NO176607B - Fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-aroyl-2-oksindol-1-karboksamider - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-aroyl-2-oksindol-1-karboksamider Download PDF

Info

Publication number
NO176607B
NO176607B NO904334A NO904334A NO176607B NO 176607 B NO176607 B NO 176607B NO 904334 A NO904334 A NO 904334A NO 904334 A NO904334 A NO 904334A NO 176607 B NO176607 B NO 176607B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
deuterium
tritium
indole
oxo
Prior art date
Application number
NO904334A
Other languages
English (en)
Other versions
NO904334D0 (no
NO176607C (no
NO904334L (no
Inventor
Gary Richard Schulte
Frederick Jacob Ehrgott
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO904334D0 publication Critical patent/NO904334D0/no
Publication of NO904334L publication Critical patent/NO904334L/no
Publication of NO176607B publication Critical patent/NO176607B/no
Publication of NO176607C publication Critical patent/NO176607C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av visse merkede antiinflammatoriske 3-[hydroksy-2-(aryl)metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamider. Mer spesifikt, angår den fremstillingen av slike forbindelser ved reduktiv debromering eller dejodering av 3-(brom- og/eller jod-substituert)aroyl-2-oksindol-l-karboksamider.
Før denne oppfinnelse ble 3-[hydroksy-2-(aryl)metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamider fremstillet etter en av de to metoder som er angitt i det etterfølgende Reaksjonsskjema A:
I reaksjonsskjemaet ovenfor representerer hver av variablene X, Y, R<1> og R<2> et bredt utvalg av substituenter.
Representative betydninger av X er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkoksy, alkyltio, trifluormetyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, benzoyl, tenyl, halogen og alkan-amido; av Y er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, cykloalkyl og trifluormetyl. Representative betydninger av R<1> er alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, substituert fenyl, fenyl-alkyl; (substituert fenyl)alkyl, fenoksyalkyl, (substituert fenoksy)alkyl, (tiofenoksy)alkyl, alkyl, naftyl, bicyklo-[2.2.l]heptan-2-yl, bicyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yl og -(CH2). n-Q-R°; hvor n er null, 1 eller 2; Q er et divalent radikal avledet fra furan, tiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, tetrahydropyran, tetrahydrotiopyran, pyridin, pyrimidin, pyrazin, benzo[b]furan og benzo[b]tiofen; og av R° er hydrogen eller alkyl, og av R<2> er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, benzyl, furyl, tienyl, pyridyl, fenyl og substituert fenyl.
Diskusjoner av begge metoder forekommer i US-patent 4.556.672 av 3. desember, 1985. Substituenten R^CO- knyttes til oksindolkjernen ved å omsette det passende 2-oksindol eller 2-oksindol-l-karboksamid med et aktivert derivat av syren R^OOH. Det aktiverte derivatet kan være et syre-halogenid, symmetriske syreanhydrider, blandede syreanhydrider, blandede karboksylsyre-karbonsyre-anhydrider, karboksylsyrer og acylimidazoler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-[hydroksy-2-(aryl)-metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamider som består i reduktiv debromering eller dejodering (dehalogenering) av tilsvarende 3-(brom- og/eller jod-substituert)-3-[hydroksy-2-(aryl)-metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamider etter det følgende Reaksjonsskjema B:
I dette reaks j onsskj eina er hver av X og Y, som kan være like eller forskjellige, H, F eller Cl;
hver av R<1> og R<2> er hydrogen, deuterium eller tritium;
hver av R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er H, Br eller I;
og Z er 0 eller S,
med de forbehold at minst én av R<3> og R<4> er Br eller I; minst én av R<1> og R2 er deuterium eller tritium, og når R<1> er deuterium, er R<2> deuterium eller hydrogen; og når R<1> er tritium, er R<2> tritium eller hydrogen.
Foretrukket er forbindelsene 5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-[4,5-ditriteotienyl)metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamid og 5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4,5-dideuterotienyl)metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamid.
Betegnelsen lavere alkyl gjelder alkyl som har ett til fire karbonatomer.
I Reaksjonsskjerna A er 2-oksindolene vist i deres keto-form som utgjør den form som de vanligvis har vært presentert i tidligere. Reaksjonsskjema B presenterer dem imidlertid i deres tautomere enol-form som er den form som de nå antas hovedsakelig å forekomme i. I denne beskrivelse er det under-forstått at den bestemte tautomere form som er benyttet for presentasjon av forbindelsene i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er uvesentlig, og at både tautomere former og blandinger av disse omfattes av oppfinnelsen. Substituentene på den eksocykliske dobbeltbinding i 3-stillingen i forbindelsene med formel (I) og (II) gir dessuten mulighet for geometriske isomerer. I henhold til Cahn-Ingold-Prelog-systemet er de geometriske isomerene betegnet som Z- eller E-formene. Foreliggende oppfinnelse innbefatter Z- ogE-formene av de her beskrevene forbindelser og blandinger derav.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen utføres lett ved å omsette en passende forbindelse med formel (I) i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, med deuterium eller tritium i nærvær av en katalysator og en tri(lavere)alkylamin-syreakseptor. Reaksjonen foretas av hensiktsmessighets og økonomiske grunner ved romtemperatur. Lavere eller høyere temperaturer kan om ønskes benyttes. Egnede reaksjons-inerte oppløsningsmidler, dvs. oppløsningsmidler som ikke reagerer med reaktantene eller produktene slik at de ugunstig påvirker utbyttet av ønsket produkt, er metanol, etanol, dimetyl-formamid, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og bis(2-metoksyetyl)eter.
Reduksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur og under atmosfæretrykk i en lukket reaksjonsbeholder. Høyere trykk kan benyttes, men for å unngå behovet for trykkutstyr, blir dette i alminnelighet ikke valgt. Lavere trykk unngås også på grunn av den derved nødvendige lengere reaksjonstid. Tilsvarende, kan høyere eller lavere temperaturer, f.eks. 5-60°C, benyttes, men unngås i alminnelighet av økonomiske årsaker.
Som katalysatorer kan benyttes palladium, platina og rhodium. Katalysatorene er fortrinnsvis anbragt på for eksempel kull, bariumsulfat eller aluminiumoksyd. Den foretrukne katalysator er palladium på bariumsulfat, f.eks. 5% Pd/BaSOA. Katalysatormengder varierende fra ca. 1,0 til 10,0 g per gram substrat benyttes i alminnelighet.
De dehalogenerte produkter isoleres etter kjente fremgangsmåter.
Fremstillingen av deuterium- eller tritiumhalogenidsyre (DBr, DI, TBr eller TI) som biprodukt ved dehalogenerings-reaksjonen fordrer nærvær av en syreakseptor. Passende syre-akseptorer er organiske og uorganiske baser, så som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N,N-dimetylaminopyridin, 4-metyl-morfolin, alkalimetallacetater og -karbonater. Et 1-3 molart overskudd av syreakseptor, basert på reaktanten med formel (I), benyttes i alminnelighet. Forbindelser fremstillet etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan benyttes for å måle nivåer av det antiinflammatoriske medikament i forskjellig vev. Når forbindelsene inneholder deuterium, måles nivåene ved magnetisk resonans. De som inneholder tritium måles ved radiografi. Begge disse måleteknikker er kjent på fagområdet.
Reaktantene med ovenfor angitte formel (I) fremstilles
fra passende reaktanter i henhold til Reaksjonsskjerna A. Mange av de nødvendige halogenerte tiofen- og furan-karboksylsyrene og deres aktiverte derivater er kjente forbindelser. De som ikke er kjent, fremstilles etter kjente metoder eller etter metoder som er analoge med kjente metoder. Slike metoder kan innbefatte fremstillingen av de tilsvarende estere eller nitriler av de respektive karboksylsyrer, hvorunder hydrolyse etter kjente fremgangsmåter fører til den aktuelle karboksylsyre. Angående slike metoder, se: Taylor, E.C. et al., J.O.C. 50:1002 (1985); Noto, R., et al., J. Chem. Soc. P.T. II, 689
(1987); Schick, J.W. et al., J. Am. Chem. Soc. 70:286 (1948); Coral, C, et al., Heterocycles 23: 1431 (1985); Iriarte, J.,
et al., J. Het. Chem. 13.: 393 (1976); Reinecke, M. G. , et al.,
Synthesis, 327 (1980); Lawesson, S. O., Arkiv, for Kemi. 11: 317 (1957); Nemec, N., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 39:3527 (1974); Carpenter, A.J., et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985); Satonaka, H., Bull. Chem. Soc. Japan 56: 2463
(1983); Chrzaszcewska, A., Lodz. Tow. Navk. Wyds. III, 12: 119
(1967) (CA71:124091r (1969)).
Disse referanser inkorporeres med hele deres innhold i foreliggende beskrivelse.
Eksempel 1
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-( 4. 5- dideuterotienyl) metylen]- 2- okso- lH- indol- l- karboksamid En oppløsning av 0,48 g (1,0 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4,5-dibromtienyl)metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamid i 45 ml metanol-d4 (99,5 atom% deuterium) inneholdende 0,5 ml (3,6 mmol) trietylamin ble anbragt i en kolbe som inneholdt 0,12 g 5% palladium på bariumsulfat. Kolben ble forbundet med et hydrogeneringsapparat som holdt 1 atm. og innholdet i kolben hydrogenert ved atmosfæretrykk med deuteriumgass i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble deretter frafiltrert gjennom et lag av kiselgur, filtratet fortynnet med 100 ml destillert vann og metanolen fjernet i vakuum. Det vandige residuum ble omrørt under tilsetning av 4,2 g (50,0 mmol) pulverisert, vannfritt natriumbikarbonat. Etter omrøring i noen få minutter, ble den basiske oppløsningen surgjort (konsentrert saltsyre) som førte til utfelling av et orange faststoff. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi det ønskede produkt som et orange faststoff med en vekt på 3 09 mg (0,96 mmol, 96% utbytte); smp. 220-223°C (dekomp.) som ifølge NMR var 91% isotopisk rent.
Produktet hadde følgende fysikalsk/kjemiske karakteristika: EI MS (m/z): 322/324 (M<+>, 4%), 279/281 (M<+->C0NH, 11%), 193/195 (M<+->CONH-C4H2D2S, base), 170 (58%) og 113 (60%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) delta, 8,1 (d, 1H, J=8,7Hz), 8,06 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J=8,7Hz) og 4,9 (bred utskiftbar).
Eksempel 2
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4,5-ditriteotienyDmetvlenl- 2- okso- lH- indol- l- karboksamid
En oppløsning av 5,7 mg (0,012 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4,5-dibromtienyl)metylen]-2-okso-lH-indol-l-karboksamid i 1 ml metanol inneholdende 6 fil trietylamin ble anbragt i en kolbe inneholdende 1,4 mg 5% palladium på bariumsulfat. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk med tritiumgass i 4 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble deretter frafiltrert gjennom kiselgur, filtratet fortynnet med destillert vann og metanolen fjernet i vakuum. Rensing ved HPLC [Zorbax RX kolonne, 1% Et3NHOAc pH 4/CH3CN (65:35)] førte til rent tritiert materiale i opp-løsning. Inndampning til en vandig oppløsning og fortynning med et tilsvarende volum etanol til 2 5 ml førte til en radio-aktiv konsentrasjon på 8,5 mCi/ml med 47,9 Ci/mmol spesifikk aktivitet. Nivået av tritium-inkorporering ble beregnet å være høyere enn 75%. HPLC og TLC viste at produktet var identisk med ikke-radioaktive standarder.
Fysikalsk/kj emiske karakteristika:
<3>H-NMR (MeOH, 320 MHz) delta, 7,59 (1H, d, J=5,2Hz) og 7,13 (1H, d, J=5,2Hz).
Fremstilling A
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(3-bromtienyl)-metylen1- 2- okso- lH- indol- l- karboksamid
2,07 g (10,0 mmol) 3-brom-2-tiofenkarboksylsyre.ble omsatt under tilbakeløpsbehandling med 1,1 ml (15,0 mmol) tionylklorid. Etter 1,5 timers tilbakeløpsbehandling ble overskudd av tionylklorid inndampet, hvorved 2,27 g rått syreklorid ble tilbake som et faststoff. En 10 ml N,N-dimetyl-formamid-oppløsning av 2,27 g (10,0 mmol) 3-brom-2-tiofen-karbonylklorid ble omsatt med 1,75 g (8,33 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksamid i nærvær av 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 40 ml N,N-dimetyl-formamid. Opparbeidning av reaksjonsblandingen ga 3,28 g av et mørkorange faststoff. Omkrystallisasjon av faststoffet ga
1,63 g (4,08 mmol, 41% utbytte) av tittelforbindelsen som et orange krystallinsk faststoff, smp. 216-217°C (2-butanon).
Analyse: Beregnet for C14H8BrClN203S:
C, 42,08; H, 2,02; N, 7,01%.
Funnet: C, 42,15; H, 2,05; N, 7,00%.
ACE-EIMS (m/Z): 398/400/402 (M<+>, 8%), 355/357/359 (M<+->CHNO, 21%), 276/278 (l^-CHNO-Br, 13%), 193/195 (l^-CHNO-CHaBrS, 89%) og 69 (ukjent, base).
<X>H-NMR (DMS0-d6) keto-form: delta, 8,25 (1H, br s, utskiftbar), 8.10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=5Hz), 7,81 (1H, br d, J=l,5Hz), 7,54 (1H, br s, utskiftbar), 7,21 (2H, m) og 5,70 (1H, br s, utskiftbar); enol-form: delta, 10,27 (1H, br s, utskiftbar), 8,19 (1H, br s, utskiftbar), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, d, J=5Hz), 7,81 (1H, br d, J=l,5Hz), 7,60 (1H, br s, utskiftbar), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz) og 7,23 (1H, d, J=5Hz);
<13>C-NMR (DMS0-d6) delta, 167,0, 162,2, 152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8, 127,6, 125,5, 124,9, 121,1, 116,0, 111,5 og 103,8; IR (kaliumbromid): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374, 1267 og 1196 cm"<1>.
Fremstilling B
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4-bromtienyl)metylen]-2- okso- lH- indol- l- karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i Fremstilling A, ble 2,48 g
(12,0 mmol) 4-brom-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Lawesson, S.O., Arkiv for Kemi. 11:317 {1957)) og 10 ml tionylklorid kombinert og oppvarmet. Omsetningen ga 2,99 g 4-brom-2-tiofenkarbonylklorid som en mørk olje. Syrekloridet, 2.11 g (10,0 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksamid og 3,67 g (30,0 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble omsatt i N,N-dimetylformamid for å gi 4,03 g av et rått orange faststoff. Omkrystallisasjon ga 2,67 g (6,68 mmol, 66,8% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult krystallinsk faststoff, smp. 217-219°C (dekomp.) (2-butanon).
Analyse: Beregnet for C1AH8BrClN203S:
C, 42,08; H, 2,02; N, 7,01%.
Funnet: C, 42,07; H, 2,00; N, 7,04%.
EIMS (m/z): 398/400/402 (M<+>, 1%), 355/357/359 (M<+->CHNO, 8%), 193/195 (M<+->CHNO-C«H3BrS, base) og 189/191 (C5H2BrOS, 35%); <1>H-NMR (DMSO-d6) delta, 8,41 (1H, d, J=l,6Hz), 8,06 (1H, br, d, J=l,2Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86 (1H, br s), 6,98 (1H, dd, J=8,5, 1,2Hz) og 6,05 (br s, utskiftbar); IR (kaliumbromid): 3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 og 1180 cm"<1>.
Fremstilling C
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(5-bromtienyl)metylen]-2- okso- lH- indol- l- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten i Fremstilling A, ble 2,07 g (10,0 mmol) kommersielt tilgjengelig 5-brbm-2-tiofenkarboksyl-syre omsatt med 10 ml tionylklorid for å gi 2,35 g rått 5-brom-2-tiofenkarbonylklorid som en rød olje. Det rå syrekloridet ble i sin helhet koblet med 1,76 g (8,33 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksamid etter fremgangsmåten i Fremstilling A ved bruk av 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og 50 ml N,N-dimetylformamid. Sur opparbeidning ga et faststoff som ble omkrystallisert for å gi 1,77 g (4,43 mmol, 53% utbytte) av tittelforbindelsen som rødbrune krystaller, smp. 228-229°C (tetrahydrofuran).
Analyse: Beregnet for C1AH8BrClN203S:
C, 42,08; H, 2,02; N, 7,01%.
Funnet: C, 42,25; H, 1,97; N, 6,77%.
ACE-EIMS (m/z): 397/399/401 (M<+>, 5%), 354/356/358 (M<+->CHNO, 17%) og 193/195 (M<+->CONH-Ci,H3BrS, base);
<X>H-NMR (DMS0-d6) delta, 8,19 (1H, d, J=4Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,06 (1H, br s), 7,29 (1H, br d, J=4Hz), 7,02 (1H, br d, J=8,5Hz) og 6,24 (1H, br s, utskiftbar); IR (kaliumbromid): 3386, 3208 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 og 794 cm" i
Fremstilling D
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(5-jodtienyl)metylen]-2- okso- lH- indol- l- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten i Fremstilling A, ble 1,96 g (7,72 mmol) 5-jod-2-tiofenkarboksylsyre (J.W. Schick. J. Am. Chem. Soc. 70, 286 (1948)) blandet med 10 ml tionylklorid og oppvarmet til kokepunktet. Omsetningen førte til 2,10 g rått 5-jod-2-tiofenkarbonylklorid som et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid og langsomt tilsatt til en 40 ml N,N-dimetylformamid-oppløsning av 1,75 g (8,33 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksamid og 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Opparbeidning ga 3,18 g urent produkt som et orange faststoff. Omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran ga 1,47 g (3,29 mmol, 40% utbytte) ren tittelforbindelse som fine orange krystaller, smp. 230-232°C.
Analyse: Beregnet for CUH8C1IN203S:
C, 37,65; H, 1,81; N, 6,27%.
Funnet: C, 37,93; H, 1,73; N, 6,13%.
EIMS (m/z): 446/448 (M<+->CHNO, 13%), 237 (C5H2I0S, 39%) og 193/195 (M<+->CONH-CAH3IS, base);
<1>H-NMR (DMS0-d6) delta, 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, br s) , 7,92 (1H, d, J=4,0Hz), 7,38 (1H, brd, J=4,0Hz), 7,01 (1H, br d, J=8,5 Hz) og 5,37 (1H, br s, utskiftbar); IR (kaliumbromid) : 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 og 1373 cm"<1>.
Fremstilling E
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4,5-dibromtienyl)metylen]-2- okso- lH- indol- l- karboksamid
Ved bruk av fremgangsmåten i Fremstilling A, ble 2,86 g (10,0 mmol) kommersielt tilgjengelig 4,5-dibrom-2-tiofenkar-boksylsyre tilsatt til 10 ml tionylklorid for å gi en heterogen blanding. Oppvarming av reaksjonsblandingen bidro til å gjøre oppløsningen homogen. Konsentrering av reaksjons-oppløsningen ga 3,15 g rått 4,5-dibrom-2-tiofenkarbonylklorid som en brun olje. Det rå syrekloridet, oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, ble langsomt tilsatt til 1,76 g (8,33 mmol) 5- klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksaniid og 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 40 ml N,N-dimetyl-formamid. Opparbeidning ga 2,82 g orange faststoff som ble omkrystallisert fra 2-butanon for å gi 1,61 g (3,37 mmol, 40% utbytte) ren tittelforbindelse som et gult faststoff, smp. 229-231°C.
Analyse: Beregnet for C1AH7Br2ClN203S:
C, 35,14; H, 1,47; N, 5,85%.
Funnet: C, 35,34; H, 1,34; N, 5,66%.
ACE/EIMS (m/z): 476/478/480/482 (M<+>, 4%), 433/435/437/439 (M<+->CHNO, 23%), 267/269/271 (C5HBr2OS, 28%) og 193/195 (M^-CONH-C^BrzS, base) ;
^-NMR (DMSO-d6) delta, 8,62 (1H, s) , 8,14 (1H, br s) , 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 6,93 (1H, br d, J=8,5Hz) og 6,86 (1H, br s, utskiftbar); IR (kaliumbromid): 3397, 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 og 816 cm"<1>.
Fremstilling F
6- klor-5-fluor-3-[hydroksy-2-(4,5-dibromtienyl)metylen]-2- okso- lH- indol- l- karboksamid
Til en oppløsning av 4-(dimetylamino)pyridin (1,61 g, 13,2 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt 6-klor-5-fluor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksamid (1,0 g, 4,4 mmol). Blandingen ble omrørt og avkjølt i et is/vann-bad til 5°C og anbragt under nitrogenatmosfære. En oppløsning av 4,5-dibrom-2-tiofenkarboksylsyreklorid i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble dråpevis tilsatt til den omrørte blandingen. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i 105 minutter, hvorpå blandingen ble helt over i IN HC1 (150 ml) under omrøring. Bunnfallet som oppsto ble frafiltrert, vasket med vann og luft-tørket. Utbytte = 2,37 g brungult faststoff; smp. 193-196°C. Faststoffet ble tatt opp i kokende eddiksyre (75 ml) og oppløsningen varmfiltrert. Etter avkjøling ved romtemperatur, ble det omkrystalliserte faststoff frafiltrert og vasket med eddiksyre og deretter med heksan. Det ble tørket over natten under oppvarming med isopropanol under høyvakuum. Utbytte = 1,35 g luftig gult faststoff; smp. 226-228°C (dekomp.).
Analyse beregnet for CuH6Br2ClFN203S:
C, 33,87; H, 1,22; N, 5,46.
Funnet: C, 33,99; H, 1,14; N, 5,53.
Fremstilling G
5-klor-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(5-bromfuryl)-metylen]-2- okso- lH- indol- l- karboksamid
Ved bruk av fremgangsmåten i Fremstilling A, ble 1,91 g (10,0 mmol) kommersielt tilgjengelig 5-brom-2-furankarboksyl-syre oppløst i 10 ml tionylklorid og kokt under tilbakeløps-kjøling under nitrogen i 1 time, hvorpå syrekloridproduktet ble isolert. En 40 ml N,N-dimetylformamidoppløsning av 1,75 g (8,3 mmol) 5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-indol-l-karboksamid og 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble omsatt med 2,09 g (10 mmol) 5-brom-2-furan-karbonylklorid i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter en reaksjonstid på ca. 45 minutter ble blandingen surgjort ved å helles over i 250 ml IN HC1. Produktet ble omkrystallisert fra eddiksyre, vasket med eddiksyre, deretter med heksan og tørket over natten i vakuum ved romtemperatur. Det resulterende produkt ble deretter tørket ved lav varme under høyvakuum for å gi 1,37 g av tittelforbindelsen.
Analyse: Beregnet for C1AH8BrClN204:
C, 43,84; H, 2,10; N, 7,30.
Funnet: C, 43,94; H, 2,02; N, 7,16%;
EIMS (m/z) : 382/384 (M<*>, 10%) , 339/341 (M<+->CONH, 35%) og 193/195 (M<+->CONH-CAH3BrO, base) ;
<X>H-NMR (DMS0-d6) delta 8,50 (utskiftbar), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, br s), 7,81 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,63 (1H, utskiftbar), 7,16 (1H, br d, J=8,5Hz), 6,90 (1H, d, J=3,5Hz) og 5,04 (utskiftbar); IR (kaliumbromid) 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1587, 1533, 1464, 1379 og 1022 cm"<1>.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av merkede forbindelser med formel hvor X og Y hver er hydrogen, klor eller fluor; R<1> og R2 er hydrogen, deuterium eller tritium; og Z er 0 eller S, forutsatt at minst én av R<1> og R<2> er deuterium eller tritium, og når R<1> er deuterium, da er R<2> deuterium eller hydrogen, og når R<1> er tritium, da er R<2> tritium eller hydrogen, karakterisert ved reduktiv dehalogenering av en forbindelse med formel hvor R<3> og R<*> er hydrogen, brom eller jod, med det forbehold at minst én av R3 og R<4> er brom eller jod, under bruk av deuterium- eller tritiumgass og en Pd/BaSC^-katalysator i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel som inneholder et 1-3 molart overskudd, basert på reaktanten med formel I, av et tri-(lavere)alkylamin. i
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den reduktive dehalogenering utføres ved atmosfæretrykk og romtemperatur og at syreakseptoren er trietylamiri.
NO904334A 1989-10-06 1990-10-05 Fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-aroyl-2-oksindol-1-karboksamider NO176607C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/417,988 US5059693A (en) 1989-10-06 1989-10-06 Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO904334D0 NO904334D0 (no) 1990-10-05
NO904334L NO904334L (no) 1991-04-08
NO176607B true NO176607B (no) 1995-01-23
NO176607C NO176607C (no) 1995-05-03

Family

ID=23656197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904334A NO176607C (no) 1989-10-06 1990-10-05 Fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-aroyl-2-oksindol-1-karboksamider

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5059693A (no)
EP (1) EP0421749B1 (no)
JP (1) JPH0710860B2 (no)
KR (1) KR920010072B1 (no)
AT (1) ATE131476T1 (no)
AU (1) AU621511B2 (no)
CA (1) CA2026974C (no)
DE (1) DE69024159T2 (no)
DK (1) DK0421749T3 (no)
ES (1) ES2080811T3 (no)
FI (1) FI102537B1 (no)
GR (1) GR3018680T3 (no)
HU (1) HU215841B (no)
IE (1) IE68666B1 (no)
IL (1) IL95831A (no)
MY (1) MY106583A (no)
NO (1) NO176607C (no)
NZ (1) NZ235565A (no)
PT (1) PT95518B (no)
ZA (1) ZA907974B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118703A (en) * 1988-10-18 1992-06-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
AU3595000A (en) * 1999-02-11 2000-08-29 Ingersoll-Rand Company Automatically regulated heating system for paving screed
KR101677919B1 (ko) * 2015-05-07 2016-11-21 한서대학교 산학협력단 휴대용 무선 스피커 장치

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039591A (en) * 1975-03-20 1977-08-02 Scm Corporation Synthesis of dehydrophytol and Vitamin E
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
IN162090B (no) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
DE3510033A1 (de) * 1985-03-20 1986-09-25 Basf Ag Verfahren zur reduktiven dehalogenierung von halogenverbindungen
UA25898A1 (uk) * 1987-02-02 1999-02-26 Пфайзер Інк. Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду
US5118703A (en) * 1988-10-18 1992-06-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
DE69024159D1 (de) 1996-01-25
ATE131476T1 (de) 1995-12-15
CA2026974C (en) 1999-12-21
JPH03151380A (ja) 1991-06-27
NO904334D0 (no) 1990-10-05
IL95831A (en) 1995-01-24
FI102537B (fi) 1998-12-31
JPH0710860B2 (ja) 1995-02-08
FI102537B1 (fi) 1998-12-31
IL95831A0 (en) 1991-06-30
NZ235565A (en) 1992-02-25
PT95518B (pt) 1997-07-31
AU6385690A (en) 1991-06-20
NO176607C (no) 1995-05-03
HU215841B (hu) 1999-09-28
PT95518A (pt) 1991-08-14
ES2080811T3 (es) 1996-02-16
EP0421749A3 (en) 1992-01-08
DK0421749T3 (da) 1996-01-22
US5059693A (en) 1991-10-22
KR920010072B1 (ko) 1992-11-13
AU621511B2 (en) 1992-03-12
NO904334L (no) 1991-04-08
IE903565A1 (en) 1991-04-10
IE68666B1 (en) 1996-07-10
MY106583A (en) 1995-06-30
FI904909A0 (fi) 1990-10-05
HUT59133A (en) 1992-04-28
GR3018680T3 (en) 1996-04-30
EP0421749B1 (en) 1995-12-13
KR910007920A (ko) 1991-05-30
EP0421749A2 (en) 1991-04-10
HU906357D0 (en) 1991-04-29
ZA907974B (en) 1992-05-27
DE69024159T2 (de) 1996-05-09
CA2026974A1 (en) 1991-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1932833B1 (en) Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
JP5073177B2 (ja) 医薬化合物
Sonawane et al. Synthesis of thieno [2, 3-b] quinoline and selenopheno [2, 3-b] quinoline derivatives via iodocyclization reaction and a DFT mechanistic study
JPH06271545A (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
KR20010043363A (ko) 피-38 엠에이피 키나제 저해제로서의 피라졸 유도체
MXPA02002382A (es) Derivados de pirazol.
JPH0826018B2 (ja) アザオキシインドール誘導体
JPS62234069A (ja) ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法
JPH02225485A (ja) チエノピリミジン―３―酢酸誘導体
JP2740250B2 (ja) ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物
MATsUDA et al. Studies on heterocyclic enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans
US3625973A (en) Preparation of oxygen containing indole derivatives
NO176607B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-aroyl-2-oksindol-1-karboksamider
Tanaka et al. Synthesis of 4H‐furo [3, 2‐b] indole derivatives A new heterocyclic ring system
EP0276500B1 (en) 2-oxindole intermediates
JPH0331264A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
KR860001874B1 (ko) 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법
JP2500853B2 (ja) Ｎ−トリクロロアセチル・２−オキシインド―ル−１−カルボキシアミド
KR870000289B1 (ko) 2-옥스인돌 유도체의 제조방법
JPS60209564A (ja) 鎮痛性抗炎症剤として有効な、２‐オキシインドール‐１‐カルボキサミド化合物
JPS5811878B2 (ja) フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ
JPH06199805A (ja) ３−（置換フェニル）ピラゾール誘導体の製造方法
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
NO178193B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider
Kurfürst et al. 4-(5-Phenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) biphenyl-4'-carboxylic acid: Its functional derivatives and their heterocyclization into 1, 3-thiazine-6-thiones

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN APRIL 2001