CN116438166A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-取代4-(1,3-芳基并噁唑-2-基)苯基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)的新型化合物：其中R1至R6如本文所述；包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且更具体地涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的N-取代4-(1,3-芳基并噁唑-2-基)苯基化合物及其对应的衍生物，以及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物，
其中A1至A4和R1如下文所述，或其可药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全且有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，WHO估计大约2.57亿人长期感染HBV。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使其宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染被列为全球未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然低于10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监视。在识别到病毒感染后，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出反应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃逸策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫反应。
许多观察表明，几种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞应答。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以有助于在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人,Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人,JOurnal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人.Gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，据报道，HBsAg可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人,IMmunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人.PLoS One(2011),6,e15324；Shi等人.JViral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID 935295)。
HBsAg是CHB预后和治疗应答的重要生物标志物。然而，CHB患者中很少实现HBsAg消失和血清转化。伴或不伴抗HBsAg血清转化的HBsAg消失仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制HBV DNA有效，但对降低HBsAg水平无效。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，也显示出与自然观察到的HBsAg清除率相当的清除率(Janssen等人.LAncet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.HEpatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发可有效减少HBsAg的新型治疗药剂。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Opden Brouw等人.IMmunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为HBV抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全概况和良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物
其中
R1为四氢呋喃-3-基、1-羟基乙基、叔丁基、四氢噻喃-4-基、2-甲基四氢呋喃-2-基、丙基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、3-呋喃基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、环丁基、4-乙酰氧基四氢吡喃-4-基、2,2-二氟环丙基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、1-甲基环丙基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、1-甲基环丁基、1-乙酰氧基环丙基、四氢呋喃-3-基氧基、3-甲氧基羰基-1-双环[1.1.1]戊烷基、3-乙基氧杂环丁烷-3-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基、4-甲基噁唑-2-基、噻唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-3-氧代-环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-甲氧基乙基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
A1为N或CR2；其中R2为H或卤素；其中条件为当R1为3-吡啶基时，A1为CF；
A2为N或CR3；其中R3为H或卤素；
A3为N或CR4；其中R4为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A4为N或CR5；其中R5为H或卤素；其中条件为当R4为C1-6烷基或C1-6烷氧基时，A4为N；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
HBV抑制剂
本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：
其中
R1为四氢呋喃-3-基、1-羟基乙基、叔丁基、四氢噻喃-4-基、2-甲基四氢呋喃-2-基、丙基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、3-呋喃基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、环丁基、4-乙酰氧基四氢吡喃-4-基、2,2-二氟环丙基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、1-甲基环丙基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、1-甲基环丁基、1-乙酰氧基环丙基、四氢呋喃-3-基氧基、3-甲氧基羰基-1-双环[1.1.1]戊烷基、3-乙基氧杂环丁烷-3-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基、4-甲基噁唑-2-基、噻唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-3-氧代-环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-甲氧基乙基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
A1为N或CR2；其中R2为H或卤素；其中条件为当R1为3-吡啶基时，A1为CF；
A2为N或CR3；其中R3为H或卤素；
A3为N或CR4；其中R4为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A4为N或CR5；其中R5为H或卤素；其中条件为当R4为C1-6烷基或C1-6烷氧基时，A4为N；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为四氢呋喃-3-基、1-羟基乙基、叔丁基、四氢噻喃-4-基、2-甲基四氢呋喃-2-基、丙基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、3-呋喃基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、环丁基、4-乙酰氧基四氢吡喃-4-基、2,2-二氟环丙基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、1-甲基环丙基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、1-甲基环丁基、1-乙酰氧基环丙基、四氢呋喃-3-基氧基、3-甲氧基羰基-1-双环[1.1.1]戊烷基、3-乙基氧杂环丁烷-3-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基、4-甲基噁唑-2-基、噻唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-3-氧代-环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-甲氧基乙基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
A1为CR2；其中R2为H或F；其中条件为当R1为3-吡啶基时，A1为CF；A2为CR3；其中R3为H、F或Cl；
A3为CR4；其中R4为H、F、Cl、甲基或甲氧基；
A4为N或CR5；其中R5为H、F或Cl；其中条件为当R4为甲基或甲氧基时，A4为N；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施例为(iii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A2为CH。
本发明的进一步的实施例为(iv)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A3为CR4；其中R4为H或卤素。
本发明的进一步的实施例为(v)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A3为CR4；其中R4为H、F或Cl。
本发明的进一步的实施例为(vi)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A4为CR5；其中R5为H或卤素。
本发明的进一步的实施例为(vii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A4为CR5；其中R5为H或F。
本发明的进一步的实施例为(viii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基。
本发明的进一步的实施例为(ix)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环
[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基；
A1为CR2；其中R2为H或卤素；
A2为CH；
A3为CR4；其中R4为H或卤素；
A4为CR5；其中R5为H或卤素；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH。
本发明的进一步的实施例为(x)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环
[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基；
A1为CH或CF；
A2为CH；
A3为CH、CF或CCl；
A4为CH或CF；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH。
在本发明的另一个实施例(xi)中，本发明的具体化合物选自：
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]丁酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丁烷甲酰胺；
[4-[[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基]四氢吡喃-4-基]乙酸酯；
2,2-二氟-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1-甲基-环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1-甲基-环丁烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
[1-[[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基]环丙基]乙酸酯；
四氢呋喃-3-基N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯；
3-[[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯；3-乙基-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-4-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噻唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1-甲基-3-氧代-环丁烷甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸异丙酯；
2,2-二甲基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)丙酰胺；
2-甲氧基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)丙酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
3-甲基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
3-甲基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-甲氧基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-4-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；以及
(3S)-N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施例(xii)中，本发明的具体化合物选自：
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丁烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-4-甲基-噁唑-2-甲酰胺；以及N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是A1至A4和R1如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1：
其中R2为OH或卤素；LG为OH或卤素。
在碱(例如DIPEA)的存在下，在溶剂(例如THF)中，式IV化合物与酰氯V反应，以得到式VI化合物。式VI化合物也可以通过在溶剂(例如吡啶)的存在下加热来形成。用POCl3来环化式VI化合物，以得到式VII化合物。在CuI、N,N'-二甲基乙二胺和碱(例如Cs2CO3)的存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，也可以形成式VII化合物。在催化剂(例如，碳载钯)的存在下，在氢气气氛下，在合适的溶剂(诸如MeOH，或THF和EtOH的混合溶液)中，式VII化合物发生氢化，以得到式IX化合物。式IX化合物也可以通过式IV化合物与甲酸VIII在酸(诸如，多磷酸)的存在下反应来进行制备。然后，在偶联试剂(诸如HATU、EDCI或T3P)和碱(诸如TEA或DIPEA)的存在下，在溶剂(诸如DMF或DCM)中，式IX化合物与式X化合物反应，以得到式I化合物。式I化合物也可以通过式IX化合物和式X化合物在碱(诸如TEA或DIPEA)的存在下，在合适的溶剂(诸如DCM或吡啶)中反应来进行制备。式I化合物也可以通过式IX化合物和式X化合物在纯净条件下加热反应来进行制备。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的一个步骤：
(a)使式(IX)化合物，
(b)使式(IX)化合物与式(X)化合物通过加热来进行反应；
其中LG为OH或卤素。
步骤(a)中的碱可以为例如TEA或DIPEA；
步骤(a)中的偶联试剂可以为例如HATU、EDCI或T3P；
当根据上述方法制造时，式(I)化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特性。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是降低HBV患者中HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施例中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如，Ansel、Howard C.等人,Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人.Remington:TheScience and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话加入增渗剂(例如，诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器来过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
进一步实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
ACN：乙腈
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
DCM：二氯甲烷
EC50：激动剂的摩尔浓度，其产生该激动剂的最大可能响应的50％。
EDCI：N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
FBS：胎牛血清
h：小时
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱法
IC50：半最大抑制浓度
LC/MS：液相色谱法/质谱法
LDA：二异丙基氨基锂
MeOH：甲醇
MHz：兆赫
min：分钟
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MMTrCl：4-甲氧基三苯基甲基氯
MS(ESI)：质谱法(电喷雾电离)
MTBE：甲基叔丁基醚
N:mol/L
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠
NMR：核磁共振
obsd.：观察值
Pd/C：碳载钯
PE：石油醚
psi：磅每平方英寸
SFC：超临界流体色谱
TBAF：四丁基氟化铵
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅酯
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)
μL： 微升
v/v： 体积比
δ： 化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用ChiralPak AD-10μ(200x 50mm I.D.)(流动相A为CO2且流动相B为乙醇)在Thar 350制备型SFC上进行手性分离。使用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS谱图。标准LC/MS条件如下(运行时间：3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％ NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
中间体1
4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺的制备
在110℃下向PPA(10g，3.15mmol)同时添加2-氨基-5-氟苯酚(0.40g，3.15mmol)和4-氨基苯甲酸(0.43g，3.15mmol)。然后将所得混合物加热至180℃，持续3h。然后将溶液倒入水中。所得沉淀物通过过滤来进行收集，并且用水(20mL)、甲醇和水的混合溶液(40mL，甲醇/水＝1/3)以及饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤。收集滤饼并且通过硅胶柱来进行纯化，其用DCM洗脱至DCM/MeOH＝40/1，以得到4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺(496mg)，其为淡黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.80-7.86(m,2H),7.64-7.69(m,2H),7.19(ddd,J＝10.0,8.8,2.5Hz,1H),6.66-6.72(m,2H),6.01(s,2H)。
中间体2
4-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-4-氟苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到Int-2，其为淡黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.6.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.62-7.77(m,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,2H),6.06(br,2H)。
中间体3
4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到Int-3，其为淡黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82-7.87(m,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,2H),6.06(s,2H)。
中间体4
4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-6-氟苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过硅胶柱来进行纯化，以得到Int-4，其为淡黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86-7.91(m,2H),7.51(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.21-7.36(m,2H),6.68-6.73(m,2H),6.10(s,2H)。
中间体5
4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-3-氟苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过硅胶柱来进行纯化，以得到Int-5，其为粉色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85-7.91(m,2H),7.55(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.32(td,J＝8.2,5.1Hz,1H),7.21(t,J＝9.3Hz,1H),6.68-6.73(m,2H),6.07(s,2H)。
中间体6
4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯胺
N-(2-羟基-3-吡啶基)-4-硝基-苯甲酰胺的制备
向4-硝基苯甲酰氯(3.71g，20.0mmol)和DIPEA(7.04g，54.5mmol)在THF(30mL)中的溶液添加3-氨基-2-羟基吡啶(2.0g，18.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。然后将所得混合物过滤并且用MTBE(50mL)洗涤，以得到N-(2-羟基-3-吡啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(1.50g)，其为淡灰色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：260.1
2-(4-硝基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶的制备
将N-(2-羟基-3-吡啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(600.0mg，2.31mmol)在POCl3(10.0mL)中的混合物加热至120℃，持续12h。将混合物浓缩，然后倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。所得沉淀物通过过滤来进行收集，并且用ACN(40mL)洗涤。收集固体，以得到2-(4-硝基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶(320mg)，其为淡灰色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:242.2
4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯胺的制备
在氮气气氛下，向2-(4-硝基苯基)噁唑并[5,4-b]吡啶(150.0mg，0.620mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液添加Pd/C(6.6mg，0.060mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。在25℃下，将混合物在H2气球下搅拌12h。然后将混合物过滤以除去Pd/C并且浓缩，以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯胺(Int-6)(29.6mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:211.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.14(s,1H),6.21-6.06(m,1H)。
中间体7
4-(4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
N-(6-溴-2,3-二氟-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺的制备
向4-硝基苯甲酰氯(1.78g，9.62mmol)在吡啶(20mL)中的溶液一次添加6-溴-2,3-二氟-苯胺(1.0g，4.81mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16h并且浓缩。残余物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(10mL×2)洗涤。将有机层浓缩，以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝5/1)来进行纯化，以得到N-(6-溴-2,3-二氟-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺(540mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:367.0。
4,5-二氟-2-(4-硝基苯基)-1,3-苯并噁唑的制备
在氮气气氛下，向N-(6-溴-2,3-二氟-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺(300.0mg，0.840mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(14.8mg，0.170mmol)和Cs2CO3(547.4mg，1.68mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液一次性添加碘化亚铜(I)(32.0mg，0.170mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h并且过滤。将滤液浓缩，以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝15/1)来进行纯化，以得到4,5-二氟-2-(4-硝基苯基)-1,3-苯并噁唑(240mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:277.1。
4-(4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺的制备
在氮气气氛下，向4,5-二氟-2-(4-硝基苯基)-1,3-苯并噁唑(480.0mg，1.74mmol)在甲醇(50mL)中的溶液一次性添加碳载钯(184.9mg，0.170mmol)。将反应系统脱气并且用H2(15psi)吹扫并且在20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到4-(4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺(Int-7)(185mg)，其为白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(ddd,J＝1.1,3.4,8.9Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.8,8.8,11.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(s,2H)。
中间体8
4-(5,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
2,4-二氟-6-硝基-苯酚的制备
在0℃下，在氮气气氛下向2,4-二氟苯酚(5.0g，38.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液滴加硝酸(5.0mL)。添加后，将所得反应在0℃下搅拌2h。将混合物倒入冰水(20mL)中，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过硅胶柱来进行纯化，以得到2,4-二氟-6-硝基-苯酚(3.4g)，其为黄色固体。
2-氨基-4,6-二氟-苯酚的制备
在H2气氛(1520mmHg)下，将2,4-二氟-6-硝基-苯酚(3.4g，19.4mmol)和Pd/C(0.34g)的混合物在乙醇(50mL)中在20℃下搅拌16h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到2-氨基-4,6-二氟-苯酚(2.7g)，其为淡黄色固体。
4-(5,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺的制备
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-4,6-二氟-苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到Int-8，其为灰白色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(dd,J＝8.6,2.07Hz,1H),7.31(td,J＝10.3,2.26Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.16(s,2H)。
中间体9
4-(5-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺
类似于制备Int-7所述的程序，通过使用3-氨基-2-氯-6-甲基吡啶代替6-溴-2,3-二氟-苯胺来制备标题化合物。产物通过硅胶柱来进行纯化，以得到Int-9，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:226.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(s,2H),2.55(s,3H)。
中间体10
4-(5-甲氧基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺
2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-胺的制备
在氮气气氛下，向2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(4.0g，21.2mmol)和氯化铵(5.67g，106.1mmol)在乙醇(100mL)和水(20mL)中的溶液一次性添加铁(5.92g，106.1mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将反应混合物过滤并且将滤液用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱来进行纯化，以得到2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-胺(2.95g)，其为黄色油状物。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:159.1。
4-(5-甲氧基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺的制备
类似于制备Int-7所述的程序，通过使用2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-胺代替6-溴-2,3-二氟-苯胺来制备标题化合物。产物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到Int-10，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:242.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),5.99(s,2H),3.91(s,3H)。
中间体11
4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-4-氯苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过磨碎来进行纯化，以得到Int-11，其为淡棕色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82-7.90(m,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.66-6.74(m,J＝8.7Hz,2H),6.07(s,2H)。
中间体12
4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用6-氨基-2,3-二氟-苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物产物通过过滤来进行收集，以得到Int-12，其为黑色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.35-7.50(m,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.10(s,2H)。
中间体13
4-(5-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺
类似于制备Int-7所述的程序，通过使用2-溴-4,6-二氟-苯胺代替6-溴-2,3-二氟-苯胺来制备标题化合物。产物通过硅胶柱来进行纯化，以得到Int-13，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.81-7.87(m,2H),7.59(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.29(td,J＝10.5,2.3Hz,1H),6.67-6.73(m,2H),6.10(s,2H)。
中间体14
4-(5-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺
类似于制备Int-1所述的程序，通过使用2-氨基-6-氯苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚来制备标题化合物。产物通过硅胶柱来进行纯化，以得到Int-14，其为黄色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:246.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84-7.90(m,2H),7.64(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.31-7.42(m,2H),6.68-6.73(m,2H),6.10(s,2H)。
中间体15
4-乙酰氧基四氢吡喃-4-甲酸
4-乙酰氧基四氢吡喃-4-甲酸的制备
将4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(300.0mg，2.05mmol)的溶液与吡啶(195.0mg，199μL，2.46mmol)和DCM(10mL)混合。冷却至0℃后，将乙酰氯(177.0mg，161μL，2.26mmol)滴加至混合物。将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应用DCM(15mL)稀释并且用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物(Int-15)用于下一步，而不经进一步纯化。
MS观察值(ESI+)[(M-H)+]:187.0。
中间体16
1-乙酰氧基环丙烷甲酸
类似于制备Int-15所述的程序，通过使用1-羟基环丙烷甲酸代替4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酸来制备标题化合物。将产物Int-16用于下一步，而不经进一步纯化。
中间体17
四氢呋喃-3-基氯甲酸酯
四氢呋喃-3-基氯甲酸酯的制备
在0℃下，向三光气(842.0mg，2.84mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液滴加四氢呋喃-3-醇(500.0mg，5.68mmol)和吡啶(978.0mg，1mL，12.4mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液。混合物变成橙色并且出现黄色沉淀物。使混合物温热至室温并且搅拌1h。添加HCl水溶液(0.1N，10mL)并且将有机层分离。有机层用0.1N HCl(3×5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到淡棕色油状物，该淡棕色油状物在冰箱中静置24h后变成固体。粗产物Int-17用于下一步，而不经进一步纯化。
实例1
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺的制备
向4-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯胺(Int-1，作为表1中的“胺”)(50.0mg，0.219mmol)和四氢呋喃-3-甲酸(30.5mg，0.263mmol，作为表1中的“酸”或“酰氯”)在DCM(2mL)中的溶液添加HATU(100.0mg，0.263mmol)和DIPEA(56.6mg，76.5μL，0.438mmol)。然后将混合物在50℃下搅拌18h。反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在水(5mL)中磨碎。将所得混合物过滤，并且滤饼用水(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液洗涤。收集滤饼并且在真空中干燥，以得到N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺(实例1)(69mg)，其为粉色固体。
MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:327.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.40(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.75-7.87(m,4H),7.28(ddd,J＝10.0,8.7,2.6Hz,1H),3.96(t,J＝8.2Hz,1H),3.70-3.83(m,3H),3.16-3.30(m,1H),2.05-2.17(m,2H)。
类似于制备实例1所述的程序，用“胺”代替4-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯胺(Int-1)，用“酸”或“酰氯”代替四氢呋喃-3-甲酸，制备以下实例2至实例85。“胺”、“酸”和“酰氯”为表1中所指示的试剂。
表1：化合物合成和表征
实例86-a，实例86-b
(3R)-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
(3S)-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺
通过以下来获得两个对映体(实例86-a，实例86-b)：SFC[仪器：Thar200制备型SFC(SFC-7)，Phenomenex Lux Cellulose-2，300×50mm I.D.，10μm；流动相：A为CO2，并且B为MEOH；梯度：B 50％；流速：200mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；洗脱顺序为实例86-a、实例86-b]手性分离N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺(实例63)。
实例86-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:358.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.60(s,1H),8.36(d,J＝5.0Hz,1H),8.18-8.26(m,3H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.47-7.52(m,1H),3.39-3.52(m,2H),3.12-3.33(m,3H),2.44-2.48(m,1H),2.19-2.31(m,1H)。
实例86-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:358.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.60(s,1H),8.36(d,J＝5.0Hz,1H),8.18-8.26(m,3H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.39-3.52(m,2H),3.12-3.32(m,3H),2.44-2.48(m,1H),2.19-2.31(m,1H)。
实例87-a，实例87-b
(3R)-N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺
(3S)-N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺
通过以下来获得两个对映体(实例87-a，实例87-b)：SFC[仪器：SFC 80，柱：ChiralCel OJ，250×20mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，且B为甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B40％；流速：50mL/min；背压：100巴；柱温：35℃；洗脱顺序为实例87-a、实例87-b]手性分离N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺(实例75)。
实例87-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.79-7.90(m,4H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(t,J＝8.3Hz,1H),3.70-3.83(m,3H),3.21(quin,J＝7.5Hz,1H),2.07-2.17(m,2H)。
实例87-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.79-7.90(m,4H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(t,J＝8.2Hz,1H),3.69-3.83(m,3H),3.16-3.25(m,1H),2.05-2.17(m,2H)。
实例 88
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGROHT培养基，目录号S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5分钟，弃去上清液并用25mL PHH平板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞，然后使用适当的液体处理设备(例如Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)将50μL细胞转移到384孔I型胶原涂层板每个孔中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，除去平板培养基并用含有HBV病毒的PHH培养基补充。PHH培养基由含有以下的杜贝卡氏改良依格培养基(Dulbecco'sModified Eagle Medium)(DMEM)/F12(体积比为1:1)来制备：10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素。以每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒与含有4％ PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基加入到PHH培养基中以用于感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基通过夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，其中间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液以用于病毒标记物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBVDNA和细胞毒性。使用HBsAg和HBeAg的特异性抗体，通过alphalisa方法来对其进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure BiotechInc.)。使用细胞计数试剂盒(Cell Counting Kit-8)(CCK8，Dojindo MolecularTechnologies,Inc.)测定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上述测定中进行了测试，并且被发现具有低于10μM的IC50。PHH测定的结果在表1中给出。
表1：本发明化合物的活性数据
Claims (23)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1为四氢呋喃-3-基、1-羟基乙基、叔丁基、四氢噻喃-4-基、2-甲基四氢呋喃-2-基、丙基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、3-呋喃基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、环丁基、4-乙酰氧基四氢吡喃-4-基、2,2-二氟环丙基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、1-甲基环丙基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、1-甲基环丁基、1-乙酰氧基环丙基、四氢呋喃-3-基氧基、3-甲氧基羰基-1-双环[1.1.1]戊烷基、3-乙基氧杂环丁烷-3-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基、4-甲基噁唑-2-基、噻唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-3-氧代-环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-甲氧基乙基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
A1为N或CR2；其中R2为H或卤素；其中条件为当R1为3-吡啶基时，A1为CF；
A2为N或CR3；其中R3为H或卤素；
A3为N或CR4；其中R4为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A4为N或CR5；其中R5为H或卤素；其中条件为当R4为C1-6烷基或C1-6烷氧基时，A4为N；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为四氢呋喃-3-基、1-羟基乙基、叔丁基、四氢噻喃-4-基、2-甲基四氢呋喃-2-基、丙基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、3-呋喃基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、环丁基、4-乙酰氧基四氢吡喃-4-基、2,2-二氟环丙基、四氢吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、1-甲基环丙基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基、1-甲基环丁基、1-乙酰氧基环丙基、四氢呋喃-3-基氧基、3-甲氧基羰基-1-双环[1.1.1]戊烷基、3-乙基氧杂环丁烷-3-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基、4-甲基噁唑-2-基、噻唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-甲基-3-氧代-环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-甲氧基乙基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
A1为CR2；其中R2为H或F；其中条件为当R1为3-吡啶基时，A1为CF；
A2为CR3；其中R3为H、F或Cl；
A3为CR4；其中R4为H、F、Cl、甲基或甲氧基；
A4为N或CR5；其中R5为H、F或Cl；其中条件为当R4为甲基或甲氧基时，A4为N；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中A2为CH。
4.根据权利要求1或3所述的化合物或其可药用盐，其中A3为CR4；其中R4为H或卤素。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中A3为CR4；其中R4为H、F或Cl。
6.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A4为CR5；其中R5为H或卤素。
7.根据权利要求6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A4为CR5；
其中R5为H或F。
8.根据权利要求1、3、4和6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基；
A1为CR2；其中R2为H或卤素；
A2为CH；
A3为CR4；其中R4为H或卤素；
A4为CR5；其中R5为H或卤素；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R1为四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-双环[1.1.1]戊烷基、3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基、叔丁基、环丙基、3-甲基四氢呋喃-3-基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-羟基乙基、环丁基、四氢吡喃-4-基、噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、2-吡啶基或4-甲基噁唑-2-基；
A1为CH或CF；
A2为CH；
A3为CH、CF或CCl；
A4为CH或CF；
其中条件为A1、A2、A3和A4不同时为CH；
或其可药用盐。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]丁酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丁烷甲酰胺；
[4-[[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基]四氢吡喃-4-基]乙酸酯；2,2-二氟-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢噻喃-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1-甲基-环丙烷甲酰胺；N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1-甲基-环丁烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
[1-[[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基]环丙基]乙酸酯；
四氢呋喃-3-基N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯；
3-[[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯；
3-乙基-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-4-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噻唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1-甲基-3-氧代-环丁烷甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]氨基甲酸异丙酯；
2,2-二甲基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)丙酰胺；
2-甲氧基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)丙酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
3-甲基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
3-甲基-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-甲基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-甲氧基噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-4-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-甲基-噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(4,6-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-(4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基苯基)-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；以及
(3S)-N-[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自
N-[4-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-3-甲基-四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-1,4-二噁烷-2-甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-丙酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]环丁烷甲酰胺；
N-[4-(7-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氟-N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-5-甲基-噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]-4-甲基-噁唑-2-甲酰胺；以及
N-[4-(6,7-二氟-1,3-苯并噁唑-2-基)苯基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个步骤，
(a)使式(IX)化合物，
(b)使式(IX)化合物与式(X)化合物通过加热来进行反应；
其中LG为OH或卤素。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
20.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于抑制HBV DNA的用途。
21.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
22.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其根据权利要求13所述的方法进行制备。
23.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至12中任一项中所定义的化合物。
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