HCl/MeOH(50 mL) 중 2-[(3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에톡시-tert-부틸-디페닐-실란(1.5g, 3.06 mmol)의 용액을 15°C에서 8시간 동안 교반하였다. 포화 수용액 NaHCO3(30 mL)를 첨가한 후, 용액을 EtOAc(30 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 오일(600 mg, 2.39 mmol, 수율 78%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.31(m, 4H), 2.99 - 2.85(m, 1H), 2.78 - 2.65(m, 1H), 1.81 - 1.61(m, 4H), 1.30 - 1.13(m, 1H), 0.88(d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-[(3R,4R,5S)-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜] 에탄올
EtOH(40 mL) 중 2-[(3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(600 mg, 2.39 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에서 Pd/C(300 mg, 순도 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지하였다. 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 H2(15 Psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 회색 오일(200mg, 372.17μmol, 수율 16%, 순도 30%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.43 (br dd, J = 6.5, 11.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.13 - 1.88(m, 2H), 1.81(dtd, J = 4.2, 6.7, 13.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.29(m, 1H), 1.22(t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.05(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.01 - 0.95(m, 3H).
5-플루오로-2-[(3R,4R,5S)-4-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸 -2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (50)
DMSO(1 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 51.31 μmol)의 용액에 2-[(3R,4R,5S)-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(8.27 mg, 51.31 μmol) 및 DIEA(26.52 mg, 205.24 μmol, 35.75 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-40%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(3 mg, 5.36 μmol, 수율 10%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (br s, 1H), 7.78 (br d, J = 10.9Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 4.62 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.60(m, 1H), 1.82 - 1.62(m, 6H), 1.37 - 1.25(m, 2H), 1.09(br d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.92(br s, 3H).
2-[(3S,4S,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올
HCl/MeOH(1.25 M, 50 mL) 중 2-[(3S,4S,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에톡시-tert-부틸-디페닐-실란(1.5g, 3.06 mmol)의 용액을 8시간 동안 15°C 교반하였다. 포화 수용액 NaHCO3(30 mL)를 첨가한 후, 용액을 EtOAC(30 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 오일(400 mg, 1.59 mmol, 수율 52%, 순도 100%)로 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.20 (m, 5H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 2.98 - 2.67 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H). M+H+ = 252.1.
2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올
EtOH(5mL) 중 2-[(3S,4S,5R)-1-벤질-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(400 mg, 1.59 mmol)의 용액에 아르곤 분위기에서 Pd/C(50 mg, 순도 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지하였다. 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 H2(15 Psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 회색 오일(200 mg, 조(crude))로서 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.12 - 1.90(m, 2H), 1.81(dtd, J = 4.2, 6.8, 13.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.29(m, 1H), 1.26 - 1.19(m, 1H), 1.06(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.96(m, 3H).
5-플루오로-2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1-피페리딜]-6-[[3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (56)
DMSO(1 mL) 중 2- 클로로-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(20 mg, 51.31 μmol)의 용액에 2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(14.12 mg, 87.60 μmol) 및 DIEA(26.52 mg, 205.24 μmol, 35.75 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 여과액을 진공 상태에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC로 정제하여 노란색 고체(5 mg, 8.94 μmol, 수율 17%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.9, 2.9 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 3H), 2.73 (br t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 6H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 3H). M+H+ = 515.3.
화합물 56 & 57의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 11: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (11)의 합성
3-하이드록시-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
EtOH(600 mL) 중 5-니트로인돌린-2,3-디온(20 g, 104.10 mmol) 및 TEA(21.07g, 208.19 mmol, 28.98 mL)의 혼합물에 20°C에서 TMSCHN2(2 M, 62.46 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 그런 다음 농축된 반응 혼합물에 1N HCl(600 mL)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 수집하여 진공에서 건조시켜 주황색-적색 고체(40g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 10.38 - 9.71 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H).
메틸 2-((6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(200 mL) 중 3-하이드록시-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온(20 g, 97.01 mmol) 용액에 DBU(17.72g, 116.42mmol, 17.55mL)를 첨가한 다음, 메틸 2-브로모아세테이트(17.81g, 116.42mmol, 10.99mL)를 첨가하고 생성 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 0mL)로 처리하여 침전물을 생성하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(800 mL)로 세척하고 고체를 진공에서 건조하여 주황색-적색 고체(26g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (s, 3H).
메틸 2-((6-아미노-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMF(200 mL) 중 메틸 2-[(6-니트로-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일)옥시]아세테이트(16 g, 57.51 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 Pd/C(5g, 순도 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지하였다. 혼합물을 50°C에서 H2(50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 회색-흑색 고체(12g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 - 5.39 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
메틸 2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시) 아세테이트
DMF(30 mL) 중 메틸 2-[(6-아미노-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일)옥시]아세테이트(3 g, 12.09 mmol) 및 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(2.51 g, 12.09 mmol)의 혼합물에 DIPEA (3.12 g, 24.17 mmol, 4.21 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(~50 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(~80 mL)로 세척한 후 진공에서 건조하여 갈색 고체(15g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
메틸 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(50 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(5 g, 11.93 mmol) 및 (3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(4.08 g, 15.51 mmol, TFA)의 용액에 DIPEA(7.71 g, 59.63 mmol, 10.39 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(~50 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(~80 mL)로 세척한 후 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 잔류물을 수득하였고, 그런 다음 20°C에서 30분 동안 용매 혼합물(PE:EtOAc = 1:1, 40 mL)로 삼투시켜 옅은 갈색 고체(2.3 g, 3.98 mmol, 수율 33%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 0.82 (br d, J = 6.4 Hz, 6H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
EtOH(90 mL) 및 NMP(10 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3- 일]옥시]아세테이트(10 g, 23.85 mmol)의 혼합물에 MeNH2(14.82 g, 190.83 mmol, 순도 40%)를 첨가한 후 반응 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각한 다음 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하여 감압 하에 건조하여 옅은 갈색 고체(9.2 g, 21.12 mmol, 수율 89%, 순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(5 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(350 mg, 657.97 μmol), 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민(123.21 mg, 855.36 μmol, HCl), Cs2CO3 (643.14 mg, 1.97 mmol), KI(54.61 mg, 328.99 μmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하고 침전된 고형물을 여과하고 H2O(20 mL) 및 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, 5 mL)로 세척한 다음 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B %: 50%-70%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(50 mg, 78.36 μmol, 수율 12%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (br t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (11)
EtOH(5 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-1-[2-(디메틸 아미노)에틸]-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트(50 mg, 82.91 μmol)의 혼합물에 메테나민(5 mL, 순도 40% H2O)을 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10분)로 정제하여 백색 고체(6 mg, 9.25 μmol, 수율 11%, 순도 93%)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 12: 2-((6-((3-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (7) 및 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (58)의 합성
메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜] 아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트 및 메틸 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(6 mL) 중 메틸 2-((6-((3- 클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트 (500 mg, 939.96 μmol) 및 K2CO3(259.82 mg, 1.88 mmol)의 용액에 3-(이오도메틸)옥세탄(223.34 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(9 mL)로 처리한 후 침전물을 형성하고 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 수집하여 진공에서 건조시켜 갈색 고체(500 mg, 조(crude))로서 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜] 아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트 및 메틸 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트의 혼합물을 수득하였다.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-yl)피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 및 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
EtOH(10 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트 및 메틸 2-((6-((3클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트(200 mg, 332.21 μmol) 및 MeNH2 (25.79 mg, 332.21 μmol, 10 mL, 순도 40%, H2O)의 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 DMSO(1.5 mL)로 용해하고 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%,8분))로 정제하여 두 개의 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (7)
표제 화합물은 백색 고체(45 mg, 74.79 μmol, 수율 23 %, 순도 99 %)로 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.49 (m, 4H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-(옥세탄-3-일메톡시)퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (58)
표제 화합물은 백색 고체(45 mg, 74.79 μmol, 수율 23 %, 순도 99 %)로 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 13: 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(59)의 합성
2,5-디클로로-6-((1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노) 니코티노니트릴
DMSO(20 mL) 중 5-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2 3H)-온(2 g, 12.26 mmol), 2,5,6- 트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(2.54 g, 12.26 mmol) 및 DIEA (3.17 g, 24.51 mmol, 4.27 mL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 탈가하고 N2로 3회에 걸쳐 퍼지한 다음 혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고 여과한 후 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(4 g, 순도 88%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28 (s, 3H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
1-(2-브로모에틸)사이클로프로판올
THF(400 mL) 중 메틸 3-브로모프로파노에이트(10 g, 59.88 mmol, 6.54 mL) 및 테트라이소프로폭시티타늄(17.02 g, 59.88 mmol, 17.67 mL)의 용액에 0°C에서 N2 분위기 하에 EtMgBr(3 M, 43.91 mL)(디에틸 에테르 중 용액 3 M)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 클로라이드 암모늄 용액(600 mL)으로 켄칭하였다. 그런 다음 혼합물을 Celite®에 첨가하고 여과하여 여과액을 수득하였다. 여과액을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1 내지 10/1)로 정제하여 노란색 오일(7 g, 42.42 mmol, 수율 35%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.15 (s, 1H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.56 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 0.43 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H).
2,5-디클로로-6-((3-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(15 mL) 중2,5-디클로로-6-((1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(1.5 g, 4.49 mmol), 1-(2-브로모에틸)사이클로프로판올(1.48 g, 8.98 mmol), K2CO3(1.24 g, 8.98 mmol) 및 KI(372.58 mg, 2.24 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음 혼합물을 N2 분위기 하에 100 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Xtimate C18 10μm 250mm*80mm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 20분)로 정제하여 노란색 고체(600mg, 1.42mmol, 수율 32%, 순도 99%)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.27 - 0.33 (m, 2H), 0.51 - 0.57 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
5-클로로-2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 2,5-디클로로-6-((3-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(150 mg, 358.61 μmol), 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온 (150.76 mg, 537.92 μmol) 및 DIEA(231.74 mg, 1.79 mmol, 312.31 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음 혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(90mg, 수율 28%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.21 - 0.29 (m, 2H), 0.49 (br d, J = 5.13 Hz, 2H), 0.84 - 0.89 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 2H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.80 - 2.86 (m, 3H), 3.11 - 3.20 (m, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 4.14 - 4.38 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.34, 1.55 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.70 - 7.83(m, 2H), 7.85 - 7.91(m, 2H), 8.02(s, 1H), 9.11(s, 1H).
2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (59)
EtOH(4 mL) 중 5-클로로-2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5- 메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(2-(1-하이드록시사이클로프로필)에틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(90 mg, 135.93 μmol)의 용액에 MeNH2/H2O(4 mL, 물 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(25 mg, 46.52 μmol, 수율 34%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.22 - 0.31 (m, 2H), 0.46 - 0.56 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.72 Hz, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 1.94 - 2.13 (m, 1H), 2.76 - 2.92 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.00 (br t, J = 7.64 Hz, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.44, 1.83 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
화합물 59의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 14: 2-[(3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (60) 및 2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (61)의 중합
(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(500 mL) 중 4-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온(12.5g , 106.74 mmol) 및 DMAP(26.08 g, 213.49 mmol)의 용액에 0°C에서 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(24.42 g, 128.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후 15°C까지 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(1 L), H2O(1 L), 포화 NaHCO3(1 L), 포화 NaCl (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 백색 고체(45 g, 159.24 mmol, 수율 75 %, 순도 96 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3) δ 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 3.93 - 4.07 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
(S)-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 (R)-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
라세믹 (2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(10 g, 36.86 mmol)를 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*50mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 60%-60%, 7.7분)로 분리하여 두 개의 거울상 화합물을 수득하였다. 노란색 고체(4.9 g, 17.70 mmol, 수율 48%, 순도 98%)로서 (S)-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. 1H NMR (400MHz, MeCN-d 3) δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 3.93 - 4.07 (m, 4H), 2.45 (s, 3H). 노란색 고체(4.9 g, 17.70 mmol, 수율 48%, 순도 98%)로서 (R)-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3) δ 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
(R)-4-[(3-메틸-6-니트로-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
DMSO(10 mL) 중 3-메틸-6-니트로-1H-벤지미다졸-2-온(500 mg, 2.59 mmol), [(S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트(842.69 mg, 3.11 mmol), K2CO3(715.52 mg, 5.18 mmol) 및 KI(214.85 mg, 1.29 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 여과한 후 필터 케이크를 EtOAc(10 mL)로 세척하고 감압 하에 건조하여 검은색 고체(600 mg, 2.03 mmol, 수율 79%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-4-[(6-아미노-3-메틸-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온
DMF(2 mL) 중 (R)-4-[(3-메틸-6-니트로-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온(600 mg, 2.05 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 Pd/C(200 mg, 순도 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 상태에서 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지하였다. 혼합물을 60°C에서 H2(50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/에탄올 = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 노란색 고체(500 mg, 1.91 mmol, 수율 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.15 (br s, 2H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
2-클로로-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸]벤즈이미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
DMSO(10 mL) 중 (R)-4-[(6-아미노-3-메틸-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온(500 mg, 1.91 mmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(364.12 mg, 1.91 mmol)의 용액에 DIPEA(492.79 mg, 3.81 mmol, 664.13 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하고 감압 하에 건조하여 갈색 고체(550 mg, 1.17 mmol, 수율 62%, 순도 89%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.99 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (br dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 - 4.44(m, 1H), 4.14 - 4.24(m, 2H), 3.80 - 3.97(m, 2H), 3.33(br s, 3H).
2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
디옥산(5 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일] 메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(500 mg, 1.20 mmol), 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온(336.22 mg, 1.20 mmol) 및 Cs2CO3 (781.73 mg, 2.40 mmol)의 용액에 rac-BINAP-Pd-G3(119.05 mg, 119.96 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90°C에서 4시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 수율 19%, 순도 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.87 (br s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.46, 3.07 Hz, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 2H), 4.24 - 4.32 (m, 3H), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 3.69 - 3.87 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 14.12, 12.11 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.78 Hz, 3H).
2-[(3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (60)
EtOH(3.5 mL) 중 2-[(3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸] 벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트(100 mg, 151.38 μmol)의 용액에 MeNH2 (3.5mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4CO3)-ACN]; B%: 25%-45%, 8분)로 정제하여 백색 고체(10 mg, 18.66 μmol, 수율 12%, 순도 99%)로서 표적 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.81 (br d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.44, 1.94 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 4.14 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.94 - 4.00 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 - 3.16 (m, 1H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 2.18 - 2.25 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.88 Hz, 3H).
(S)-4-((3-메틸-6-니트로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
DMSO(10 mL) 중 3-메틸-6-니트로-1H-벤지미다졸-2-온(500 mg, 2.59 mmol), [(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트(842.69 mg, 3.11 mmol), K2CO3(715.52 mg, 5.18 mmol) 및 KI(214.85 mg, 1.29 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(10 mL)로 세척한 다음 감압 하에 건조하여 검은 고체(600 mg, 2.03 mmol, 수율 79%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-4-((6-아미노-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
DMF(2 mL) 중 (4R)-4-[(3-메틸-6-니트로-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온(600mg, 2.05mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 Pd/C(200 mg, 순도 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지하였다. 혼합물을 60°C에서 H2 (50psi)로 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/에탄올 = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 노란색 고체(500 mg, 1.70 mmol, 수율 83 %, 순도 89 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.23, 1.79 Hz, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.07 - 4.20 (m, 2H), 3.78 (br d, J = 5.72 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H).
(S)-2-클로로-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-((2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(10 mL) 중 (4S)-4-[(6-아미노-3-메틸-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온(500 mg, 1.91 mmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(364.12 mg, 1.91 mmol)의 용액에 DIEA(492.79 mg, 3.81 mmol, 664.13 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하고 감압 하에 건조하여 갈색 고체(560mg, 1.25mmol, 수율 66%, 순도 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 10.61 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 - 7.33 (m, 2H), 4.31 - 4.46 (m, 1H), 4.19 (br d, J = 5.25 Hz, 2H), 3.88 (br dd, J = 12.22, 5.30 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H).
2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
디옥산(5 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일] 메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(500 mg, 1.20 mmol), 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온(336.22 mg, 1.20 mmol) 및 Cs2CO3(781.73 mg, 2.40 mmol)의 용액에 rac-BINAP-Pd-G3(119.05 mg, 119.96 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90°C에서 4시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분))로 정제하여 노란색 고체(120 mg, 174.39 μmol, 수율 15%, 순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.90 (br d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.46, 3.07 Hz, 2H), 7.74 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.28, 1.76 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 - 4.57 (m, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 3H), 4.11 - 4.22 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 14.56, 6.15 Hz, 1H), 3.60 - 3.68 (m, 1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.78 Hz, 3H).
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (61)
EtOH(5 mL) 중 2-[(3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100.00 mg, 151.38 μmol)의 용액에 MeNH2(5 mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-45%, 8분)로 정제하여 흰색 고체(10mg, 18.66μmol, 수율 12%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (br s, 1H), 7.78 - 7.90 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.33 - 4.41 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.33 (br s, 3H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 2.70 - 2.84 (m, 2H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 0.88 (br d, J = 6.68 Hz, 3H).
화합물 60 & 61의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 15: 5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((3-메틸록세탄-3-일)메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (6)의 합성.
옥세탄-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(3 mL) 중 옥세탄-2-일메탄올(200 mg, 2.27 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(519.33 mg, 2.72 mmol)의 용액에 DMAP(27.73 mg, 227.00 μmol) 및 TEA(459.40 mg, 4.54 mmol, 631.92 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 백색 고체(440 mg, 1.82 mmol, 수율 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.54-4.89 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
메틸 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(1 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(100 mg, 187.99 μmol), 옥세탄-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(136.65 mg, 563.98 μmol), K2CO3(77.94 mg, 563.98 μmol), KI(15.60 mg, 94.00 μmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 H2O(3 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척한 후 고체를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(100 mg, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (6)
EtOH(5 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-1-(옥세탄-2-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트(100 mg, 166.11 μmol)의 혼합물에 메테나민(5 mL, 순도 40% H2O)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-75%,10분)로 정제하여 백색 고체(5 mg, 7.51 μmol, 수율 5%, 순도 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (S, 1H), 7.99 (S, 1H), 7.94 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.66 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 16: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(3-하이드록시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (18)의 합성
메틸 2-((1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(2 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(100 mg, 187.99 μmol), tert-부틸-(3-아이오도프로폭시)-디메틸-실란(56.44 mg, 187.99 μmol, 5.41 μL), K2CO3(51.96 mg, 375.98 μmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(1 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 H2O(10 mL x2), EtOAc(10 mL x2)로 세척한 다음 필터 케이크를 농축하여 노란색 고체(150 mg, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
2-((1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드
EtOH(10 mL) 중 메틸 2-[[1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트(150 mg, 85.19 μmol, 순도 40%), MeNH2(370.59 μmol, 9 mL, 순도 40% H2O)의 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 노란색 고체(100 mg, 56.88 μmol, 수율 67%, 순도 40%)로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다 .
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(3-하이드록시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드 (18)
THF(2 mL) 중 2-[[1-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 142.19 μmol)의 용액에 TBAF(1 M, 213.28 μL)를 첨가한 다음 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm, 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)로 직접 정제하여 백색 고체(6mg, 9.50μmol, 수율 7%, 순도 99%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.08 - 9.18 (m, 1H), 7.95 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 2H), 4.27 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (br d, J = 12.51 Hz, 2H), 3.54 (br t, J = 5.69 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 12.76 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.50 Hz, 3H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 0.82 - 0.86 (m, 6H).
실시예 17: 2-((6-((3- 클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일) 옥시)-N-메틸아세트아미드 (62) 및 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일) 옥시)-N-메틸아세트아미드 (63)의 합성
2-((3R,5S)-1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)에탄올 및 2-((3S,5R)-1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)에탄올
2-(1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)에탄올(1.2 g, 4.46 mmol)을 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm,5μm); 이동상: [n-헵탄-IPA (0.1%NH3.H2O)];B%: 10%-10%, 12 분)로 분리하여 무색 오일(540 mg, 1.98 mmol, 수율 44 %, 순도 99 %)로서 2-[(3R,5S)-1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리 딜]에탄올을 수득하였다; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.33 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 2.95 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8Hz, 3H); 및 무색 오일(510 mg, 1.79 mmol, 수율 40 %, 순도 94 %)로서 2-[(3S,5R)-1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올을 수득하였다;1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 2.95 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)에탄올
MeOH(2 mL) 중 2-[(3R, 5S)-1-벤질-4, 4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(200 mg, 742.59 μmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 TFA(338.69 mg, 2.97 mmol, 219.93 μL) 및 Pd/C(10%, 50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 H2 (15psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 노란색 오일(140 mg, 조(crude), TFA)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.99 - 2.86(m, 2H), 2.50 - 2.33(m, 2H), 2.09 - 2.00(m, 1H), 1.52 - 1.43(m, 1H), 1.09(d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R, 5S)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일) 피리딘-2-일) 아미노) -1-메틸-2-옥소-1, 2-디하이드로퀴놀린-3-일) 옥시)-N-메틸아세타미드 (62)
DMSO(0.5 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(40 mg, 92.54 μmol) 및 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(54.27 mg, 185.07 μmol, TFA)의 용액에 DIPEA(47.84 mg, 370.15 μmol, 64.47 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비- HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(8 mg, 13.63 μmol, 수율 15%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 ( d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.17 ( d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)에탄올
MeOH(2 mL) 중 2-[(3S,5R)-1-벤질-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(200 mg, 742.59 μmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 TFA(338.69mg, 2.97 mmol, 219.93 μL) 및 Pd/C(10%, 50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 H2(15 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 노란색 오일(120mg, 조(crude), TFA)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 4.43 - 4.34 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (63)
DMSO(0.5 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(40 mg, 92.54 μmol) 및 2-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]에탄올(54.27 mg, 185.07 μmol, TFA)의 용액에 DIPEA(35.88 mg, 277.61 μmol, 48.35 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%,8분)로 정제하여 백색 고체(11 mg, 18.78 μmol, 수율 20%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14 Hz , 1H), 4.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.66(d, J = 4.8Hz, 3H), 2.16 - 1.94(m, 3H), 1.82-1.74(m, 1H), 1.28 - 1.23(m, 2H), 0.82(d, J = 6.8Hz, 3H).
화합물 62 & 63의 절대 배열은 지방족 알코올기 및 메틸기가 시스-형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 18: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4r,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (64)의 합성
N-메틸-2-((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트아미드
DMF(100 mL) 중 3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-원(5 g, 22.71 mmol), 2-브로모-N-메틸-아세트아미드(4.14 g, 27.25 mmol), Cs2CO3(14.80 g, 45.42 mmol)의 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 물(150 mL)에 부어 세척하였다. 그런 다음 혼합물을 물(150 mL)에 붓고 침전된 고체를 여과하고 H2O(200 mL) 및 MTBE(200 mL)로 세척한 다음 고체를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(3.3 g, 10.51 mmol, 수율 46%, 순도 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트미드
DMF(60 mL) 중 N-메틸-2-((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세타미드의 용액에 아르곤 분위기 하에 Pd/C(1 g, 11.33 mmol, 순도 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 H2(50 Psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 노란색 고체(1.8 g, 6.13 mmol, 수율 54%, 순도 89%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMF(20 mL) 중 2-((6-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(1 g, 3.83 mmol), 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(793.97 mg, 3.83 mmol), DIEA(989.32 mg, 7.65 mmol, 1.33 mL)의 혼합물을 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체(1.1 g, 1.35 mmol, 수율 35%, 순도 53%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.60, 1.59 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4r,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (64)
DMSO(1 mL) 중 2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디 하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(50 mg, 115.67 μmol) 및 (3S,4R,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘(38.78 mg, 231.34 μmol, HCl)의 용액에 DIEA(74.75 mg, 578.36 μmol, 100.74 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 35%-65%,8분)로 정제하여 백색 고체(12mg, 22.07μmol, 수율 19%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.99, 2.38 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.99 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 5H), 1.73 (dd, J = 9.29, 4.65 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.48 Hz, 6H).
실시예 19: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4r,5S)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘 -1-일) 피리딘-2-일) 아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일) 옥시)-N-메틸 아세트아미드 (47) 및 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4s,5S)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘-1-일) 피리딘-2-일) 아미노) -1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일) 옥시) -N-메틸 아세트아미드 (46)의 합성
(3R,5S)-벤질 3,5-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(4 mL) 중 (3S,5R)-1-벤질-3,5-디메틸-피페리딘-4-온(400 mg, 1.84 mmol)의 용액에 벤질 카보노클로라이드산염(480.44 mg, 2.82 mmol, 400.37 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 110°C에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸아세테이트/석유 용출액)로 정제하여 백색 고체(300 mg, 1.04 mmol, 수율 57%, 순도 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 5H), 5.20 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
벤질 (3S,4R,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(45 mL) 중 벤질 (3S,5R)-3,5-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(4.1 g, 15.69 mmol)의 용액에 0°C에서 NaBH4(712.30 mg, 18.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 1N HCl(10 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음 혼합물을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고 물 10 mL x3)로 세척하고 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*80mm*10μm, 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B%: 25% -50%, 20 분)로 정제하여 무색 오일(1.4 g, 5.26 mmol, 수율 34 %, 순도 99 %)로서 벤질 (3S,4S,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.36 - 7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.74 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0Hz, 6H); 및 무색 오일(0.9 g, 3.35 mmol, 수율 21 %, 순도 98 %)로서 벤질 (3S,4R,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ) δ = 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
(3R,4R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-4-올
MeOH(2 mL) 중 벤질 (3S,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 759.50 μmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 TFA(346.39 mg, 3.04 mmol, 224.93 μL) 및 Pd/C(50 mg, 순도 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 H2(15 Psi)에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 노란색 오일(150 mg, 조(crude), TFA)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.33 (s, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4r,5S)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (47)
DMSO(1 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(50 mg, 115.67 μmol) 및 (3S,4R,5R)-3,5-디메틸피페리딘-4-올(45.00 mg, 185.02 μmol, TFA)의 용액에 DIPEA(74.75 mg, 578.36 μmol, 100.74 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(2 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고 여과하고 필터 케이크를 물(5mL x2), EtOAc(5 mL x2)로 세척하고 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 백색 고체(30mg, 56.21 μmol, 수율 49 %, 순도 98 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.46- 7.44 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 6H), 1.42 (s, 2H), 0.83 (s, 6H).
(3R,4S,5S)-3,5-디메틸피페리딘-4-올
MeOH(2 mL) 중 벤질(3S,4S,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 759.50 μmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 TFA(346.39mg, 3.04 mmol, 224.93 μL) 및 Pd/C(50 mg, 순도 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 H2(15 Psi)에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 노란색 오일(150 mg, 조(crude), TFA)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 3.05(s, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4s,5S)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (46)
DMSO(0.5 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3 퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(25 mg, 57.84 μmol) 및 (3S,4S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-4-올(21.10 mg, 86.75 μmol, TFA)의 용액에 DIPEA(37.37 mg, 289.18 μmol, 50.37 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(2 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 물(5 mL x2), EtOAc(5 mL x2)로 세척한 후 감압 하에 건조하여 백색 고체(9.4mg, 17.52μmol, 수율 30%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 ( s, 1H), 7.67- 7.64 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 3H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.67 (m, 3H), 1.66(s, 2H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 20: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4S,5S)-4-플루오로-3, 5-디메틸피페리딘-1-일) 피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (45)의 합성.
(3R,4S,5S)-벤질4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트
DCM(3 mL) 중 벤질(3S,4R,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트(300.00 mg, 1.14 mmol)의 용액에 -65°C에서 DAST(367.27 mg, 2.28 mmol, 301.04 μL)를 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 pH 8~9에 도달할 때까지 혼합물에 첨가한 다음 에틸 아세테이트(10 mL x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸아세테이트/석유 용출액)로 정제하여 반정제된 생성물을 수득하였다. 이러한 생성물을 p-TLC(용출액 25% 에틸아세테이트/석유)로 추가 정제하여 노란색 오일(50 mg, 150.76 μmol, 수율 13%, 순도 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.44 (d, J = 10Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 6H).
(3R,4S,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘
EtOH(1 mL) 중 벤질 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트(40 mg, 150.76 μmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 Pd/C(10%, 8 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 H2(15 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 HCl/다이옥산(2 mL)에 첨가하고 20°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 백색 오일(20 mg, 57.26 μmol, 수율 38%, 순도 48%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ) δ 4.61-4.49 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.11 - 1.10 (m, 6H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4S,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (45)
DMF(0.5 mL) 중 2-[[6-[(3,6- 디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(30 mg, 69.40 μmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(18.62 mg, 111.04 μmol, HCl)의 용액에 DIPEA(26.91 mg, 208.20 μmol, 36.27 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%,8분)로 정제하여 백색 고체(4.5mg, 8.38μmol, 수율 12%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 3H), 3.98 (br dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.78 ( t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 21: 2-((6-((6-((3S,5R)-3- 아미노-4,4- 디플루오로-5- 메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2- 디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아마이드 (43) 및 2-((6-((6-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (44)의 합성
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1일)피리딘-2일)아미노)-1메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(3 mL) 중 2-(4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(250.00 mg, 892.00 μmol) 및 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(296.60 mg, 686.15 μmol)의 용액에 DIPEA (177.36 mg, 1.37 mmol, 239.03 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 세척, 수집 및 진공에서 건조하여 노란색 고체(450 mg, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((6-(3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
EtOH(20 mL) 중 2-[[6-[[3- 클로로 -5-시아노-6-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디 플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N- 메틸-아세트아미드(400 mg, 591.66 μmol)의 용액에 MeNH2 (86.13 mg, 1.11 mmol, 20 mL, 순도 40% H2O)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(50mg 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 진공에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80 * 40mm * 3μm; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-45%,8분)로 정제하여 백색 고체(68mg, 순도 98.90%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((6-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (43) 및 2-((6-((6-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (44)
라세메이트(68 mg)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAR AD(250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 50%-50%, 15 분)로 분리하고, 예비-HPLC (컬럼: C18-1 150 * 30mm * 5μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-60 %, 20 분)로 추가 정제하여 백색 고체(8.5 mg, 15.38 μmol, 수율 12 %, 순도 99 %)로서 2-[[6-[[6-[(3R,5S)-3-아미 -4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-3-클로로-5-시아노-2-피리 딜]아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.31 - 4.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.61 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.4Hz, 3H); 및 백색 고체 (13 mg, 23.25 μmol, 수율 19 %, 순도 98 %)로서 2-[[6-[[6-[(3S,5R)-3-아미노-4,4- 디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-3-클로로-5-시아노-2-피리딜]아미노]-1-메틸 -2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸아세트아미드를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 43 & 44의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 22: 2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (65)의 합성.
tert-부틸 3-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
DMSO(1.5 mL) 중 메틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(100 mg, 187.99 μmol), tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(55.86 mg, 187.99 μmol, 5.41 μL), K2CO3(51.96 mg, 375.98 μmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물(동일한 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 20°C로 냉각하고 물(2 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 H2O(50 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척한 다음 고체를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(200 mg, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 701.3.
tert-부틸 3-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
EtOH(10 mL) 중 tert-부틸 3-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-3-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)-2-옥소-1-퀴놀릴]메틸]아제티딘-1-카복실레이트(200 mg, 285.24 μmol), MeNH2/H2O(10 mL, 순도 40%)의 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 노란색 고체(250mg, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: [M+H]+ = 700.2.
2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (65)
DCM(2 mL) 및 TFA(1 mL) 중 tert-부틸 3-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-1-퀴놀릴]메틸]아제티딘-1카복실레이트(250 mg, 357.05 μmol)의 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 p-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 10분)로 정제하여 백색 고체(25 mg, 37.34 μmol, 수율 10%, 순도 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 - 9.21 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 4.63 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.94, 1.81 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.49 - 4.61 (m, 4H), 4.12 (br d, J = 12.51 Hz, 2H), 3.41 (br d, J = 5.00 Hz, 4H), 2.99 - 3.10 (m, 1H), 2.78 (br t, J = 13.01 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.50 Hz, 4H), 1.96 - 2.17 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.63 Hz, 6H).
실시예 23: 2-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴 (24) 및 2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴 (25)의 합성
에틸 4-하이드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
DMF(500 mL) 중 6-니트로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(20 g, 96.09 mmol) 및 디에틸 말로네이트(23.09g, 144.14mmol, 21.78mL)의 용액에 0°C에서 NaH(7.69 g, 192.19 mmol, 순도 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고 물(1000 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 1N HCI 수용액으로 pH =7로 중화시키고 생성 혼합물을 20°C에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 노란색 침전물을 여과하고 물(1 L)로 세척하였다. 노란색 침전물을 감압 하에 건조하여 노란색 고체(46g, 160.49mmol, 수율 84%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
에틸 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4-하이드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(46 g, 165.34 mmol)를 POCl3(450 mL)에 혼합한 후, 혼합물을 80°C에서 4시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 25°C에서 30분 동안 MTBE(100 mL)로 삼투시켜 노란색 고체(37 g, 114.07 mmol, 수율 69%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 4-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린-3-카복실레이트(35 g, 111.07 mmol), NaOAc(10.02 g, 122.18 mmol)를 AcOH(350 mL)에 혼합한 후, 혼합물을 120°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물(500 mL)을 첨가하여(2 g 스케일의 다른 배치(batch)와 결합) 침전물을 형성하고, 이를 여과하고 H2O(1 L)로 세척한 다음 고체를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(25 g, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
DMF(150 mL) 중 에틸 4-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로 퀴놀린-3-카복실레이트(15 g, 50.56 mmol)의 혼합물에 NaH(2.83 g, 70.79 mmol, 순도 60%)를 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물에 아이오도메탄(35.88 g, 252.81 mmol, 15.74 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고 이를 여과하고 H2O(100 mL)로 세척한 다음 고체를 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 2/1)로 정제하여 반정제 생성물을 수득하였고, 이를 역상 MPLC(중성 조건; 컬럼: 330g Agela C18; 이동상: [물-ACN]; 구배 B%: 25-50% 20분; 50-50% 20분)로 추가 정제하여 노란색 고체(9.3 g, 29.68 mmol, 수율 59%, 순도 99% )로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(S)-에틸 4-((1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
MeCN(5 mL) 중 에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(500 mg, 1.61 mmol) 및 (S)-3-아미노-3-사이클로프로필-2,2-디플루오로프로판-1-올 하이드로클로라이드(413.65 mg, 2.20 mmol)의 용액에 DIEA(519.40 mg, 4.02 mmol, 700.00 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 160°C에서 32시간 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 고체(680 mg, 799.28 μmol, 수율 50%, 순도 50%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 426.1.
(S)-4-((1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
NaOH(2 M, 25.00 mL) 중 (S)-에틸 4-((1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(680 mg, 1.60 mmol)의 용액에 NaOH(2 M, 25.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 85°C에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(20 mL)을 첨가한 후 3N HCl을 pH=6이 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(400 mg, 520.77 μmol, 수율 33%, 순도 46%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.36, 2.44 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.42 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.59 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 3.72 - 3.89 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 1.29 - 1.38 (m, 1H), 0.64 - 0.72 (m, 1H), 0.60 (dq, J = 9.40, 4.77 Hz, 1H), 0.46 - 0.54 (m, 1H), 0.24 (dq, J = 9.55, 4.84 Hz, 1H).
(S)-3-브로모-4-((1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
DCM(8 mL) 중 (S)-4-((1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-1- 메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(400 mg, 1.13 mmol) 및 NBS(201.49 mg, 1.13 mmol)의 용액에 0°C에서 N2 분위기 하에 TFA(645.42 mg, 5.66 mmol, 419.10 μL)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(50 mL)를 혼합물에 첨가하고 DCM(20 mL x3)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/min)로 정제하여 백색 고체(400 mg, 832.92 μmol, 수율 74%, 순도 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.35, 2.51 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 11.13 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 5.14Hz, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 3.77 - 3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.20 - 1.33 (m, 1H), 0.52 - 0.70 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H).
(S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
THF(10 mL) 중 (S)-3-브로모-4-((1-사이클로프로필-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(400 mg, 925.46 μmol)의 용액에 20°C에서 N2 분위기 하에 t-BuLi(1.3 M, 1.14 mL)(펜탄 1.3M)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 0.25시간 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고 CH2Cl2(20 mL x2)로 수성 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고 염수(50 mL)로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/min)로 정제하여 노란색 고체(250 mg, 711.63 μmol, 수율 77%)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.32, 2.52 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.43 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 4.34 - 4.56 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 1.29 - 1.40 (m, 1H), 0.68 - 0.77 (m, 1H), 0.49 - 0.59 (m, 2H), 0.30 - 0.38 (m, 1H).
(S)-10-아미노-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
THF(10 mL) 중 Pd/C(0.05 g, 768.56 μmol, 순도 10%)의 혼합물에 (S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(250 mg, 711.63 μmol)을 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 상태에서 H2로 여러 번 탈기하고 퍼지하였다. 혼합물을 60°C에서 2시간 동안 H2(15 psi)로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 노란색 고체(150 mg, 261.42 μmol, 수율 37%, 순도 56%)로 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 322.1.
(S)-2,5-디클로로-6-((2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴
DMF(5 mL) 중 (S)-10-아미노-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(150 mg, 466.82 μmol) 및 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(96.84 mg, 466.82 μmol)의 용액에 DIEA(120.67 mg, 933.65 μmol, 162.62 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 노란색 고체(150 mg, 152.34 μmol, 수율 33%, 순도 50%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 492.0.
tert-부틸 (1-(5-클로로-3-시이노-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO(2 mL) 중 (S)-2,5-디클로로-6-((2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴(150mg, 304.69 μmol) 및 tert-부틸 N-(5-메틸-3-피페리딜)카르바메이트(78.36 mg, 365.63 μmol)의 용액에 DIEA(78.76 mg, 609.38 μmol, 106.14 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(5 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 노란색 고체(150 mg, 111.92 μmol, 수율 37%, 순도 50%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 670.2.
2-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코니노니트릴
HCl/EtOAc(4 M, 7.50 mL) 중 tert-부틸(1-(5-클로로-3-시아노-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(150 mg, 223.83 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축하고, 이를 추가 작업 없이 사용하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: 컬Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-60%, 10분)로 정제하여 노란색 고체(40 mg, 70.07 μmol, 수율 31%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.09 - 8.13 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.99, 1.65 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.05, 1.10 Hz, 1H), 6.26 - 6.33 (m, 1H), 4.26 - 4.51 (m, 3H), 4.14 (d, J = 11.74 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.28 - 1.37 (m, 1H), 0.72 - 0.82 (m, 2H), 0.68 (d, J = 7.09 Hz, 3H), 0.52 (d, J = 5.14 Hz, 2H), 0.28 - 0.36 (m, 1H).
2-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제핀 [2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴 (24)
2-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제핀[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴(70.00 mg, 122.80 μmol)을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm); 이동상: [ACN/IPA(0.1%NH3H2O)];B%: 65%-65%,30 분)로 분리하여 노란색 고체(8 mg, 13.31 μmol, 수율 11 %, 순도 95 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.94, 1.79 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.24 - 4.48 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.64 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 1H), 3.06 (t, J = 11.32 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 11.98 Hz, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.16 Hz, 1H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.30 - 1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (q, J = 11.96 Hz, 1H), 0.68 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 0.53 (t, J = 5.66 Hz, 2H), 0.28 - 0.35 (m, 1H).
2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제핀[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코니노니트릴 (25)
2-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-(((S)-2-사이클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로-[1,4]옥사제핀[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴(70.00 mg, 122.80 μmol)을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm); 이동상: [ACN/IPA(0.1%NH3H2O)];B%: 65%-65%,30 분)로 분리하여 노란색 고체(8.2 mg, 14.18 μmol, 수율 12 %, 순도 99 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.38 Hz, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.29 - 4.53 (m, 3H), 3.99 (d, J = 12.52 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.24 - 3.32 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.86 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 12.16 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 5.27, 2.67 Hz, 1H), 1.35 - 1.42 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.12 (q, J = 12.20 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 5.01 Hz, 2H), 0.38 (d, J = 4.41 Hz, 1H).
화합물 24 & 25의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 24: 2-((6-((6-(( 3R , 5S )-3- 아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3- 클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (39) 및 2-((6-((6-(( 3S , 5R )-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3- 클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (40)의 합성
tert-부틸(1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO(6 mL) 중 2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드(300 mg, 694.03 μmol), tert-부틸 N-(5-메틸-3-피페리딜)카바메이트(178.48 mg, 832.83 μmol) 및 DIEA(179.40 mg, 1.39 mmol, 241.77 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크에를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하여 회색 고체(300 mg, 418.95 μmol, 수율 60%, 순도 85%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 610.2.
2-((6-((6-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드
tert-부틸 (1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(300 mg, 491.72 μmol) 및 HCl/EtOAc(4N HCl in EtOAc, 20mL의 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축하고, 추가 작업 없이 정제하였다. 혼합물을 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 7분)로 정제하여 노란색 고체(150 mg, HCl, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 26°C) δ 9.12 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.00 - 8.08 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.05, 2.20 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 - 3.21 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.74 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 1.72 - 1.86 (m, 1H), 1.16 (q, J = 11.86 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.48 Hz, 3H).
2-((6-((6-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (39)
2-((6-((6-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(150 mg, 274.50 μmol, HCl)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 μm); 이동상: 0.1%NH3HZO EtOH; B%: 47%-47%, 7분)로 분리하여 백색 고체(10 mg, 18.50 μmol, 수율 7%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 24°C) δ 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.80, 1.83 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.24 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.52 Hz, 4H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.23 Hz, 1H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.64 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 1.18 - 1.30 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.48 Hz, 3H).
2-((6-((6-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (40)
2-((6-((6-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2- 일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (150 mg, 274.50 μmol, HCl)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 μm); 이동상: 0.1%NH3HZO EtOH; B%: 47%-47%, 7분)로 분리하여 백색 고체(10mg, 18.50μmol, 수율 7%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 24°C) δ 9.13 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.01 - 8.11 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (t, J = 10.58 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 2.37 - 2.45(m, 1H), 2.02 - 2.10(m, 1H), 1.78(d, J = 3.55 Hz, 1H), 1.09 - 1.29(m, 2H), 0.83(d, J = 6.48 Hz, 3H).
화합물 39 & 40의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 25: 2-((3R,5S)-3-아미노-5- 메틸피페리딘-1-일)-5- 클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (35) 및 2-((3S,5R)-3- 아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (36)의 합성
tert-부틸(1-(5-클로로-3-시아노-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO(1 mL) 중 2,5-디클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(100 mg, 237.93 μmol), tert-부틸(5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(61.19 mg, 285.52 μmol) 및 DIEA(61.50 mg, 475.86 μmol, 82.89 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(150 mg, 213.51 μmol, 수율 90%, 순도 85%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M-Boc+H]+ = 498.2.
2-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
tert-부틸(1-(5-클로로-3-시아노-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(130 mg, 217.34 μmol) 및 HCl/EtOAc(4 M, 13 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 노란색 고체(25 mg, 46.43 μmol, 수율 21 %, 순도 99 %, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.78 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 1.17 (s, 7H), 1.67 - 1.75 (m, 3H), 2.02 (br d, J = 11.98 Hz, 1H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.83 (t, J = 11.92 Hz, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.85 - 3.90 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (br s, 3H), 8.99 (s, 1H).
2-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피레리딘-1-일)-5-클로로 -6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (35) 및 2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5- 클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (36)
라세믹 2-(3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(50 mg, HCl)을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; b%: 30%-30 %, 10 분)로 분리하여 백색 고체(11.6 mg, 22.90 μmol, 수율 24 %, 순도 98 %)로서 2-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미 다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.78 (d, J = 6.60Hz, 3H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 1.67 - 1.74 (m, 3H), 2.04 (br d, J = 11.49 Hz, 1H), 2.40 (br d, J = 11.86 Hz, 1H), 2.85 (br t, J = 11.86 Hz, 1H), 3.10 (br t, J = 10.82 Hz, 1H), 3.32 (br s, 2H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 3.96 (br d, J = 11.49 Hz, 1H), 4.28 (br d, J = 9.66 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.22 (br s, 3H), 8.99 (s, 1H); 및 백색 고체(12.2 mg, 24.27 μmol, 수율 26%, 순도 99%)로서 2-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.76 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.79 - 0.87 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.57 - 1.65 (m, 1H), 1.67 - 1.73 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 12.23 Hz, 1H), 2.33 (br t, J = 12.10 Hz, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.86 - 3.92 (m, 2H), 4.04 (br d, J = 11.74 Hz, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.44, 1.59 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
화합물 35 & 36의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 26: 클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (41) 및 2-((6-((6-((3R,5S)-3- 아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (42)의 합성
메틸 2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(35 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(3.5g, 8.35mmol)의 용액에 K2CO3(2.31 g, 16.70 mmol) 및 3-(아이오도메틸)옥세탄(1.65 g, 8.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(2 0mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조하여 노란색 고체(4g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 489.0.
2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산
EtOH(40 mL) 및 H2O(40 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트(4 g, 8.17 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(1.72 g, 40.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축하여 노란색 고체(4 g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 474.9.
2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMF(30 mL) 중 2-[[6-[(3,6- 디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세트산 용액(4 g, 8.42 mmol) 및 MeNH2 (1.14 g, 16.83 mmol, HCl)의 용액에 HATU(6.40 g, 16.83 mmol) 및 DIPEA(4.35 g, 33.66 mmol, 5.86 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물(60mL)을 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 25°C에서 10분 동안 EtOAc(20 mL)로 삼투시켜 노란색 고체(1.2g, 1.72mmol, 수율 20%, 순도 70%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 488.2.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1일)피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(2 mL) 중2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸아세트아미드(200 mg, 409.57 μmol) 및 2-(4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(114.79 mg, 409.57 μmol)의 용액에 DIPEA(105.87 mg, 819.13 μmol, 142.68 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-65%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(100 mg, 136.59 μmol, 수율 25 %)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((6-(3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (41)
EtOH(4 mL) 중 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3 퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 136.59 μmol)의 용액에 NH2NH2 .H2 O(102.56 mg, 2.05 mmol, 99.58 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비- HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)로 정제하여 백색 고체(40 mg, 61.58 μmol, 수율 45%, 순도 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.66 (br d, J = 7.00 Hz, 2H), 4.57 - 4.63 (m, 2H), 4.48 - 4.56 (m, 4H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.11 (br d, J = 12.01 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 14.07, 7.10 Hz, 1H), 2.89 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.87(m, 2H), 2.67(d, J = 4.63Hz, 3H), 1.98 - 2.18(m, 1H), 1.77(br d, J = 1.63Hz, 2H), 0.86(d, J = 6.63Hz, 3H).
2-((6-((6-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (41) 및 2-((6-((6-((3R,5S)-3- 아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(42)
2-[[6-[[6-[(3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜)-3-클로로-5-시아노-2-피리딜]아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]산소]-N-메틸-아세트아미드(40 mg, 66.44 μmol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 10 분)로 분리하여 백색 고체(12 mg, 19.73 μmol, 수율 30 %, 순도 99 %)로서 2-[[6-[[6-[(3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-3-클로로-5-시아노-2-피리딜]아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N- 메틸-아세트아미드를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 1.79 Hz, 2H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.66 (br d, J = 6.91 Hz, 2H), 4.57 - 4.62 (m, 2H), 4.47 - 4.56 (m, 4H), 4.08 - 4.30 (m, 2H), 3.43 (dt, J = 14.04, 6.99 Hz, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.58, 7.27 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.53 Hz, 3H), 1.99 - 2.17 (m, 1H), 1.77 (br s, 1H), 0.86 (d, J = 6.68 Hz, 3H); 및 백색 고체로서 2-[[6-[[6-[(3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-3-클로로-5-시아노-2-피리 딜]아미노]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-3 퀴놀릴]옥시]-N- 메틸-아세트아미드를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.66 (br d, J = 7.03 Hz, 2H), 4.57 - 4.63 (m, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 4H), 4.07 - 4.30 (m, 2H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.55, 7.21 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.53 Hz, 3H), 1.99 - 2.15 (m, 1H), 1.72 - 1.90 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.68 Hz, 3H).
화합물 41 & 42의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 27: 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5- 클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디 하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (37) 및 2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (38)의 합성
4-니트로-N1-(옥세탄-3-일메틸)벤젠-1,2-디아민
DMSO(20 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-아닐린(2 g, 12.81 mmol) 및 옥세탄-3-일메탄아민(1.34 g, 15.37 mmol)의 용액에 K2CO3(2.66 g, 19.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가한 다음 DCM(300mL x4)으로 혼합물을 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 백색 고체(2.5 g, 10.53 mmol, 수율 82%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ 7.51 (dd, J = 8.82, 2.62 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 5.01 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 7.51, 6.08 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 7.27, 5.36 Hz, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H).
6-니트로-3-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤지미다졸-2-온
DMF(10 mL) 중 4-니트로-N1-(옥세탄-3-일메틸)벤젠-1,2-디아민(1 g, 4.48 mmol) 및 CDI(1.09 g, 6.72 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 후, 혼합물을 15°C에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 그런 다음 물(80 mL)을 추가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(45 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 0/1)로 정제하여 노란색 고체(1.1 g, 4.10 mmol, 수율 92%, 순도 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ 8.00 (dd, J = 8.70, 2.26 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 4.61(dd, J = 7.63, 6.20 Hz, 2H), 4.41(t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.18(d, J = 7.15 Hz, 2H), 3.33 - 3.44(m, 1H).
3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-5-니트로-1-(옥세탄-3-일메틸)벤지미다졸-2-온
DMF(10 mL) 중 6- 니트로-3-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤지미다졸-2-온(1.3 g, 5.22 mmol), 3- 하이드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.02 g, 7.83 mmol) 및 Cs2CO3(5.10 g, 15.66 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(60 mL)을 추가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1)로 정제하여 노란색 고체(1 g, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ 8.05 (dd, J = 8.69, 2.06 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.63, 6.25 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.07 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.13 Hz, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 3.39 (dt, J = 13.91, 6.86 Hz, 1H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)벤지미다졸-2-온
DMF(10 mL) 중 Pd/C(200 mg, 순도 10%)의 혼합물에 3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-5-니트로-1-(옥세탄-3-일메틸)벤지미다졸-2-온(1 g, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 12시간 동안 H2(15 psi)에서 교반하였다. 혼합물에 Celite®를 첨가하고 여과하여 여과액을 얻은 후 진공에서 농축하여 적색 고체(900 mg, 2.71 mmol, 수율 91%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ 6.85 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.25, 2.00 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.58 (dd, J = 7.75, 6.13 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.07 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 3.74 - 3.86 (m, 2H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 1.58 - 1.73 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
2,5-디클로로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
DMF(9 mL) 중 5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일 틸)벤지미다졸-2-온 (800 mg, 2.62 mmol), 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(543.46 mg, 2.62 mmol) 및 DIEA(677.17 mg, 5.24 mmol, 912.63 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 250*70mm#10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-60%, 20분)로 정제하여 백색 고체(700mg, 1.40mmol, 수율 53%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ 9.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 7.69, 6.14 Hz, 2H), 4.42 - 4.44 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.14 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 1.65 - 1.77 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
5-클로로-2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 2,5-디클로로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 314.89 μmol), 2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3일)이소인돌린-1,3디온 (88.25 mg, 314.89 μmol) 및 DIEA(203.49 mg, 1.57 mmol, 274.24 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO4)-ACN]; B%: 40%-60%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(170mg, 228.98μmol, 수율 73%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 720.0.
2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (37)
EtOH(10 mL) 중 5- 클로로-2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5- 메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5일)아미노)니코티노니트릴(170 mg, 236.06 μmol)의 용액에 MeNH2/H2O(10 mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)로 직접 정제하여 백색 고체(35 mg, 55.76 μmol, 수율 24%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 22°C) δ 7.97 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (br s, 1H), 3.89 (br s, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 2.77 - 2.91 (m, 2H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 1.92 - 2.09 (m, 1H), 1.68 - 1.73 (m, 2H), 1.66 (br s, 1H), 1.16 (d, J = 0.73 Hz, 6H), 0.76 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
5-클로로-2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 2,5-디클로로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 314.89 μmol), 2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3일)이소인돌린-1,3-디온(88.25 mg, 314.89 μmol) 및 DIEA(203.49 mg, 1.57 mmol, 274.24 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기에서 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(150 mg, 202.04 μmol, 수율 64%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 720.0.
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (38)
EtOH(10 mL) 중 5- 클로로 -2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5- 메틸피페리 -1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노트릴(150 mg, 208.29 μmol)의 용액에 MeNH2/H2O(10 mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)로 직접 정제하여 백색 고체(30mg, 50.33 μmol, 수율 24%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 22°C) δ 9.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 7.76, 6.05 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 4.11 - 4.19 (m, 3H), 3.94 (br dd, J = 13.51, 2.14 Hz, 1H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 2.78 - 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.70 (m, 1H), 1.94 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.15 (s, 6H), 0.75 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
화합물 37 & 38의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 28: 2-((1-(2-아미노에틸)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (66)의 합성
메틸 2-((1-(2-((테트-부톡시카보닐)아미노)에틸)-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(10 mL) 중 메틸 2-[(6-니트로-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일)옥시]아세테이트(500 mg, 1.80 mmol), tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(2.01 g, 8.99 mmol), K2CO3 (496.77 mg, 3.59 mmol) 및 KI(149.16 mg, 898.58 μmol, 0.5 eq)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(60 mL)을 추가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 갈색 오일(1 g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 422.2.
2-((1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산
EtOH(4 mL) 및 H2O(4 mL) 중 메틸 2-((1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트(800 mg, 1.90 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(159.33 mg, 3.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 노란색 고체(800 mg, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 408.0.
tert-부틸(2-(3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카바메이트
DMF(6 mL) 중 2-((1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산(800 mg, 1.96 mmol), 메테아민(530.37 mg, 7.86 mmol, HCl), HATU(1.49 g, 3.93 mmol) 및 DIEA(1.02 g, 7.86 mmol, 1.37 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(40 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축하여 노란색 오일(800 mg, 1.09 mmol, 수율 56%, 순도 57%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 421.2.
tert-부틸 (2-(6-아미노-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1 (2H)-일)에틸)카바메이트
DMF(15 mL) 중 Pd/C(0.1 g, 순도 10%)의 용액에 tert-부틸(2-(3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카르바메이트(600 mg, 1.43 mmol)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 H2(50 psi)에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 추가 작업 없이 진공에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 10분)로 정제하여 백색 고체(90mg, 187.91μmol, 수율 13%, 순도 82%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (s, 9H), 2.67 - 2.72 (m, 3H), 3.37 (br d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.31 (br t, J = 5.44 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.22 (br s, 2H), 6.70 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1H), 7.01 (br t, J = 5.44 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.84 (br d, J = 4.03 Hz, 1H).
tert-부틸 (2-(6-아미노-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카바메이트
DMF(1 mL) 중 tert- 부틸 (2-(6-아미노-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소 퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카바메이트(60 mg, 153.68 μmol), 2,5,6-트리클로로피리딘-3-카르보니트릴(31.88 mg, 153.68 μmol) 및 DIEA(39.72 mg, 307.35 μmol, 53.54 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(15 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 수득하였고, 일르 진공 상태에서 건조하여 회색 고체(60mg, 56.98μmol, 수율 37%, 순도 53%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 561.2.
tert-부틸(2-(6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카바메이트
DMSO(1 mL) 중 tert- 부틸 (2-(6-아미노-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카바메이트(60.00 mg, 106.87 μmol), (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(53.75 mg, 320.62 μmol, HCl) 및 DIEA(138.13 mg, 1.07 mmol, 186.15 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하ㅓ고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 수득하였고, 이를 진공 상태에서 건조하여 회색 고체(60 mg, 62.78 μmol, 수율 59%, 순도 69%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M-56]+ =600.2, [M-100]+ = 556.3.
2-((1-(2-아미노에틸)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드 (66)
HCl/EtOAc(4 M, 6 mL) 중 tert-부틸(2-(6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸)카바메이트(60 mg, 91.44 μmol)의 용액을 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(45 mg, 74.12 μmol, 수율 11%, 순도 98%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.86 (d, J = 6.85 Hz, 6H), 1.74 - 1.95 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.65 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 12.65 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 12.59, 3.79 Hz, 2H), 4.53 - 4.58 (m, 4H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 7.85 - 7.88 (m, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.12 (s, 3H), 9.07 - 9.12 (m, 1H).
실시예 29: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (67)의 합성.
tert-부틸 2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)메틸)모포린-4-카복실레이트
DMSO(25 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6- 디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(2 g, 4.77 mmol) 및 tert-부틸 2-(브로모메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1.47 g, 5.25 mmol)의 용액에 K2CO3(1.32g, 9.54 mmol) 및 KI(395.98 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 4시간 동안 교반하고 물(50 mL)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(50 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 감압 하에 농축하여 백색 고체(2.9 g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 618.1.
2-((1-((4-(tert-부톡시카보닐)모르폴린-2-일)메틸)-6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산
EtOH(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중 tert-부틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-3-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)-2-옥소-1-퀴놀릴]메틸]모르폴린-4-카복실레이트(2.9 g, 4.69 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(255.80 mg, 6.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 예비-HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*80mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 20분)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) = 9.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.52 - 4.14 (m, 4H), 3.84 - 3.56 (m, 4H), 3.17- 2.67 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
tert-부틸 2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)메틸)모포린-4-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 2-[[1-[(4-tert-부톡시카보닐모르폴린-2-일)메틸]-6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세트산(1 g, 1.65 mmol) 및 메테나민(223.41 mg, 3.31 mmol, HCl)의 용액에 HATU(1.26 g, 3.31 mmol) 및 DIPEA(855.29 mg, 6.62 mmol, 1.15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고 여과한 후 필터 케이크를 물(20 mL x2), PE(20 mL x2)로 세척하고 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 617.2.
tert-부틸(3-(6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)-2-methylpropyl)카바메이트
DMSO(1 mL) 중 tert- 부틸 2-[[6-[(3,6- 디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-3-[2-(메틸 아미노)-2- 옥소-에톡시]-2- 옥소-1-퀴놀릴]메틸]모르 폴린-4-카복실레이트(100 mg, 161.95 μmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(32.58 mg, 194.34 μmol, HCl)의 용액에 DIPEA(62.79 mg, 485.85 μmol, 84.63 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 물(10 mL x2) 및 EA(10 mL x2)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 백색 고체(90 mg, 126.37 μmol, 수율 78%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 712.3.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-하이드록시-3-(메틸아미노)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (67)
HCl/EtOAc(4 mL, 4 M) 중 tert-부틸 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-1-퀴놀린]메틸]모르폴린-4-카복실레이트(330 mg, 463.35 μmol)의 용액에 25°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 예비-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)로 정제하여 백색 고체(30 mg, 45.74 μmol, 수율 10%, 순도 99%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61-9.59 (m, 1H), 9.52-9.50 (m, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.94 (m, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.13 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 6H).
실시예 30: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-모폴리노에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(68)의 합성.
2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
NMP(3 mL) 및 EtOH(27 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(3 g, 7.16 mmol)의 용액에 MeNH2(4.44 g, 57.25 mmol, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20°C로 냉각하고 EtOH(90 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(2.6 g, 5.41 mmol, 수율 76%, 순도 87%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 418.0.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-(4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(1 mL) 중 2-[[6-[(3,6- 디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(500 mg, 1.20 mmol) 및 (3R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(300.64 mg, 1.79 mmol, HCl)의 용액에 DIEA(618.04 mg, 4.78 mmol, 832.94 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척한 다음 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(600 mg, 818.77 μmol, 수율 68%, 순도 70%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [m+h]+ = 513.3.
2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-1-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-3-퀴놀린]옥시]-N-메틸-아세트아미드 (68)
DMSO(2 mL) 중 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]산소]-N-메틸-아세트 아미드(200 mg, 389.89 μmol) 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린(189.17 mg, 974.73 μmol)의 용액에 Cs2CO3(254.07 mg, 779.78 μmol) 및 KI(32.36 mg, 194.95 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하고, 수집한 후 감압 하에 건조하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분)로 정제하고, SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%, 10분)로 추가 분리하여 백색 고체(18 mg, 23.29 μmol, 수율 29%, 순도 81%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.88 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.13, 2.38 Hz, 1H), 7.49 (br d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.98 (br dd, J = 12.94, 3.69 Hz, 2H), 3.58 (br s, 4H), 3.30 (br s, 1H), 2.79 (br t, J = 12.69 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.63 Hz, 3H), 2.52 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.85 (d, J = 6.88 Hz, 6H).
실시예 31: 2-((1-(3-아미노프로필)-6-((3-클로로-5-시아노-6-(( 3S , 4S , 5R )-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(69)의 합성.
메틸 2-((1-(3-((테트-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트
DMSO(10 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2- 옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(1 g, 2.39 mmol) 및 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트(852.02 mg, 3.58 mmol)의 용액에 K2CO3(659.35 mg, 4.77 mmol, 359.55 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 또 다른 배치(batch)의 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트(568.01 mg, 2.39 mmol)를 첨가하고 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 여과한 후 필터 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 노란색 고체(1.4 g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 576.0.
2-((1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산
EtOH(16 mL) 및 H2O(16 mL) 중 메틸 2-[[1-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세테이트(1.4 g, 2.43 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(203.84 mg, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 노란색 고체(1.5g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 562.1.
tert-부틸(3-(6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)프로필)카바메이트
DMF(22 mL) 중 2-[[1-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]아세트산 용액(2.2 g, 3.91 mmol) 및 메테나민(396.17 mg, 5.87 mmol, HCl)의 용액에 HATU(2.97 g, 7.82 mmol) 및 DIPEA(2.02 g, 15.65 mmol, 2.73 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(30 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건고하고 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~100 % DMF/에틸 아세테이트 에테르 구배)로 정제하고, 예비-HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 250*70mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 20분)로 추가 정제하여 노란색 고체(180 mg, 303.42 μmol, 수율 8%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸(3-(6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)프로필)카바메이트
DMSO(2 mL) 중 tert- 부틸 N-[3-[6-[(3,6- 디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-1-퀴놀릴]프로필]카바메이트 용액(130 mg, 225.91 μmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(75.75 mg, 451.83 μmol, HCl)의 용액에 DIPEA(116.79 mg, 903.65 μmol, 157.40 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 혼합물을 물(2 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과하고 감압 하에 건조하여 주황색-적색 오일(130mg)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) = 9.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.63 (br dd, J = 9.00, 2.09 Hz, 1H), 7.48 (br d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (br t, J = 5.19 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (br t, J = 7.27 Hz, 2H), 3.97 (br dd, J = 13.17, 3.76 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.20 Hz, 2H), 2.78 (br t, J = 12.58 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 4.53 Hz, 3H), 1.87 (br s, 1H), 1.72 - 1.82 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.92 - 1.03 (m, 1H), 0.80 - 0.89 (m, 6H).
2-((1-(3-아미노프로필)-6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (69)
HCl/EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-3-[2-(메틸 아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-1-퀴놀릴]프로필]카바메이트(100 mg, 149.22 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 28%-58%, 8분)을 통해 노란색 고체(26 mg, 43.33 μmol, 수율 29%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 9.19 (m, 1H), 7.92 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.64 (br d, J = 8.23 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 3.97 (br d, J = 11.68 Hz, 2H), 2.78 (br t, J = 12.52 Hz, 2H), 2.60 - 2.68 (m, 5H), 1.66 - 1.93 (m, 5H), 0.84 (br d, J = 6.44 Hz, 6H).
실시예 32: 5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((S)-모르폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (70) 및 5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((R)-모르폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (71)의 합성
3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
EtOH(750 mL) 중 1-메틸-5-니트로인돌린-2,3-디온(25 g, 121.27 mmol) 및 TEA(24.54 g, 242.54 mmol, 33.7 6mL)의 용액에 디아조메틸(트리메틸)실란(2 M, 72.76 mL)을 N2 분위기 하에 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 1N HCl 수용액(300 mL)을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 20°C에서 2시간 동안 교반하고 여과하고 DMF/에틸 아세테이트(10/1, 150 mL)로 세척한 후 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 갈색 고체(9.2 g, 35.18 mmol, 수율 15%, 순도 84%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.29, 2.69 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
tert-부틸 2-(((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
DMSO(20 mL) 중 3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(1 g, 4.54 mmol) 및 tert-부틸 2-(브로모메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1.53 g, 5.45mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 DBU(829.70mg, 5.45 mmol, 821.49 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물(200 mg 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 20°C로 냉각하고 물(~30 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하여 노란색 고체(1.2 g, 2.00 mmol, 수율 44%, 순도 70%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M-100]+ = 320.1.
tert-부틸 2-(((6-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
THF(20 mL) 중 Pd/C(0.1 g, 순도 10%)의 혼합물에 tert-부틸 2-(((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(0.6 g, 1.43 mmol)을 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 플라스크를 진공 상태에서 H2로 여러 번 탈기시키고 퍼지하였다. 혼합물을 20°C에서 H2(15 psi)로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 노란색 고체(600 mg, 1.39 mmol, 수율 97%, 순도 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.88, 2.56 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.01 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.35 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.25 Hz, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (td, J = 11.56, 2.62 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 3.22 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
tert-부틸 2-(((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 2-(((6-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시) 메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1 g, 2.57 mmol), 2,5,6-트리클로로니코티노니트릴 (532.67 mg, 2.57 mmol) 및 DIEA(663.73 mg, 5.14 mmol, 894.52 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(20 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조하여 노란색 고체(1 g, 1.48 mmol, 수율 58%, 순도 83%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 560.2.
tert-부틸 2-(((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
DMSO(4 mL) 중 tert-부틸 2-(((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2- 옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(200 mg, 356.87 μmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드(119.66 mg, 713.74 μmol, HCl)의 용액에 DIEA(230.61 mg, 1.78 mmol, 310.80 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물(100 mg 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 20°C로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 백색 고체(300mg, 순도 70%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 655.3.
5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-(모르폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴
tert-부틸 2-(((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(250 mg, 381.59 μmol) 및 HCl/EtOAc(4 M, 10.00 mL)(EtOAc 중 4 M HCl)의 혼합물을 N2 분위기 하에 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 7분)로 정제하여 노란색 고체(110 mg, 184.11 μmol, 수율 48%, 순도 99%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 - 9.41 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.05, 2.45 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.11 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (d, J = 4.65 Hz, 2H), 3.96 - 4.05 (m, 3H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 2.79 (t, J = 12.59 Hz, 2H), 1.77 - 1.94 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((S)-모폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (70)
라세믹 5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-(모르폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴(110 mg, 185.97 μmol, HCl)을 SFC(컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH]; B%: 60%-60%, 40분)로 분리하여 노란색 고체(40 mg, 71.92 μmol, 수율 39%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.05, 2.32 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.41 - 4.59 (m, 1H), 3.85 - 4.04 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (td, J = 10.64, 3.42 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.17, 1.41 Hz, 1H), 2.78(t, J = 12.65 Hz, 2H), 2.64 - 2.72(m, 3H), 1.76 - 1.96(m, 2H), 0.86(d, J = 6.97 Hz, 6H).
5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-((R)-모르폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴 (71)
라세믹 5-클로로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-3-(모르폴린-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)니코티노니트릴(110 mg, 185.97 μmol, HCl)을 SFC(컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH]; b%: 60%-60%, 40분)로 분리하여 노란색 고체(25 mg, 44.56 μmol, 수율 24%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.99, 2.26 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 - 4.59 (m, 1H), 3.87 - 4.03 (m, 5H), 3.75 (d, J = 10.51 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (td, J = 10.64, 3.30 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 10.76 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.65 Hz, 2H), 2.61 - 2.72 (m, 2H), 1.76 - 1.93 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
실시예 33: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아마이드의 합성 (72)
2-((6-((3,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
NMP(3 mL) 및 EtOH(27 mL) 중 메틸 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]아세테이트(3g, 7.16mmol)의 용액에 MeNH2(4.44 g, 57.25 mmol, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20°C로 냉각하고 EtOH(90 mL)를 첨가한 후 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(2.6 g, 5.41 mmol, 수율 76%, 순도 87%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(1 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(500 mg, 1.20 mmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-피페리딘(300.64 mg, 1.79 mmol, HCl)의 용액에 DIEA(618.04 mg, 4.78 mmol, 832.94 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물(1 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(2 mL)로 세척한 다음 감압 하에 건조하여 갈색 고체(600 mg, 818.77 μmol, 수율 68% , 순도 70%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (72)
DMSO(1 mL) 중 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 194.95 μmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민(42.12 mg, 292.42 μmol, HCl)의 용액에 KI(16.18 mg, 97.47 μmol), Cs2CO3(190.55 mg, 584.84 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 교반한 후 2시간 동안 80°C로 가온하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과한 후 필터 케이크를 EtOAc(6 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공 상태에서 건조하여 주황색 고체(2.6 mg, 4.23 μmol, 수율 2%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.02 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 4.83 - 4.84 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.41 - 4.58 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 12.87, 3.93 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.85 - 2.93 (m, 5H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.91 Hz, 6H).
실시예 34: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아마이드 (73)의 합성
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(1 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(300 mg, 717.30 μmol) 및 (3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-4-올(178.24 mg, 1.08 mmol, HCl)의 용액에 DIPEA(370.82 mg, 2.87 mmol, 499.75 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(5 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 물(10 mL)과 EtOAc(20 mL)로 세척한 후 진공에서 건조하여 갈색 고체(250 mg, 457.95 μmol, 수율 64%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3S,4S,5R)-4-하이드록시-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (73)
DMSO(3 mL) 중 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3R,5S)-4-하이드록시-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(150mg, 293.56 μmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민(63.43 mg, 440.34 μmol, HCl)에 Cs2CO3 (286.94 mg, 880.68 μmol) 및 KI (24.37 mg, 146.78 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물(2 mL)을 혼합물에 첨가하고(70mg 스케일의 다른 배치(batch)와 결합) 여과하였다. 필터 케이크를 진공 상태에서 건조하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 8분)로 정제하여 흰색 고체(순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (br s, 1H), 7.96 (br d, J = 4.41 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.06, 2.15 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.39 (br t, J = 7.09 Hz, 2H), 3.87 (br dd, J = 12.64, 3.10 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 2.83 (br t, J = 12.46 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.53 Hz, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.79 Hz, 6H).
실시예 35: 5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(74) 및 5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (75)의 합성
테르-부틸 3-하이드록시-4,4-디메톡시-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(590 mL) 중 KOH(133.48 g, 2.38 mol)의 용액에 tert-부틸 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(118 g, 553.28 mmol)를 0°C에서 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 0°C에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 [페닐-(2,2,2-트리플루오로아세틸)옥시-λ3-요오다닐] 2,2,2-트리플루오로아세테이트(356.90 g, 829.92 mmol, 1.5 당량)를 0°C에서 조금씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물(동일한 스케일의 다른 4개 배치(batch)와 결합)을 진공 상태에서 농축하였다. 그런 다음 물(2 L)을 추가하고 에틸 아세테이트(1 L x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(2 L)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하여 노란색 오일(750g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 4.29 (m, 1H), 3.72 - 3.93 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.93 - 3.13 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.44 - 1.47 (m, 9H), 1.13 (d, J = 7.34 Hz, 3H).
테르-부틸 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트
THF(1 L) 중 NaH(29.85 g, 746.23 mmol, 순도 60%)의 용액에 THF(500 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시-4,4-디메톡시-피페리딘-1-카복실레이트(150 g, 574.02 mmol)를 0°C에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분간 교반한 후 브로모메틸벤젠(108.00 g, 631.42 mmol, 75.00 mL)을 0°C에서 한 방울씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 20°C에서 11.5시간(4 배치(batch)) 동안 교반하였다. 반응 혼합물(동일한 스케일의 다른 3개 배치(batch)와 결합)을 포화 NH4Cl(1 L)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트(500 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하여 노란색 오일(80g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.44 (m, 5H), 4.74 - 4.89 (m, 1H), 4.26 - 4.60 (m, 2H), 3.71 - 4.01 (m, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 1H), 3.14 - 3.25(m, 6H), 2.86 - 3.12(m, 2H), 1.98 - 2.16(m, 1H), 1.36 - 1.51(m, 9H), 1.15(br dd, J = 12.04, 7.27 Hz, 3H).
3-(벤질옥시)-5-메틸피페리딘-4-온
H2O(300 mL)와 TFA(600 mL)중 tert-부틸 3-벤질옥시-4,4-디메톡시-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(84.5 g, 231.21 mmol)의 혼합물을 20°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 노란색 오일(75 g, 225.02 mmol, 수율 97%, TFA)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 220.2.
(3R,5S)-3-(벤질옥시)-5-메틸피페리딘-4-온
3-벤질옥시-5-메틸-피페리딘-4-온(60.00 g, 180.02 mmol, TFA 염)을 수용액 NaHCO3(500 mL)와 혼합하고, EtOAc(300 mL x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 30~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액)로 정제하여 TLC에서 두 개의 가까운 지점을 가진 생성물의 혼합물 40g을 수득하였다. 40g의 혼합물 생성물을 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-50%, 8분)로 정제하여 무색 오일(16g, 66.40 mmol, 수율 37%, 순도 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.43 (m, 5H), 4.88 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.67, 6.74 Hz, 1H), 3.56(ddd, J = 12.28, 6.79, 2.03 Hz, 1H), 3.25 - 3.38(m, 1H), 2.79(dd, J = 12.10, 10.91 Hz, 1H), 2.43 - 2.55(m, 2H), 0.99 - 1.11(m, 3H).
(3R,5S)-벤질 3-(벤질옥시)-5-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
DCM(100 mL) 중 (3R,5S)-3-벤질옥시-5-메틸-피페리딘-4-온(10.00 g, 45.60 mmol)의 혼합물에 DIEA(17.68 g, 136.81 mmol, 23.83 mL)를 N2 분위기 하에 일부 첨가하였다. 그런 다음 CbzCl(8.56 g, 50.16 mmol, 7.13 mL)을 0°C에서 N2 분위기 하에 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 15°C에서 교반하였다. 혼합물을 10% 구연산(100 mL)으로 세척하고 에틸 아세테이트(120 mL x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/min)로 정제하여 노란색 오일(10.5 g, 27.80 mmol, 수율 61%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.47 (m, 10H), 5.18 (br s, 2H), 4.87 (d, J = 11.63 Hz, 1H), 4.28 - 4.81 (m, 3H), 3.97 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.47 - 2.82 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.38 Hz, 3H).
(3R,5S)-벤질 3-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트
DCM(40 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-벤질록시-5-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(3 g, 8.49 mmol)의 용액에 -70°C에서 DAST(2.74 g, 16.98 mmol, 2.24 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 pH=8이 될 때까지 포화 NaHCO3(~60mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM(40 mL x2)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/min)로 정제하여 무색 오일(2 g, 5.33 mmol, 수율 63%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.46 (m, 10H), 5.11 (br s, 2H), 4.59 - 4.89 (m, 2H), 3.84 - 4.39 (m, 2H), 3.54 (br s, 1H), 3.07 (br t, J = 11.44 Hz, 1H), 2.83 (br d, J = 7.51 Hz, 1H), 1.90 - 2.07 (m, 1H), 1.09 (br d, J = 6.68 Hz, 3H).
(3R,5S)-tert-부틸 4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-카복실레이트
t-BuOH(5 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-벤질옥시-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 2.66 mmol)의 용액에 Pd/C(0.3 g, 순도 10%) 및 Boc2 O(1.16 g, 5.33 mmol, 1.22 mL)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 상태에서 H2로 여러 번 탈기하고, 퍼지하였다. 혼합물을 60°C에서 H2(15 psi)로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 무색 오일(1.5g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 4.04 - 4.17 (m, 1H), 3.94 (br d, J = 10.01 Hz, 1H), 3.61 - 3.75 (m, 1H), 2.57 - 2.95 (m, 2H), 1.89 - 2.10 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.88 Hz, 3H).
(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
4N HCl/EtOAc(20 mL) 중 tert-부틸 (3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 5.97 mmol)의 용액에 15°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축하여 백색 고체(1.1 g, 5.86 mmol, 수율 98%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 4.03 - 4.18 (m, 1H), 3.47 (br d, J = 12.38 Hz, 1H), 3.39 (br d, J = 12.63 Hz, 1H), 3.04 (br t, J = 11.63 Hz, 1H), 2.94 (br t, J = 12.26 Hz, 1H), 2.30 - 2.52 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.75 Hz, 3H).
5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노) 니코티노니트릴
DMSO(1 mL) 중 2,5-디클로로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸 -5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 237.93 μmol) 4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-3-올(66.96 mg, 356.89 μmol, HCl)의 용액에 DIPEA(123.00 mg, 951.72 μmol, 165.77 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15°C로 냉각하고 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 8분))로 직접 정제하여 백색 고체(50 mg, 91.22 μmol, 수율 38%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (br d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.72 (br d, J = 5.50 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.23 (br d, J = 12.26 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 12.38 Hz, 1H), 3.83 - 3.91 (m, 2H), 3.57 - 3.73 (m, 1H), 3.32 (br s, 3H), 2.93 (br t, J = 11.94 Hz, 1H), 2.71 (br t, J = 12.63 Hz, 1H), 1.93 - 2.14 (m, 1H), 1.63 - 1.75 (m, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.79 (br d, J = 6.50 Hz, 3H).
5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노) 니코티노니트릴 (74) 및 5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노) 니코티노니트릴 (75)
라세믹 5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜)-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(60mg, 112.15μmol)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 40%-40%, 20 분)로 분리하여 백색 고체(18 mg, 순도 99 %, 100 ee)로서 5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3- 하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소 -2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일) 아미노)니코티노니트릴을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.72 (s, 2H), 7.34 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.38, 1.88 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 1H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 3.91 - 3.98 (m, 2H), 3.70 - 3.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.83 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.75Hz, 3H); 백색 고체(17 mg, 순도 99%, 99% ee)로서 백색 고체로서 5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.72 (s, 2H), 7.34 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.32, 1.94 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 4.24 - 4.37 (m, 1H), 4.03 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 8.82, 7.19 Hz, 2H), 3.70 - 3.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.88 Hz, 3H).
화합물 74 & 75의 절대 배열은 하이드록시기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 36: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-(3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (76)의 합성
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-(3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(5 mL) 중 5-메틸피페리딘-3-올(315.40 mg, 1.80 mmol, HOAc) 및 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(500 mg, 1.20 mmol)의 용액에 DIEA(620.35 mg, 4.80 mmol, 836.05 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과한 후 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 감압 하에 건조하여 노란색 고체(600 mg, 567.47 μmol, 수율 47%, 순도 47%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 497.1.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-(3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (76)
DMSO(5 mL) 중 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-(3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜)-2-피리딜] 아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(500 mg, 1.01 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민(217.39 mg, 1.51 mmol, HCl)의 용액에 Cs2CO3 (983.47 mg, 3.02 mmol) 및 KI(83.51 mg, 503.07 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과한 후 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 감압 하에 건조하여 잔류물을 수득하였고, 이를 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 15%-35%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(8 mg, 12.53 μmol, 수율 1%, 순도 95%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.66 (br t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.33 (br dd, J = 12.10, 3.99 Hz, 1H), 4.12 (br d, J = 12.76 Hz, 1H), 3.51 (br dd, J = 10.55, 4.47 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 4.65 Hz, 6H), 2.68 (d, J = 4.65 Hz, 3H), 2.57 (br d, J = 12.28 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.41 - 2.45 (m, 1H), 1.98 (br d, J = 12.04 Hz, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.00 (q, J = 11.88 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.56 Hz, 3H).
실시예 37: 2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (77)의 합성
(3R,4S,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올
MeOH(45 mL) 중 (3R,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-온(4 g, 18.41 mmol) 용액에 NaBH4(835.67 mg, 22.09 mmol)를 0°C에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 1N HCl(40 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해하고 물(40 mL x3)로 세척하고 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 플래시 컬럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 용출액)로 정제하여 백색 고체(1 g, 3.65 mmol, 수율 20%, 순도 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 220.2.
(3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘
DCM(7 mL) 중 (3R,4S,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올(650mg, 2.96mmol) 용액에 DAST(955.43 mg, 5.93 mmol, 783.14 μL)를 -55°C에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 10/1)로 정제하여 노란색 오일(500 mg, 2.09 mmol, 수율 70%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23 - 7.35 (m, 5H), 3.59 - 3.78 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.36 Hz, 6H).
(3R,4R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘
EtOH(5 mL) 중 Pd/C(0.1g, 순도 10%)의 혼합물에 (3R,4R,5S)-1-벤질-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘(500 mg, 2.26 mmol)을 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 플라스크를 진공 상태에서 H2로 여러 번 탈기하고, 퍼지하였다. 혼합물을 50°C에서 H2(15 psi)로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 EtOH(50 mL)로 세척하였다. 여과액에 HCl/EtOAc(EtOAc 4 M, 3 mL)를 첨가하였다. 20°C에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체(360 mg, 2.15 mmol, 수율 95%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91 - 4.13 (m, 1H), 3.17 - 3.29 (m, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 1.98 - 2.14 (m, 2H), 0.97 - 1.00 (m, 6H).
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMSO(2 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(200 mg, 478.20 μmol), (3R,4R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘(120.26 mg, 717.30 μmol, HCl) 및 DIEA(432.63 mg, 3.35mmol, 583.06 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고 이를 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시키고 잔류물을 15°C에서 10분 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1(5 mL)로 삼투시켜 회색 고체(280 mg, 436.68 μmol, 수율 91%, 순도 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 513.2.
2-((6-((3-클로로-5-시아노-6-((3R,4R,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드 (77)
DMSO(1 mL) 중 2-[[6-[[3-클로로-5-시아노-6-[(3S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-2-피리딜]아미노]-2-옥소-1H-퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 194.95 μmol), 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아미드(30.89 mg, 214.44 μmol, HCl), Cs2CO3(190.55 mg, 584.84 μmol) 및 KI (16.18 mg, 97.47 μmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(25 mg, 순도 92.27%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.87 (d, J = 6.48 Hz, 6H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.66 - 2.68 (m, 5H), 3.30 (br s, 2H), 3.79 - 3.99 (m, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.39 (br t, J = 7.15 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.05, 2.32 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 9.09 (s, 1H).
실시예 38: (3R,5S)-1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실산 (78) 및 (3S , 5R)-1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실산 (79)의 합성
메틸 5-메틸피페리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드
1.25N HCl/MeOH(150 mL) 중 메틸 5-메틸피리딘-3-카복실레이트(20 g, 132.31 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 PtO2(3.00 g, 13.23 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 H2로 여러 번 탈기하고, 퍼지하였다. 혼합물을 25°C에서 H2(50 psi)로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 MeOH(500 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 무색 오일(21g, 조(crude), HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 158.3.
메틸 1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실레이트
DMSO(5 mL) 중 2-[[6-[(3,6-디클로로-5-시아노-2-피리딜)아미노]-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(300 mg, 694.03 μmol) 및 메틸 5-메틸피페리딘-3-카복실레이트(201.62 mg, 1.04 mmol, HCl)의 용액에 DIPEA(358.78 mg, 2.78 mmol, 483.54 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고 물(3 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 농축하여 노란색 고체(300 mg, 542.49 μmol, 수율 78%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 553.2.
1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실산 (시스)
H2O(2 mL), MeOH(2 mL) 및 DMSO(2 mL) 중 메틸 1-[5-클로로-3-시아노-6-[[1-메틸-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-6-퀴놀릴]아미노]-2-피리딜]-5-메틸-피페리딘-3-카복실레이트(250 mg, 452.07 μmol)의 용액에 LiOH.H2O(189.71 mg, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 pH=4에서 혼합물에 1N HCl(1 0mL)을 첨가하고(50mg 스케일의 다른 배치(batch)와 결합), 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)으로 정제하여 백색 고체(60mg, 순도 95%, 시스)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 - 9.18 (m, 1H), 7.95 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 2H), 4.27 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (br d, J = 12.51 Hz, 2H), 3.54 (br t, J = 5.69 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 12.76 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.50 Hz, 3H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 0.82 - 0.86 (m, 6H).
(3R,5S)-1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실산 (78) 및 (3S,5R)-1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실산 (79)
라세믹 1-[5-클로로-3-시아노-6-[[1-메틸-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-6-퀴놀릴]아미노]-2-피리딜]-5-메틸-피페리딘-3-카복실산(60mg, 111.32 μmol)을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH]; B%: 36%-36%, 10 분)로 분리하여 백색 고체(10.7 mg, 19.14 μmol, 수율 17 %, 순도 96 %)로서 (3R,5S)-1-(5-클로로-3-시아노-6-((1-메틸-3-(2- (메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카복실산을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.68 (br d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (br d, J = 12.13 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 12.38 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (br t, J = 12.38 Hz, 1H), 2.66 (br d, J = 4.38 Hz, 3H), 2.44 (br s, 1H), 2.02 (br d, J = 12.38 Hz, 1H), 1.54 - 1.73 (m, 1H), 0.82 (br d, J = 6.38 Hz, 3H); 및 백색 고체(10.5 mg, 18.84 μmol, 수율 17 %, 순도 97 %)로서 (3S,5R)-1-(5-클로로-3-시아 -6-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.07, 2.19 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (br d, J = 12.76 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 12.51 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (br t, J = 12.38 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 4.50 Hz, 3H), 2.43 (br s, 1H), 2.02 (br d, J = 12.38 Hz, 1H), 1.56 - 1.71 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.50 Hz, 3H).
화합물 78 & 79의 절대 배열은 카복실기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 39: 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 하이드로클로라이드 (80) 및 2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 하이드로클로라이드 (81)의 합성
2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카로보니트릴(200 mg, 495.25 μmol), 2-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온(138.80 mg, 495.25 μmol) 및 DIEA(320.04 mg, 2.48 mmol, 431.32 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 130°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(15 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 H2O(3 mL)로 세척한 다음 고체를 감압 하에 건조하여 적색 고체(260 mg, 148.54 μmol, 수율 30%, 순도 37%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 648.1.
2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 하이드로클로라이드 (80)
EtOH(16 mL) 중 2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(260 mg, 401.45 μmol)의 용액에 MeNH2/H2O(16 mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%:15%-45%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(50 mg, 84.84 μmol, 수율 21%, 순도 94%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 , 25°C) δ 7.60 (d, J = 10.49 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.67 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.40, 1.85 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 4.28 - 4.45 (m, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 3H), 3.74 - 3.89 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (t, J = 12.28 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 12.70 Hz, 1H), 2.33 - 2.56 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 8.88, 7.57 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 2.50 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.68 Hz, 3H).
2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카보니트릴(200 mg, 495.25 μmol), 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온(138.80 mg, 495.25 μmol) 및 DIEA(320.04 mg, 2.48 mmol, 431.32 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기에서 130°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(15 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 다음, 이를 여과하고 H2O(3 mL)로 세척한 다음, 고체를 감압 하에 건조하여 적색 고체(270 mg, 154.25 μmol, 31% 수율, 37% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 648.1.
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 하이드로클로라이드 (81)
EtOH(16 mL) 중 2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(270 mg, 416.89 μmol)의 용액에 MeNH2/H2O(16 mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 80*30mm*3μm; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%:15%-45%, 8분)로 직접 정제하여 노란색 고체(40 mg, 67.87 μmol, 수율 16%, 순도 94%, HCl)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 , 25°C) δ 7.60 (d, J = 10.49 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 3.94 - 4.12 (m, 3H), 3.73 - 3.89 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (t, J = 12.22 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 12.64 Hz, 1H), 2.35 - 2.54 (m, 1H), 1.86 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 2.03 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.68 Hz, 3H).
화합물 80 & 81의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 40: 2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (82) 및 2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(83)의 합성
2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(300 mg, 742.87 μmol), (3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-피페리딘-3-올(278.75 mg, 1.49 mmol, HCl), DIEA(480.06 mg, 3.71 mmol, 646.98 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 130°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15°C로 냉각한 후 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-55%, 8분)로 직접 정제하여 노란색 고체(150 mg, 286.39 μmol, 수율 39%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.80 (br s, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.40, 1.97 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 3H), 3.76 - 3.90 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 3.05 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.88 (t, J = 12.64 Hz, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.22 (d, J = 2.03 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.79 Hz, 3H).
2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (82) 및 2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (83)
2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴릴(150 mg, 289.28 μmol)을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm); 이동상: [헵탄-EtOH]; B%: 20%-20%, 10 분)로 분리하여 백색 고체(45 mg, 85.92 μmol, 수율 30%, 순도 99%)로서 2-[(3S,5R)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보 니트릴을 수득하였다;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.26 (br d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.01 (br d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 12.47 Hz, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 3H), 3.71 (ddd, J = 15.28, 10.45, 5.20 Hz, 1H), 3.20 (br s, 3H), 2.91 (br t, J = 11.98 Hz, 1H), 2.75 (br t, J = 12.53 Hz, 1H), 1.96 - 2.12 (m, 1H), 1.71 - 1.79 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.89 (br d, J = 6.72Hz, 3H); 백색 고체(45 mg, 85.92 μmol, 수율 30%, 순도 99%)로서 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-3-하이드록시-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-메틸-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (br d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.01 (br d, J = 8.19 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 12.10 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 8.19 Hz, 3H), 3.64 - 3.78 (m, 1H), 3.20 (br s, 3H), 2.70 - 2.96 (m, 2H), 1.95 - 2.12 (m, 1H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (br d, J = 6.60 Hz, 3H).
화합물 82 & 83의 절대 배열은 하이드록시기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 41: 2-((3S,5R)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (84) 및 2-[(3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메틸]벤지미다졸-5-일] 아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (85)의 합성
5-((3-메틸-6-니트로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
DMSO(50 mL) 중 1- 메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(5 g, 25.89 mmol), 5-(클로로메틸)옥사졸리딘-2-온(5.26 g, 38.84 mmol), K2CO3(7.16 g, 51.78 mmol) 및 KI(2.15 g, 12.95 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(80 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하고, 이를 여과하고 H2O(20 mL)와 석유 에테르/에틸 아세테이트 = (1:1, 30 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(5.5 g, 18.07 mmol, 수율 70%, 순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 293.1.
5-((6-아미노-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
DMF(300 mL) 중 Pd/C(1g, 순도 10%)의 혼합물에 5-((3-메틸-6-니트로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(5.5 g, 18.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 20시간 동안 H2(50 psi)에서 교반하였다. 혼합물에 Celite®를 첨가하고 여과하여 여과액을 얻은 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/EtOH = 1/0 내지 1/1)로 농축 및 정제하여 노란색 고체(3.3 g, 11.83 mmol, 수율 63%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.19 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.23, 1.55 Hz, 1H), 4.75 - 4.89(m, 3H), 3.89 - 4.00(m, 2H), 3.57(t, J = 8.82 Hz, 1H), 3.31(dd, J = 8.58, 6.56 Hz, 1H), 3.23(s, 3H).
(R)-5-((6-아미노-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
라세믹 5-((6-아미노-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(2.7 g, 10.29 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm * 50mm, 10μm); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 50%-50%, 3.9분)로 분리하여 노란색 고체(1.2 g, 4.26 mmol, 수율 41%, 순도 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.88 (m, 2H), 3.93 - 4.00 (m, 2H), 3.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 8.8 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H).
(R)-2-클로로-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-((2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(6 Ml) 중 5-[(6-아미노-3-메틸-2-옥소-벤지미다졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온(600 mg, 2.29 mmol), 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(436.94 mg, 2.29 mmol) 및 DIEA(591.34 mg, 4.58 mmol, 796.96 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 H2O(20 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(700 mg, 1.55 mmol, 수율 68%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.27 Hz, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 3.30 (s, 4H).
2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-5일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(5 mL) 중 (R)-2-클로로-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-((2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(500 mg, 1.20 mmol), 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디 온(336.22 mg, 1.20 mmol) 및 DIEA(310.08 mg, 2.40 mmol, 417.90 μL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 130°C에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-45%, 8분)으로 정제하여 백색 고체(230 mg, 344.69 μmol, 수율 29%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 661.3.
2-((3S,5R)-3- 아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (84)
EtOH(15 mL) 및 MeNH2(15 mL, 순도 40%) 중 2-((3S,5R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5일)아미노)니코티노니트릴(230 mg, 348.17 μmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-40%, 8분)로 정제하여 백색 고체(40mg, 74.65μmol, 21% 수율, 99% 순도)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 , 25°C) δ 9.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.31 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 4.03 - 4.22 (m, 3H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 3.59 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.90 - 3.07 (m, 1H), 2.78 (q, J = 12.12 Hz, 2H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 0.90 (d, J = 6.68 Hz, 3H).
(S)-5-((3-메틸-6-니트로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸) 옥사졸리딘-2-온
DMSO(50 mL) 중 3- 메틸-6-니트로-1H-벤지미다졸-2-온(5 g, 25.89 mmol), (5S)-5-(클로로 메틸)옥사졸리딘-2-온(4.21 g, 31.06 mmol), K2CO3(7.16 g, 51.77 mmol) 및 KI(2.15 g, 12.94 mmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(40 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 H2O(15 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 노란색 고체(4 g, 12.87 mmol, 수율 50%, 순도 94%)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.98 (m, 1H), 4.15 - 4.34 (m, 2H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.05, 6.24 Hz, 1H).
(S)-5-((6-아미노-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸) 옥사졸리딘-2-온
DMF(100 mL) 중 Pd/C(300mg, 순도 10%) 현탁액에 (S)-5-((3-메틸-6-니트로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온(4 g, 13.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 20시간 동안 H2(50 psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 Celite®로 여과하고 여과액을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/EtOH = 1/0 내지 1/1)로 정제하여 노란색 고체(2 g, 6.71 mmol, 수율 49%, 순도 88%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 1 H), 6.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 - 5.07 (m, 3H), 3.87 - 4.03 (m, 2H), 3.57 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (s, 3H).
(S)-2-클로로-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-((2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(10 mL) 중 (S)-5-((6-아미노-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 메틸)옥사졸리딘-2-온(1 g, 3.81 mmol), 2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴(728.24 mg, 3.81 mmol) 및 DIEA(985.59 mg, 7.63 mmol, 1.33 mL)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(25 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 H2O(10 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 노란색 고체(1.1 g, 2.51 mmol, 수율 66%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ =
2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(6 mL) 중 (S)-2-클로로-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-((2-옥소옥사졸리딘-5-일) 메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(600 mg, 1.44 mmol), 2-((3R,5S)-4,4-디플루로-5-메틸피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(403.47 mg, 1.44 mmol) 및 DIEA(372.11 mg, 2.88 mmol, 501.49 μL)의 혼합물이 담기 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 130°C에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가 작업 없이 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물은 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(270 mg, 396.46 μmol, 수율 28%, 순도 97%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 4.57 (m, 1H), 4.20 - 4.39 (m, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.18 - 2.40 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (85)
EtOH(20 mL) 중 2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(270 mg, 408.72 μmol)의 용액에 MeNH2/H2O(31.73 mg, 408.72 μmol, 20 mL, 순도 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B %: 25%-45%, 8분))로 직접 정제하여 백색 고체(40 mg, 75.40 μmol, 수율 18%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 4.06 - 4.19 (m, 3H), 3.99 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.93 - 3.11 (m, 1H), 2.70 - 2.88 (m, 2H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 1.70 (br s, 2H), 0.91 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 84 & 85의 절대 구성은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 42: 5-플루오로-2-((3S,4S,5R )-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (86) 및 5-플루오로-2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (87)의 합성
2-클로로-5-플루오로-6-((1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(10 mL) 중 6-아미노-3-메틸-1H-벤지미다졸-2-온(1 g, 6.13 mmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(1.17 g, 6.13 mmol)의 용액에 DIPEA(1.58g, 12.26 mmol, 2.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15°C로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 노란색 고체 (1.8 g, 5.10 mmol, 수율 83 %, 순도 90 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.12 (d, J =,10.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(10 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[(1-메틸-2-옥소-3H-벤지미다졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(1 g, 3.15 mmol) 및 (3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5- 디메틸-피페리딘(1.54 g, 6.30 mmol, TFA)의 용액에 DIPEA(2.03 g, 15.74 mmol, 2.74 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하여 침전물을 형성한 후 여과하고 필터 케이크를 물(10 mL)과 EtOAc(2 0mL)로 세척한 후 진공에서 건조하여 노란색 고체(1 g, 2.34 mmol, 수율 74%, 순도 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.65 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.73 - 1.97 (m, 2H), 0.91 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (86)
DMSO(1 mL) 중 5- 플루오로 -2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-[(1- 메틸-2-옥소-3H-벤지미다졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 100 mg, 242.46 μmol) 및 (R)-5-(클로로메틸)옥사졸리딘-2-온(49.30 mg, 363.69 μmol)의 혼합물에 K2CO3(67.02 mg, 484.92 μmol) 및 KI(20.12 mg, 121.23 μmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(40 mg, 77.96 μmol, 수율 32%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
5-플루오로-2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-[[1-메틸-2-옥소-3-[[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메틸]벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (87)
DMSO(1.5 mL) 중 5-플루오로-2-[(3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-[(1-메틸-2-옥소-3H-벤지미다졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 363.69 μmol)의 용액에 K2CO3(100.53 mg, 727.39 μmol, 2 당량), KI(30.19 mg, 181.85 μmol) 및 (S)-5-(클로로메틸)옥사졸리딘-2-온(49.30 mg, 363.69 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-50%, 8분))로 정제하여 백색 고체(30 mg, 58.65 μmol, 수율 48%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.97 Hz, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.46, 1.79 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.46 Hz, 1H). 4.82 - 4.97 (m, 1H), 4.42 - 4.62 (m, 1H), 4.03 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 3.87 (br dd, J = 12.99, 4.05 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.82 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.74 - 2.85 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.91 Hz, 6H).
화합물 86 & 87의 절대 구성은 피페리딘 고리의 모든 치환체가 시스-형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 43: 5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (88) 및 5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (89)의 합성
5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (88)
DMSO(2 mL) 중 5- 플루오로 -2-[(3S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-[(1-메틸-2- 옥소-3H-벤지미다졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 242.46 μmol), [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(98.67 mg, 363.69 μmol), K2CO3(67.02 mg, 484.92 μmol) 및 KI(20.12 mg, 121.23 μmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80 °C에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-55%, 8분)로 정제하여 백색 고체(37 mg, 72.33 μmol, 수율 30%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.34 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.38, 1.65 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.42 - 4.59(m, 1H), 4.33 - 4.40(m, 1H), 4.18(q, J =4 .69 Hz, 2H), 3.80 - 3.95(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.78(br t, J = 12.41 Hz, 2H), 1.77 - 1.98(m, 2H), 0.88(dd, J = 6.85, 3.42 Hz, 6H).
5-플루오로-2-((3S,4S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-6-((1-메틸-2-옥소-3-(((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (89)
DMSO(2mL) 중 5-플루오로-2-[(3S,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸-1-피페리딜]-6-[(1-메틸-2-옥소-3H-벤지미다졸-5-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 242.46 μmol), [(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(98.67 mg, 363.69 μmol), K2CO3 (67.02 mg, 484.93 μmol) 및 KI (20.12 mg, 121.23 μmol)의 혼합물이 담긴 플라스크를 N2로 3회에 걸쳐 탈기하고 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80 °C에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(25 mg, 48.87 μmol, 수율 20%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.44, 1.71 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.44 - 4.59(m, 1H), 4.34 - 4.41(m, 1H), 4.16 - 4.21(m, 2H), 3.80 - 3.95(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.74 - 2.83(m, 2H), 1.79 - 1.97(m, 2H), 0.89(dd, J = 6.85, 3.42 Hz, 6H).
화합물 88 & 89의 절대 구성은 피페리딘 고리의 모든 치환체가 시스-형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 44: 2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5- 플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸 부틸)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미 다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (90) 및 2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (91)의 합성
(S)-1-((2-아미노-4-니트로페닐)아미노)프로판-2-올
NMP(120 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아닐린(6 g, 38.43 mmol) 및 (S)-1- 아미노프로판-2-올(11.55 g, 153.73 mmol, 12.10 mL)의 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물(동일한 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 H2O(300 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 이를 여과하고 고체를 용매(석유 에테르/에틸 아세테이트 =2:1, 500 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 노란색 고체(15 g, 65.34 mmol, 수율 85%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 3.05 - 3.21 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 212.3.
(S)-1-(2-하이드록시프로필)-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeCN(150 mL) 및 NMP(15 mL) 중 (S)-1-((2-아미노-4-니트로페닐)아미노)프로판-2-올(15 g, 71.02 mmol)의 용액에 DSC(19.10 g, 74.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 용매(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1, 80 mL)로 세척한 필터 케이크를 수득하였고, 이를 진공에서 수집 및 건조하여 노란색 고체(9 g, 37.18 mmol, 수율 52%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.0Hz, 3H).
(S)-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF(50 mL) 중 (S)-1-(2-하이드록시프로필)-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(4 g, 16.86 mmol) 및 3-하이드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트(6.97 g, 26.98 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10.99g, 33.73mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 물(80 mL)을 혼합물에 첨가하고(1g 스케일의 다른 배치(batch)와 결합), EtOAc(100 mL x3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(150mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 오일(6.5 g, 순도 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 324.3.
(S)-5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF(100 mL) 중 (S)-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(6.5 g, 20.10 mmol)의 용액에 Pd/C(2 g, 순도 10%)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 플라스크를 진공 상태에서 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고, 퍼지하였다. 혼합물을 50°C에서 H2(50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 노란색 오일(5 g, 15.00 mmol, 수율 75%, 순도 88%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 294.1.
(S)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMF(10 mL) 중 (S)-5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-1H-벤조 [d]이미다졸-2(3H)-온(1 g, 3.41 mmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오니코티노니트릴 (651.04 mg, 3.41 mmol)의 용액에 DIEA (881.12 mg, 6.82 mmol, 1.19 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하고 고체를 용매(석유 에테르/에틸 아세테이트 =2:1, 50 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공 상태에서 건조하여 노란색 고체(1.3 g, 2.67 mmol, 수율 78%, 순도 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = .
2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(3 mL) 중 (S)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코 티노니트릴(300 mg, 669.81 μmol) 및 2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(187.73 mg, 669.81 μmol)의 용액에 DIEA(432.84 mg, 3.35 mmol, 583.34 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 130°C에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물(50mg 스케일의 다른 배치와 결합)을 추가 작업 없이 바로 정제하였다. 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 8분)로 정제하여 노란색 고체(90mg, 123.61μmol, 수율 18%, 순도 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]=
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (90)
EtOH(3.5 mL) 중 2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴(70 mg, 101.20 μmol)의 용액에 N2 분위기 하에 MeNH2 (7.86 mg, 101.20 μmol, 3.5mL, 순도 40%)(물 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물(20mg 스케일의 다른 배치(batch)와 결합)을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 8분)로 정제하여 백색 고체(20 mg, 35.35 μmol, 수율 35%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.81 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.91 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.46, 1.91 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.11 (d, J = 12.16 Hz, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10.55, 6.62 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 5.84, 2.03 Hz, 2H), 2.88 - 3.02 (m, 1H), 2.69 - 2.87 (m, 2H), 2.03 - 2.19(m, 1H), 1.70(t, J = 8.05Hz, 4H), 1.16(d, J = 2.62Hz, 6H), 1.06(d, J = 6.20Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.68Hz, 3H).
(R)-1-((2-아미노-4-니트로페닐)아미노)프로판-2-올
NMP(100 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-아닐린(10 g, 64.06 mmol) 및 (R)-1- 아미노프로판-2-올(19.25 g, 256.24 mmol, 20.17 mL)의 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(300 mL)로 처리하여 침전물을 형성하고 여과하고 고체를 용매(EtOAc:PE = 1:2, 500 mL)로 세척하고 필터 케이크를 수집하고, 이를 진공에서 건조하여 노란색 고체(12 g, 55.68 mmol, 수율 87%, 순도 98%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 212.3.
(R)-1-(2-하이드록시프로필)-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
ACN(100 mL) 중 (R)-1-(2-아미노-4-니트로-아닐리노)프로판-2-올(10 g, 47.34 mmol)의 용액에 DSC(12.13 g, 47.34 mmol)를 첨가한 후 NMP(10mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 고체를 (PE:EtOAc = 1:1, 80 mL)로 세척하고, 이를 진공에서 수집 및 건조하여 노란색 고체(9.3 g, 38.81 mmol, 수율 82%, 순도 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.91(m, 1H), 3.81 - 3.69(m, 2H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H).
(R)-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF(50 mL) 중 3-[(R)-2-하이드록시프로필]-6-니트로-1H-벤지미다졸-2-온(4.3 g, 18.13 mmol) 및 (3-하이드록시-3-메틸-부틸) 4-메틸벤젠설포네이트(7.49 g, 29.00 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(11.81 g, 36.25 mmol)를 첨가하고 120°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(80 mL)로 처리하고 EtOAc(100 mL x3)로 추출한 다음, 결합된 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 이를 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 오일(6.5g, 조(crude))로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-5-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF(100 mL) 중 3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-[(R)-2-하이드록시프로필]-5-니트로-벤지미다졸-2-온(6.5 g, 20.10 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 Pd/C(3g, 21.65 mmol, 순도 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 진공 상태에서 H2로 3회에 걸쳐 탈기하고, 퍼지하였다. 혼합물을 50°C에서 H2(50 psi)로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/EtOH = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 노란색 고체(3.6 g, 11.54 mmol, 수율 57%, 순도 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 294.1.
(R)-2-클로로-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-(2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMF(10 mL) 중 5- 아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-[®-2-하이드록시프로필]벤지미다졸-2-온(1 g, 3.41 mmol) 및 2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(651.04 mg, 3.41 mmol)으 혼합물에 DIPEA(881.12 mg, 6.82 mmol, 1.19 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 처리하여 침전물을 형성한 후 여과하고 고체를 (PE:EtOAc = 2:1, 40 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 상태에서 건조하여 갈색을 띤 적색 고체(1.3 g, 2.61 mmol, 수율 77%, 순도 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 448.2.
2-((3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴
DMSO(3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-[(R)-2-하이드록시프로필]-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(319.61 mg, 713.60 μmol) 및 2-[(3R,5S)-4,4-디플루오로-5-메틸-3-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 713.60 μmol)의 혼합물에 DIPEA(184.46 mg, 1.43 mmol, 248.59 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130°C에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고(100mg 스케일의 한 배치(batch)와 200mg 스케일의 다른 배치(batch)의 결합), 예비-HPLC(컬럼: C18 (250 * 50mm * 10μm); 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-65%, 10 분)로 정제하여 노란색 고체(250mg, 순도 90 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 692.3.
2-((3R,5S)-3-아미노-4,4-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)니코티노니트릴 (91)
EtOH(7.5 mL) 중 2-[(3R,5S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4,4-디플루오로-5-메틸-1-피페리딜]-5-플루오로-6-[[3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-[(R)-2-하이드록시프로필]-2-옥소-벤지미다졸-5-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 144.57 μmol)의 용액에 MeNH2(11.22 mg, 144.57 μmol, 7.5mL, 순도 40%)를 첨가한 후, 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 예비-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체(30 mg, 53.42 μmol, 수율 37%, 순도 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 4H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 90 & 91의 절대 배열은 아미노기 및 메틸기가 시스 형태인 것을 기준으로 무작위로 할당되었다.
실시예 45: 분해 활성
표 1. 화합물의 분해 활성
HiBiT 프로토콜
DC50 (50% 분해에 도달하는 농도) 값은 Su-DHL-4 세포의 세포 분해 분석(HiBiT, Promega™)에서 측정하였다(표 1). 내인성 BCL6는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 및 단일 세포 클론 선택을 통해 11- 아미노산 SmBiT로 태그되었다. 24시간의 화합물 처리 후, 세포를 용해하고 LgBiT 단백질과 함께 배양하여 온전한 나노루시퍼라제를 재구성하였다. 그런 다음 기질을 추가하고 상대적인 루시퍼라제 단위를 측정하였다. 각 처리의 분해 수준은 대조군인 100% DMSO(프리즘)와 비교하여 백분율로 측정하였다.
실시예 46: BCL6 분해 및 EZH2 억제의 시너지 효과
제스트 인핸서 상동체 2(EZH2)는 유전자 억제와 관련된 마크인 히스톤 3 라이신 27을 메틸화하는 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)의 일원으로, 유전자 억제에 관여한다. EZH2 발현은 BCL6와 마찬가지로 정상적인 배아 중심 B 세포 발달과 B 세포 림프종의 배아 중심(GC) 아형에서 모두 상향 조절된다(Caganova 등, J. Clin. Invest. 123(12):5009-5022 (2013); Beguelin 등, Cancer Cell 23(5):677-692 (2013)). 음성 조절 전사에서 BCL6와 PRC2 간의 협력은 정상적인 B 세포 발달과 림프종 형성 모두에서 설명되었다(Beguelin 등, Cancer Cell 30(2):197-213 (2016)). Su-DHL-4 세포를 다양한 농도의 타제메토스타트(Taz) 또는 리라메토스타트(Lira)로 처리하였다(10 μM 내지 5 nM 범위). 48시간 후, 세포를 다양한 농도의 화합물 1(50 nM 내지 2 nM 범위)로 처리하였다. 화합물 1를 처리한 지 5일 후 CellTiter-Glo® 분석(Promega™)을 통해 세포 증식을 모니터링하였다. 항증식 효과는 Taz(도 1a) 및 Lira 처리(도 1b) 모두에 대해 플롯화되었다. 최소 세 가지 농도 범위(도 1c-도 1d)에서 초과 초과(eob) 점수를 계산한 결과, 대부분의 농도 범위에서 유의미한 시너지 효과(eob > 1, 평균 시너지 점수 10 이상, SynergyFinder(Ianevski 등, Bioinformatics 33(15):2413-2415 (2017))가 관찰되었다. 단일 화합물 실험에서 BCL6 분해제 처리의 증식 억제 효과는 DC99 에서만 관찰되었으므로, 두 가지 EZH2 억제제를 추가하여 성장 억제 60%(GI60)에서의 투여량 감소를 계산하였다. Taz 및 Lira 치료 모두에서 480nm의 BCL6 분해제는 GI60에 도달하기 위해 필요한 BCL6 분해제 투여량을 약 4.3배 감소시켰다(도 1e). 이러한 결과를 종합하면, EZH2 억제가 BCL6 분해제와 함께 시너지 효과를 발휘하여 항증식 효과를 나타냄을 입증하였다.
실시예 47: 확산 프로토콜
HiBiT 신호 감소가 죽어가는 세포에 관한 것이 아니라 BCL6 분해로 인한 것인지 확인하기 위해, 같은 수의 세포를 24시간 동안 BCL6 분해제로 처리한 후 CellTiter-Glo®(CTG, Promega™)를 수행하였다. BCL6 분해제의 항증식 효과와 EZH2 억제제와의 시너지 효과를 연구하기 위해 Su-DHL-4 및 기타 DLBCL 세포를 DC99, DC75, DC50 또는 1 μM에서 화합물로 처리한 후 5일간 배양한 후 CTG 값 및/또는 Caspase3/7 활성도를 DMSO 처리 비율로 측정하였다.
모든 특허 간행물 및 비특허 간행물은 본 발명과 관련된 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 이러한 모든 간행물은 각 개별 간행물이 참조로 포함되는 것으로 구체적으고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 설명되었지만, 이러한 실시예는 본 발명의 원리 및 응용을 단지 예시적으로 설명한 것에 불과하다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 실시예에 대해 많은 수정이 이루어질 수 있으며 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 배열이 고안될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (72)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    (I), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체,
    식 중:
    X1은 N, CH, CCl, CF 또는 CCN이고;
    각 X2는 독립적으로 CH2, S, CHF, CH2Cl, CHOH 또는 CF2이고;
    R1은 수소, =O, -CN, -C=CH, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 할로, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6) 알킬, (C1-C6)할로알킬, 아미도, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 페닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)NR10R11 또는 L1Y1이고, (여기서, 상기 알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴은 할로, -COOH, -OH, -NH2, (C1-C6)알킬, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -O-(C1-C6)알킬, -N(C1-C3 알킬)2, 페닐 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환되고, 할로 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환됨);
    R7은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 6-원 헤테로사이클릴이고;
    R9는 -(C1-C3)알킬-N(C1-C3 알킬)2, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, (여기서, 상기 헤테로사이클릴은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환됨);
    R10은 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    R11은 -NH2, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬-NH2 또는 -O-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-NH2로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    L1은 부재하거나, (C1-C6)알킬렌 또는 (C3-C7)카르보사이클릴이고; (여기서, 상기 알킬렌 또는 카르보사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨);
    각 RA는 독립적으로 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로시이클로알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 알키에닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노, N-알킬- N-아릴아미노, N-알킬-N-헤테로아릴아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 사이클로알킬술포닐, 헤테로사이클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 사이클로알킬아미노술포닐, 헤테로사이클로알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐 , 헤테로아릴아미노술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐, N-알킬-N-헤테로아릴아미노술포닐, 포르밀, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노, 알킬술포닐아미노, 할로알킬술포닐아미노, 사이클로알킬술포닐아미노, 헤테로사이클로알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 아르알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 할로알킬카르보닐아미노, 사이클로알킬카르보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아르알킬술포닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-헤테로아릴아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 아지도 또는 포스피닐이고;
    Y1은 -CN, -OH, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, (C3-C6)카보사이클릴, -NR7'R8' 또는 -C(O)R9,-C(O)NR10R11이고; (여기서 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, -CN, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들에 의해 임의로 더 치환됨);
    R7' 및 R8'은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이크릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이크릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨), 또는
    R7' 및 R8'은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하거나, (상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨), 또는
    L1은 R7'에 결합되어 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴기를 형성하는 (C2-C4)알킬렌이고;
    R1'은 부재이거나, 수소, -CN, -C=CH, -OH, -SH, -NH2, -COOH, 할로, (C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 아미도, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 페닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NR7R8, -C(O)R9 또는 -C(O)NR10R11이고; (여기서, 상기 알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨), 또는
    R1' 및 L1은 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 스피로(C3 C7)카보사이클릴기 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴기를 형성하고; (여기서, 상기 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 RA기들에 의해 임의로 더 치환됨);
    는 , , , 또는 이고;
    X3 및 X4는 독립적으로 CR12 또는 N이고;
    X5는 CH 또는 N이고;
    R12는 수소, (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C2-C4)알케닐, (C2-C4) 알키닐, 니트로, 시아노, NH(C1-C4)알킬 또는 N(C1-C4 알킬)2이고;
    R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴, (C3-C7)카르보사이클릴(C1-C6)알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬이거나; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 임의로 더 치환됨), (여기서, R13은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, 하이드록실, 할로알킬, NH(C1-C6)알킬 또는 N((C1-C6)알킬)2, (C3-C6)카르보사이클릴 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴임), 또는
    R2는 -L2-Y2-Z이고;
    L2는 부재하거나, (C1-C2)알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬렌이고;
    Y2는 부재하거나, O, S, S(O), S(O)2, NR', C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R'), N(R')C(O), N(R')C(O)N(R'), N(R')C(O)O, OC(O)N(R'), S(O)2N(R') 또는 N(R')S(O)2이고;
    각 R'은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Z는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)카르보사이클릴 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고; (여기서, Z는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 아미노, (C1-C4)아미노알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 메르캅토, 우레이도, NRrRs, ORr, C(O)Rr, C(O)ORr, OC(O)Rr, C(O)NRrRs, N(Rr)C(O)Rr, S(O)O 2Rr, S(O)2NRrRs, N(Rr)SO2Rr, Si(Rr)(Rs)Rt 및 (CH2)1-3NRrRs로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨); (여기서, Rr, Rs 및 Rt는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 또는 Rr 및 Rs은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 9-원 헤테로사이클릴을 형성함);
    R3은 -L3CR14R15R16 또는 -CH=CH-R16이고;
    L3은 부재이거나, O, S, (C1-C4)알킬렌, -O-(C1-C4)알킬렌 또는 -S-(C1-C4)알킬렌이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R15는 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 C=O를 형성하고;
    R16은 (C1-C6)알킬, -NR17R18, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -N(R18)C(O)R17, -C(O)NR17R18, -S(O)-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -P(O)-(C1-C6 알킬)2, -C(NH)NH2, -(C1-C4)알킬-NR18C(O)R17 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
    R17은 OH, Cl, F, CF3, N(C1-C4 알킬)2, (C3-C6)카르보사이클릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들로 임의로 치환된 수소, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R18은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 수소, 메틸, -(CH2)1-3W1W2, 또는 ;
    W1은 CR19R19' 또는 C(O)이고;
    R19 및 R19'는 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 플루오로, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아미노, NH(C1- C2) 알킬 또는 N(C1-C2 알킬)2이거나, 또는
    R19 및 R19'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들로 임의로 치환된 C(O), (C3-C6)카르보사이클릴 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    W2는 시아노, 하이드록시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, C(O)-(C1-C2)알킬, S(O)2-(C1-C2)알킬, C(O)OCH3, C(O)NHCH3, CR20R21R22, 아미노, NH(C1-C2)알킬 또는 N(C1-C2 알킬)2이고:
    R20은 수소, (C1-C2)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알킬 또는 (C1-C2)할로알콕시이고;
    R21은 수소, (C1-C2)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시 또는 -Y3-L4-Z2이고;
    Y3은 부재이거나, O, S, S(O), S(O)2, NR', C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R'), N(R')C(O), S(O)2N(R') 또는 N(R')SO2이고;
    L4는 부재이거나, (C1-C2)알킬렌이고;
    Z2는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 페닐, (C3-C6)카르보사이클릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고, (여기서, Z2는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시, C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)NR'R' 및 N(R')C(O)R'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), (여기서, 각 R'은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임);
    또는 R20 및 R21은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기들로 임의로 치환된 (C3-C6)카르보사이클릴 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R22는 (C1-C2)알킬, -C(O)OR", OR", -C(O)NR", NR"R", 페닐 또는 5-원 헤테로아릴이고, (여기서, 각 R"은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임);
    A"는 (C1-C2)알킬, 할로, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 (C1-C2)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C4-C6)카르보사이클릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
    W3은 NR23 또는 CR24R24'이고;
    R23은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, -C(O)CH3 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이고;
    R24 및 R24'는 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, -C(O)OR", NR"R", 페닐 또는 5-원 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 시아노이고, (여기서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C2)알콕시, 아미노, NH(C1-C2)알킬, N((C1-C2) 알킬)2, (C1-C2)아미노알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    R5'는 수소, (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)할로알킬 또는 -Y4-L5-Z3이고;
    Y4는 부재이거나, C(O)O, 또는 C(O)N(R")이고;
    L5는 부재이거나, 또는 (C1-C2)알킬렌이고;
    Z3은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이거나, (여기서, Z3은 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
    R5 및 R5'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C4-C6)카르보사이클릴 또는 4-내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A'는 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이고, 이는 R5 및 R5' 이외에 옥소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 스피로-사이클로프로필, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되고;
    X6은 CR25 또는 N이고;
    R25는 수소, 플루오르, 클로로 또는 메틸이고;
    R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C3-C4)사이클로알킬, (C1-C2)할로알킬, 시아노, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이고;
    R6'는 (C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)할로알킬 또는 -Y5-L6-Z4이고;
    Y5는 부재이거나, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R") 또는 S(O)2N(R")이고;
    L6은 부재이거나, (C1-C2)알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고;
    Z4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 페닐, (C3-C6)카르보사이클릴, (C3-C6)사이클로알케닐, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이거나, (여기서, Z4는 옥소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, C(O)Ru, C(O)ORu, OC(O)Ru, C(O)NRuRu 및 N(Ru)C(O)Ru로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), (여기서 각 Ru는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬임), 또는
    Z4는 -Q-L7-W4이거나, (여기서, Q는 부재이거나, O, NH 또는 N(C1-C2)알킬이고;
    L7은 부재이거나, 옥소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고;
    W4는 (C1-C4)알킬, 페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알케닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고, W4는 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노 또는 하이드록시로부터 독립적을 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
    R6 및 R6'는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 옥소, (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10)카르보사이클릴 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이거나; 또는 (C3-C10)카르보사이클릴 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 페닐 고리에 임의로 융합되고, 상기 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 페닐 고리는 (C1-C2)알킬, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되고; 그리고
    R6"는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)할로알콕시, 시아노, 니트로, 아세틸레닐, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다 (여기서, 상기 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
  2. 제1 항에 있어서, R1은 메틸, -OH, -NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1 항에 있어서, R1은 -OH 또는 -CH2CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1 항에 있어서, R1은 -NH2 또는 -CH2CH2NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N, CH, CCl 또는 CF인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6 항에 있어서, X1은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제6 항에 있어서, X1은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제6 항에 있어서, X1은 CCl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제6 항에 있어서, X1은 CF인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CH2, CHF, CHCl 또는 CF2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11 항에 있어서, X2는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11 항에 있어서, X2는 CHF인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11 항에 있어서, X2는 CHCl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제11 항에 있어서, X2는 CF2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-1, (I-1)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  17. 제16 항에 있어서, X3은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16 항에 있어서, X3은 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제16 항에 있어서, X3은 CF인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제16 항에 있어서, X3은 COMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제16 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제16 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제22 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제22 항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제16 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -L3CR14R15R16인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제25 항에 있어서, L3은 -O-(C1)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제25 항에 있어서, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)카르보사이클릴, 4- 내지 7-원 헤테르사이클린 또는 C=O를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제27 항에 있어서, R14 및 R15는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제25 항에 있어서, R14 및 R15는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제25 항에 있어서, R16은 (C1-C6)알킬, -NR17R18 또는 -OR17인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제30 항에 있어서, R16은 메틸, 하이드록실, 아미노 또는 NHMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제16 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-1a, I-1b, I-1c, I-1d, I-1e, I-1f, I-1g, I-1h, I-1i 또는 I-1j인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-1a),
    (I-1b),
    (I-1c),
    (I-1d),
    (I-1e),
    (I-1f),
    (I-1g),
    (I-1h),
    (I-1i),
    (I-1j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  33. 제32 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-1a', I-1b', I-1c', I-1d' 또는 I-1e'인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-1a'),
    (I-1b'),
    (I-1c'),
    (I-1d'), 또는
    (I-1e'), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  34. 제32 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-1k, I-1l, I-1m, I-1n, I-1o, I-1p, I-1q, I-1r, I-1s, I-1t, I-1u, I-1v, I-1w, I-1x, I-1y, I-1z, I-1aa, I-1bb, I-1cc 또는 I-1dd인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-1k),
    (I-1l),
    (I-1m),
    (I-1n),
    (I-1o),
    (I-1p),
    (I-1q),
    (I-1r),
    (I-1s),
    (I-1t),
    (I-1u),
    (I-1v),
    (I-1w),
    (I-1x),
    (I-1y),
    (I-1z),
    (I-1aa),
    (I-1bb),
    (I-1cc),
    (I-1dd), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  35. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-2, (I-2)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  36. 제35 항에 있어서, X3은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제35 항 또는 제36 항에 있어서, X4는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제35 항 내지 제37 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제38 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제38 항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제35 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CH2)2W1W2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제41 항에 있어서, W1은 CR21R21'인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제42 항에 있어서, R21 및 R21'은 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제41 항 내지 제43 항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 시아노, 하이드록시 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제44 항에 있어서, W2는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제35 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-2a, I-2b, I-2c, I-2d, I-2e, I-2f, I-2g, I-2h, I-2i 또는 I-2j인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-2a),
    (I-2b),
    (I-2c),
    (I-2d),
    (I-2e),
    (I-2f),
    (I-2g),
    (I-2h),
    (I-2i),
    (I-2j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  47. 제46 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-2k, I-2l, I-2m, I-2n, I-2o, I-2p, I-2q, I-2r, I-2s, I-2t, I-2u, I-2v, I-2w, I-2x, I-2y, I-2z, I-2aa, I-2bb, I-2cc 또는 I-2dd인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-2k),
    (I-2l),
    (I-2m),
    (I-2n),
    (I-2o),
    (I-2p),
    (I-2q),
    (I-2r),
    (I-2s),
    (I-2t),
    (I-2u),
    (I-2v),
    (I-2w),
    (I-2x),
    (I-2y),
    (I-2z),
    (I-2aa),
    (I-2bb),
    (I-2cc),
    (I-2dd), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  48. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-3, (I-3)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  49. 제48 항에 있어서, X3는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제48 항 또는 제49 항에 있어서, X4는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제48 항 내지 제50 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제48 항 내지 제51 항 중 어느 한 항에 있어서, A'는 7-원 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 N 및 O 중에서 선택된 두 개의 헤테로원자들을 함유하며, 이는 R5 및 R5' 이외에 옥소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 스피로-사이클로프로필, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)알콕시, 아미노, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제48 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-3a, I-3b, I-3c, I-3d, I-3e, I-3f, I-3g, I-3h, I-3i, I-3j, I-3k, I-3l, I-3m, I-3n, I-3o, I-3p, I-3q, I-3r, I-3s 또는 I-3t인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-3a),
    (I-3b),
    (I-3c),
    (I-3d),
    (I-3e),
    (I-3f),
    (I-3g),
    (I-3h),
    (I-3i),
    (I-3j),
    (I-3k),
    (I-3l),
    (I-3m),
    (I-3n),
    (I-3o),
    (I-3p),
    (I-3q),
    (I-3r),
    (I-3s),
    (I-3t), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
    (여기서, 각 R25는 독립적으로 옥소, (C1-C2)알킬, 사이클로프로필, 스피로-사이클로프로필, 할로, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)알콕시, 아미노, 시아노 및 하이드록시이고; n은 0-3임).
  54. 제48 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-3u 또는 I-3v의 화합물:
    (I-3u),
    (I-3v), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  55. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-4, (I-4)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  56. 제55 항에 있어서, X3은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제55 항 또는 제56 항에 있어서, X4는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제55 항 내지 제57 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 (C1-C2)알킬, 4-원 헤테로사이클릴, (C3)카르보사이클릴(C1)알킬 또는 4-원 헤테로사이클릴(C1)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제55 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-4a, I-4b, I-4c, I-4d, I-4e, I-4f, I-4g, I-4h, I-4i 또는 I-4j인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-4a),
    (I-4b),
    (I-4c),
    (I-4d),
    (I-4e),
    (I-4f),
    (I-4g),
    (I-4h),
    (I-4i),
    (I-4j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  60. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 는 이고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 I-4, (I-5)의 상기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  61. 제60 항에 있어서, X3은 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제60 항 또는 제61 항에 있어서, X4는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제60 항 내지 제62 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 4-원 헤테로사이클릴 또는 4-원 헤테로사이클릴(C2)알킬; (여기서, 상기 알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R13기들에 의해 더 임의로 치환됨)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제60 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-5a, I-5b, I-5c, I-5d, I-5e, I-5f, I-5g, I-5h, I-5i 또는 I-5j인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-5a),
    (I-5b),
    (I-5c),
    (I-5d),
    (I-5e),
    (I-5f),
    (I-5g),
    (I-5h),
    (I-5i),
    (I-5j), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
  65. 제1 항에 있어서,
    (1),
    (2),
    (3),
    (4),
    (5),
    (6),
    (7),
    (8),
    (9),
    (10),
    (11),
    (12),
    (13),
    (14),
    (15),
    (16),
    (17),
    (18),
    (19),
    (20),
    (21),
    (22),
    (23),
    (24),
    (25),
    (26),
    (27),
    (28),
    (29),
    (30),
    (31),
    (32),
    (33),
    (34),
    (35),
    (36),
    (37),
    (38),
    (39),
    (40),
    (41),
    (42),
    (43),
    (44),
    (45),
    (46),
    (47),
    (48),
    (49),
    (50),
    (51),
    (52),
    (53),
    (54),
    (55),
    (56),
    (57),
    (58),
    (59),
    (60),
    (61),
    (62),
    (63),
    (64),
    (65),
    (66),
    (67),
    (68),
    (69),
    (70),
    (71),
    (72),
    (73),
    (74),
    (75),
    (76),
    (77),
    (78),
    (79),
    (80),
    (81),
    (82),
    (83),
    (84),
    (85),
    (86),
    (87),
    (88),
    (89),
    (90), 또는
    (91), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 치료적 유효량의 제1 항 내지 제65 항 중 어느 한 항의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  67. 제66 항에 있어서, 액체 또는 고체의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  68. 비정상적인 B세호 림프종 6(BCL6) 활성에 의해 특징화되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1 항 내지 제65 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  69. 제68 항에 있어서, 상기 질병 또는 상기 장애는 림프성 악성 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제69 항에 있어서, 상기 림프성 악성 종양은 말초 T세포 림프종(PTCL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병/림프종(ALL) 또는 피부 T세포 림프종인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제69 항 또는 제70 항에 있어서, 추가 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제71 항에 있어서, 상기 추가 항암제는 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
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