JPH0826018B2 - アザオキシインドール誘導体 - Google Patents
アザオキシインドール誘導体Info
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- JPH0826018B2 JPH0826018B2 JP2419301A JP41930190A JPH0826018B2 JP H0826018 B2 JPH0826018 B2 JP H0826018B2 JP 2419301 A JP2419301 A JP 2419301A JP 41930190 A JP41930190 A JP 41930190A JP H0826018 B2 JPH0826018 B2 JP H0826018B2
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】本発明は、アザオキシインドー
ル、更に詳細には４−，５−，６−および７−アザオキ
シインドール誘導体、及びこの種の化合物を含む医薬組
成物に関する。米国特許第４，５６９，９４２号は一般
式
ル、更に詳細には４−，５−，６−および７−アザオキ
シインドール誘導体、及びこの種の化合物を含む医薬組
成物に関する。米国特許第４，５６９，９４２号は一般
式
【化２】 のある種の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
を開示している。式中、特に、ＸはＨ，フルオロ，クロ
ロ，ブロモ，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ，（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルチオ，トリフルオロメチル，（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルスルフィニル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルス
ルホニル，ニトロ，フェニル，（Ｃ２〜Ｃ４）アルカノ
イル，ベンゾイル，テノイル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルカン
アミド，ベンズアミド又はアルキル基のそれぞれに１〜
３個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル
であり；ＹはＨ，フルオロ，クロロ，ブロモ，（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルチオ又はトリルオロメチルであり；Ｒ１
は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
キル，（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニル，フェニル，置
換フェニル，アルキル基に１〜３個の炭素を有するフェ
ニルアルキル，アルキル基に１〜３個の炭素を有する
（置換フェニル）アルキル，アルキル基に１〜３個の炭
素を有する（置換フェノキシ）アルキル，アルキル基に
１〜３個の炭素を有する（チオフェノキシ）アルキル，
ナフチル，ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル，ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イ
ル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ０であり；ｎは０〜２で
あり；Ｑはフラン，チオフェン，ピロール，ピラゾー
ル，イミダゾール，チアゾール，イソチアゾール，オキ
サゾール，イソオキサゾール，１，２，３−チアジアゾ
ール，１，３，４−チアジアゾール，１，２，５−チア
ジアゾール，テトラヒドロフラン，テトラヒドロチオフ
ェン，テトラヒドロピラン，テトラヒドロチオピラン，
ピリジン，ピリミジン，ピラジン，ベンゾ［ｂ］フラン
及びベンゾ［ｂ］チオフェンであり；Ｒ０はＨ又は（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル，ベンジル，フリ
ル，チェニル，ピリジル又は
を開示している。式中、特に、ＸはＨ，フルオロ，クロ
ロ，ブロモ，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ，（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルチオ，トリフルオロメチル，（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルスルフィニル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルス
ルホニル，ニトロ，フェニル，（Ｃ２〜Ｃ４）アルカノ
イル，ベンゾイル，テノイル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルカン
アミド，ベンズアミド又はアルキル基のそれぞれに１〜
３個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル
であり；ＹはＨ，フルオロ，クロロ，ブロモ，（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルチオ又はトリルオロメチルであり；Ｒ１
は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
キル，（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニル，フェニル，置
換フェニル，アルキル基に１〜３個の炭素を有するフェ
ニルアルキル，アルキル基に１〜３個の炭素を有する
（置換フェニル）アルキル，アルキル基に１〜３個の炭
素を有する（置換フェノキシ）アルキル，アルキル基に
１〜３個の炭素を有する（チオフェノキシ）アルキル，
ナフチル，ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル，ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イ
ル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒ０であり；ｎは０〜２で
あり；Ｑはフラン，チオフェン，ピロール，ピラゾー
ル，イミダゾール，チアゾール，イソチアゾール，オキ
サゾール，イソオキサゾール，１，２，３−チアジアゾ
ール，１，３，４−チアジアゾール，１，２，５−チア
ジアゾール，テトラヒドロフラン，テトラヒドロチオフ
ェン，テトラヒドロピラン，テトラヒドロチオピラン，
ピリジン，ピリミジン，ピラジン，ベンゾ［ｂ］フラン
及びベンゾ［ｂ］チオフェンであり；Ｒ０はＨ又は（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル，ベンジル，フリ
ル，チェニル，ピリジル又は
【化３】 ［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨ，フルオロ，クロ
ロ，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ又はトリフルオロメチルである］である。前記特許
は、前記２−オキシインドール−１−カルボキサミドが
シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼの阻害剤で
あって、哺乳動物で鎮痛作用を有し、慢性関節リウマチ
及び変形性関節症に伴う炎症及び疼痛のような慢性疾患
の苦痛の治療及び症候の軽減に有用であることも開示し
ている。米国特許第４，５５６，６７２号は一般式：
ロ，（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ又はトリフルオロメチルである］である。前記特許
は、前記２−オキシインドール−１−カルボキサミドが
シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼの阻害剤で
あって、哺乳動物で鎮痛作用を有し、慢性関節リウマチ
及び変形性関節症に伴う炎症及び疼痛のような慢性疾患
の苦痛の治療及び症候の軽減に有用であることも開示し
ている。米国特許第４，５５６，６７２号は一般式：
【化４】 のある種の３−アシル置換−２−オキシインドール−１
カルボキサミドを開示している。式中、Ｘ，Ｙ及びＲ１
は米国特許第４，５６９，９４２号の化合物についての
上記定義と同じである。米国特許第４，５５６，６７２
号の化合物は前記論議の米国特許第４，５６９，９４２
号の化合物と同じ活性を有することが開示されている。
米国特許出願第１８１，１３１号（１９８８年４月１３
日出願，本出願人に譲渡）は一般式：
カルボキサミドを開示している。式中、Ｘ，Ｙ及びＲ１
は米国特許第４，５６９，９４２号の化合物についての
上記定義と同じである。米国特許第４，５５６，６７２
号の化合物は前記論議の米国特許第４，５６９，９４２
号の化合物と同じ活性を有することが開示されている。
米国特許出願第１８１，１３１号（１９８８年４月１３
日出願，本出願人に譲渡）は一般式：
【化５】 （式中、ＸはＨ，Ｃｌ又はＦであり、ＹはＨ又はＣｌで
あり、Ｒはベンジル又はチエニルである）の化合物及び
その薬学的に許容し得る塩基塩を使用して、インターロ
イキン−１（ＩＬ−１）の生合成を阻害しかつＩＬ−１
媒介の疾患及び機能障害を治療することを開示してい
る。ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８８／０３６５８号
（１９８８年１０月１８日出願、本出願人に譲渡）は一
般式：
あり、Ｒはベンジル又はチエニルである）の化合物及び
その薬学的に許容し得る塩基塩を使用して、インターロ
イキン−１（ＩＬ−１）の生合成を阻害しかつＩＬ−１
媒介の疾患及び機能障害を治療することを開示してい
る。ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８８／０３６５８号
（１９８８年１０月１８日出願、本出願人に譲渡）は一
般式：
【化６】 の非ステロイド系抗炎症薬を記載している。式中、Ｘ及
びＹはそれぞれ水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１
は２−チエニル又はベンジルであり；Ｒは炭素原子２〜
１０個のアルカノイル，炭素原子５〜７個のシクロアル
キルカルボニル，炭素原子７〜１０個のフェニルアルカ
ノイル，クロロベンゾイル，メトキシベンゾイル，テノ
イル，ω−アルコキシカルボニルアルカノイル（前記ア
ルコキシは１〜３個の炭素原子を有し、前記アルカノイ
ルは３〜５個の炭素原子を有する）；炭素原子２〜１０
個のアルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；１
−（アシルオキシ）アルキル（前記アシルは１〜４個の
炭素原子を有し、前記アルキルは２〜４個の炭素原子を
有する）；１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキ
ル（前記アルコキシは２〜５個の炭素原子を有し、前記
アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）；炭素原子１
〜３個のアルキル；炭素原子１〜３個のアルキルスルホ
ニル；メチルフェニルスルホニル及びジアルキルホスホ
ネート（前記アルキルはそれぞれ炭素原子１〜３個であ
る）である。本発明の化合物は抗炎症薬及び鎮痛薬であ
り、１つ以上のプロスタグランジンＨ２シンターゼ，５
−リポキシゲナーゼ及びインターロイキン−１生合成の
阻害剤である。プロスタグランジンＨ２シンターゼ及び
５−リポキシゲナーゼは、プロスタグランジン及びロイ
コトリエンとして知られる種類の化合物のインビボ合成
に、それぞれ触媒作用をする。それらの両方とも、幾つ
かの炎症性疾患における媒介物質である。たとえば、プ
ロスタグランジンＨ２シンターゼは、種々の疾患状態の
中で、哺乳動物の関節炎の関節の病理発生と関わりがあ
ることが知られている。ロイコトリエンは、種々の疾患
の中で、喘息、関節炎、乾癬、潰瘍、脳卒中、心筋梗塞
及び過敏性腸疾患の媒介物質として知られている。本発
明の化合物のプロスタグランジンＨ２シンターゼ及び５
−リポキシゲナーゼを阻害する能力、従ってプロスタグ
ランジン及びロイコトリエンの合成を阻害する能力は、
プロスタグランジン媒介疾患及びロイコトリエン媒介疾
患の両方の予防と治療においてそれを有用にする。ＩＬ
−１生合成を阻害する一般式Ｉの化合物の能力は、哺乳
動物におけるＩＬ−１媒介疾患及び免疫機能不全の治療
にこれらの化合物を有用にする。ＩＬ−１媒介疾患に
は、骨粗鬆症、歯周疾患及び組織瘢痕化のような骨及び
結合組織の代謝異常を包含するが、それらに限られはし
ない。ＩＬ−１媒介免疫機能不全には、アレルギー、乾
癬及び全身性紅斑性狼瘡を包含するが、それらに限られ
はしない。一般式Ｉの化合物の鎮痛活性は、疼痛、たと
えば術後疼痛及び傷害の疼痛の調整のための哺乳動物に
対する投与用にそれらの化合物を有用としている。それ
らの鎮痛活性は、慢性関節リウマチの炎症、並びに変形
性関節炎及び他の筋骨格疾患に伴う疼痛のような、慢性
病の症状の軽減のため、哺乳動物に対する長期投与にも
有用としている。本発明は一般式
びＹはそれぞれ水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１
は２−チエニル又はベンジルであり；Ｒは炭素原子２〜
１０個のアルカノイル，炭素原子５〜７個のシクロアル
キルカルボニル，炭素原子７〜１０個のフェニルアルカ
ノイル，クロロベンゾイル，メトキシベンゾイル，テノ
イル，ω−アルコキシカルボニルアルカノイル（前記ア
ルコキシは１〜３個の炭素原子を有し、前記アルカノイ
ルは３〜５個の炭素原子を有する）；炭素原子２〜１０
個のアルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；１
−（アシルオキシ）アルキル（前記アシルは１〜４個の
炭素原子を有し、前記アルキルは２〜４個の炭素原子を
有する）；１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキ
ル（前記アルコキシは２〜５個の炭素原子を有し、前記
アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）；炭素原子１
〜３個のアルキル；炭素原子１〜３個のアルキルスルホ
ニル；メチルフェニルスルホニル及びジアルキルホスホ
ネート（前記アルキルはそれぞれ炭素原子１〜３個であ
る）である。本発明の化合物は抗炎症薬及び鎮痛薬であ
り、１つ以上のプロスタグランジンＨ２シンターゼ，５
−リポキシゲナーゼ及びインターロイキン−１生合成の
阻害剤である。プロスタグランジンＨ２シンターゼ及び
５−リポキシゲナーゼは、プロスタグランジン及びロイ
コトリエンとして知られる種類の化合物のインビボ合成
に、それぞれ触媒作用をする。それらの両方とも、幾つ
かの炎症性疾患における媒介物質である。たとえば、プ
ロスタグランジンＨ２シンターゼは、種々の疾患状態の
中で、哺乳動物の関節炎の関節の病理発生と関わりがあ
ることが知られている。ロイコトリエンは、種々の疾患
の中で、喘息、関節炎、乾癬、潰瘍、脳卒中、心筋梗塞
及び過敏性腸疾患の媒介物質として知られている。本発
明の化合物のプロスタグランジンＨ２シンターゼ及び５
−リポキシゲナーゼを阻害する能力、従ってプロスタグ
ランジン及びロイコトリエンの合成を阻害する能力は、
プロスタグランジン媒介疾患及びロイコトリエン媒介疾
患の両方の予防と治療においてそれを有用にする。ＩＬ
−１生合成を阻害する一般式Ｉの化合物の能力は、哺乳
動物におけるＩＬ−１媒介疾患及び免疫機能不全の治療
にこれらの化合物を有用にする。ＩＬ−１媒介疾患に
は、骨粗鬆症、歯周疾患及び組織瘢痕化のような骨及び
結合組織の代謝異常を包含するが、それらに限られはし
ない。ＩＬ−１媒介免疫機能不全には、アレルギー、乾
癬及び全身性紅斑性狼瘡を包含するが、それらに限られ
はしない。一般式Ｉの化合物の鎮痛活性は、疼痛、たと
えば術後疼痛及び傷害の疼痛の調整のための哺乳動物に
対する投与用にそれらの化合物を有用としている。それ
らの鎮痛活性は、慢性関節リウマチの炎症、並びに変形
性関節炎及び他の筋骨格疾患に伴う疼痛のような、慢性
病の症状の軽減のため、哺乳動物に対する長期投与にも
有用としている。本発明は一般式
【化７】 の化合物に関する。式中、Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥのうち１つ
はＮであって、その他はＣＨであり；Ｘ及びＹは水素，
ＯＲ３，ヒドロキシ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，Ｃ
Ｆ３，ＣＯＲ３，ハロゲン（たとえばフルオロ，クロ
ロ，ブロモ又はヨード），ＣＯＯＲ３，ＣＯＮＲ３、Ｒ
３，ＣＮ，ＮＯ２，ＳＲ３，ＳＯＲ３，ＳＯ２Ｒ３及び
ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３から独立に選択され；Ｒ１は（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル又はＣＯＮＨＲ４であり；Ｒ２は（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル（好ましくは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロア
ルキル），（ＣＨ２）ｎＲ５（式中、ｎは０又は１），
又はＮＨＲ６であり；Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，
フェニル，ベンジル，アリル又は水素であって、前記フ
ェニル及び前記ベンジルのフェニル核は場合によりフル
オロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１〜
Ｃ３）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びＣＦ３
から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換さ
れ得；Ｒ４は水素，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ２〜
Ｃ６）ヒドロキシアルキル，（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアル
キル，ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は前記定義と同じ），フェ
ニル，置換フェニル，ヘテロアリール基又は置換ヘテロ
アリール基（ここに、前記のヘテロアリール基及び置換
ヘテロアリール基のそれぞれのヘテロアリール核はチオ
フェン及びフランから選択され、前記の置換フェニル基
及び置換ヘテロアリール基はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル，
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びＣＦ３から独立に選択さ
れる１つ又は２つの置換基によりそれぞれ置換されてい
る）であり；Ｒ５はヘテロアリール基及び置換ヘテロア
リール基（ここに、前記のヘテロアリール基及び置換ヘ
テロアリール基のそれぞれのヘテロアリール核はチオフ
ェン及びフランから選択され、前記の置換ヘテロアリー
ル基はフルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキ
シ，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキ
シ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１つ又
は２つの置換基によってそれぞれ置換されている）であ
り；Ｒ６はフェニル，チオフェン又はフラン（ここに、
前記のフェニル，チオフェン及びフランは場合によりフ
ルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びトリ
フルオロメチルから独立に選択される１つ以上の置換基
によってそれぞれ置換され得る）であり；Ｗは水素，
（Ｃ２〜Ｃ１０）アルカノイル，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロ
アルキルカルボニル，（Ｃ７〜Ｃ１０）フェニルアルカ
ノイル，クロロベンゾイル，テノイル，ω−（Ｃ２〜Ｃ
４）アルコキシカルボニル−（Ｃ３〜Ｃ５）アルカノイ
ル，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル，フェノキ
シカルボニル，１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アシルオキシ］−
（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル，１−［（Ｃ２〜Ｃ５）アルコ
キシ−カルボニルオキシ］−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル，（Ｃ１〜Ｃ３）ア
ルキル，メチルフェニルスルホニル及びジ−（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキルホスネートである。但し、（ａ）Ｅが窒素
である場合、Ｘ及びＹの少くとも１つは水素以外であ
り、（ｂ）Ｒ２がＮＨＲ６であるか、又はＲ１が（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルであるかのいずれかの場合、Ｗは水素
である。本発明は、薬学的に許容し得る、一般式Ｉの化
合物の酸又は塩基の付加塩にも係る。適当な酸付加塩の
例は、酢酸，乳酸，コハク酸，マレイン酸，酒石酸，ク
エン酸，グルコン酸，アスコルビン酸，安息香酸，ケイ
皮酸，フマル酸，硫酸，燐酸，塩化水素酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、スルファミン酸，スルホン酸（たとえ
ばメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）及び関連
の酸の塩である。好ましくは酸付加塩は燐酸の塩であ
る。製造することのできる、一般式Ｉの化合物の典型的
な塩基付加塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの
塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属のそれら
である。特に貴重なのはエタノールアミン，ジエタノー
ルアミン及びトリエタノールアミンの塩である。本発明
の好ましい実施態様は、一般式ＩにおいてＢ又はＥが窒
素であり、Ｘ及びＹの少くとも１つがクロロであり、Ｒ
２が（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ｎが０であり、Ｒ５が非
置換ヘテロアリールであり、Ｒ１がＣＯＮＨＲ４であ
り、Ｒ４が水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合
物に係る。一般式Ｉの具体的な好ましい化合物は次の化
合物である： ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−カルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；及び ５−クロロ−３−（３−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド。一般式Ｉ
の他の具体的な化合物は次の化合物である： ５−クロロ−３−（３−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−フロイル）−５−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−フロイル）−５−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−アセチル−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−シアノ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−フロイル）−５−トリフルオロメチル−６−
アザオキシインドール−１−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
キサミド；及び 本発明は、ヒトを含めて哺乳動物において、喘息、乾
癖、慢性関節リウマチ、及び変形性関節炎のような慢性
炎症性疾患、並びに全身性紅斑性狼瘡のような免疫機能
不全から成るグループから選択される病態を予防又は治
療するための、この種の病態を予防又は軽減するのに有
効な量の、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得
る塩、及び薬学的に許容し得るキャリヤーから成る、医
薬組成物にも関係する。本発明は、疼痛を予防又は軽減
するのに有効な量の、一般式Ｉの化合物、又はその薬学
的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得るキャリヤー
から成る、ヒトを含めて哺乳動物の疼痛を予防又は治療
するための医薬組成物にも関係する。本発明は、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害量若しくはインターロイキン−１合
成阻害量の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し
得る塩、及び薬学的に許容し得るキャリヤーから成る、
ヒトを含めて哺乳類の５−リポキシゲナーゼ又はインタ
ーロイキン−１合成を阻害するための医薬組成物にも関
係する。本発明は、このような合成を阻害するのに有効
量の一般式Ｉの化合物、及び薬学的に許容し得るキャリ
ヤーから成る、哺乳動物のプロスグランジンＨ２シンタ
ーゼ合成を阻害するための医薬組成物にも関係する。本
明細書に使用する用語「アルキル」とは、直線状、分枝
状若しくは環状の部分又はそれらの組合せを有する一価
の飽和炭化水素基を称する。一般式ＩのＷが水素以外で
ある化合物は、Ｗが水素である一般式Ｉの化合物のプロ
ドラッグである。用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕ
ｇ）」とは、哺乳動物への投与とそれによる吸収に続
く、代謝過程を介してインビボで薬物を放出する薬物全
駆物質である化合物を指す。一般式Ｉの化合物は、アザ
オキシインドール環の２位のカルボニル炭素及びその環
の３位の炭素に付いているアシル炭素のために、幾つか
の互変異性形が存在する。この種の化合物は互変異性構
造の幾何異性体としても存在し、その二重結合は環の１
位の窒素と２位の炭素の間に存在する。本発明は一般式
Ｉの化合物のすべての互変異性形及び幾何異性体に関す
る。Ｗが水素である一般式Ｉの化合物は、下記スキーム
１５に示すようにして製造し得る。別に指示する場合を
除き、各反応図式（スキーム）及び続きの議論中のＡ，
Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｘ，Ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及
びＲ６は前記定義と同じである。
はＮであって、その他はＣＨであり；Ｘ及びＹは水素，
ＯＲ３，ヒドロキシ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，Ｃ
Ｆ３，ＣＯＲ３，ハロゲン（たとえばフルオロ，クロ
ロ，ブロモ又はヨード），ＣＯＯＲ３，ＣＯＮＲ３、Ｒ
３，ＣＮ，ＮＯ２，ＳＲ３，ＳＯＲ３，ＳＯ２Ｒ３及び
ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３から独立に選択され；Ｒ１は（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル又はＣＯＮＨＲ４であり；Ｒ２は（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル（好ましくは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロア
ルキル），（ＣＨ２）ｎＲ５（式中、ｎは０又は１），
又はＮＨＲ６であり；Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，
フェニル，ベンジル，アリル又は水素であって、前記フ
ェニル及び前記ベンジルのフェニル核は場合によりフル
オロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１〜
Ｃ３）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びＣＦ３
から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換さ
れ得；Ｒ４は水素，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ２〜
Ｃ６）ヒドロキシアルキル，（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアル
キル，ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は前記定義と同じ），フェ
ニル，置換フェニル，ヘテロアリール基又は置換ヘテロ
アリール基（ここに、前記のヘテロアリール基及び置換
ヘテロアリール基のそれぞれのヘテロアリール核はチオ
フェン及びフランから選択され、前記の置換フェニル基
及び置換ヘテロアリール基はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル，
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びＣＦ３から独立に選択さ
れる１つ又は２つの置換基によりそれぞれ置換されてい
る）であり；Ｒ５はヘテロアリール基及び置換ヘテロア
リール基（ここに、前記のヘテロアリール基及び置換ヘ
テロアリール基のそれぞれのヘテロアリール核はチオフ
ェン及びフランから選択され、前記の置換ヘテロアリー
ル基はフルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキ
シ，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキ
シ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１つ又
は２つの置換基によってそれぞれ置換されている）であ
り；Ｒ６はフェニル，チオフェン又はフラン（ここに、
前記のフェニル，チオフェン及びフランは場合によりフ
ルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びトリ
フルオロメチルから独立に選択される１つ以上の置換基
によってそれぞれ置換され得る）であり；Ｗは水素，
（Ｃ２〜Ｃ１０）アルカノイル，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロ
アルキルカルボニル，（Ｃ７〜Ｃ１０）フェニルアルカ
ノイル，クロロベンゾイル，テノイル，ω−（Ｃ２〜Ｃ
４）アルコキシカルボニル−（Ｃ３〜Ｃ５）アルカノイ
ル，（Ｃ２〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル，フェノキ
シカルボニル，１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アシルオキシ］−
（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル，１−［（Ｃ２〜Ｃ５）アルコ
キシ−カルボニルオキシ］−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル，（Ｃ１〜Ｃ３）ア
ルキル，メチルフェニルスルホニル及びジ−（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキルホスネートである。但し、（ａ）Ｅが窒素
である場合、Ｘ及びＹの少くとも１つは水素以外であ
り、（ｂ）Ｒ２がＮＨＲ６であるか、又はＲ１が（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルであるかのいずれかの場合、Ｗは水素
である。本発明は、薬学的に許容し得る、一般式Ｉの化
合物の酸又は塩基の付加塩にも係る。適当な酸付加塩の
例は、酢酸，乳酸，コハク酸，マレイン酸，酒石酸，ク
エン酸，グルコン酸，アスコルビン酸，安息香酸，ケイ
皮酸，フマル酸，硫酸，燐酸，塩化水素酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、スルファミン酸，スルホン酸（たとえ
ばメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）及び関連
の酸の塩である。好ましくは酸付加塩は燐酸の塩であ
る。製造することのできる、一般式Ｉの化合物の典型的
な塩基付加塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの
塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属のそれら
である。特に貴重なのはエタノールアミン，ジエタノー
ルアミン及びトリエタノールアミンの塩である。本発明
の好ましい実施態様は、一般式ＩにおいてＢ又はＥが窒
素であり、Ｘ及びＹの少くとも１つがクロロであり、Ｒ
２が（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ｎが０であり、Ｒ５が非
置換ヘテロアリールであり、Ｒ１がＣＯＮＨＲ４であ
り、Ｒ４が水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合
物に係る。一般式Ｉの具体的な好ましい化合物は次の化
合物である： ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−カルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；及び ５−クロロ−３−（３−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド。一般式Ｉ
の他の具体的な化合物は次の化合物である： ５−クロロ−３−（３−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−フロイル）−５−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−フロイル）−５−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−アセチル−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−シアノ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−フロイル）−５−トリフルオロメチル−６−
アザオキシインドール−１−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
キサミド；及び 本発明は、ヒトを含めて哺乳動物において、喘息、乾
癖、慢性関節リウマチ、及び変形性関節炎のような慢性
炎症性疾患、並びに全身性紅斑性狼瘡のような免疫機能
不全から成るグループから選択される病態を予防又は治
療するための、この種の病態を予防又は軽減するのに有
効な量の、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得
る塩、及び薬学的に許容し得るキャリヤーから成る、医
薬組成物にも関係する。本発明は、疼痛を予防又は軽減
するのに有効な量の、一般式Ｉの化合物、又はその薬学
的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得るキャリヤー
から成る、ヒトを含めて哺乳動物の疼痛を予防又は治療
するための医薬組成物にも関係する。本発明は、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害量若しくはインターロイキン−１合
成阻害量の一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し
得る塩、及び薬学的に許容し得るキャリヤーから成る、
ヒトを含めて哺乳類の５−リポキシゲナーゼ又はインタ
ーロイキン−１合成を阻害するための医薬組成物にも関
係する。本発明は、このような合成を阻害するのに有効
量の一般式Ｉの化合物、及び薬学的に許容し得るキャリ
ヤーから成る、哺乳動物のプロスグランジンＨ２シンタ
ーゼ合成を阻害するための医薬組成物にも関係する。本
明細書に使用する用語「アルキル」とは、直線状、分枝
状若しくは環状の部分又はそれらの組合せを有する一価
の飽和炭化水素基を称する。一般式ＩのＷが水素以外で
ある化合物は、Ｗが水素である一般式Ｉの化合物のプロ
ドラッグである。用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕ
ｇ）」とは、哺乳動物への投与とそれによる吸収に続
く、代謝過程を介してインビボで薬物を放出する薬物全
駆物質である化合物を指す。一般式Ｉの化合物は、アザ
オキシインドール環の２位のカルボニル炭素及びその環
の３位の炭素に付いているアシル炭素のために、幾つか
の互変異性形が存在する。この種の化合物は互変異性構
造の幾何異性体としても存在し、その二重結合は環の１
位の窒素と２位の炭素の間に存在する。本発明は一般式
Ｉの化合物のすべての互変異性形及び幾何異性体に関す
る。Ｗが水素である一般式Ｉの化合物は、下記スキーム
１５に示すようにして製造し得る。別に指示する場合を
除き、各反応図式（スキーム）及び続きの議論中のＡ，
Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｘ，Ｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及
びＲ６は前記定義と同じである。
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】 スキーム１を参照して、一般式Ｉの化合物は次のように
して得られる。Ｑがハロゲンである式ＩＩの化合物を、
式Ｒ７Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯ２Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は
同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びベンジ
ルから選択される）のマロン酸ジアルキルエステル、又
は式ＮＣＣＨ２ＣＯ２Ｒ７のシアノ酢酸エステルと、非
プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミド又は１，
２−ジメトキシエタン中で、約−３０〜約５０℃の温度
で反応させる。好ましい溶媒は１，２−ジメトキシエタ
ン及び好ましい温度は２５℃である。式ＩＩＩのＧがＣ
Ｏ２Ｒ８又はＣＮであり、Ｒ７及びＲ８が前記定義と同
じニトロ化合物が得られる。次いで式ＩＩＩの化合物を
還元して対応する式ＩＶ（式中、Ｒ７及びＧは前記定義
と同じ）のアミノ化合物又は式ＩＶ′（式中、Ｇは前記
定義と同じ）のアザオキシインドールを生じる。（１つ
又は両方の生成物を形成し得る）。この反応は典型的に
は約０℃〜約７０℃の温度、好ましくは周囲温度（約２
０℃）で金属触媒を用い適当な溶媒中で水素雰囲気下に
実施する。適当な溶媒にはメタノール，エタノール，プ
ロパノール，酢酸エチル，及びジメチルホルムアミドが
挙げられる。好ましい溶媒はエタノールである。好まし
い触媒はラネーニッケルである。反応の水素圧を約１気
圧〜約５気圧、好ましくは３気圧に保持しなければなら
ない。瀘過による触媒の除去及び溶媒の除去により式Ｉ
Ｖの化合物及び式ＩＶ′の化合物の１つ又は両方を生じ
る。別法として、式ＩＩＩのニトロ化合物を、亜鉛、鉄
又は錫のような金属、及び水性の塩化水素酸又は酢酸の
ような酸を使用して還元することができる。この反応も
式ＩＶの化合物及び式ＩＶ′の化合物（式中、Ｒ７及び
Ｇは前記定義と同じ）の１つ又は両方を生じる。約０℃
〜約１２０℃の温度が適当であり、便宜上室温が好まし
い。式Ｖのアザオキシインドールは式ＩＶ又はＩＶ′
（式中、Ｒ７及びＧは前記定義と同じ）の対応する化合
物から製造し得、前記反応においてこの種の化合物を単
離してそれらを稀薄な塩化水素酸、臭化水素酸又は硫酸
と共に、約５０℃から反応混合物の還流温度付近までの
温度、好ましくは還流温度で反応させることによって生
じる。得られた式Ｖのアザオキシインドール核を用い、
次のようにして、一般式Ｉのアザオキシインドール−１
−カルボキサミドを製造し得る。最初のステップは３−
アシル置換基の導入に関係する。このアシル化反応は標
準的手順を使用し、低級アルカノール溶媒のアルカリ金
属塩（たとえば、ナトリウムエトキシド）の存在下に式
Ｒ２ＣＯＯＨの適切な酸の誘導体と式Ｖの化合物を低級
アルカノール溶媒（たとえば、エタノール）中で反応さ
せることによって実施し得る。使用し得る式Ｒ２ＣＯＯ
Ｈの酸の誘導体の典型例には、酸塩化物、式Ｒ２ＣＯＯ
ＣＯＲ２の酸無水物、及び式Ｒ２ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）のアルキルエステルが挙げられる。酸の誘導
体を過剰に使用し得、誘導体を基準にして１〜７モル当
量の量のアルコキシド塩が存在し得る。単純なアルキル
エステルの２当量には５当量のアルコキシド塩を使用
し、酸塩化物若しくは無水物の２当量には７当量のアル
コキシド塩を使用することが好ましい。式Ｒ２ＣＯＯＨ
の酸の誘導体及び式Ｖの化合物の間の反応は通常約０〜
約２５℃の温度で開始される。次いで反応混合物を約５
０〜約１３０℃の範囲の温度、好ましくは約８０℃で加
熱して反応を完結するのが典型的である。このような事
情で、数時間、たとえば２時間から数日、たとえば２日
までの反応時間が普通使用される。次いで反応混合物を
冷却し、過剰の水で希釈して酸性化する。次いで式ＶＩ
を有するアシル化された生成物は瀘過により、又は溶媒
抽出の標準的操作により回収することができる。こうし
て形成される式ＶＩの化合物をクロロスルホニルイソシ
アナートと反応させ、Ｒ１がＣＯＮＨＳＯ２Ｃｌである
ことを除いて式Ｉと同じ式を有する化合物（本明細書
中、後に式ＶＩＩと称する）を製造し得る。反応不活性
溶媒、即ちクロロスルホニルイソシアナート又は式ＶＩ
ＩのＮ−クロロスルホニル−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドの生成物と反応しない溶媒の中で反応
を行う。代表的な溶媒はジエチルエーテルのようなジア
ルキルエーテル，ジオキサン及びテトラヒドロフランの
ような環状エーテル，ベンゼン，キシレン及びトルエン
のような芳香族炭化水素，塩化メチレン及びクロロホル
ムのような塩素化炭化水素，アセトニトリル，並びにそ
れらの混合物である。反応は一般に周囲温度から使用す
る溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われる。一般に
は、約２５〜約１１０℃の温度が好まれる。所望によ
り、２０℃以下、たとえば−７０℃まで低い温度を使用
することができる。しかしながら、実際の場合、０℃以
下の温度は、収率の低下を生じるため経済上の理由によ
り避けられる。式ＶＩの化合物とクロロスルホニルイソ
シアナートを、一般に、等モルから３０％過剰のクロロ
スルホニルイソシアナートの範囲のモル割合、なすわち
１：１〜１：１．３で反応させる。より大過剰のクロロ
スルホニルイソシアナートは利点を生じるとは思われず
経済性の理由により使用されない。かようにして製造さ
れた式ＶＩＩのクロロスルホニル誘導体は所望により単
離することが出来、又は単離せずに同じ反応容器中の加
水分解を介してＲ１がＣＯＮＨ２である式Ｉの化合物に
直接変換することができる。式ＶＩＩの中間体クロロス
ルホニル化合物の単離は当業者に公知の操作により、た
とえば瀘過によるか溶媒の蒸発により達成される。式Ｖ
ＩＩのクロロスルホニル誘導体の加水分解は、それを単
離しするか又はしないで、そのような化合物を水（好ま
しくは氷水）、水性の酸又は水性の塩基を用いて処理す
ることによって実施される。水単独又は水性の酸が一般
には好ましく、加水分解のステップが２相系に関与する
場合でも同様である。加水分解の速度は充分早くて溶解
度の問題を克服するが、大規模反応の観点から、その他
の加水分解の方法よりも水単独の使用が経済的である。
酸の量は加水分解のステップに重要ではない。等モルよ
り少い量から等モルより大きい量までにすることができ
る。使用する酸の濃度も重要ではない。一般に、水性の
酸を加水分解のステップに使用する場合、１ｍｏｌの式
ＶＩＩの化合物について約０．１〜３．０ｍｏｌの酸を
使用する。約１〜６モル濃度の酸を取扱の容易さのため
一般的に使用する。水性の酸の使用は、式ＶＩＩの中間
体を単離して単一相の加水分解混合物が望ましい場合に
採用されることが多い。代表的な酸は塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸、酢酸、ギ酸、クエン酸及び安息香酸である。
室温付近で空気に開放したままＤＭＳＯの溶液中でＮ−
クロロスルホニルカルボキサミドを単に撹拌することに
よって加水分解を行うのが好ましいことが多い。高めの
温度（５０℃より高い）では生成物の加水分解を引続き
生じ得る。ＤＭＳＯの凝固点までの低温を使用すること
はできるが、反応速度を低下することになる。この反応
はＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用し１ＨＮＭＲよって
容易に追跡することができる。反応が完結したとき、混
合物を過剰の水中に注ぎ粗生成物を瀘過により単離す
る。ＤＭＳＯ以外の溶媒も使用し得る。適当な溶媒の例
には、クロロホルム及びジメチルホルムアミドが挙げら
れる。一般式Ｉの化合物で、Ｗが水素であり、Ｒ１がＣ
ＯＮＨＲ４であってＲ４が水素以外である化合物は、ス
キーム１に従い、式ＶＩの化合物又は式ＶＩＩの化合物
を式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと反応させるこ
とによって製造し得る。約２５〜約１５０℃、好ましく
は約８０〜約１３０℃の範囲の温度で、不活性溶媒中
で、実質上等モル量の反応物を接触させることによって
反応を行うことが極めて普通である。このような事情
で、不活性溶媒とは少くとも１つの反応物を溶解し、か
つ反応物又は生成物のいずれにも不利な相互作用をしな
い溶媒である。使用することのできる典型的な溶媒に
は、脂肪族炭化水素、たとえばオクタン，ノナン，デカ
ン及びデカリン；芳香族炭化水素，たとえばベンゼン，
クロロベンゼン，トルエン，キシレン及びテトラリン；
塩素化炭化水素たとえば１，２−ジクロロエタン；エー
テル，たとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，１，
２−ジメトキシエタン及びジ（２−メトキシエチル）エ
ーテル；並びに極性非プロトン性溶媒、たとえばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド，Ｎ−メチルピロリドン及びスルホキシドが挙げられ
る。反応時間は反応温度に応じて変化するが、１００〜
１３０℃の温度では短時間の反応時間、たとえば５〜１
０時間が使用されるのが普通である。式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝
Ｏのイソシアナートと式ＶＩの化合物の反応に、比較的
非極性の反応溶媒を使用する場合、反応の終期に反応混
合物を室温まで冷却すると、生成物が溶液でなくなるの
が通例である。このような状況では、生成物を通常瀘過
により回収する。しかしながら、比較的極性の溶媒を使
用し、生成物が反応の終期に溶液でなくならない場合
は、生成物を溶媒の蒸発によって回収することができ
る。別な方法として、水と混合し得る溶媒の場合には、
水による反応媒体の希釈が生成物の沈澱を起こし、上記
と同様に瀘過によって回収することができる。反応生成
物は標準的方法、たとえば再結晶により精製することが
できる。式ＶＩの化合物と式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシ
アナートの間の反応は第三級アミン、たとえばトリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−
メチルピペリジン，Ｎ−メチルモルホリン又はＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンのような塩基の添加によって加速する
ことができる。約１〜４当量の塩基性薬品を使用するの
が通例である。これにより約２０〜約１００℃の反応温
度の使用が可能となる。反応の終期には、反応媒体を中
和（又は酸性化）しなければならない。次いで前記のよ
うにして生成物を単離し得る。Ｒ１がＣＯＮＨＲ４であ
る式ＶＩの化合物の製造のため使用される好ましい条件
は、次の通りである。即ち溶媒−ＤＭＳＯ，温度−８０
℃〜１００℃、塩基−トリエチルアミン（２当量），イ
ソシアナート−１．５当量，時間−３〜６時間。式Ｒ４
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートは標準的操作により製造
することができる。（Ｓａｎｄｌｅｒ及びＤａｒｏ著
「Ｏｒｇａｎｉｃ ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，第Ｉ部，第２版，Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．出版，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ニューヨーク州，第１２章，３６４〜３６９ペー
ジ（１９８３年））。特に有用方法は式Ｒ４−ＮＨ２の
適切なアミンとホスゲンとの反応： Ｒ４−ＮＨ２＋ＣＯＣｌ２ → Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ＋２ＨＣｌ に関連する。Ｘ及びＹが両方とも水素である式Ｖの化合
物（即ち、非置換の４−及び６−アザオキシインドー
ル）の製造の、スキーム１に説明した方法の変更は、文
献に記載されている。（Ｆｉｎｃｈ等，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，
５１（１９７２）；Ｄａｉｓｌｅｙ及びＨａｎｂａｌ
ｉ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，１１，７４３（１９８１），Ｐａｒｒｉｃｋ等，Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃ
ｉｅｔｙ，１９５１（１９７４）参照）。スキーム２及
び３は、式Ｖのアザオキシインドールを製造する別の方
法の説明である。スキーム２に関して、式ＶＩＩＩのア
ザインドールを３当量の臭素と反応させて、ジブロム化
した式ＩＸの化合物を製造する。適当な試薬の例は臭
素，ピリジニウムブロミド，ペルブロミド及びＮ−ブロ
モスクシンイミドである。反応は、ｐＨ１〜７を有す
る、ｔ−ブチルアルコール／水又はｔ−ブチルアルコー
ル、好ましくはｔ−ブチルアルコール／水のような極性
の不活性溶媒中で実施する。適当な反応温度は約０〜約
５０℃であり、２５℃が好ましい。次いでこのようにし
て形成される式ＩＸの化合物は水素ガスとの反応によっ
て式Ｖのアザオキシインドールを生じる。還元は、炭素
担持の１０％パラジウム触媒の存在下に、約２５〜約５
０℃の温度及び約１〜約５気圧の圧力で実施するのが典
型的である。２５℃が好ましい温度であり、３気圧が好
ましい圧力である。式ＶのＤが窒素であるアザオキシイ
ンドール（５−アザオキシインドール）はスキーム２に
従って前記の手順の変更により製造し得る。Ｄが窒素で
ある式ＶＩＩＩの化合物を３当量より寧ろ４当量の臭素
と反応させ、混合物のｐＨを約６．５〜約７にゆっくり
調節する場合、式ＩＸの化合物を生じ、その式中Ｘは臭
素であって、アザオキシインドール環の「７」位の炭素
に付いている。炭素、臭素結合を続いて水素化分解する
と式ＶのＤが窒素である化合物を生じる。後の反応は一
般に約１〜約５ａｔｍ、好ましくは３ａｔｍの圧力下に
炭素担持の１０％パラジウムを使用して実施される。Ａ
が窒素である式Ｖの化合物のスキーム２による合成は、
文献中に例示されている。Ｍａｒｆａｔ及びＣａｒｔ
ａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，
４０２７（１９８７）。スキーム３は式Ｖの（従って式
Ｉの）化合物の製造に有用なもう一つの順路を説明す
る。スキーム３に関して、式Ｘの化合物を２−（４−ク
ロロフェノキシ）アセトニトリルと反応させ、ＫがＣＮ
である式ＸＩの化合物を製造する。反応は適切な溶媒中
で強塩基の存在下に実施するのが典型的である．（Ｍａ
ｋｏｓｚａ等，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ，Ｃｈｅｍ．，
１９８８，２０３参照）。適当な塩基には第三級のナト
リウム又はカリウムアルコキシドが挙げられる。好まし
い塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。適当な溶媒は
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジメチルホ
ルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はテトラヒドロ
フランである。反応は約−７８℃〜約２５℃の温度、好
ましくは−１０℃の温度で行う。こうして製造された式
ＸＩの化合物は、鉱酸、好ましくは希塩酸を使用する反
応混合物の中和、及び酢酸エチル、ジエチルエーテル又
は塩化メチレン、好ましくはジエチルエーテルを使用す
る標準的抽出単離によって精製される。次いで抽出によ
り得られる有機残留物を還元してＫがＣＮである式ＸＩ
Ｉの化合物を形成する。この反応は約０℃〜約７０℃の
温度、好ましくは周囲温度（約２０℃）で金属触媒を用
い適当な溶媒中で水素雰囲気下に実施するのが典型的で
ある。適当な溶媒にはメタノール，エタノール，プロパ
ノール，酢酸エチル及びジメチルホルムアミドが挙げら
れる。エタノールが好ましい溶媒である。好ましい触媒
はラネーニッケルである。反応の水素圧は約１気圧〜約
５気圧、好ましくは約３気圧に保持しなければならな
い。濾過による触媒の除去及び溶媒の除去によって式Ｘ
ＩＩの生成物を生じる。次いでこうして形成した式ＸＩ
Ｉの化合物を水性の鉱酸中の加水分解により式Ｖのアザ
オキシインドールに環化する。採択し得る酸は水性の硫
酸、塩化水素酸及び臭化水素酸である。約２５〜約１５
０℃の反応温度が適当であり、１５０℃が好ましい。次
の操作はスキーム３に説明した操作の変形である。式Ｘ
の化合物を適切な溶媒中強塩基の存在下にフェニルチオ
酢酸ｔ−ブチルと反応させる（Ｍａｋｏｓｚａ及びＷｉ
ｎｉａｒｓｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，（１
９８４）参照）。適当な塩基には水素化ナトリウム及び
水酸化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は水酸化
ナトリウムである。適当な溶媒にはジメチルスルホキシ
ド、液体アンモニア及びピリジンが挙げられる。ジメチ
ルスルホキシドが好ましい溶媒である。反応は約−７８
〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃にて行う。この
反応はＫがＣＯ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物を生成す
る。次いでＫがＣＮである式ＸＩの化合物について前記
したようにしてその化合物を精製する。次いで、ＫがＣ
Ｏ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物を還元して、ＫがＣＯ
２ｔＢｕである式ＸＩＩの化合物を形成する。この反応
は、ＫがＣＮである式ＸＩの化合物について述べた前記
の接触水素化により、又は水性の塩化水素酸又は酢酸の
ような酸中で亜鉛、鉄又は錫のような金属を用いてＫが
ＣＯ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物を反応させることに
より実施し得る。Ｋ＝ＣＯ２ｔＢｕの式ＸＩＩの化合物
の単離の後、それを不活性溶媒中で酸で処理することに
よって対応する式Ｖのアザオキシインドールに環化す
る。採択し得る酸の例は塩化水素酸、トリフルオロ酢酸
及びｐ−トルエンスルホン酸である。適当な溶媒は塩化
メチレン、ベンゼン及びトルエンが挙げられる。好まし
い溶媒はベンゼンである。約２５〜約１５０℃の反応温
度が採択し得、８０℃が好ましい。ある場合、たとえば
ＫがＣＯ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物の還元を酸の中
で金属を使用して実施する場合、ＫがＣＯ２ｔＢｕであ
る式ＸＩＩの化合物の環化はその場所で達成することが
できる。その場の環化には、１００℃が好ましい温度で
あり、酢酸が好ましい酸である。式ＶのＸ及びＹの１つ
がメチルで他が水素であるある種の化合物の合成は、Ｄ
ａｉｓｌｅｙ等，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ，５（１）、５３〜５７（１９７５）に
記載されている。式ＩのＲ′がＣＯＮＨＲ４でありＷが
水素である化合物は、スキーム４に説明する操作によっ
ても製造し得る。この操作は「１」位にＲ１置換基を付
加する以前にアザオキシインドールの「３」位をアシル
化することを伴う、スキーム１の操作の変体である。こ
の操作を実施するには、式ＩＩの化合物を、１，２−ジ
メトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩
基の存在下に約−３０〜約５０℃の温度で、式ＣＨ
２（ＣＯ２Ｂｚ）２（式中、Ｂｚはベンジルである）の
エステルと反応させる。この反応は式ＸＩＶの化合物を
生成する。次いでそれを、式ＩＩＩのエステルから式Ｖ
のアザオキシインドールを形成する場合について述べた
前記のスキーム１の操作に従って、対応する式ＸＶのア
ミン及び式ＸＶＩのアザオキシインドールに変換する。
次いで、式ＶＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する場
合について述べた前記スキーム１の操作に従って、式Ｒ
４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと式ＸＶＩのアザオキ
シインドールを反応させることにより、「１」位が置換
した式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ１はＣＯＮＨＲ４である）の
アザオキシインドールを形成する。水素による式ＸＶＩ
Ｉのエステルの還元は、対応する式ＸＶＩＩＩのカルボ
ン酸を生じる。この反応は約１〜約５気圧の圧力下に、
約２５〜約５０℃の温度で炭素担持の１０％パラジウム
触媒の存在で実施するのが典型的である。次いで式ＸＶ
ＩＩＩの酸を約５０〜約２００℃の温度に加熱し、アザ
オキシインドール核の「３」位が置換されていない式Ｘ
ＩＸの化合物を生成する。次いでこのようにして形成さ
れた式ＸＩＸの化合物を、酸塩化物又は式Ｒ２ＣＯＯＣ
ＯＲ２の酸無水物と反応させることにより「３」位を再
度アシル化して式Ｉの化合物を形成する。この反応は、
トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ジメチルスルホキシド又は塩化メチレンのような極
性の不活性溶媒中で実施するのが典型的である。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒である。式ＸＩ
Ｘの化合物、溶媒及び塩基を含有する溶液に酸塩化物又
は無水物を徐々に添加しながら、典型的には反応混合物
を約０℃に冷却する。次いでそれを約２５℃まで加温
し、その温度で反応を続ける。約３０分〜約２時間の反
応時間が普通である。反応の終りに、反応混合物を酸性
にし、生成物をたとえば濾過によって回収する。回収し
た生成物は洗浄、乾燥して更に再結晶のような標準的な
方法によって精製することができる。次の方法は式ＸＩ
Ｘの化合物から、式ＩのＲ２がＮＨＲ６である化合物を
製造するのに好ましい。式ＸＩＸの化合物を式Ｒ６ＮＣ
Ｏの化合物と反応させる。この反応は反応不活性溶媒、
好ましくは極性の非プロトン性溶媒、たとえばジメチル
ホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン又はジメチルスルホキシドの中で実施する
のが典型的である。更に、塩基の存在下に反応を実施す
ることが好ましい。この種の塩基にはアルカリ及びアル
カリ土類金属の水素化物並びに第３級有機アミンが挙げ
られる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。実際
には、適切な溶媒中でオキシインドール及び塩基にイソ
シアナートを添加する。モル当量のイソシアナート及び
塩基を使用するのが好ましく、最良の結果は、それぞれ
５０％過剰量を使用することにより達成される。試薬を
冷時、一般には約−１０〜約０℃で一緒にし、かつ反応
混合物を室温まで温めることが好ましい。室温付近から
約４５℃までの温度では、イソシアナートの反応性に応
じて約２〜３分〜約１８時間で反応は完結まで進む。反
応の完結時、混合物を氷水に加え、充分な酸で処理して
約２〜約５のｐＨを示すようにして、生成物を単離す
る。生成物は濾過するか、又は水と混合し得る溶媒を用
いて抽出することができる。スキーム５では式ＶＩＩＩ
のアザインドール核を用いて出発し、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルである一般式Ｉの化合物の合成を説明す
る。式ＶＩＩＩのアザインドールは式Ｒ１０Ｂｒ又はＲ
１０Ｉ［式中、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであ
る］の化合物と反応して、式ＸＸのＮ−置換アザインド
ールを提供する。この反応は塩基の存在下に反応不活性
溶媒中で実施されるのが典型的である。適当な塩基には
水酸化ナトリウム又はカリウム及び水素化ナトリウム又
はカリウムが挙げられる。塩基として水酸化物を使用す
る場合、適当な溶媒にはアセトン及びジメチルスルホキ
シドが挙げられ、アセトンが好ましい。塩基として水素
化物を使用する場合、適当な溶媒にはジメチルスルホキ
シド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応は一般に約０〜約１５０℃の温度で実施される。好
ましい温度は約２５℃である。式ＸＸのアザインドール
からＲ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＸＩＸのＮ
−置換アザオキシインドールを製造するには次の２つの
方法を使用し得る。第１の方法は、式ＶＩＩＩのアザイ
ンドールから式ＶのＮ−置換アザオキシインドールを製
造するためスキーム２に説明した方法に類似していて、
「１」位の窒素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されて
いることを除き、式ＩＸに類似の中間的ジブロモアザオ
キシインドールの形成を介して進行する。第２の方法は
Ｎ−クロロスクシンイミドによる式ＸＸの化合物の処理
を伴い、式ＸＸＩの３−クロロアザインドールを提供す
る。この反応は一般に塩化メチレン、クロロホルム及び
ｔ−ブタノールのような反応不活性溶媒中で行われる。
塩化メチレンが好ましい溶媒である。適当な温度は約０
〜約８０℃の範囲である。式ＸＸＩの３−クロロアザイ
ンドールの式ＸＩＸのアザオキシインドールへの変換
は、氷酢酸を溶媒として使用し、強酸、たとえば燐酸、
硫酸又は過塩素酸と反応させて完成される。適当な温度
は約２５℃〜約１２０℃の範囲で、好ましい温度は約６
０℃である。好ましい酸は燐酸である。反応時間は使用
する基質及び温度に応じて、約１時間〜約７日に変り得
る。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＸＩＸのア
ザオキシインドールの、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
である一般式Ｉの化合物への反応は、式ＸＩＸの化合物
から一般式Ｉの化合物を製造するために前記したスキー
ム４の方法によって実施し得る。Ｗが水素以外である一
般式Ｉの化合物、即ちＷが水素である化合物のプロドラ
ッグは、適切な３−アシル−３−アザオキシインドール
−１−カルボキサミド（又はＮ−置換カルボキサミド）
を用いて出発し、次の２つの方法により製造し得る。第
１の方法はクロロホルム又はテトラヒドロフランのよう
な反応不活性溶媒中の適当な３−アシル−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド及び等モル量のトリエチ
ルアミンの溶液を、僅か過剰の必要な酸塩化物、クロロ
ギ酸塩、オキソニウム塩又はアルキル化剤を用いて、約
−１０〜約１０℃、好ましくは約０℃の温度で処理する
ことを伴う。反応物を室温まで温め、その温度に約２〜
３時間保つ。出発物質のオキシインドールが完全に反応
しない場合には、混合物を再度冷却し、付加のアシル化
剤又はアルキル化剤及び比例量のトリエチルアミンを添
加して、方法を反覆し、オキシインドールを全部消費さ
せておく。生成物を１Ｎ塩酸で洗浄し、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で抽出した後、反応溶媒から単離する。溶媒
を真空で除いた後残る残留物を再結晶又はクロマトグラ
フィーにより精製する。ある場合には、反応混合物の濾
過により直接単離して不溶性生成物を捕集することがで
きる。第２の手順は、アセトンのような無水の反応不活
性溶媒中で、適切な３−アシル−アザオキシインドール
−１−カルボキサミド（又はＮ−置換カルボキサミ
ド）、３倍モル過剰の必要な炭酸α−クロロアルキル、
５倍モル過剰の沃化ナトリウム及び２倍モル過剰の無水
炭酸カリウムを接触させ、反応混合物を溶媒の還流温度
付近で約１６時間加熱することを必要とする。次いで反
応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテル又は
クロロホルムのような水と混合し得る溶媒を用いて抽出
する。生成物を含有する溶媒の濃縮により粗製物を生
じ、それを再結晶及び／又はクロマトグラフィーにより
精製することができる。前記反応のそれぞれにおいて、
圧力は重要ではない。約０．５ａｔｍ〜約５０ａｔｍの
圧力が一般的に適当であって１ａｔｍの圧力が便宜上一
般に好ましい。一般式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基
（Ｉ）の溶液又は懸濁液を約１化学当量の薬学的に許容
し得る酸で処理することにより、慣用方法により製造さ
れる。塩を単離するには慣用の濃縮及び再結晶の技術が
使用される。一般式Ｉの化合物の塩基付加塩は、一般式
Ｉのこの種の化合物を約１化学当量の有機又は無機の塩
基と反応させることにより慣用方法で製造し得る。一般
式Ｉの化合物がインターロイキン−１の生合成を阻害す
る能力は後記の検定操作により定量し得る。Ｃ ３Ｈ／
ＨｅＮマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍ
ｉｎｇｔｏｎ，マサチューセッツ州）を頚部脱臼により
殺し、その腹腔に７０％アルコールを噴霧して後続の細
胞標品の細菌汚染を予防する。それぞれのマウスの腹膜
中に、５％ＦＣＳ［胸腺細胞検定（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ユタ州）におけ
るＩＬ−１に対する応答性の良いこと、及びＩＬ−１の
存在の無い場合自然増殖の低いものを選抜したウシ胎仔
血清。各ウエルに添加。プレートを３７℃で温置す
る。］、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位
／ｍｌ−１００μｇ／ｍｌ）及びグルタミン（２ｍＭ）
を含有するＲＰＭＩ［ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｈａｚ
ｅｌｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉ
ｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ，カンサス州）］を８ｍｌ注射す
る。腹膜を混練して細胞を単離する。次いで、腹腔のス
キンを切開することにより下にある筋層を露出させる。
胸骨の直下の露出筋層に針の先端を挿入することにより
腹膜液を２０ゲージ針を用いて除去する。６頭のマウス
の腹膜液をプラスチック円錐管にプールし、細菌汚染に
ついて顕微鏡により検査する。非汚染液を６００×ｇで
６分間遠心分離して上清をデカントする。５〜６本の管
のペレットになった細胞を一緒にして全部で２０ｍｌの
ＲＰＭＩ−ＦＣＳ［５％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地］に再懸濁する。次いで血球計算板を
使用して細胞数を確かめ、かつ血球計算板を使用してト
リパンブルー染色による細胞生死判定試験も行う。次い
でＲＰＭＩ−ＦＣＳを使用して細胞を３×１０６細胞／
ｍｌに希釈する。３５ｍｍウェルプレートのウェルに前
記の細胞懸濁液を１ｍｌ加える。５％ＣＯ２雰囲気中３
７℃で２時間細胞を温置し、ウェルの壁にマクロファー
ジの粘着を生じさせる。壁に強烈な渦を当て、デカント
することにより上清を除去する。粘着細胞（即ちマクロ
ファージ）をＲＰＭＩ−ＳＦ［ペニシリン−ストレプト
マイシン（１００単位／ｍｌ−１００ｕｇ／ｍｌ）及び
グルタミン（２ｍＭ）を含有するＲＰＭＩ］を用いて２
回洗浄する。粘着細胞を含む２つのウェルに、ＲＰＭＩ
−ＳＦ中の濃度を０．１〜１００ｕｇ／ｍｌとして被験
化合物を１ｍｌ、又は対照としてはＲＰＭＩ−ＳＦを１
ｍｌ加える。次いでＲＰＭＩ−ＳＦ中のＬＰＳ［Ｃ３Ｈ
／ＨｅＪマウスがそれに対して非応答性であることを確
認するようチェックしてある、サルモネラミネソタ（Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）のない精製
リポ多糖］（１ｍｇ／５ｍｌ）の１００ｕｌを５％ＣＯ
２雰囲気中に２４時間放置する。上清を除去して直ちに
ＩＬ−１について検定するか、又はそうでなければ後に
検定するため冷凍若しくは凍結する。上清は後記の受容
体結合検定によりＩＬ−１について定量的に検定する。
標準曲線は下記のようにして画く。ＥＬ４−６．１マウ
ス胸腺腫細胞［０．４ｍｌ結合緩衝液（ＲＰＭＩ１６４
０，５％ＦＣＳ，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．０１％Ｎ
ａＮ３，ｐＨ７．３）中１０〜１５×１０６細胞］をい
ろいろの量の非標識マウスγＩＬ−１［ＩＬ−１につい
て発表されたアミノ酸の１１５−２７０の配列により大
腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に産生させ
た組換えＩＬ−１，Ｌｏｍｅｄｉｃｏ，Ｐ．Ｍ．，等，
Ｎａｔｕｒｅ，３１２，４５８〜４６２（１９８４）］
に添加して、絶えず振盪しながら４℃で１時間温置し
た。その後ヒト１２５Ｉ−γＩＬ−１（Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチュー
セッツ州）を０．８ｎｇ（０．１ｍｌ）添加して、更に
３時間振盪を継続する。ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃ２．４
ｃｍガラス繊維フィルター（０．５％粉ミルクを用いて
３７℃で２時間ブロックした）を介してＹｅｄａ装置
（Ｌｉｎｃａ Ｃｏ．，Ｔｅｌ−Ａｖｉｖ，イスラエ
ル）を用いて試料を瀘過し、３ｍｌの氷冷緩衝液で１回
洗浄する。フィルターをＳｅａｒｌｅガンマカウンター
で計数し、非特異的な結合を非標識γＩＬ−１の２００
ｎｇの存在下の化合物と見なす。ヒル検量線はｌｏｇ
（Ｙ／１００−Ｙ）対ｌｏｇＣ（ここに、Ｙは対照
１２５Ｉ−γＩＬ−１結合の百分率を表わし、Ｃは非標
識γＩＬ−１の濃度である）を作図することにより構成
する。最小２乗法直線は２０〜８０％のＹ値を通じて適
合する。次いで前記のようにして得た上清中のＩＬ−１
の水準を定量するため、前記プロトコル中γＩＬ−１を
上清により置き換え、測定される百分率結合値を使用し
て標準化ヒルプロットからＩＬ−１濃度を決定する。各
希釈液を重複して検定し、一般的にはＹ値が２０〜８０
％である希釈液のみを使用して平均ＩＬ−１水準を計算
する。一般式Ｉの化合物がプロスタグランジンＨ２シン
ターゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害する能力は次の
検定操作により定量し得る。この操作によって、プロス
タグランジンＨ２シンターゼ及び５−リポキシゲナーゼ
の既知の生成物の水準を、被験化合物を用いて処理した
細胞について測定する場合、これらの酸素の既知の生成
物の量の低減、又は欠如によりプロスタダランジンＨ２
シンターゼ及び／又は５−リポキシゲナーゼの阻害が立
証される。単層に保持したＲＢＬ−１細胞を、Ｂ．Ａ．
Ｊａｋｓｃｈｉｋ等、Ｎａｔｕｒｅ２８７；５１〜５２
（１９８０）の方法により、抗生物質／抗真菌物質溶液
を補足した１５％ウシ胎仔血清に加えたＥａｒｌの塩と
共に最小必須培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａ
ｌ Ｍｅｄｉｕｍ）（Ｅａｇｌｅ）中で撹拌培養により
１〜２時間増殖する。細胞を２回洗浄し、低温のＲＰＭ
Ｉ１６４０中に再懸濁し４×１０６細胞／ｍｌの細胞密
度にする。次いでＲＰＭＩ１６４０中所望の濃度の被験
化合物の０．２５ｍｌアリコートを３７℃で５分間平衡
化する。平衡化したアリコートに予め暖めた細胞懸濁液
の０．２５ｍｌアリコートを添加し、混合物を３７℃で
５分間温置する。１４Ｃ−アラキドン酸及びＡ−２３１
８７（カルシウムイオノホア，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ）を含有する１０ｕｌ溶液を添加し、混合物を３
７℃でもう５分間温置する。次いで２６７ｕｌのアセト
ニトリル／０．３％酢酸を添加し、混合物を３０分間氷
に接して放置する。混合物を含む管をよく振り、遠心分
離（３０００ｒｐｍ，１０分）により清澄にする。上清
をデカントして高速度の精密遠心機（ｍｉｃｒｏｆｕｇ
ｅ）で２分間再遠心分離する。次いで１００ｕｌアリコ
ートの上清を、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセト
ニトリル／Ｈ２Ｏの勾配溶媒系及び２ｍｌ／ｍｉｎの流
速を使用してＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ−ＨＳ（３μ）
カラム上でＨＰＬＣにより分析する。放射能検出は、
２．４ｍｌ／ｍｉｎのＯｍｎｉｆｌｕｏｒ（Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチ
ューセッツ州，の商標）をカラム流出液と混合して、８
００ｕｌ容フローセルを装備したＢｅｒｔｈｏｌｄ Ｌ
Ｂ ５０４放射能モニターを用いて達成される。溶離放
射能の定量はＳｐｅｃｔｖａ Ｐｈｙｓｉｃｓ ＳＰ４
２００電算式積分器の使用により実施する。こうして得
たデータをデータ簡約プログラムで使用し、各生成物に
対する積分ユニットを全積分ユニットの百分率として算
出して平均対照水準と比較する。一般式Ｉの化合物の鎮
痛活性は、２−フェニル−１，４−ベンゾキノン（ＰＢ
Ｑ）の投与により誘発される腹部伸張の遮断を示すこと
によりマウスで定量し得る。これはＳｉｅｇｍｕｎｄ
等，Ｐｒｏｃ．ｓｏｃ． Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，９５，７２９〜７３１（１９５７）の方法に従
い、Ｍｉｌｎｅ及びＴｗｏｍｅｙ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３１〜３７（１９８０）の
記載のように高処理量用に改訂した。一般式Ｉの化合物
の抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘発ラットアシ水
腫により例証し得る（Ｗｉｎｔｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１
９６３））。一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し
得る塩はＩＬ−１の阻害剤、鎮痛薬又は抗炎症薬として
使用される場合、標準的な薬学上の手法により、単独で
も、又は好ましくは薬学的に許容し得るキャリヤー若し
くは希釈剤との組合せてでも、哺乳動物の被験者に対し
投与することができる。本化合物は経口的又は非経口的
に投与することができる。非経口的投与には、静脈内、
筋肉内、腹腔内、皮下及び局所の適用が含まれる。一般
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩から成る
医薬組成物において、キャリヤーと有効成分の重量比は
１：４〜４：１の範囲になるのが通常であり、好ましく
は１：２〜２：１である。しかしながら、どのような場
合にも選択される比率は活性成分の溶解度、計画された
投与量及び正確な投与経路のような要因に左右される。
本発明の一般式Ｉの化合物の経口的使用には、たとえば
錠剤若しくはカプセル剤の剤形で、又は水剤若しくは水
性懸濁剤として化合物を投与することができる。経口的
に使用する錠剤の場合には、普通使用されるキャリヤー
には乳糖及びコンスターチを含む。ステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤を添加するのが普通である。カプセ
ル剤の形の経口投与には、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥
コンスターチである。水性懸濁剤の経口的な使用を必要
とする場合は、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と組合せ
る。所望により、ある種の甘味剤及び／又は着香剤を添
加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内
の使用に際しては、有効成分の滅菌溶液を調製するのが
通例であって、溶液のｐＨを適当に調整して緩衝しなけ
ればならない。静脈内で使用するためには、溶質の合計
濃度を調節して組成物を等張にしなければならない。一
般式Ｉの化合物又はその塩をヒトの被験者に使用する場
合は、日用量は、通常処方指示医により決定される。さ
らに、投薬量は個々の患者の年齢、体重及び感受性、並
びに患者の症状の重篤度及び投与される特定の化合物の
効力に応じて変化する。しかしながら、疼痛を軽減する
ための短時間投与には有効な鎮痛応答を引き出す投与量
は大抵の場合約５ｍｇ〜５００ｍｇが必要とされる（た
とえば、４〜２４時間ごとに）。炎症及び疼痛を緩和す
るか又はＩＬ−１生合成を阻害するための長期の投与に
は、大抵の場合有効量は、１回用量又は分割用量で１日
につき約５ｍｇ〜１．０ｇであって、好ましくは１日に
つき５０ｍｇ〜５００ｍｇである。
して得られる。Ｑがハロゲンである式ＩＩの化合物を、
式Ｒ７Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯ２Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は
同じか又は異なり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びベンジ
ルから選択される）のマロン酸ジアルキルエステル、又
は式ＮＣＣＨ２ＣＯ２Ｒ７のシアノ酢酸エステルと、非
プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミド又は１，
２−ジメトキシエタン中で、約−３０〜約５０℃の温度
で反応させる。好ましい溶媒は１，２−ジメトキシエタ
ン及び好ましい温度は２５℃である。式ＩＩＩのＧがＣ
Ｏ２Ｒ８又はＣＮであり、Ｒ７及びＲ８が前記定義と同
じニトロ化合物が得られる。次いで式ＩＩＩの化合物を
還元して対応する式ＩＶ（式中、Ｒ７及びＧは前記定義
と同じ）のアミノ化合物又は式ＩＶ′（式中、Ｇは前記
定義と同じ）のアザオキシインドールを生じる。（１つ
又は両方の生成物を形成し得る）。この反応は典型的に
は約０℃〜約７０℃の温度、好ましくは周囲温度（約２
０℃）で金属触媒を用い適当な溶媒中で水素雰囲気下に
実施する。適当な溶媒にはメタノール，エタノール，プ
ロパノール，酢酸エチル，及びジメチルホルムアミドが
挙げられる。好ましい溶媒はエタノールである。好まし
い触媒はラネーニッケルである。反応の水素圧を約１気
圧〜約５気圧、好ましくは３気圧に保持しなければなら
ない。瀘過による触媒の除去及び溶媒の除去により式Ｉ
Ｖの化合物及び式ＩＶ′の化合物の１つ又は両方を生じ
る。別法として、式ＩＩＩのニトロ化合物を、亜鉛、鉄
又は錫のような金属、及び水性の塩化水素酸又は酢酸の
ような酸を使用して還元することができる。この反応も
式ＩＶの化合物及び式ＩＶ′の化合物（式中、Ｒ７及び
Ｇは前記定義と同じ）の１つ又は両方を生じる。約０℃
〜約１２０℃の温度が適当であり、便宜上室温が好まし
い。式Ｖのアザオキシインドールは式ＩＶ又はＩＶ′
（式中、Ｒ７及びＧは前記定義と同じ）の対応する化合
物から製造し得、前記反応においてこの種の化合物を単
離してそれらを稀薄な塩化水素酸、臭化水素酸又は硫酸
と共に、約５０℃から反応混合物の還流温度付近までの
温度、好ましくは還流温度で反応させることによって生
じる。得られた式Ｖのアザオキシインドール核を用い、
次のようにして、一般式Ｉのアザオキシインドール−１
−カルボキサミドを製造し得る。最初のステップは３−
アシル置換基の導入に関係する。このアシル化反応は標
準的手順を使用し、低級アルカノール溶媒のアルカリ金
属塩（たとえば、ナトリウムエトキシド）の存在下に式
Ｒ２ＣＯＯＨの適切な酸の誘導体と式Ｖの化合物を低級
アルカノール溶媒（たとえば、エタノール）中で反応さ
せることによって実施し得る。使用し得る式Ｒ２ＣＯＯ
Ｈの酸の誘導体の典型例には、酸塩化物、式Ｒ２ＣＯＯ
ＣＯＲ２の酸無水物、及び式Ｒ２ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）のアルキルエステルが挙げられる。酸の誘導
体を過剰に使用し得、誘導体を基準にして１〜７モル当
量の量のアルコキシド塩が存在し得る。単純なアルキル
エステルの２当量には５当量のアルコキシド塩を使用
し、酸塩化物若しくは無水物の２当量には７当量のアル
コキシド塩を使用することが好ましい。式Ｒ２ＣＯＯＨ
の酸の誘導体及び式Ｖの化合物の間の反応は通常約０〜
約２５℃の温度で開始される。次いで反応混合物を約５
０〜約１３０℃の範囲の温度、好ましくは約８０℃で加
熱して反応を完結するのが典型的である。このような事
情で、数時間、たとえば２時間から数日、たとえば２日
までの反応時間が普通使用される。次いで反応混合物を
冷却し、過剰の水で希釈して酸性化する。次いで式ＶＩ
を有するアシル化された生成物は瀘過により、又は溶媒
抽出の標準的操作により回収することができる。こうし
て形成される式ＶＩの化合物をクロロスルホニルイソシ
アナートと反応させ、Ｒ１がＣＯＮＨＳＯ２Ｃｌである
ことを除いて式Ｉと同じ式を有する化合物（本明細書
中、後に式ＶＩＩと称する）を製造し得る。反応不活性
溶媒、即ちクロロスルホニルイソシアナート又は式ＶＩ
ＩのＮ−クロロスルホニル−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドの生成物と反応しない溶媒の中で反応
を行う。代表的な溶媒はジエチルエーテルのようなジア
ルキルエーテル，ジオキサン及びテトラヒドロフランの
ような環状エーテル，ベンゼン，キシレン及びトルエン
のような芳香族炭化水素，塩化メチレン及びクロロホル
ムのような塩素化炭化水素，アセトニトリル，並びにそ
れらの混合物である。反応は一般に周囲温度から使用す
る溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われる。一般に
は、約２５〜約１１０℃の温度が好まれる。所望によ
り、２０℃以下、たとえば−７０℃まで低い温度を使用
することができる。しかしながら、実際の場合、０℃以
下の温度は、収率の低下を生じるため経済上の理由によ
り避けられる。式ＶＩの化合物とクロロスルホニルイソ
シアナートを、一般に、等モルから３０％過剰のクロロ
スルホニルイソシアナートの範囲のモル割合、なすわち
１：１〜１：１．３で反応させる。より大過剰のクロロ
スルホニルイソシアナートは利点を生じるとは思われず
経済性の理由により使用されない。かようにして製造さ
れた式ＶＩＩのクロロスルホニル誘導体は所望により単
離することが出来、又は単離せずに同じ反応容器中の加
水分解を介してＲ１がＣＯＮＨ２である式Ｉの化合物に
直接変換することができる。式ＶＩＩの中間体クロロス
ルホニル化合物の単離は当業者に公知の操作により、た
とえば瀘過によるか溶媒の蒸発により達成される。式Ｖ
ＩＩのクロロスルホニル誘導体の加水分解は、それを単
離しするか又はしないで、そのような化合物を水（好ま
しくは氷水）、水性の酸又は水性の塩基を用いて処理す
ることによって実施される。水単独又は水性の酸が一般
には好ましく、加水分解のステップが２相系に関与する
場合でも同様である。加水分解の速度は充分早くて溶解
度の問題を克服するが、大規模反応の観点から、その他
の加水分解の方法よりも水単独の使用が経済的である。
酸の量は加水分解のステップに重要ではない。等モルよ
り少い量から等モルより大きい量までにすることができ
る。使用する酸の濃度も重要ではない。一般に、水性の
酸を加水分解のステップに使用する場合、１ｍｏｌの式
ＶＩＩの化合物について約０．１〜３．０ｍｏｌの酸を
使用する。約１〜６モル濃度の酸を取扱の容易さのため
一般的に使用する。水性の酸の使用は、式ＶＩＩの中間
体を単離して単一相の加水分解混合物が望ましい場合に
採用されることが多い。代表的な酸は塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸、酢酸、ギ酸、クエン酸及び安息香酸である。
室温付近で空気に開放したままＤＭＳＯの溶液中でＮ−
クロロスルホニルカルボキサミドを単に撹拌することに
よって加水分解を行うのが好ましいことが多い。高めの
温度（５０℃より高い）では生成物の加水分解を引続き
生じ得る。ＤＭＳＯの凝固点までの低温を使用すること
はできるが、反応速度を低下することになる。この反応
はＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として使用し１ＨＮＭＲよって
容易に追跡することができる。反応が完結したとき、混
合物を過剰の水中に注ぎ粗生成物を瀘過により単離す
る。ＤＭＳＯ以外の溶媒も使用し得る。適当な溶媒の例
には、クロロホルム及びジメチルホルムアミドが挙げら
れる。一般式Ｉの化合物で、Ｗが水素であり、Ｒ１がＣ
ＯＮＨＲ４であってＲ４が水素以外である化合物は、ス
キーム１に従い、式ＶＩの化合物又は式ＶＩＩの化合物
を式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと反応させるこ
とによって製造し得る。約２５〜約１５０℃、好ましく
は約８０〜約１３０℃の範囲の温度で、不活性溶媒中
で、実質上等モル量の反応物を接触させることによって
反応を行うことが極めて普通である。このような事情
で、不活性溶媒とは少くとも１つの反応物を溶解し、か
つ反応物又は生成物のいずれにも不利な相互作用をしな
い溶媒である。使用することのできる典型的な溶媒に
は、脂肪族炭化水素、たとえばオクタン，ノナン，デカ
ン及びデカリン；芳香族炭化水素，たとえばベンゼン，
クロロベンゼン，トルエン，キシレン及びテトラリン；
塩素化炭化水素たとえば１，２−ジクロロエタン；エー
テル，たとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，１，
２−ジメトキシエタン及びジ（２−メトキシエチル）エ
ーテル；並びに極性非プロトン性溶媒、たとえばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド，Ｎ−メチルピロリドン及びスルホキシドが挙げられ
る。反応時間は反応温度に応じて変化するが、１００〜
１３０℃の温度では短時間の反応時間、たとえば５〜１
０時間が使用されるのが普通である。式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝
Ｏのイソシアナートと式ＶＩの化合物の反応に、比較的
非極性の反応溶媒を使用する場合、反応の終期に反応混
合物を室温まで冷却すると、生成物が溶液でなくなるの
が通例である。このような状況では、生成物を通常瀘過
により回収する。しかしながら、比較的極性の溶媒を使
用し、生成物が反応の終期に溶液でなくならない場合
は、生成物を溶媒の蒸発によって回収することができ
る。別な方法として、水と混合し得る溶媒の場合には、
水による反応媒体の希釈が生成物の沈澱を起こし、上記
と同様に瀘過によって回収することができる。反応生成
物は標準的方法、たとえば再結晶により精製することが
できる。式ＶＩの化合物と式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシ
アナートの間の反応は第三級アミン、たとえばトリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−
メチルピペリジン，Ｎ−メチルモルホリン又はＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンのような塩基の添加によって加速する
ことができる。約１〜４当量の塩基性薬品を使用するの
が通例である。これにより約２０〜約１００℃の反応温
度の使用が可能となる。反応の終期には、反応媒体を中
和（又は酸性化）しなければならない。次いで前記のよ
うにして生成物を単離し得る。Ｒ１がＣＯＮＨＲ４であ
る式ＶＩの化合物の製造のため使用される好ましい条件
は、次の通りである。即ち溶媒−ＤＭＳＯ，温度−８０
℃〜１００℃、塩基−トリエチルアミン（２当量），イ
ソシアナート−１．５当量，時間−３〜６時間。式Ｒ４
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートは標準的操作により製造
することができる。（Ｓａｎｄｌｅｒ及びＤａｒｏ著
「Ｏｒｇａｎｉｃ ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，第Ｉ部，第２版，Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．出版，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ニューヨーク州，第１２章，３６４〜３６９ペー
ジ（１９８３年））。特に有用方法は式Ｒ４−ＮＨ２の
適切なアミンとホスゲンとの反応： Ｒ４−ＮＨ２＋ＣＯＣｌ２ → Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ＋２ＨＣｌ に関連する。Ｘ及びＹが両方とも水素である式Ｖの化合
物（即ち、非置換の４−及び６−アザオキシインドー
ル）の製造の、スキーム１に説明した方法の変更は、文
献に記載されている。（Ｆｉｎｃｈ等，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，
５１（１９７２）；Ｄａｉｓｌｅｙ及びＨａｎｂａｌ
ｉ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，１１，７４３（１９８１），Ｐａｒｒｉｃｋ等，Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃ
ｉｅｔｙ，１９５１（１９７４）参照）。スキーム２及
び３は、式Ｖのアザオキシインドールを製造する別の方
法の説明である。スキーム２に関して、式ＶＩＩＩのア
ザインドールを３当量の臭素と反応させて、ジブロム化
した式ＩＸの化合物を製造する。適当な試薬の例は臭
素，ピリジニウムブロミド，ペルブロミド及びＮ−ブロ
モスクシンイミドである。反応は、ｐＨ１〜７を有す
る、ｔ−ブチルアルコール／水又はｔ−ブチルアルコー
ル、好ましくはｔ−ブチルアルコール／水のような極性
の不活性溶媒中で実施する。適当な反応温度は約０〜約
５０℃であり、２５℃が好ましい。次いでこのようにし
て形成される式ＩＸの化合物は水素ガスとの反応によっ
て式Ｖのアザオキシインドールを生じる。還元は、炭素
担持の１０％パラジウム触媒の存在下に、約２５〜約５
０℃の温度及び約１〜約５気圧の圧力で実施するのが典
型的である。２５℃が好ましい温度であり、３気圧が好
ましい圧力である。式ＶのＤが窒素であるアザオキシイ
ンドール（５−アザオキシインドール）はスキーム２に
従って前記の手順の変更により製造し得る。Ｄが窒素で
ある式ＶＩＩＩの化合物を３当量より寧ろ４当量の臭素
と反応させ、混合物のｐＨを約６．５〜約７にゆっくり
調節する場合、式ＩＸの化合物を生じ、その式中Ｘは臭
素であって、アザオキシインドール環の「７」位の炭素
に付いている。炭素、臭素結合を続いて水素化分解する
と式ＶのＤが窒素である化合物を生じる。後の反応は一
般に約１〜約５ａｔｍ、好ましくは３ａｔｍの圧力下に
炭素担持の１０％パラジウムを使用して実施される。Ａ
が窒素である式Ｖの化合物のスキーム２による合成は、
文献中に例示されている。Ｍａｒｆａｔ及びＣａｒｔ
ａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，
４０２７（１９８７）。スキーム３は式Ｖの（従って式
Ｉの）化合物の製造に有用なもう一つの順路を説明す
る。スキーム３に関して、式Ｘの化合物を２−（４−ク
ロロフェノキシ）アセトニトリルと反応させ、ＫがＣＮ
である式ＸＩの化合物を製造する。反応は適切な溶媒中
で強塩基の存在下に実施するのが典型的である．（Ｍａ
ｋｏｓｚａ等，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ，Ｃｈｅｍ．，
１９８８，２０３参照）。適当な塩基には第三級のナト
リウム又はカリウムアルコキシドが挙げられる。好まし
い塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。適当な溶媒は
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジメチルホ
ルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒はテトラヒドロ
フランである。反応は約−７８℃〜約２５℃の温度、好
ましくは−１０℃の温度で行う。こうして製造された式
ＸＩの化合物は、鉱酸、好ましくは希塩酸を使用する反
応混合物の中和、及び酢酸エチル、ジエチルエーテル又
は塩化メチレン、好ましくはジエチルエーテルを使用す
る標準的抽出単離によって精製される。次いで抽出によ
り得られる有機残留物を還元してＫがＣＮである式ＸＩ
Ｉの化合物を形成する。この反応は約０℃〜約７０℃の
温度、好ましくは周囲温度（約２０℃）で金属触媒を用
い適当な溶媒中で水素雰囲気下に実施するのが典型的で
ある。適当な溶媒にはメタノール，エタノール，プロパ
ノール，酢酸エチル及びジメチルホルムアミドが挙げら
れる。エタノールが好ましい溶媒である。好ましい触媒
はラネーニッケルである。反応の水素圧は約１気圧〜約
５気圧、好ましくは約３気圧に保持しなければならな
い。濾過による触媒の除去及び溶媒の除去によって式Ｘ
ＩＩの生成物を生じる。次いでこうして形成した式ＸＩ
Ｉの化合物を水性の鉱酸中の加水分解により式Ｖのアザ
オキシインドールに環化する。採択し得る酸は水性の硫
酸、塩化水素酸及び臭化水素酸である。約２５〜約１５
０℃の反応温度が適当であり、１５０℃が好ましい。次
の操作はスキーム３に説明した操作の変形である。式Ｘ
の化合物を適切な溶媒中強塩基の存在下にフェニルチオ
酢酸ｔ−ブチルと反応させる（Ｍａｋｏｓｚａ及びＷｉ
ｎｉａｒｓｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，（１
９８４）参照）。適当な塩基には水素化ナトリウム及び
水酸化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は水酸化
ナトリウムである。適当な溶媒にはジメチルスルホキシ
ド、液体アンモニア及びピリジンが挙げられる。ジメチ
ルスルホキシドが好ましい溶媒である。反応は約−７８
〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃にて行う。この
反応はＫがＣＯ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物を生成す
る。次いでＫがＣＮである式ＸＩの化合物について前記
したようにしてその化合物を精製する。次いで、ＫがＣ
Ｏ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物を還元して、ＫがＣＯ
２ｔＢｕである式ＸＩＩの化合物を形成する。この反応
は、ＫがＣＮである式ＸＩの化合物について述べた前記
の接触水素化により、又は水性の塩化水素酸又は酢酸の
ような酸中で亜鉛、鉄又は錫のような金属を用いてＫが
ＣＯ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物を反応させることに
より実施し得る。Ｋ＝ＣＯ２ｔＢｕの式ＸＩＩの化合物
の単離の後、それを不活性溶媒中で酸で処理することに
よって対応する式Ｖのアザオキシインドールに環化す
る。採択し得る酸の例は塩化水素酸、トリフルオロ酢酸
及びｐ−トルエンスルホン酸である。適当な溶媒は塩化
メチレン、ベンゼン及びトルエンが挙げられる。好まし
い溶媒はベンゼンである。約２５〜約１５０℃の反応温
度が採択し得、８０℃が好ましい。ある場合、たとえば
ＫがＣＯ２ｔＢｕである式ＸＩの化合物の還元を酸の中
で金属を使用して実施する場合、ＫがＣＯ２ｔＢｕであ
る式ＸＩＩの化合物の環化はその場所で達成することが
できる。その場の環化には、１００℃が好ましい温度で
あり、酢酸が好ましい酸である。式ＶのＸ及びＹの１つ
がメチルで他が水素であるある種の化合物の合成は、Ｄ
ａｉｓｌｅｙ等，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ，５（１）、５３〜５７（１９７５）に
記載されている。式ＩのＲ′がＣＯＮＨＲ４でありＷが
水素である化合物は、スキーム４に説明する操作によっ
ても製造し得る。この操作は「１」位にＲ１置換基を付
加する以前にアザオキシインドールの「３」位をアシル
化することを伴う、スキーム１の操作の変体である。こ
の操作を実施するには、式ＩＩの化合物を、１，２−ジ
メトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩
基の存在下に約−３０〜約５０℃の温度で、式ＣＨ
２（ＣＯ２Ｂｚ）２（式中、Ｂｚはベンジルである）の
エステルと反応させる。この反応は式ＸＩＶの化合物を
生成する。次いでそれを、式ＩＩＩのエステルから式Ｖ
のアザオキシインドールを形成する場合について述べた
前記のスキーム１の操作に従って、対応する式ＸＶのア
ミン及び式ＸＶＩのアザオキシインドールに変換する。
次いで、式ＶＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する場
合について述べた前記スキーム１の操作に従って、式Ｒ
４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと式ＸＶＩのアザオキ
シインドールを反応させることにより、「１」位が置換
した式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ１はＣＯＮＨＲ４である）の
アザオキシインドールを形成する。水素による式ＸＶＩ
Ｉのエステルの還元は、対応する式ＸＶＩＩＩのカルボ
ン酸を生じる。この反応は約１〜約５気圧の圧力下に、
約２５〜約５０℃の温度で炭素担持の１０％パラジウム
触媒の存在で実施するのが典型的である。次いで式ＸＶ
ＩＩＩの酸を約５０〜約２００℃の温度に加熱し、アザ
オキシインドール核の「３」位が置換されていない式Ｘ
ＩＸの化合物を生成する。次いでこのようにして形成さ
れた式ＸＩＸの化合物を、酸塩化物又は式Ｒ２ＣＯＯＣ
ＯＲ２の酸無水物と反応させることにより「３」位を再
度アシル化して式Ｉの化合物を形成する。この反応は、
トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ジメチルスルホキシド又は塩化メチレンのような極
性の不活性溶媒中で実施するのが典型的である。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒である。式ＸＩ
Ｘの化合物、溶媒及び塩基を含有する溶液に酸塩化物又
は無水物を徐々に添加しながら、典型的には反応混合物
を約０℃に冷却する。次いでそれを約２５℃まで加温
し、その温度で反応を続ける。約３０分〜約２時間の反
応時間が普通である。反応の終りに、反応混合物を酸性
にし、生成物をたとえば濾過によって回収する。回収し
た生成物は洗浄、乾燥して更に再結晶のような標準的な
方法によって精製することができる。次の方法は式ＸＩ
Ｘの化合物から、式ＩのＲ２がＮＨＲ６である化合物を
製造するのに好ましい。式ＸＩＸの化合物を式Ｒ６ＮＣ
Ｏの化合物と反応させる。この反応は反応不活性溶媒、
好ましくは極性の非プロトン性溶媒、たとえばジメチル
ホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン又はジメチルスルホキシドの中で実施する
のが典型的である。更に、塩基の存在下に反応を実施す
ることが好ましい。この種の塩基にはアルカリ及びアル
カリ土類金属の水素化物並びに第３級有機アミンが挙げ
られる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。実際
には、適切な溶媒中でオキシインドール及び塩基にイソ
シアナートを添加する。モル当量のイソシアナート及び
塩基を使用するのが好ましく、最良の結果は、それぞれ
５０％過剰量を使用することにより達成される。試薬を
冷時、一般には約−１０〜約０℃で一緒にし、かつ反応
混合物を室温まで温めることが好ましい。室温付近から
約４５℃までの温度では、イソシアナートの反応性に応
じて約２〜３分〜約１８時間で反応は完結まで進む。反
応の完結時、混合物を氷水に加え、充分な酸で処理して
約２〜約５のｐＨを示すようにして、生成物を単離す
る。生成物は濾過するか、又は水と混合し得る溶媒を用
いて抽出することができる。スキーム５では式ＶＩＩＩ
のアザインドール核を用いて出発し、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルである一般式Ｉの化合物の合成を説明す
る。式ＶＩＩＩのアザインドールは式Ｒ１０Ｂｒ又はＲ
１０Ｉ［式中、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであ
る］の化合物と反応して、式ＸＸのＮ−置換アザインド
ールを提供する。この反応は塩基の存在下に反応不活性
溶媒中で実施されるのが典型的である。適当な塩基には
水酸化ナトリウム又はカリウム及び水素化ナトリウム又
はカリウムが挙げられる。塩基として水酸化物を使用す
る場合、適当な溶媒にはアセトン及びジメチルスルホキ
シドが挙げられ、アセトンが好ましい。塩基として水素
化物を使用する場合、適当な溶媒にはジメチルスルホキ
シド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応は一般に約０〜約１５０℃の温度で実施される。好
ましい温度は約２５℃である。式ＸＸのアザインドール
からＲ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＸＩＸのＮ
−置換アザオキシインドールを製造するには次の２つの
方法を使用し得る。第１の方法は、式ＶＩＩＩのアザイ
ンドールから式ＶのＮ−置換アザオキシインドールを製
造するためスキーム２に説明した方法に類似していて、
「１」位の窒素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されて
いることを除き、式ＩＸに類似の中間的ジブロモアザオ
キシインドールの形成を介して進行する。第２の方法は
Ｎ−クロロスクシンイミドによる式ＸＸの化合物の処理
を伴い、式ＸＸＩの３−クロロアザインドールを提供す
る。この反応は一般に塩化メチレン、クロロホルム及び
ｔ−ブタノールのような反応不活性溶媒中で行われる。
塩化メチレンが好ましい溶媒である。適当な温度は約０
〜約８０℃の範囲である。式ＸＸＩの３−クロロアザイ
ンドールの式ＸＩＸのアザオキシインドールへの変換
は、氷酢酸を溶媒として使用し、強酸、たとえば燐酸、
硫酸又は過塩素酸と反応させて完成される。適当な温度
は約２５℃〜約１２０℃の範囲で、好ましい温度は約６
０℃である。好ましい酸は燐酸である。反応時間は使用
する基質及び温度に応じて、約１時間〜約７日に変り得
る。Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＸＩＸのア
ザオキシインドールの、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
である一般式Ｉの化合物への反応は、式ＸＩＸの化合物
から一般式Ｉの化合物を製造するために前記したスキー
ム４の方法によって実施し得る。Ｗが水素以外である一
般式Ｉの化合物、即ちＷが水素である化合物のプロドラ
ッグは、適切な３−アシル−３−アザオキシインドール
−１−カルボキサミド（又はＮ−置換カルボキサミド）
を用いて出発し、次の２つの方法により製造し得る。第
１の方法はクロロホルム又はテトラヒドロフランのよう
な反応不活性溶媒中の適当な３−アシル−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド及び等モル量のトリエチ
ルアミンの溶液を、僅か過剰の必要な酸塩化物、クロロ
ギ酸塩、オキソニウム塩又はアルキル化剤を用いて、約
−１０〜約１０℃、好ましくは約０℃の温度で処理する
ことを伴う。反応物を室温まで温め、その温度に約２〜
３時間保つ。出発物質のオキシインドールが完全に反応
しない場合には、混合物を再度冷却し、付加のアシル化
剤又はアルキル化剤及び比例量のトリエチルアミンを添
加して、方法を反覆し、オキシインドールを全部消費さ
せておく。生成物を１Ｎ塩酸で洗浄し、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で抽出した後、反応溶媒から単離する。溶媒
を真空で除いた後残る残留物を再結晶又はクロマトグラ
フィーにより精製する。ある場合には、反応混合物の濾
過により直接単離して不溶性生成物を捕集することがで
きる。第２の手順は、アセトンのような無水の反応不活
性溶媒中で、適切な３−アシル−アザオキシインドール
−１−カルボキサミド（又はＮ−置換カルボキサミ
ド）、３倍モル過剰の必要な炭酸α−クロロアルキル、
５倍モル過剰の沃化ナトリウム及び２倍モル過剰の無水
炭酸カリウムを接触させ、反応混合物を溶媒の還流温度
付近で約１６時間加熱することを必要とする。次いで反
応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテル又は
クロロホルムのような水と混合し得る溶媒を用いて抽出
する。生成物を含有する溶媒の濃縮により粗製物を生
じ、それを再結晶及び／又はクロマトグラフィーにより
精製することができる。前記反応のそれぞれにおいて、
圧力は重要ではない。約０．５ａｔｍ〜約５０ａｔｍの
圧力が一般的に適当であって１ａｔｍの圧力が便宜上一
般に好ましい。一般式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基
（Ｉ）の溶液又は懸濁液を約１化学当量の薬学的に許容
し得る酸で処理することにより、慣用方法により製造さ
れる。塩を単離するには慣用の濃縮及び再結晶の技術が
使用される。一般式Ｉの化合物の塩基付加塩は、一般式
Ｉのこの種の化合物を約１化学当量の有機又は無機の塩
基と反応させることにより慣用方法で製造し得る。一般
式Ｉの化合物がインターロイキン−１の生合成を阻害す
る能力は後記の検定操作により定量し得る。Ｃ ３Ｈ／
ＨｅＮマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍ
ｉｎｇｔｏｎ，マサチューセッツ州）を頚部脱臼により
殺し、その腹腔に７０％アルコールを噴霧して後続の細
胞標品の細菌汚染を予防する。それぞれのマウスの腹膜
中に、５％ＦＣＳ［胸腺細胞検定（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ユタ州）におけ
るＩＬ−１に対する応答性の良いこと、及びＩＬ−１の
存在の無い場合自然増殖の低いものを選抜したウシ胎仔
血清。各ウエルに添加。プレートを３７℃で温置す
る。］、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位
／ｍｌ−１００μｇ／ｍｌ）及びグルタミン（２ｍＭ）
を含有するＲＰＭＩ［ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｈａｚ
ｅｌｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉ
ｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ，カンサス州）］を８ｍｌ注射す
る。腹膜を混練して細胞を単離する。次いで、腹腔のス
キンを切開することにより下にある筋層を露出させる。
胸骨の直下の露出筋層に針の先端を挿入することにより
腹膜液を２０ゲージ針を用いて除去する。６頭のマウス
の腹膜液をプラスチック円錐管にプールし、細菌汚染に
ついて顕微鏡により検査する。非汚染液を６００×ｇで
６分間遠心分離して上清をデカントする。５〜６本の管
のペレットになった細胞を一緒にして全部で２０ｍｌの
ＲＰＭＩ−ＦＣＳ［５％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地］に再懸濁する。次いで血球計算板を
使用して細胞数を確かめ、かつ血球計算板を使用してト
リパンブルー染色による細胞生死判定試験も行う。次い
でＲＰＭＩ−ＦＣＳを使用して細胞を３×１０６細胞／
ｍｌに希釈する。３５ｍｍウェルプレートのウェルに前
記の細胞懸濁液を１ｍｌ加える。５％ＣＯ２雰囲気中３
７℃で２時間細胞を温置し、ウェルの壁にマクロファー
ジの粘着を生じさせる。壁に強烈な渦を当て、デカント
することにより上清を除去する。粘着細胞（即ちマクロ
ファージ）をＲＰＭＩ−ＳＦ［ペニシリン−ストレプト
マイシン（１００単位／ｍｌ−１００ｕｇ／ｍｌ）及び
グルタミン（２ｍＭ）を含有するＲＰＭＩ］を用いて２
回洗浄する。粘着細胞を含む２つのウェルに、ＲＰＭＩ
−ＳＦ中の濃度を０．１〜１００ｕｇ／ｍｌとして被験
化合物を１ｍｌ、又は対照としてはＲＰＭＩ−ＳＦを１
ｍｌ加える。次いでＲＰＭＩ−ＳＦ中のＬＰＳ［Ｃ３Ｈ
／ＨｅＪマウスがそれに対して非応答性であることを確
認するようチェックしてある、サルモネラミネソタ（Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）のない精製
リポ多糖］（１ｍｇ／５ｍｌ）の１００ｕｌを５％ＣＯ
２雰囲気中に２４時間放置する。上清を除去して直ちに
ＩＬ−１について検定するか、又はそうでなければ後に
検定するため冷凍若しくは凍結する。上清は後記の受容
体結合検定によりＩＬ−１について定量的に検定する。
標準曲線は下記のようにして画く。ＥＬ４−６．１マウ
ス胸腺腫細胞［０．４ｍｌ結合緩衝液（ＲＰＭＩ１６４
０，５％ＦＣＳ，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．０１％Ｎ
ａＮ３，ｐＨ７．３）中１０〜１５×１０６細胞］をい
ろいろの量の非標識マウスγＩＬ−１［ＩＬ−１につい
て発表されたアミノ酸の１１５−２７０の配列により大
腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に産生させ
た組換えＩＬ−１，Ｌｏｍｅｄｉｃｏ，Ｐ．Ｍ．，等，
Ｎａｔｕｒｅ，３１２，４５８〜４６２（１９８４）］
に添加して、絶えず振盪しながら４℃で１時間温置し
た。その後ヒト１２５Ｉ−γＩＬ−１（Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチュー
セッツ州）を０．８ｎｇ（０．１ｍｌ）添加して、更に
３時間振盪を継続する。ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃ２．４
ｃｍガラス繊維フィルター（０．５％粉ミルクを用いて
３７℃で２時間ブロックした）を介してＹｅｄａ装置
（Ｌｉｎｃａ Ｃｏ．，Ｔｅｌ−Ａｖｉｖ，イスラエ
ル）を用いて試料を瀘過し、３ｍｌの氷冷緩衝液で１回
洗浄する。フィルターをＳｅａｒｌｅガンマカウンター
で計数し、非特異的な結合を非標識γＩＬ−１の２００
ｎｇの存在下の化合物と見なす。ヒル検量線はｌｏｇ
（Ｙ／１００−Ｙ）対ｌｏｇＣ（ここに、Ｙは対照
１２５Ｉ−γＩＬ−１結合の百分率を表わし、Ｃは非標
識γＩＬ−１の濃度である）を作図することにより構成
する。最小２乗法直線は２０〜８０％のＹ値を通じて適
合する。次いで前記のようにして得た上清中のＩＬ−１
の水準を定量するため、前記プロトコル中γＩＬ−１を
上清により置き換え、測定される百分率結合値を使用し
て標準化ヒルプロットからＩＬ−１濃度を決定する。各
希釈液を重複して検定し、一般的にはＹ値が２０〜８０
％である希釈液のみを使用して平均ＩＬ−１水準を計算
する。一般式Ｉの化合物がプロスタグランジンＨ２シン
ターゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害する能力は次の
検定操作により定量し得る。この操作によって、プロス
タグランジンＨ２シンターゼ及び５−リポキシゲナーゼ
の既知の生成物の水準を、被験化合物を用いて処理した
細胞について測定する場合、これらの酸素の既知の生成
物の量の低減、又は欠如によりプロスタダランジンＨ２
シンターゼ及び／又は５−リポキシゲナーゼの阻害が立
証される。単層に保持したＲＢＬ−１細胞を、Ｂ．Ａ．
Ｊａｋｓｃｈｉｋ等、Ｎａｔｕｒｅ２８７；５１〜５２
（１９８０）の方法により、抗生物質／抗真菌物質溶液
を補足した１５％ウシ胎仔血清に加えたＥａｒｌの塩と
共に最小必須培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａ
ｌ Ｍｅｄｉｕｍ）（Ｅａｇｌｅ）中で撹拌培養により
１〜２時間増殖する。細胞を２回洗浄し、低温のＲＰＭ
Ｉ１６４０中に再懸濁し４×１０６細胞／ｍｌの細胞密
度にする。次いでＲＰＭＩ１６４０中所望の濃度の被験
化合物の０．２５ｍｌアリコートを３７℃で５分間平衡
化する。平衡化したアリコートに予め暖めた細胞懸濁液
の０．２５ｍｌアリコートを添加し、混合物を３７℃で
５分間温置する。１４Ｃ−アラキドン酸及びＡ−２３１
８７（カルシウムイオノホア，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ）を含有する１０ｕｌ溶液を添加し、混合物を３
７℃でもう５分間温置する。次いで２６７ｕｌのアセト
ニトリル／０．３％酢酸を添加し、混合物を３０分間氷
に接して放置する。混合物を含む管をよく振り、遠心分
離（３０００ｒｐｍ，１０分）により清澄にする。上清
をデカントして高速度の精密遠心機（ｍｉｃｒｏｆｕｇ
ｅ）で２分間再遠心分離する。次いで１００ｕｌアリコ
ートの上清を、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセト
ニトリル／Ｈ２Ｏの勾配溶媒系及び２ｍｌ／ｍｉｎの流
速を使用してＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ−ＨＳ（３μ）
カラム上でＨＰＬＣにより分析する。放射能検出は、
２．４ｍｌ／ｍｉｎのＯｍｎｉｆｌｕｏｒ（Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，マサチ
ューセッツ州，の商標）をカラム流出液と混合して、８
００ｕｌ容フローセルを装備したＢｅｒｔｈｏｌｄ Ｌ
Ｂ ５０４放射能モニターを用いて達成される。溶離放
射能の定量はＳｐｅｃｔｖａ Ｐｈｙｓｉｃｓ ＳＰ４
２００電算式積分器の使用により実施する。こうして得
たデータをデータ簡約プログラムで使用し、各生成物に
対する積分ユニットを全積分ユニットの百分率として算
出して平均対照水準と比較する。一般式Ｉの化合物の鎮
痛活性は、２−フェニル−１，４−ベンゾキノン（ＰＢ
Ｑ）の投与により誘発される腹部伸張の遮断を示すこと
によりマウスで定量し得る。これはＳｉｅｇｍｕｎｄ
等，Ｐｒｏｃ．ｓｏｃ． Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，９５，７２９〜７３１（１９５７）の方法に従
い、Ｍｉｌｎｅ及びＴｗｏｍｅｙ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３１〜３７（１９８０）の
記載のように高処理量用に改訂した。一般式Ｉの化合物
の抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘発ラットアシ水
腫により例証し得る（Ｗｉｎｔｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１
９６３））。一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し
得る塩はＩＬ−１の阻害剤、鎮痛薬又は抗炎症薬として
使用される場合、標準的な薬学上の手法により、単独で
も、又は好ましくは薬学的に許容し得るキャリヤー若し
くは希釈剤との組合せてでも、哺乳動物の被験者に対し
投与することができる。本化合物は経口的又は非経口的
に投与することができる。非経口的投与には、静脈内、
筋肉内、腹腔内、皮下及び局所の適用が含まれる。一般
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩から成る
医薬組成物において、キャリヤーと有効成分の重量比は
１：４〜４：１の範囲になるのが通常であり、好ましく
は１：２〜２：１である。しかしながら、どのような場
合にも選択される比率は活性成分の溶解度、計画された
投与量及び正確な投与経路のような要因に左右される。
本発明の一般式Ｉの化合物の経口的使用には、たとえば
錠剤若しくはカプセル剤の剤形で、又は水剤若しくは水
性懸濁剤として化合物を投与することができる。経口的
に使用する錠剤の場合には、普通使用されるキャリヤー
には乳糖及びコンスターチを含む。ステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤を添加するのが普通である。カプセ
ル剤の形の経口投与には、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥
コンスターチである。水性懸濁剤の経口的な使用を必要
とする場合は、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と組合せ
る。所望により、ある種の甘味剤及び／又は着香剤を添
加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内
の使用に際しては、有効成分の滅菌溶液を調製するのが
通例であって、溶液のｐＨを適当に調整して緩衝しなけ
ればならない。静脈内で使用するためには、溶質の合計
濃度を調節して組成物を等張にしなければならない。一
般式Ｉの化合物又はその塩をヒトの被験者に使用する場
合は、日用量は、通常処方指示医により決定される。さ
らに、投薬量は個々の患者の年齢、体重及び感受性、並
びに患者の症状の重篤度及び投与される特定の化合物の
効力に応じて変化する。しかしながら、疼痛を軽減する
ための短時間投与には有効な鎮痛応答を引き出す投与量
は大抵の場合約５ｍｇ〜５００ｍｇが必要とされる（た
とえば、４〜２４時間ごとに）。炎症及び疼痛を緩和す
るか又はＩＬ−１生合成を阻害するための長期の投与に
は、大抵の場合有効量は、１回用量又は分割用量で１日
につき約５ｍｇ〜１．０ｇであって、好ましくは１日に
つき５０ｍｇ〜５００ｍｇである。
【実施例】以下の実施例により本発明を説明する。実施
例中に引用した融点はすべて未補正である。特記する場
合を除き、反応はすべて窒素雰囲気中で行った。実施例１ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．５−クロロ−４−アザオキシインドール 窒素入口及び機械的撹拌機を取付けた乾燥フラスコ中
に、オイル中に６０％懸濁液とした水素化ナトリウム
（１２．８ｇ，０．３２ｍｏｌ）を入れた。オイルの大
部分をヘキサンで２回洗浄して除いた。次いで残留して
いる固体水素化ナトリウムを乾燥１，２−ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）（３５０ｍｌ）中に懸濁させた。得られ
たスラリーにＤＭＥ（１７５ｍｌ）へのマロン酸ジエチ
ル（４９．３ｍｌ，０．３２５ｍｏｌ）の溶液を撹拌し
ながら滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した
後、ＤＭＥ（１７５ｍｌ）中への、市販の２，６−ジク
ロロ−３−ニトロピリジン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）
の溶液を加えると、暗赤色溶液を生じた。室温での撹拌
を一夜続け、反応混合物を水中に注いだ。６Ｎ ＨＣｌ
溶液でｐＨ３に酸性化した後、混合物をエーテルで抽出
した。エーテル相を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４上で脱
水し、真空濃縮すると黄色のオイルを生じた（高度の真
空下に６０℃で加熱して過剰のマロン酸ジエチルの大部
分を除いた。）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、残留物
が、２−ビス（エトキシエルボニル）メチル−６−クロ
ロ−３−ニトロピリジン及び不要の異性体である６−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−２−クロロ−３−ニ
トロピリジン（出発物の６−位の塩素原子の置換により
生じる）の２：１混合物、並びに若干の残存マロン酸ジ
エチルから成ることを示した。混合物を、４：１ヘキサ
ン／酢酸エチルを溶離剤として使用し、シリカ上でフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含
有する画分全部を一緒にして濃縮し、２−ビス（エトキ
シカルボニル）メチル−６−クロロ−３−ニトロピリジ
ン、６−（ビス（エトキシカルボニル）メチル−２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン及びマロン酸ジエチルを、約
１０：４：３のモル比で含有するオイル、重さ４０．ｇ
を得た。こうして２−ビス（エトキシカルボニル）メチ
ル−６−クロロ−３−ニトロピリジンの収量は約２６ｇ
（６３％）と計算される。２−ビス（エトキシカルボニ
ル）メチル−６−クロロ−３−ニトロピリジン、６−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−２−クロロ−３−ニ
トロピリジン及びマロン酸ジエチルの混合物をエタノー
ル（３００ｍｌ）に溶解して、水中に５０％ラネーニッ
ケル（２６ｇ）を入れ、エタノール（７００ｍｌ）で希
釈した懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中で３
気圧で４時間水素化し、次いで珪藻土を介して瀘過して
触媒を除いた。溶媒を真空で除き、３−アミノ−２−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−６−クロロピリジ
ン、３−アミノ−６−ビス（エトキシカルボニル）メチ
ル−２−クロロピリジン（望ましくない異性体）、及び
マロン酸ジエチルの混合物がろう状固体（３５．７ｇ）
として生じた。３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−６−クロロピリジン、３−アミノ−６−
ビス（エトキシカルボニル）メチル−２−クロロピリジ
ン及びマロン酸ジエチルを含有する混合物を６Ｎ ＨＣ
ｌ溶液（７００ｍｌ）中に入れて還流下に５時間加熱し
た。真空で水性酸を除いた後、残留物を水中に入れ、再
び濃縮すると５−クロロ−４−アザオキシインドールが
褐色固体として得られ、これを空気中で乾燥した。収量
は７．０４ｇ（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン
から総括で３２％）であった。分析用試料はイソプロパ
ノールからの再結晶により調製した。融点２５０〜２５
４℃（分解）。 Ｂ．５−クロロ−２−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール 金属ナトリウム（２．０ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）のペレ
ットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（５０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体の
５−クロロ−４−アザオキシインドール（３．０ｇ，１
７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボ
ン酸エチル（４．８ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を還流下に窒素中で一夜加熱した。この間に、沈澱
が形成した。混合物を冷却し、氷水に注入して６Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液によりｐＨ３に酸性化した。固体生成物（３．
７ｇ，７５％，融点２３５〜２３８℃）を瀘過し、水及
びエーテルで洗浄して捕集した。瀘液から晶出した２度
目の収得の生成物（３７５ｍｇ，８％，融点２４０〜２
４１℃）も捕集した。 Ｃ．５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）への溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍ
ｌ，３．８７ｍｍｏｌ及びイソシアン酸ｔ−ブチル
（０．３ｍｌ，２．６３ｍｌ）を順次加えた。得た混合
物を窒素雰囲気中で油浴上で８５℃に３時間加熱した。
室温に冷却した後、溶液を氷水中に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌ
溶液の添加によりｐＨ２に酸性化した。不溶性固体を瀘
過により捕集した。これを第１カラム用溶離剤として酢
酸エチル、第２カラム用溶離剤として２０％ヘキサン／
クロロホルムをそれぞれ使用し、シリカゲルカラム上
で、順次フラッシュクロマトグラフィーに付した。クロ
マトグラフした物をアセトニトリルから再結晶すること
によって標題化合物（３００ｍｇ，４４％）を黄色固
体；融点１５０〜１５２℃、として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８
３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１３，１６４７，１
５８２，１４６１ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分
率）３７９（４），３７７（１８），２８０（２３），
２７８（７０），１９６（３８），１９４（１００），
１１１（１２）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての
分析計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１
２。実測値：Ｃ５３．５９，Ｈ４．０１，Ｎ１０．９
２。実施例２ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド Ａ．６−クロロ−４−アザオキシインドール ２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンをＣｈｅｍ．Ａ
ｂｓ．，７０，６８２８６ｙ（１９６９）の操作に従っ
て、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−クロロピリジン
から調製した。２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−クロ
ロピリジンは市場で入手できる２−ヒドロキシ−５−ニ
トロピリジンのニトロ化（Ｈ２ＳＯ４／ＨＮＯ３／６０
°）により調製した。この経路は、２−アミノ−５−ク
ロロピリジンのニトロ化を経由する公表された操作（Ｃ
ｈｅｍ．Ａｄｓ．，７０，６８２８６ｙ（１９６９））
に比較してより清浄で高収率の生産物を得ることが分っ
た。窒素入口及び機械的撹拌機を取付けた乾燥フラスコ
に、オイル中に６０％懸濁液とした水素化ナトリウム
（４．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を入れた。オイルの大部
分をヘキサンで２回洗浄して除いた。次いで残留してい
る固体水素化ナトリウムを乾燥し、１，２−ジメトキシ
エタン（ＤＭＥ）（１２５ｍｌ）中に懸濁させた。得ら
れたスラリ−に、ＤＭＥ（５０ｍｌ）へのマロン酸ジエ
チル（１５．７ｍｌ，０．１０ｍｏｌ）の溶液を、撹拌
しながら滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し
た後、ＤＭＥ（７５ｍｌ）中への２，５−ジクロロ−３
−ニトロピリジン（１０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。室温での撹拌を一夜続け、反応混合物を水で
希釈した。１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した後、
混合物をエーテルで抽出した。エーテル相を食塩水で洗
浄してＭｇＳＯ４上で脱水し、真空濃縮すると赤色のオ
イルを生じた。これを９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶
離剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーに付した。所望の生成物を含有する画分全部
を一緒にして濃縮し、２−ビス（エトキシカルボニル）
メチル−５−クロロ−３−ニトロピリジンをオイル（１
３．６ｇ，８２％）として得た。エタノール（２００ｍ
ｌ）中へのジエステルの溶液を、水中に５０％ニネーニ
ッケル（８．８ｇ）を入れ、エタノール（３００ｍｌ）
で希釈した懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中
で３気圧で４時間水素化し、次いで珪藻土を介して瀘過
して触媒を除いた。溶媒を真空で除き、３−アミノ−２
−ビス（エトキシカルボニル）メチル−５−クロロピリ
ジンを淡黄色固体（１２．６ｇ）として得た。３−アミ
ノ−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−５−クロ
ロピリジン及び６Ｎ ＨＣｌ（３２５ｍｌ）の混合物を
還流下に４時間加熱した。真空下に水性の酸を除いた
後、残留物を水に入れ、瀘過して少量の黒色不溶性物質
を除いた。固体ＮａＨＣＯ３を用いて瀘液をｐＨ６．５
に調整すると、６−クロロ−４−アザオキシインドール
は黄褐色固体（２．６ｇ）として沈澱し、これを瀘過に
より捕集した。瀘液を酢酸エチルにより抽出し、抽出物
を一緒にして脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して追加分の
６−クロロ−４−アザオキシインドール（３．６ｇ）を
得た。こうして合計の収量は６．２ｇ（２．５−ジクロ
ロ−３−ニトロピリジンから総括して７１％）であっ
た。 Ｂ．６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール 金属ナトリウム（３．４ｇ，０．１５ｍｏｌ）のペレッ
トを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（９０ｍｌ）
に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体の６−
クロロ−４−アザオキシインドール（５．０ｇ，２９．
７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸
エチル（８ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒
素中で還流下に一夜加熱する間に沈澱を形成した。混合
物を冷却し、氷水中に注いで、６Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ
３に酸性化した。固体アザオキシインドール（７．８
ｇ，９４％）（融点２５０℃）を瀘過により捕集し、水
及びエーテルで洗浄して真空下に加熱撹拌した。 Ｃ．６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（３．３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及び無水アセ
トニトリル（１００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却してＮ
−クロロスルホニルイソシアナート（１．５ｍｌ，１
７．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温で６
時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。固体を瀘過により
捕集して、水洗し、次いで水中で１００°で２０分間撹
拌した。生成物を瀘過により捕集して乾燥した。酢酸か
らの再結晶により分析的に純粋な６−クロロ−３−（２
−テノイル）−４−アザオキシインドール−１−カルボ
キサミド、融点＞２５０℃、が得られた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１
Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．２３−
７．２１（ｍ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
１，１６０２，１４２０ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対
的百分率）３２１（１３），２８０（１１），２７８
（３６），１９６（４０），１９４（１００），１１１
（３３）。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての分析計算
値：Ｃ４８．５３，Ｈ２．５１，Ｎ１３．０６。実測
値：Ｃ４８．５８，Ｈ２．４２，Ｎ１２．９５。実施例３ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．（５−アミノ−２−クロロ−４−ピリジル）アセト
ニトリル 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）にカリウムｔ−
ブトキシド（２４．６９ｇ，２２０ｍｍｏｌ，２．２当
量）を溶解し、窒素中で−５０℃で撹拌した液に、２−
クロロ−５−ニトロピリジン（１５．８５ｇ．１００ｍ
ｍｏｌ）及び（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル
（Ｅ．Ｇｒｏｃｈｏｗｓｋｉ等、Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．
Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．Ｓｅｒ．Ｓｃｉ．Ｃｈｉｍ．，１１，
４４３（１９６３））（１８．４４ｇ，１１１ｍｍｏ
ｌ，１．１当量）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）
に溶解した液を滴下して加えた。その速さはドライアイ
ス／アセトン浴中の冷却により反応温度を−４０℃〜−
５０℃に保持するようにした。次いで得られた紫色の反
応混合物を窒素中で−７８℃で１時間撹拌した時点で、
氷酢酸（２０ｍｌ，０．３５ｍｏｌ，３．５当量）を反
応物に添加し、混合物を室温まで温めた。５％ＨＣｌの
溶液（１００ｍｌ）を反応混合物に加えて、この水性混
合物をエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、次いで
塩化メチレン（２×１００ｍｏｌ）で抽出した。抽出物
をまとめて、硫酸マグネシウム上で脱水し、シリカゲル
フィルター（約１５０ｇ）を通過させて続いて塩化メチ
レン（１２００ｍｌ）で処理した。この瀘液を減圧下に
蒸発させ、残留オイルをシリカゲル（約３００ｇ）を使
用してクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中２５
％ヘキサンを用いて溶離してオイル（塩化メチレン中Ｒ
ｆ＝０．５２）を得た。このオイルを低温の無水エチル
エーテルと共にすり砕いて（６−クロロ−３−ニトロ−
２−ピリジル）アセトニトリル（１．３７ｇ，７％）を
白色結晶性固体、融点１２１．５〜１２３．５℃、とし
て得た。さらに溶離を続けると、オイル（塩化メチレン
中Ｒｆ＝０．４８）が得られ、これを低温の無水エチル
エーテルと共にすり砕いて（２−クロロ−５−ニトロ−
４−ピリジル）アセトニトリル（１．８７ｇ，９％）の
白色結晶性固体、融点８７〜８９℃、を得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３０８０，２２４０，１６００，１５４５，１５
２０，１４５０，１３９０，１３４０，１１３５ｃｍ
−１。（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジル）アセ
トニトリルのエタノール（１００ｍｌ）中への溶液を水
中に５０％ラネーニッケル（３．２ｇ）を入れ、エタノ
ール（１５０ｍｌ）で希釈した懸濁液に加えた。混合物
をＰａｒｒ振盪機中で３気圧２．５時間水素化し、次い
でＣｅｌｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）を介して瀘過
して触媒を除いた。溶媒を真空で除いて残された黒ずん
だオイルを３：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として
使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
付した。標題化合物のみを含有する画分を一緒にして濃
縮し、オイル（８５０ｍｇ，３２％）を得た。純度の低
い画分も一緒にして濃縮し、オイル（６００ｍｇ）を得
た。その主要成分（約７５％）は標題化合物であった。 Ｂ．５−クロロ−６−アザオキシインドール （５−アミノ−２−クロロ−４−ピリジル）アセトニト
リル（１．４０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ溶
液（１００ｍｌ）中に入れて、５０〜１００℃に２時間
加熱した。冷却後、固体ＮａＨＣＯ３の添加により溶液
をｐＨ７に調整して、酢酸エチルを用いて抽出した。ま
とめた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で脱水して真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルを溶
離剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーに付した（固体の溶解を補助するためメタノ
ールを若干使用した）。所望の生成物を含有する画分を
一緒にして濃縮し、標題化合物を固体（６５０ｍｇ，４
６％），融点２３０℃（分解）、として得た。ＮＭＲス
ペクトルはこの物質が標題化合物に加えて少量の副生物
２−アミノ−５−クロロ−６−アザインドールを含むこ
とを示した。それにもかかわらず、更に精製をすること
なしにこの物質を次のステップに使用した。 Ｃ．５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキ
シインドール 金属ナトリウム（２３２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のペレッ
トを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍｌ）
に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体５−ク
ロロ−６−アザオキシインドール（３４０ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸エ
チル（０．５４ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を窒素中で加熱して一夜還流させると、この間に沈澱
が形成した。混合物を冷却し、氷水中に注いで、６Ｎ
ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。固体生成物
（４７５ｍｇ）を瀘過により捕集し、水洗して空気中で
乾燥した。この物質をメタノールから再結晶して標題化
合物（１９０ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
８．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１
Ｈ）。 Ｄ．５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中への５−クロロ−３−（２−
テノイル）−６−アザオキシインドール（１９０ｍｇ，
０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．
２０ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブ
チル（０．１１ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を順次加え
た。生じた混合物を窒素中で油浴上８５℃に４時間加熱
した。溶液を室温に冷却し、次いで氷水中に注ぎ１Ｎ
ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ２に酸性化した。不溶性固
体を瀘過により捕集し、空気中で乾燥して、メタノール
から再結晶し、所望の生成物（１７５ｍｇ，６８％）、
融点２２４℃（分解）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１
Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．４Ｈｚ，１
Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝
１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝
３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２３，１６６０，１６２
４，１５８６，１５５２，１４７４ｃｍ−１。Ｍｓ ｍ
／ｅ（相対的百分率）３７７（２），２８０（２１），
２７８（５９），１９６（４１），１９４（１００），
１１１（４１）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての
分析の計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１
２。実測値：Ｃ５３．８８，Ｈ４．２１，Ｎ１１．０
４。実施例４ ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．３，３，７−トリブロモ−５−アザオキシインドー
ル ３，３，７−トリブロモ−５−アザオキシインドールの
合成用の出発物は５−アザオキシインドールであって、
米国特許第４，６２５，０３３号の記載のようにして製
造された。別法として、この物質はヤマナカ等（Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，１８２３（１９８
７））又はオクダ及びＲｏｂｉｎｓｏｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，２４，１００８（１９５９））による記載
のようにして製造し得る。ｔ−ブタノール（１００ｍ
ｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に５−アザインドール
（１．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温
で撹拌し新鮮なＢｒ２（２．６ｍｌ，５０．５ｍｍｏ
ｌ）を２０分かけて滴下した。Ｂｒ２の添加に続いて、
混合物のｐＨを約１にした。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を
０．５時間にわたり慎重に、ゆっくり添加して、混合物
のｐＨを６．５〜７に調整した。この期間に沈澱が明確
になった。反応混合物の瀘過によって沈澱物を捕集し、
水洗して空気中で乾燥し、３．７ｇ（７９％）の黄色固
体、融点２５０℃を得た。酢酸エチルを用いる瀘液の抽
出により、更に標題化合物（７００ｍｇ，１５％）を得
た。しかしながら、この試料はＴＬＣによる定量によれ
ば幾分純度が低かった。数回実施により不純画分をまと
め１０％メタノール／ＣＨＣｌ３を溶離剤として使用し
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。 Ｂ．５−アザオキシインドール エタノ−ル（１２００ｍｌ）中の３，３，７−トリブロ
モ−５−アザオキシインドール（６．４ｇ，１７．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に活性炭担持の１０％Ｐｄ（３．２ｇ）
を加えた。Ｐａｒｒ振盪機を使用し３気圧水素ガス中で
３時間、混合物を水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドを介して混合物を瀘過して触媒を除き、エ
タノールを用いて充分洗浄した。溶媒の除去により、褐
色固体（主として所望生成物の臭化水素酸塩）３．５ｇ
が残った。これを水に溶解し、活性炭で処理してＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）を介して瀘過した。瀘液のｐＨを、
ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により、７．５に調整し
た。次いで混合物をｎ−ブタノール（３回）で抽出し
た。ｎ−ブタノール抽出物を一緒にして食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水して真空下に濃縮し、固
体を生じた。これをブタノンと共にすり砕いて、瀘過し
５−アザオキシインドールの黄褐色固体（１．６ｇ，６
９％）を捕集した。ブタノンの除去後、母液から生じた
固体をメタノールから再結晶すると更に標題化合物（５
０ｍｇ）、融点＞２５０℃、を生じた。 Ｃ．３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール 金属ナトリウム（１．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のペレッ
トを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（３０ｍｌ）
に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体５−ア
ザオキシインドール（１．４０ｍｇ，１０．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸エチル
（２．７ｍｌ，２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
窒素中で還流下に１時間加熱した。この時点で、大気圧
でエタノールを蒸留することにより混合物の体積を５０
％減少させた。混合物を冷却し氷水中に注いだ。生じた
溶液を瀘過して少量の不溶性物質を除き、水で充分洗浄
した。６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて瀘液をｐＨ７に酸性化
した時、生成物が沈澱した。これを瀘過により捕集し、
水洗して空気中で乾燥し、標題化合物の黄色／褐色固体
（２．０ｇ，８３％）を得た。 Ｄ．（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の３−（２−テノイル）−
５−アザオキシインドール（５００ｍｇ，２．０５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．６０ｍｌ，４．
３ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブチル（０．３５ｍ
ｌ，３．０６ｍｍｏｌ）を順次加えた。生じた混合物を
窒素中で油浴上８５℃で５時間加熱した。室温まで冷却
した後、溶液を氷水中に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌ溶液の添加
によってｐＨ２に酸性化した。不溶性固体を瀘過により
捕集し、水洗して空気中で乾燥した。粗生成物をクロロ
ホルム／メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望生成物を
含有する画分を一緒にして濃縮し、固体を得た。これを
メタノール／クロロホルム／アセトニトリルに次いでク
ロロホルム／メタノールから再結晶して標題化合物（２
１０ｍｇ，３１％）、融点＞２５０℃、を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），
９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，
３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１
６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２３，１６
５３，１６１５，１５４９，１４７４，１４２７ｃｍ
−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３４３（２），２
４４（３０），１６０（９０），１１１（２８），８４
（１００）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓとしての分析の計
算値：Ｃ５９．４６，Ｈ４．９９，Ｎ１２．２４。実測
値：Ｃ５８．６８，Ｈ４．８７，Ｎ１１．５４。実施例５ ５−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジ
ン ５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（５−フルオロ
−２−ピリドン）は、市場で入手できる５−アミノ−２
−フルオロピリジンから、Ｎｅｓｎｏｗ及びＨｅｉｄｅ
ｌｂｅｒｇｅｒ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ．，１０，７７９（１９７３））の記載のようにし
て製造した。但し、文献の条件（２５％塩酸、ガラス封
管中、１４５℃）ではなく、４８％臭化水素酸の還流を
使用して２−フルオロ−５−メトキシピリジンの最後の
加水分解を実施した。５−フルオロ−２−ヒドロキシピ
リジン（１１．１６ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸
（９０ｍｌ）に０℃で加えた。次いで発煙硝酸を滴下し
て加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで５５
〜６０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次
いで氷水中に注いだ。黄色生成物を瀘過によって捕集
し、水洗して空気中で脱水し、標題化合物８．２４ｇ
（５３％）を得た。瀘液は固体ＮａＨＣＯ３の添加によ
りｐＨ２に調整して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
まとめて脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して追加分の標題
化合物（１．７１ｇ，１１％）を得た。 Ｂ．２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン 五塩化燐（９．４１ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）及びオキシ
塩化燐（４．２ｍｌ，４５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、
６０℃で少量ずつ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−
ニトロピリジン（６．５ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を窒素中で油浴上１００℃で一夜撹拌し、室
温に冷却して氷水中に注いだ。更に水及び酢酸エチルを
添加した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介し
て瀘過し黒ずんだ不溶性物質を除いた。有機相を食塩水
で洗浄し、再び瀘過して更に黒ずんだ物質を除き、Ｍｇ
ＳＯ４上で脱水して濃縮した。残留物は、クロロホルム
を溶離剤として使用しシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーに付した。標題化合物を含有する画分を一
緒にして濃縮し、黄色オイル（３．５１ｇ，４８％）を
得た。これは５℃で一夜放置すると固化した。 Ｃ．６−フルオロ−４−アザオキシインドール 乾燥フラスコ中に水素化ナトリウム（３．１ｇ，７７．
５ｍｍｏｌ）をオイル中の６０％懸濁液として乳れた。
ヘキサンを用いて２回洗浄してオイルの大部分を除い
た。次いで残留している固体水素化ナトリウムを乾燥ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）中に懸濁
させて０℃に冷却した。次いでマロン酸ジエチル（１
１．８ｍｌ，７７．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下し
て加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ
（４０ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−３−ニト
ロピリジン（５．２１ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）溶液を加
えた。室温で撹拌を一夜続けて、反応混合物を氷水に注
いだ。６Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ３に酸性化するのに
続いて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して真空下に濃縮する
と赤色オイルを生じた。これを３：７酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離剤として使用しシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有する画
分を全部まとめて濃縮し、２−ビス（エトキシカルボニ
ル）メチル−５−フルオロ−３一ニトロピリジン及びマ
ロン酸ジエチルを約１１：９のモル比で含有するオイ
ル、重量１１．５ｇを得た。２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−５−フルオロ−３−ニトロピリジンの収
量を計算すると約８ｇ（９０％）であった。２−ビス
（エトキシカルボニル）メチル−５−フルオロ−３−ニ
トロピリジン及びマロン酸ジエチルの混合物をエタノー
ル（１００ｍｌ）に溶解して、水（７．８ｇ）に５０％
ラネーニッケルを入れエタノール（１５０ｍｌ）で希釈
した懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中で３気
圧で一夜水素化し、次いで珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商
標））を介して瀘過し、触媒を除いた。溶媒を真空下に
除いて、３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボニル）
メチル−５−フルオロピリジン及びマロン酸ジエチルの
混合物をオイルとして残した。３−アミノ−２−ビス
（エトキシカルボニル）メチル−５−フルオロピリジン
及びマロン酸ジエチルを含有する混合物を６Ｎ ＨＣｌ
溶液（２８０ｍｌ）に入れて、還流下に３時間加熱し
た。水性の酸を真空で除いた後、残留物を水に入れ、再
び濃縮すると固体を生じた。これを乾燥エタノールに入
れ、２回濃縮して浅緑色固体（４．０７ｇ）として標題
化合物を得た。これを高温の酢酸エチルと共にすり砕い
て、空気中で乾燥した。ＮＭＲによれば幾分不純であっ
たけれども、この物質を更に精製することなく直接次の
ステップに使用した。 Ｄ．５−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール 金属ナトリウム（０．７５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のペ
レットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（３０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体６
−フルオロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
６．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカル
ボン酸エチル（４．８ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を窒素中で還流下に２日間加熱した。この期
間中に、黄色沈澱が形成した。混合物を冷却し、氷水中
に注いで６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２に酸性化し
た。標題化合物（８５４ｍｇ，５０％）を瀘過により捕
集し、水及びエーテルで洗浄した。瀘液からは少量の２
度目の生成物（３２ｍｇ，２％）が晶出して得られ、捕
集された。 Ｅ．５−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の５−フルオロ−３−（２
−テノイル）−４−アザオキシインドール（４５０ｍ
ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン
（０．５０ｍｌ，３．５９ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸
ｔ−ブチル（０．３０ｍｌ，２．６２ｍｍｏｌ）を順次
加えた。生じた混合物を窒素中で油浴上で８５℃に一夜
加熱した。溶液を放冷して室温にし、次いで氷水中に注
いで、１ＮＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ２に酸性化し
た。不溶性の緑色固体を瀘過により捕集して、空気中で
乾燥し、酢酸エチルを溶離剤として使用しシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーに付した（固体を溶解
するためアセトニトリルを若干必要とした）。所望の生
成物を含有する画分をまとめて濃縮した。生じた固体を
酢酸エチル／アセトニトリルから再結晶すると、標題化
合物の緑色針晶（１８１ｍｇ，２９％）、融点２５８
℃、を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１
４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），
８．７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，
Ｊ＝１．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９６
（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
１，１６０９，１５５２，１４２３ｃｍ−１。Ｍｓ ｍ
／ｅ（相対的百分率）３６１（４），２６２（４０），
１７８（１００），１１１（１３）。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ
３Ｏ３Ｓとしての分析の計算値：Ｃ５６．５０，Ｈ４．
４６，Ｎ１１．６３。実測値：Ｃ５５．８６，Ｈ４．４
８，Ｎ１１．４１。実施例６ ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール ３−ニトロ−２，５，６−トリクロロピリジンを、市場
で入手し得るペンタクロロピリジンから出発して、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５９，１９０（１９７６）
の記載のようにして製造した。最初のステップで所望の
２，５，６−トリクロロピリジン及び少量の３種のテト
ラクロロピリジン異性体の混合物を生じた。この混合物
を前記引用文献の記載のようにしてニトロ化すると、３
−ニトロ−２，５，６−トリクロロピリジン、少量の
２，５，６−トリクロロピリジン及びテトラクロロピリ
ジン異性体（除去するのが困難なことが判明した）の混
合物を生じた。乾燥フラスコ中にオイル中の６０％懸濁
液として水素化ナトリウム（７．９２ｇ，１９８ｍｍｏ
ｌ）を入れ、それを乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（９０ｍｌ）中に懸濁させた。次いでマロン酸ジエ
チル（２４．７ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）を撹拌下に滴下
して加えた。混合物を室温で０．２５時間撹拌して０℃
に冷却した。３−ニトロ−２，５，６−トリクロロピリ
ジン（１２．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）、２，５，６−トリ
クロロピリジン（１．６ｇ）及び３種のテトラクロロピ
リジン異性体（合計６．４ｇ）の混合物をＤＭＦ（４０
ｍｌ）中に溶解して、０℃に冷却し、滴下して加えた。
混合物を０℃で０．２５時間撹拌し、水に入れて６Ｎ
ＨＣｌ溶液を使用して酸性化した。エーテルを用いて抽
出した後、まとめたエーテル層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で脱水して濃縮するとオイルを生じた。これを
シリカゲルの厚いパッドを通過させ、初めにヘキサンを
用いて洗浄し（オイル並びにトリクロロ−及びテトラク
ロロ−ピリジンを除去する）、次いで酢酸エチルを用い
て洗浄して生成物の混合物を溶離した。溶媒の除去に続
いて、１９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使
用しシリカゲル上で混合物を、フラッシュクロマトグラ
フィーに付した。所望の生成物を含有する画分全部を一
緒にして濃縮し、所望の２−ビス（エトキシカルボニ
ル）メチル−５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン
（５．２ｇ，２７％収率）、２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−３，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン
（１０．５ｇ，５４％収率）及びマロン酸ジエチルから
成るオイルを得た。２−ビス（エトキシカルボニル）メ
チル−５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−３，６−ジクロロ−
５−ニトロピリジン及びマロン酸ジエチルの混合物をエ
タノール（１００ｍｌ）に溶解し、水に５０％ラネーラ
ッケル（３０ｇ）を入れ、エタノール（１０ｍｌ）で希
釈して得た懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中
で３気圧で５時間水素化し、次いで珪藻土（Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標））を介して瀘過し、触媒を除去した。溶
媒を真空下に除去して得たオイルを、シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し４：１ヘキサン／酢
酸エチルを用いて溶離した。各々の画分を別個に濃縮し
て、残留物を重クロロホルム中で１Ｈ ＮＭＲにより試
験した。マロン酸ジエチルの後には、所望の生成物、３
−アミノ−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−
５，６−ジクロロピリジンが溶離し、その後に直ぐ続い
て不要な異性体、５−アミノ−２−ビス（エトキシカル
ボニル）メチル−３，６−ジクロロピリジンが溶離し
た。マロン酸ジエチルからは鮮明な分離が出来るけれど
も、所望の生成物及び異性体の集団の大部分は一団とな
って溶離した。３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−５，６−ジクロロピリジン単独を含有す
る主要画分及び少くとも１０％のこの物質を含有する混
合画分を一緒にして、３−アミノ−２−ビス（エトキシ
カルボニル）メチル−５，６−ジクロロピリジン（３．
１７ｇ）及び不要の異性体、５−アミノ−２−ビス（エ
トキシカルボニル）メチル−３，６−ジクロロピリジン
（４．０３ｇ）から成る固体を生じた。この混合物を６
ＮＨＣｌ（１２０ｍｌ）に入れて還流して３時間加熱し
た。室温まで冷却した後、真空により揮発分を除去し
た。エタノールを加え、次いで蒸発して水の除去を補助
した。この方法を繰返した。得られる褐色の固体を、
９：１クロロホルム／メタノールを溶離剤として使用し
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。所望の生成物を含有する画分を全部一緒にして、濃
縮し、得られた固体をメタノールと共にすり砕いて、
５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール（１．４
２ｇ，３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボニル）メ
チル−５，６−ジクロロピリジンから７１％，３−ニト
ロ−２，５，６−トリクロロピリジンから総括で１３
％）を得た、融点２３０〜２３３℃（分解）。 Ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドール 金属ナトリウム（０．２９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のペ
レットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体
５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール（５００
ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェ
ンカルボン酸エチル（０．６７ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を窒素中で還流下に１日加熱した。混
合物を冷却し、氷水中に注いで、６Ｎ ＨＣｌ溶液を用
いてｐＨ３に酸性化した。標題化合物を瀘過により捕集
して真空で乾燥し６０７ｍｇ（７９％）を得た。 Ｃ．５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド 乾燥ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中への５，６−ジクロロ−３−
（２−テノイル）−４−アザオキシインドール（３００
ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン
（０．２０ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸
ｔ−ブチル（０．１６ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）を順次
加えた。得られる混合物を窒素中で油浴中８５℃に５時
間加熱した。溶液を氷水中に注いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液
の添加によりｐＨ２に酸性化した。不溶性固体を瀘過に
より捕集し、クロロホルム／メタノールを溶離剤として
使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
付した。所望の生成物を含有する画分を一緒にして濃縮
した。得られる固体をクロロホルム／メタノールから再
結晶して２０７ｍｇ（５２％）の標題化合物、融点１８
９〜１９０℃、を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．４Ｈ），
９．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８４（ｂ
ｒ ｓ，０．６Ｈ），８．７０（ｓ，０．４Ｈ），８．
５８（ｓ，０．６Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，０．４
Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，０．６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒディスク）１７１２，１６４０，１５７９，１５３
４ｃｍ−１。Ｍｓ ｍ／ｅ（相対的百分率）４１３
（１），４１１（２），３１４（３０），３１２（３
８），２３０（７５），２２８（１００），１１１（３
８）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての分析の計
算値：Ｃ４９．５２，Ｈ３．６７，Ｎ１０．１９；実測
値：Ｃ４９．４５，Ｈ３．５８，Ｎ９．９１。実施例７ ３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド Ａ．２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル
ピリジン 出発物２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロ
メチルピリジンは、市場で入手できる２−クロロ−５−
トリフルオロメチルピリジンから出発して、英国特許第
１，４２１，６１９号の記載のようにして製造した。２
−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピ
リジン（８．８ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化
燐（４．２ｍｌ，４５．９ｍｍｏｌ）及び五塩化燐
（９．６ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）の混合物に６０℃で加
えた。次いで反応混合物を窒素中で８０℃に一夜加熱し
た。得られる黒ずんだ混合生成物を室温まで放冷し、氷
水中に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を水及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で
脱水した後、溶媒を除去して黒ずんだオイルを得た。こ
のオイルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付してクロロホルムを用いて溶離した。所望生成物
のみ含有する画分を一緒にして濃縮し、褐色オイル
（５．０ｇ，５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１
Ｈ）。 Ｂ．２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチル−３
−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン 乾燥フラスコ中に、オイル中に６０％懸濁液として水素
化ナトリウム（８００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ
た。オイルの大部分をヘキサンを用いて２回洗浄して除
いた。次いで残留した固体水酸化ナトリウムを乾燥１，
２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍｌ）に懸濁し
た。次いでＤＭＥ（１５ｍｌ）中へのマロン酸ジベンジ
ル（５．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しなが
ら滴下して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した
後、ＤＭＥ（１５ｍｌ）中への２−クロロ−３−ニトロ
−５−トリフルオロメチルピリジン（２．３ｇ，１０．
２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温での撹拌を一夜続け、
反応混合物を氷水中に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用い
てｐＨ３に酸性化し、続いて混合物を酢酸エチルを用い
て抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
脱水して真空で濃縮するとオイルを生じた。これを、ト
ルエンを溶離剤として使用しシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付した。所望生成物を含有する画
分全部を一緒にして濃縮し、黄褐色固体、３．８ｇ（７
９％）融点８２〜８４℃、を得た。 Ｃ．３−ベンジルオキシカルボニル−６−トリフルオロ
メチル−４−アザオキシインドール ２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチル−３−ニ
トロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．２ｇ，
２．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（４９５ｍｇ，８．９ｍｍｏ
ｌ）及び氷酢酸（５０ｍｌ）の混合物を機械的に撹拌
し、還流して２時間加熱した。冷却後、混合物に氷水中
に注いだ。沈澱した白色固体を瀘過によって捕集し、風
乾し、次いで一夜真空乾燥した。収量：７８０ｍｇ（９
３％）；融点＞２５０℃。 Ｄ．３−ベンジルオキシカルボニル−６−トリフルオロ
メチル−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）への３−ベンジルオキシカル
ボニル−６−トリフルオロメチル−４−アザオキシイン
ドール（７５０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リエチルアミン（０．６０ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）及び
イソシアン酸ｔ−ブチル（０．３８ｍｌ，３．３３ｍｍ
ｏｌ）を順次加えた。生じる混合物を窒素中で油浴上９
０〜１００℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、溶
液を氷水中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ
３に酸性化した。不溶性固体を瀘過により捕集してクロ
ロホルムに溶解した。生じる溶液をＭｇＳＯ４上で脱水
し真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムを用いて溶離
した。所望生成物を含有する画分をまとめて濃縮する
と、白色固体を生じた。収量：８３０ｍｇ（８６％）；
融点＞２５０℃。 Ｅ．６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドー
ル−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ３−ベンジルオキシカルボニル−６−トリフルオロメチ
ル−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド（１．１０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、活性
炭担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）及びエタノール
（１００ｍｌ）の混合物をＰａｒｒ振盪機中で３気圧で
２時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅを介して混合物を瀘過
することにより触媒を除き、溶媒を蒸発すると灰色固体
（６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドール
−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−３−カルボン
酸）（８５０ｍｇ）を生じた。これをエタノール（１０
０ｍｌ）に入れて還流下に１．５時間加熱した。室温に
冷却した後、溶媒を真空で除いた。残留物をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、溶離剤とし
てクロロホルム及び、次いで１０％メタノール／クロロ
ホルムを使用した。所望生成物を含有する画分をまとめ
て濃縮し、黄白色固体の生成物６１０ｍｇ（８０％）を
得た。 Ｆ．３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−
４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド ６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドール−
１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（３５０ｇ，１．１
６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３１７
ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にチオフェン−２−カル
ボニルクロリド（０．１４ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで氷水中
に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを約２に調整
した後、生じた沈澱を瀘過（水洗）により捕集して風乾
した。次いでこの物質をアセトニトリルから２回再結晶
して黄色固体、１６０ｍｇ（３２％）：融点＞２５０℃
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１２
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７４
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．
４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）４１
１（２），３１２（２３），２２８（１００），１１１
（２７）．ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２５，１６７
５，１６４５，１６０５，１５３５，１５２０，１５０
０，１４１５ｃｍ−１．Ｃ１８Ｈ１６Ｏ３Ｎ３Ｆ３Ｓと
しての分析の計算値：Ｃ５２．５５，Ｈ３．９２，Ｎ１
０．２１。実測値：Ｃ５２．５２，Ｈ３．８４，Ｎ１
０．１２。実施例８ ３−（２−フロイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドール−
１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３００ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）、塩化２−フロイル０．１１ｍｌ（１．１ｍ
ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４４
ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１０ｍｌを使用し、
実施例７Ｆに記載の操作により６−トリフルオロメチル
−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド（実施例７Ｅ）から標題化合物を製造した。
粗製物をメタノールと共にすり砕いて、酢酸から再結晶
し、メタノールと共に再びすり砕いて標題化合物を得
た。収量：２３０ｍｇ（５８％）。融点＞２５０℃。１
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），
８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−
８．１７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），１．４
１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９５
（３），２９６（５３），２２８（１００）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒディスク）１７２０，１６７０，１６４０，１６１
５，１５４０，１５１５，１４６０，１４２５ｃ
ｍ−１。Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４１／４Ｈ２Ｏとして
の分析の計算値：Ｃ５４．０７，Ｈ４．１６，Ｎ１０．
５１。実測値：Ｃ５３．８９，Ｈ３．９７，Ｎ１０．４
１。実施例９ ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール−１− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．（３−アミノ−６−イソプロポキシ−２−ピリジ
ル）アセトニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）への
カリウムｔ−ブトキシド（１２．３４ｇ，１１０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を窒素雰囲気下に−１０℃に冷却して撹拌
し、（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル（９．２
２ｇ，５５ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−５−ニ
トロピリジン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２０４（１９４７）の方法によ
り製造した）（９．１１ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（３０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下して加えた。生じた
紫色溶液を０〜１０℃に１時間保持した。塩酸水溶液
（８０ｍｌ，５％ＨＣｌ）を加えて、生じた混合物を室
温まで昇温させる。混合物を塩化メチレンを用いて２回
抽出した。まとめた抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）して真
空で濃縮し、生じたオイルをシリカゲルの厚いパッドを
通過させて、１：１塩化メチレン／ヘキサンを用いて溶
離した。濾液を減圧下に蒸発させ、所望の（６−イソプ
ロポキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）アセトニトリル
を含有する残留オイルをエタノール及び酢酸の６：１混
合物（１０ｍｌ）に溶解して、これに５％パラジウム／
炭素（０．８ｇ）を加えた。混合物をＰａｒｒ振とう機
で３気圧で５時間水素化した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ
（商標））を介して混合物を濾過することにより触媒を
除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留オイルを水中に
入れ、炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを１０に調整し
た。混合物を塩化メチレンを用いて２回抽出し、抽出物
をまとめて脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、
１：２エーテル／ヘキサン、１：１エーテル／ヘキサン
及び酢酸エチルを用いて順次溶離した。酢酸エチルを用
いて溶離した生成物を含有する画分をまとめて蒸発させ
ると、（３−アミノ−６−イソプロポキシ−２−ピリジ
ル）アセトニトリルの黄白色固体（５．６０ｇ，５９
％）：融点８３〜８５℃を生じた。 Ｂ．５−イソプロポキシ−４−アザオキシインドール ３Ｎ ＨＣｌ溶液への（３−アミノ−６−イソプロポキ
シ−２−ピリジル）アセトニトリル（４．５ｇ，２３．
５ｍｍｏｌ）の溶液を５０〜５５℃に一夜加熱した。０
℃に冷却した後、濃ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加するこ
とにより、混合物を塩基性にした。混合物を酢酸エチル
を用い２回抽出し、酢酸エチル画分をまとめて食塩水で
洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、固体とした。
これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
付し、９：１クロロホルム／メタノールを用いて溶離し
た。所望生成物５−イソプロポキシ−４−アザオキシイ
ンドールを含有する画分を濃縮して黄褐色固体（１．０
ｇ，２２％）を生じた。 Ｃ．５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−
アザオキシインドール 金属ナトリウム（２５０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）のペレッ
トを、乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体５
−イソプロポキシ−４−アザオキシインドール（４１９
ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェ
ンカルボン酸エチル（０．５９ｍｌ，６８８ｍｇ）を加
えた。混合物を還流下に一夜加熱し、次いで室温に冷却
した。混合物を氷水中に注いで後、１Ｎ ＨＣｌ溶液を
使用して酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸
エチル抽出物をまとめて食塩水を用いて洗浄し、脱水
（ＭｇＳＯ４）して真空中で濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム及び４９：１クロロホルム／メタノールを用いて
順次溶離した。所望生成物を含有する画分をすべて一緒
にして濃縮した。残留物を再度シリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、クロロホルムを用いて溶
離した。所望の生成物のみを含有する画分を一緒にして
濃縮すると、５−イソプロポキシ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドールが黄色粘性物（３００
ｍｇ，４５％）として生じた。 Ｄ．５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）４−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド 乾燥ＤＭＳＯ（７ｍｌ）への５−イソプロポキシ−３−
（２−テノイル）−４−アザオキシインドール−１−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミド（３００ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．
２ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブチル（０．１７ｍ
ｌ，１．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温に冷却した
後、溶液を氷水中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して
酸性化した。沈澱した固体を濾過により捕集して風乾し
た。この物質をエーテルに溶解して得た溶液を活性炭を
用いて処理した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を介
して混合物を濾過した後、濾液を真空下に濃縮すると黄
色固体を生じた。粗製５−イソプロポキシ−３−（２−
テノイル）−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミドをシクロヘキサンから再結晶して
純品を鮮黄色結晶性固体（１０５ｍｇ，２６％）；融点
１６０〜１６３℃として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ６：δ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（七重線，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分
率）４０１（１２），３０２（６１），１７６（１０
０），１４８（１８），１１１（５９）。ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク）１７０３，１６５４，１６２４，１６０４，
１５４７，１５１８，１４７２，１４２１ｃｍ−１。Ｃ
２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての分析の計算値：Ｃ５９．
８３，Ｈ５．７７，Ｎ１０．４７。実測値：Ｃ５９．５
９，Ｈ５．６２．Ｎ１０．４６。実施例１０ ５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．（３−ニトロ−６−フェニルチオ−２−ピリジル）
酢酸ｔ−ブチル 粉砕した水酸化ナトリウム（１６．０ｇ，４００ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍｌ）中のスラリーを機械的に撹
拌し、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（Ｆｉｎｇｅ
ｒ及びＳｔａｒｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８
１，２６７４（１９５９）の記載のようにして製造し
た）（５．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び（フェニルチオ）
酢酸ｔ−ブチル（９．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ
（７５ｍｌ）に溶解して滴下して加え、この間反応混合
物の温度を３０℃以下に保持した。混合物を室温で一夜
撹拌しておいて、次いで氷水中に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ
溶液を用いてｐＨを約２に調整した後、混合物を酢酸エ
チルを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水
で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して真空で濃縮した。油
状残留物を、２：１クロロホルム／ヘキサンを溶離剤と
して使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。所望生成物を含有する画分をまとめて
濃縮し、黄色固体を得た。これをエーテルと共にすり砕
いて（３−ニトロ−６−フェニルチオ−２−ピリジル）
酢酸ｔ−ブチル（１．５ｇ，１１％）融点１０４〜１０
７℃を得た。 Ｂ．５−フェニルチオ−６−アザオキシインドール 鉄粉（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含有する氷酢
酸に（３−ニトロ−６−フェニルチオ−２−ピリジル）
酢酸ｔ−ブチル（１．０４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を溶解
して還流下に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合
物を氷水中に注ぎ、クロロホルムを用いて抽出した。ク
ロロホルム抽出物をまとめて食塩水を用いて洗浄し、脱
水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、５−フェニルチオ−６−
アザオキシインドールの淡黄色固体（５６０ｍｇ，７７
％）；融点１８６〜１８９℃を得た。 Ｃ．５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドール 金属ナトリウム（２６４ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のペ
レットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、エタノ
ール（５ｍｌ）中に５−フェニルチオ−６−アザオキシ
インドール（５６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）をスラリー
にして加えた。混合物を５０℃に加温し、その温度で２
−チオフェンカルボン酸エチル（０．５５ｍｌ，４．６
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を還流下に３０時間
加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注い
で、６Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを１に調整し
た。沈澱した固体を濾過により捕集し、乾燥して９：１
クロロホルム／メタノールを溶離剤として使用し、シリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。所
望生成物５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６
−アザオキシインドールを含有する画分を一緒にして減
圧下に蒸発し、金色固体（６２０ｍｇ，７６％）；融点
２４８〜２５２℃（分解）を得た。 Ｄ．５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド ＤＭＳＯ（５ｍｌ）への５−フェニルチオ−３−（２−
テノイル）−６−アザオキシインドール（２５５ｍｇ，
０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．
２ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブチル
（０．１２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液
を８５℃に一夜加熱した。冷却後、混合物を氷水中に注
ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを約２．５に調
整した。固体を濾過により捕集し、空気中で乾燥してク
ロロホルム及びメタノール／クロロホルムから再結晶
し、５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド（７０ｍｇ，２２％）；融点＞２５０℃を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），
８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５０（ｍ，１
Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２
（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．
１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７０６，１６１９，１５８
７，１５５４，１４６５，１４２７ｃｍ−１。Ｃ２３Ｈ
２１Ｏ３Ｎ３Ｓ２１／３ＣＨＣｌ３としての分析の計算
値：Ｃ５７．０４，Ｈ４．３８，Ｎ８．５５。実測値：
Ｃ５６．７４，Ｈ４．６０，Ｎ８．２３。実施例１１ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸ｔ−ブチル（０．７８ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．４９ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作によ
り、６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール（実施例２Ｂ）から標題化合物を製造し
た。粗生成物をメタノール／クロロホルムから再結晶し
た。再結晶後の収量は３３０ｍｇ（５５％）であった。
ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３７９（３），３７７
（１０），２８０（２４），２７８（７１），１９６
（４０），１９４（１００），１１１（２０）。ＩＲ
（ＫＢｒディスク）１７１７，１６５９，１５９７，１
４２４ｃｍ−１。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての
分析の計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１
２；実測値：Ｃ５３．６４，Ｈ４．１４，Ｎ１０．９
９。実施例１２ ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（６７８ｍｇ，２９．５
ｍｍｏｌ）、２−フロ酸エチル（１．６５ｇ，１１．８
ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）を使用し、実施
例２Ｂの操作により、先ず６−クロロ−３−（２−フロ
イル）−４−アザオキシインドールを製造した。粗生成
物を高温メタノールと共にすり砕いた。収量：８２５ｍ
ｇ（５３％）。融点２５０℃。次いで６−クロロ−３−
（２−フロイル）−４−アザオキシインドール（４００
ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル
（０．２６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．４１ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｃの操作により、６−クロロ−３−（２−フロイル）
−４−アザオキシインドールから標題化合物を製造し
た。反応時間は４時間であった。粗生成物をクロロホル
ムから再結晶した。収量：１９０ｍｇ（３５％）。Ｃ
１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４としての分析の計算値：Ｃ５
６．４４，Ｈ４．４６，Ｎ１１．６１；実測値：Ｃ５
６．１７，Ｈ４．２６，Ｎ１１．２０。融点＞２５０
℃。実施例１３ ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．５ｇ，
８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１ｇ，４４．５ｍｍｏ
ｌ）、３−フロ酸エチル（２．４ｍｌ，１７．８ｍｍｏ
ｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｂ
の操作により、まず６−クロロ−３−（３−フロイル）
−４−アザオキシインドールを製造した。粗生成物を熱
メタノールと共にすり砕いた。収量：１．０ｇ（４３
％）；融点２５０℃。次いで６−クロロ−３−（３−フ
ロイル）−４−アザオキシインドール（５００ｍｇ，
１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナー
ト（０．２５ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリ
ル（２０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により、６
−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイン
ドールから標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸から
再結晶した。収量：１７５ｍｇ（３０％）。Ｃ１３Ｈ８
ＣｌＮ３Ｏ４としての分析の計算値：Ｃ５１．０８，Ｈ
２．６４，Ｎ１３．７５。実測値：Ｃ５１．０４，Ｈ
２．４１，Ｎ１３．４６。融点＞２５０℃。実施例１４ 〔削除〕実施例１５ ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール４００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロス
ルホニルイソシアナート０．１９ｍｌ（２．２５ｍｍｏ
ｌ）及びアセトニトリル１５ｍｌを使用し、実施例２Ｃ
の操作により、６−クロロ−３−（２−フロイル）−４
−アザオキシインドール（実施例１２）から標題化合物
を製造した。空気中に解放したフラスコ中で、粗製Ｎ−
クロロスルホニルカルボキサミドをＤＭＳＯ（５ｍｌ）
の中で撹拌して２時間加水分解した。生成物を水洗、瀘
過及び酢酸からの再結晶によって単離した。収量：１６
０ｍｇ（３５％）。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４としての分
析の計算値：Ｃ５１．０８，Ｈ２．６４，Ｎ１３．７
５。実測値：Ｃ５１．２４，Ｈ２．５５，Ｎ１３．４
４。融点＞２５０℃。実施例１６ ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．５ｇ，
８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．０ｇ，４４．５ｍ
ｍｏｌ）、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸エチ
ル（３．３ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（４
０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｂの操作により、まず６−
クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザ
オキシインドールを製造した。収量：１．８ｇ（６４
％）。融点＞２５０℃。次いで、６−クロロ−３−（４
−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシインドール
（９００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブ
チル（０．４９ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（０．７７ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（２５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により、６−
クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザ
オキシインドールから標題化合物を製造した。粗生成物
をメタノールから再結晶した。収量：１４０ｍｇ（１２
％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての分析の計
算値：Ｃ４９．５２，Ｈ３．６７，Ｎ１０．１９。実測
値：Ｃ４９．１８，Ｈ３．３１，Ｎ１０．００。融点＞
２５０℃。実施例１７ ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸ｔ−ブチル（０．３２ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．５２ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（１５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作によ
り、６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキ
シインドール（実施例１３）から標題化合物を製造し
た。粗生成物は、溶離剤としてクロロホルムを使用する
シリカゲル上の逐次クロマトグラフィー、シクロヘキサ
ンからの再結晶、１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用す
るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー及びシ
クロヘキサンからの最終的再結晶により精製した。収
量：１６０ｍｇ（２３％）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４
に対する分析計算値：Ｃ５６．４４，Ｈ４．４６，Ｎ１
１．６１；実測値：Ｃ５６．３８，Ｈ４．４５，Ｎ１
０．６７。融点２５０°。実施例１８ 〔削除〕実施例１９ ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール（８５０ｍｇ，２．７ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．３５
ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍ
ｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により、６−クロロ−
３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドールから、標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸
から再結晶した。収量：２８０ｍｇ（２９％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３
８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３
Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３５５（５），３
１４（８），３１２（１４），１９６（２１），１９４
（７２），１４５（３０）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１
７３０，１６８０，１６００，１５１０，１４１５ｃｍ
−１。Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分析計算
値：Ｃ４３．８４，Ｈ１．９８，Ｎ１１．８０；実測
値：Ｃ４３．９０，Ｈ２．０１，Ｎ１１．２３。融点＞
２５０°。実施例２０ ６−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．３ｇ，
７．７１ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．７５ｇ，４９．
７ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−カルボニル
クロリド（１．９３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びエタノ
ール（４０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｂの操作の変形に
より、まず６−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドールを製造した。酸塩化物
をナトリウムエトキシド溶液に添加することにより、４
−メチルチオフェン−１−カルボン酸エチルをその場で
製造した。アザオキシインドールを加えて、実施例１Ｂ
のように反応を実施した。収量：１．６４ｇ（４６
％）。融点＞２５０°。６−クロロ−３−（４−メチル
−２−テノイル）−４−アザオキシインドール（４７０
ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル
（０．２７ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１．１ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０ｍ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により６−クロロ−３
−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドールから標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲ
ル上で逐次フラッシュクロマトグラフィーに付してクロ
ロホルムで溶離し、クロロホルム／エタノールから再結
晶して精製した。収量：３００ｍｇ（４８％）。融点＞
２５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ９．１９
（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，
１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９３（１），３９１
（３），２９４（１０），２９２（２７），１９６（３
３），１９４（１００），１２５（２３）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）１７２５，１７１０，１６６０，１６３
０，１６００，１５６０，１５２５，１５００ｃ
ｍ−１。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する分析計算
値：Ｃ５５．１７，Ｈ４．６３，Ｎ１０．７２；実測
値：Ｃ５５．１７，Ｈ４．３４，Ｎ１０．５１。実施例２１ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
フェニル（０．５８ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（３５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｂの操作により６−ク
ロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドー
ル（実施例２Ｂ）から標題化合物を製造した。粗生成物
を酢酸、次いでＤＭＳＯから再結晶した。痕跡のＤＭＳ
Ｏをメタノールと共にすり砕いて除いた。収量：５１５
ｍｇ（３６％）。融点＞２５０°。ＭＳ ｍ／ｅ（相対
的百分率）３９９（８），３９７（２３），２８０（３
７），２７８（１００），１９６（２８），１９４（８
６），１１９（９３）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
０，１６８０，１６３０，１６０５，１５８０，１５０
０，１４２５，１４０５ｃｍ−１。Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＮ
３Ｏ３Ｓ分析計算値：Ｃ５７．３６，Ｈ３．０４，Ｎ１
０．５６；実測値：Ｃ５６．５８，Ｈ２．９５，Ｎ１
０．２７。実施例２２ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロ
ロスルホニルイソシアナート（０．１８ｍｌ，２．１５
ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を使用し、
実施例２Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドール（実施例１Ｂ）から標
題化合物を製造した。粗製Ｎ−クロロスルホニルカルボ
キサミドは、空気に開放したフラスコの中でＤＭＳＯ
（１．５ｍｌ）中で１時間撹拌して加水分解した。生成
物を水の添加により沈殿させ、沈殿を濾過により捕集
し、酢酸から再結晶した。収量：３６ｍｇ（６％）。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ（相対的百分率）３２３（７），３２１（１
７），２８０（９），２７８（２４），１９６（２
２），１９４（６２），１７０（２５），１６８（１０
０）。Ｃ１３Ｈ８ ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する精密質量
の計算値：３２０．９９７５；実測値：３２０．９９７
７。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２４，１６２３，１５
７０，１５１２，１４１５，ｃｍ−１。融点２２２〜２
２４℃。実施例２３ ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．６８ｇ，２９．６
ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）及び２−フロ酸エ
チル（１．６５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施
例１Ｂの操作により、まず５−クロロ−３−（２−フロ
イル）−４−アザオキシインドールを製造した。収量：
５００ｍｇ（３３％）。融点＞２５０℃。次いで、５−
クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシインド
ール（５００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
ｔ−ブチル（０．３３ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．５３ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により標
題化合物を製造した。粗生成物をメタノールから再結晶
した。収量：２４０ｍｇ（３５％）。融点：１９４〜１
９５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６
（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．
２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．７
８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク）１７２５，１５９０，１５６９，１５４１ｃ
ｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３６１（１
０），２６２（１３），１９６（３７），１９４（１０
０），９５（４）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４に対する
分析計算値：Ｃ５６．４４，Ｈ４．４６，Ｎ１１．６
１；実測値：Ｃ５６．１８，Ｈ４．４３，Ｎ１１．５
６。実施例２４ ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロ
ロスルホニルイソシアナート（０．１０ｍｌ，１．１ｍ
ｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）を使用し、実施
例２Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−フロイル）
−４−アザオキシインドール（実施例２３）から標題化
合物を製造した。前記の反応を水で停止し、混合物を室
温で終夜撹拌して置くことによりＮ−クロロスルホニル
カルボキサミドの加水分解を完了した。瀘過により生成
物を捕集し、ＤＭＳＯから再結晶した。収量：７５ｍｇ
（３２％）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ３０６。融点２４８
〜２６０℃。実施例２５ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸フェニル（０．２９ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．５４ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳ
Ｏ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５−
クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインド
ール（実施例１Ｂ）から標題化合物を製造した。粗生成
物を酢酸エチルから再結晶した。Ｃ１９Ｈ１２ ３５Ｃｌ
Ｎ３Ｏ３Ｓに対する精密質量の計算値：３９７．０２８
７；実測値：３９７．０２９５。ＩＲ（ＫＢｒディス
ク）１７２８，１６２２，１６０３，１５８２，１５６
３，１４１２ｃｍ−１。Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析計算値：Ｃ５７．３６，Ｈ３．０４，Ｎ１
０．５６；実測値：Ｃ５６．８４，Ｈ２．８７，Ｎ１
０．５２；融点２２６〜２２８℃。実施例２６ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−シクロヘキシルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸シクロヘキシル（０．３８ｍｌ，３．０ｍｌ）、トリ
エチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により
５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（実施例１Ｂ）から標題化合物を製造した。粗
生成物をメタノールと共にすり砕き、メタノール／クロ
ロホルムから再結晶した。収量：９１ｍｇ（１１％）。
融点１６９〜１７０℃。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ
１／２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ５５．２７，Ｈ
４．６４，Ｎ１０．１７；実測値：Ｃ５５．１７，Ｈ
４．３４，Ｎ９．８７。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）
４０５（１），４０３（３），２８０（２２），２７８
（５６），１９６（３３），１９４（１００），１１１
（１４）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１２，１６２
５，１５８５，１５１８，１４１７ｃｍ−１。実施例２７ ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９３ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．９５ｇ，４１．
３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）及び４−クロロ
チオフェン−２−カルボニルクロリド（２．２ｇ，１
１．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０の操作により、
まず５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−
４−アザオキシインドールを製造した。収量：１．６８
ｇ（９０％）。次いで、５−クロロ−３−（４−クロロ
−２−テノイル）−４−アザオキシインドール（０．７
５ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル
（０．４ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．６５ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０
ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５−クロロ−
３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドールから標題化合物を製造した。粗生成物を、酢酸
エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上の逐次フラ
ッシュクロマトグラフィー及びメタノール／クロロホル
ムからの再結晶によって精製した。収量：４３８ｍｇ
（４４％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分
析計算値：Ｃ４９．５３，Ｈ３．６７，Ｎ１０．１９；
実測値：Ｃ４９．５８，Ｈ３．３９，Ｎ９．９４。融点
２０８〜２０９℃。実施例２８ ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール（０．７５ｇ，２．３９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．３１
ｍｌ，３．５６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２ｍ
ｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により５−クロロ−３
−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドール（実施例２７）から標題化合物を製造した。空気
に開放したフラスコの中で室温で４時間ＤＭＳＯ（８ｍ
ｌ）中で撹拌してＮ−クロロスルホニルカルボキサミド
の加水分解を完了した。水により混合物を希釈し、続い
て瀘過することにより生成物を得て、酢酸から再結晶し
た。収量：３５２ｍｇ（４１％）。Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２Ｎ
３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ４３．８４，Ｈ１．９
８，Ｎ１１．８０；実測値：Ｃ４３．５２，Ｈ１．９
３，Ｎ１１．５２。融点＞２５０℃。実施例２９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）カル
ボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５８０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（０．５８ｍｌ，４．１５ｍｍｏｌ）、イソシ
アン酸２，４−ジクロロフェニル（０．５７ｇ，３．１
ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例
１Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイル）−
４−アザオキシインドールから標題化合物を製造した。
粗生成物をメタノール／クロロホルムから再結晶した。
収量：２３１ｍｇ（２４％）。Ｃ１９Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ３
Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ４８．９０，Ｈ２．１
６，Ｎ９．００；実測値：Ｃ４８．７３，Ｈ１．９５，
Ｎ８．９７。融点２４４．５〜２４５℃。実施例３０ ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．４５ｇ，
８．６０ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．３ｇ，５６．５
ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）並びに４−メチ
ルチオフェン−２−カルボニルクロリド（２．３８ｇ，
１４．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２７の操作により
５−クロロ−４−アザオキシインドールから出発してず
５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドールを製造した。収量：１．７１ｇ
（７６％）。反応時間：終夜。次いで、５−クロロ−３
−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドール（０．８ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
ｔ−ブチル（０．５ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．８ｍｌ，５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＳＯ（２５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５
−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドールから標題化合物を製造した。まず粗
生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。続いてそ
の物質をメタノール／塩化メチレンから再結晶した。収
量：６００ｍｇ（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９３（１），３９１
（４），２９４（１６），２９２（４３），１９６（３
３），１９４（１００），１２５（１１）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）１７２０，１６７０，１５８５，１５４
０，１４１５ｃｍ−１。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析計算値：Ｃ５１．１７，Ｈ４．６３，Ｎ１
０．７２；実測値：Ｃ５５．１４，Ｈ４．３８，Ｎ１
０．５７。融点１６７〜１６９℃。実施例３１ ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール（０．９０ｇ，３．０７ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．４０
ｍｌ，４．６０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により５−クロロ−３
−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドール（実施例３０）から標題化合物を製造した。空気
に開放したフラスコの中でＤＭＳＯ中で撹拌することに
より粗製のＮ−クロロスルホニルイソシアナートを加水
分解した。生成物は水で希釈して瀘過し、酢酸から再結
晶した。収量：１９０ｍｇ（１８％）。融点２２７〜２
２８℃。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する分析計算
値：Ｃ５０．０８，Ｈ３．００，Ｎ１２．５；実測値：
Ｃ４９．８８，Ｈ２．９６，Ｎ１２．３９。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．
４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１
（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百
分率）３３７（３３），３３６（４２），３３５（１０
０）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３０，１６３０，１
５８０，１４３０ｃｍ−１。実施例３２ 〔削除〕実施例３３ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−メチルカルボキサミド 実施例１Ｃの操作の変形により５−クロロ−３−（２−
テノイル）−４−アザオキシインドール（実施例１Ｂ）
から標題化合物を製造した。イソシアン酸メチルの損失
を防ぐためドライアイス凝縮器を使用し、５５℃で反応
を実施した。反応時間：５時間。以下の量の反応物を使
用した：５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール（５６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イ
ソシアン酸メチル（０．１８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）及
びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）。粗生成物をメタノール／クロ
ロホルムから再結晶した。収量：１５１ｍｇ（２３
％）。融点１７９〜１８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）：δ８．９８〜８．９４（ｍ，２Ｈ），８．４５
（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０
１（ｓ，０．５Ｈ），２．９９（ｓ，０．５Ｈ）。Ｃ
１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ １／２Ｈ２Ｏに対する分析
計算値：Ｃ４７．８８，Ｈ３．２１，Ｎ１２．１８；実
測値：Ｃ４９．００，Ｈ２．８４，Ｎ１２．０５．Ｃ
１４Ｈ１０ ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する精密質量の計算
値：３３５．０１２１；実測値：３３５．００１２。実施例３４ ５−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（６８．２ｍｇ，２９．
６ｍｍｏｌ）、３−フロ酸エチル（１．５ｍｌ，１１．
８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）を使用し、実
施例１Ｂの操作によりまず５−クロロ−３−（３−フロ
イル）−４−アザオキシインドールを製造した。収量：
１．２ｇ（８０％）。５−クロロ−３−（３−フロイ
ル）−４−アザオキシインドール（１．２ｇ，４．５ｍ
ｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル（０．７８ｍｌ，
６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，
９．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４５ｍｌ）を使用し、
実施例１Ｃの操作により５−クロロ−３−（３−フロイ
ル）−４−アザオキシインドールから標題化合物を製造
した。４：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用
し、シリカゲル上で粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。所望の生成物を含有する画分は固体と
なり、それをメタノールと共にすり砕いて、アセトニト
リルから再結晶した。収量：７４０ｍｇ（７６％）。融
点１８２〜１８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３６３
（５），３６１（１６），２６４（３４），２６２（１
００），２４７（６），２４５（１９），２３６（１
７），２３４（４１），１９４（２４）。ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク）１７２５，１４９０，１５４５ｃｍ−１。Ｃ
１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ５６．
４４，Ｈ４．４６，Ｎ１１．６１；実測値：Ｃ５６．３
３，Ｈ４．１７，Ｎ１１．６８。実施例３５ ６−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−カルボキサミド ６−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール（４１９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ク
ロロスルホニルイソシアナート（０．２ｍｌ，２．３ｍ
ｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）を使用し、実施
例２Ｃの操作により６−フルオロ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドール（実施例５）から標題
化合物を製造した。反応時間：３日。粗製のＮ−クロロ
スルホニルカルボキサミドを空気に開放したフラスコの
中でＤＭＳＯ中で撹拌して加水分解し、水で希釈して、
瀘過により生成物を捕集した。生成物を酢酸から再結晶
した。収量：２１０ｍｇ（４３％）。Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３
Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ５１．１５，Ｈ２．６
４，Ｎ１３．７６；実測値：Ｃ５０．９０，Ｈ２．４
６，Ｎ１３．４５。融点２６５℃。実施例３６ ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−カルボキサミド ６−フルオロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
６．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．０５ｇ，４５．
６ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）及び４−メチル
チオフェン−２−カルボニルクロリド（１．８６ｇ，１
１．６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０の操作により、
まず６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）
−４−アザオキシインドールを製造した。収量：１．１
７ｇ（６４％）。次いで、実施例５Ｅの操作により６−
フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドールから標題化合物を製造した。クロマ
トグラフィーに付した後、生成物をメタノールから再結
晶した。収量：２３４ｍｇ（３１％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４
５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９
〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），２．
２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／
ｅ（相対的百分率）３７５（１５），２７６（６７），
１７８（１００），１２５（１２）。ＩＲ（ＫＢｒディ
スク）１７２０，１６７０，１６１０，１５６０，１５
３０，１４２５ｃｍ−１。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析計算値：Ｃ５７．５９，Ｈ４．８３，Ｎ１
１．１９；実測値：Ｃ５７．３７，Ｈ４．７３，Ｎ１
１．３３。融点２７５℃。実施例３７ ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール−１−カルボキサミド ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール（６１４ｍｇ，２．２２ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．３０
ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０
ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により６−フルオロ
−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール（実施例３６）から標題化合物を製造した。
粗製のＮ−クロロスルホニルカルボキサミドを空気に開
放したフラスコの中で、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で終夜撹
拌して加水分解した。水で希釈し、瀘過して酢酸から再
結晶して生成物を単離した。収量：２４９ｍｇ（３５
％）。融点＞２５０℃。Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３Ｓに対
する分析計算値：Ｃ５２．６６，Ｈ３．１６，Ｎ１３．
１６；実測値：Ｃ５２．１６，Ｈ３．００，Ｎ１３．０
３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９６
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，
９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，
３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．４９（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｅ（相対的百分率）３１９（７），２７６（１
３），１７８（１００），１２５（１９）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）１７２５，１６１０，１５９０，１５１
０，１４３０ｃｍ−１。実施例３８ ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ６−アザオキシインドール（２．８ｇ，２０．９ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム（２．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、エタ
ノール（４５ｍｌ）及びチオフェン−２−カルボン酸エ
チル（５５ｍｌ，４０．９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｂの操作により、まず３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドールを製造した。収量：４．０５ｇ（７
９％）。融点＞２８０℃。次いで、３−（２−テノイ
ル）−６−アザオキシインドール（５００ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル（０．３５ｍｌ，
３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ，
４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、
実施例１Ｃの操作により３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドールから標題化合物を製造した。粗生成
物はフラッシュクロマトグラフィーに付し、９：１クロ
ロホルム／メタノールを用いて溶離した。所望生成物の
みを含有する画分をまとめ、濃縮して得た固体をアセト
ン／メタノール／クロロホルムから再結晶した。収量：
３９０ｍｇ（５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１
Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１
５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５Ｈｚ，１Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）
３４３（０．４），２４４（６），１６０（２７），１
１１（９），８４（１００）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）
１７１５，１５９３，１５３９，１４０８ｃｍ−１。Ｃ
１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ５９．４
６，Ｈ４．９９，Ｎ１２．２４；実測値：Ｃ５８．９
９，Ｈ４．８５，Ｎ１２．１０。融点２５０〜２５２
℃。実施例３９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロ
スルホニルイソシアナート（６５ｍｌ，０．７５ｍｍｏ
ｌ）、及びアセトニトリル（５ｍｌ）を使用し、実施例
２Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイル）−
６−アザオキシインドール（実施例３Ｃ）から標題化合
物を製造した。空気に開放したフラスコの中でＤＭＳＯ
中で２時間撹拌することにより粗製Ｎ−クロロスルホニ
ルカルボキサミドを加水分解した。生成物を水の添加に
より沈殿させ、瀘過により捕集した。固体をメタノール
から再結晶した。収量：２７ｍｇ（１７％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
１４（ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＡＢ ＭＳ
ｍ／ｅ ３２２。融点２５２℃。実施例４０ ３−（２−テノイル）−７−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ７−アザオキシインドール（１．５ｇ，１１．２ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム（１．３ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）、エ
タノール（２５ｍｌ）及びチオフェン−２−カルボン酸
エチル（３ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｂの操作により、まず３−（２−テノイル）−７−ア
ザオキシインドールを製造した。収量２．５４ｇ（９３
％）。３−（２−テノイル）−７−アザオキシインドー
ル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−
ブチル（０．３５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（０．６ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により３−
（２−テノイル）−７−アザオキシインドールから標題
化合物を製造した。９：１クロロホルム／メタノールを
使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より粗成物を精製し、メタノール／クロロホルムから再
結晶した。収量：７０ｍｇ（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．８
１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８７（ｍ，２
Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３４３
（３５），２４４（８１），１６０（１００），１１１
（９）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１８，１６５４，
１６２９，１６０７，１５５４，１５３４，１４９７，
１４３３ｃｍ−１。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分
析計算値：Ｃ５９．４６，Ｈ４．９９，Ｎ１２．２４；
実測値：Ｃ５９．２４，Ｈ４．７７，Ｎ１２．１４。融
点＞２５０℃。実施例４１ ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−カルボキサミド ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール（１９４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ
−クロロスルホニルイソシアナート（８１ｍｌ，０．９
３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）を温度５０
℃で使用し、実施例２Ｃの操作により、５，６−ジクロ
ロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドール
（実施例６Ｂ）から標題化合物を製造した。粗製Ｎ−ク
ロロスルホニルカルボキサミドを空気に開放したフラス
コ中でＤＭＳＯ中で撹拌することにより加水分解した。
水で希釈した後、瀘過により固体を捕集して酢酸から再
結晶した。収量：１２９ｍｇ（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６
（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝
３．５，５Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＤＭＳＯ）１７１０，
１５５０，１５１５，１４５５ｃｍ−１．Ｃ１３Ｈ７Ｃ
ｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ４３．８４，Ｈ
１．９８，Ｎ１１．８０；実測値：Ｃ４３．６５，Ｈ
１．８７，Ｎ１１．６８。融点２３７〜２３９．５℃。実施例４２ ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール−１
−カルボキサミド ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール
（３．０９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスルホ
ニルイソシアナート（１．２ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）
及びアセトニトリル（６０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃ
の操作により３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール（実施例３８）から標題化合物を製造した。反
応時間：３ １／２時間。粗製のＮ−クロロスルホニル
カルボキサミドを空気に開放したフラスコの中でＤＭＳ
Ｏ（３０ｍｌ）中で終夜撹拌することにより加水分解し
た。水により希釈した後、固体を瀘過により捕集して乾
燥した。次いで固体を酢酸から２回と、メチルエチルケ
トンから１回再結晶した。収量：１６３ｍｇ（５％）。
融点２１３〜２１５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ８．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６〜８．０９（ｍ，２
Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７
６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，
４．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３
３，１７０８，１６３０，１５５９，１５１７，１４７
９，１４１８ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
分析計算値： Ｃ５４．３５，Ｈ３．１６，Ｎ１４．６
３；実測値：Ｃ５４．０４，Ｈ３．２４，Ｎ１４．１
６。実施例４３ 〔削除〕実施例４４ ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール−１−カルボキサミド ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ
−クロロスルホニルイソシアナート（２５ｍｌ，０．２
９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．５ｍｌ）を使用
し、実施例２Ｃの操作により５−イソプロポキシ−３−
（２−テノイル）−４−アザオキシインドール（実施例
９Ｃ）から標題化合物を製造した。反応時間：４時間。
粗製Ｎ−クロロスルホニルカルボキサミドをクロロホル
ム中で３時間撹拌して加水分解した。真空で溶媒を除去
した後、２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使
用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付
し、エーテルと共にすり砕くことにより生成物を精製し
た。収量：３０ｍｇ（３７％）。融点１９４〜１９６
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４
（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９〜
８．９８（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１
９〜７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４
（七重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
０，１６０７，１５６５ｃｍ−１。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ
１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋１）に対する精密質量計算
値：３４６．０８６２；実測値：３４６．０８４４。実施例４５ ３−（４−クロロ−２−テノイル−）−５−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−アザオキシインドール（１．０ｇ，７．４５ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム（１．２１ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）、
４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（２．
７２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍ
ｌ）を使用し、５−アザオキシインドール（実施例４
Ｂ）から、最初に３−（４−クロロ−２−テノイル）−
５−アザオキシインドールを製造した。反応時間：３
日。粗生成物をメタノールと共にすり砕いた。収量４２
７ｍｇ（２１％）。融点２５０℃。次いで、３−（４−
クロロ−２−テノイル）−５−アザオキシインドール
（４２７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−
ブチル（０．２６ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（０．４３ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により３−
（４−クロロ−２−テノイル）−５−アザオキシインド
ールから標題化合物を製造した。反応時間：終夜。粗生
成物を、酢酸エチルを溶離剤として使用する逐次フラッ
シュクロマトグラフィー及びアセトニトリルからの再結
晶により精製した。収率：１７２ｍｇ（３０％）。融点
２５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２
（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，
１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析の計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１
１．１２；実測値：Ｃ５３．７６，Ｈ３．９３，Ｎ１
０．９８。実施例４６ ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−カルボキサミド ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール（５
００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイ
ソシアナート（０．２６ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）及びア
セトニトリル（１５ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作
により３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドー
ル（実施例４Ｃ）から標題化合物を製造した。粗製Ｎ−
クロロスルホニルカルボキサミドを空気に開放したフラ
スコの中でＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中で１．５時間撹拌
することにより加水分解した。エーテルを加えることに
より生じた２相混合物に続いてメタノールを加えること
により均一溶液を生じた。短時間の放置により緑色沈殿
を形成し、これを瀘過により除いた。瀘液を終夜放置す
ると、その間に生成物は溶液から晶出した。これを濾過
により捕集した。収量：３９ｍｇ（７％）。融点２５０
℃。１Ｈ ＮＭＲ１４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．
１５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
６８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４，４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７４１，１４７
６，１４３３ｃｍ−１。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ
３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋１）に対する精密質量計算値：２８８．
０４４３；実測値：２８８．０４３９。実施例４７ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミドのアセチルプロドラッグ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中に６−ク
ロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドー
ル−１−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏ
ｌ）を懸濁し、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８
７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．２ｍｌ，２．８１
ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し
た。トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８７ｍｍｏ
ｌ）及び塩化アセチル（０．２ｍｌ，２．８１ｍｍｏ
ｌ）を追加した。室温でさらに３日撹拌してから、瀘過
により生成物を混合物から補集した。生成物をクロロホ
ルム、水及びメタノールを用いて順次洗浄して、黄色固
体（３９０ｍｇ，６９％）を生じた。瀘過、クロロホル
ムによる洗浄により瀘液から２回目の生成物（１０９ｍ
ｇ，１９％）を得た。生成物の試料を一緒にしてクロロ
ホルムから再結晶し、黄色固体（２８９ｍｇ，５７％）
を生じた。融点＞２５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．
０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４，５
Ｈｚ，１Ｈ）。アセチルＣＨ３ピークは２．５０におけ
るＤＭＳＯ吸収により不明瞭。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ
４Ｓに対する分析の計算値：Ｃ４９．５３，Ｈ２．７
７，Ｎ１１．５５；実測値：Ｃ４９．２３，Ｈ２．５
３，Ｎ１１．５２。実施例４８ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−エチ ルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．２５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（３．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
エチル（１．７７ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）及びジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３０ｍｌ）を使用し、実
施例１Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドール（実施例１Ｂ）から標
題化合物を製造した。反応時間は６時間であった。粗生
成物を最初にヘキサンと共にすり砕き、次いで同じ溶媒
から再結晶した。収量：１．０９ｇ（７０％）。Ｃ１５
Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ５１．５
１，Ｈ３．４６，Ｎ１２．０１；実測値：Ｃ５１．５
６，Ｈ３．２１，Ｎ１１．９０。融点１５３〜１５４
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１
Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
１（ｄｄ，Ｊ＝１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ
ｄ，Ｊ＝４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．４１（ｍ，２
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒディスク）１７２０，１６０５，１５８５，１
５４０，１４１５ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分
率）３５１（２），３４９（５），２８０（１０），２
７８（２９），１９６（３２），１９４（１００），１
１１（２６）。実施例４９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．２５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（３．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ），イソシアン酸
イソプロピル（２．２ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（３０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により
５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（実施例１Ｂ）から標題化合物を製造した。反
応時間は６時間であった。粗生成物をヘキサンから再結
晶した。収量：１．３０ｇ（８０％）。Ｃ１６Ｈ１４Ｃ
ｌＮ３Ｏ３Ｓに対しての分析計算値：Ｃ５２．８２，Ｈ
３．８８，Ｎ１１．５５；実測値：Ｃ５２．９３，Ｈ
３．６５，Ｎ１１．３１。融点１６３〜１６５℃。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１，４
Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．４６
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝
１，５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．１９〜４．０８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１
０，１６０５，１５８５，１５４０，１５２０，１４２
０ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３６５
（３），３６３（１４），２８０（１７），２７８（４
５），１９６（３２），１９４（１００），１１１（１
８）。実施例５０ 〔削除〕実施例５１ ５，６−ジクロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール（７６３
ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．４３ｇ，
１８．８ｍｍｏｌ）、２−フロ酸エチル（１．０５ｇ，
７．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）を使用
し、実施例１Ｂの操作により最初に５，６−ジクロロ−
３−（２−フロイル）−４−アザオキシインドールを製
造した。収量：０．９８ｇ（８８％）。５，６−ジクロ
ロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシインドール
（７２１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１．８ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−
ブチル（１．４ｍｌ，１２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（２０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により、５，
６−ジクロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシ
インドールから標題化合物を製造した。反応時間は２２
時間であった。粗生成物をメタノールと共にすり砕き、
ヘキサンから再結晶した。収量：２１８ｍｇ（２３
％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対する分析計算
値：Ｃ５１．５３，Ｈ３．８２，Ｎ１０．６０；実測
値：Ｃ５１．７０，Ｈ３．８１，Ｎ１０．５７。融点２
０５〜２０６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３
０，１６２０，１６０５，１５９０，１５５５，１５３
５ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９７
（０．５），３９５（２），２９８（２１），２９６
（３３），２３０（６２），２２８（１００），９５
（４０）。実施例５２ ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プ
ロプ−２−イルカルボキサミド Ａ）２−アミノ−１−ベンジルオキシ−２−メチルプロ
パン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）に２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノール（７．１ｍｍｏｌ）
を溶液とし、ＴＨＦ（７５ｍｌ）に６０％水酸化ナトリ
ウム／オイル（３ｇ，７５ｍｍｏｌ）をスラリーとした
中に滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで氷溶上で冷却した。臭化ベンジル（５．９ｍｌ，５
０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。０℃で２時間撹
拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルを用
いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄して脱水（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濃縮したオイルをシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、５％メタノール／クロロホ
ルムを用いて溶離した。所望の生成物を含有する画分を
一緒にして濃縮し、オイルを得た。収量：４．２ｇ（４
７％）。 Ｂ）（１−ベンジルオキシ−２−メチル）プロプ−２イ
ルイソシアナート 塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２−アミノ−１−ベンジ
ルオキシ−２−メチルプロパン（２．１ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｍｌ，３２ｍｍｏ
ｌ）を溶液として氷冷し、これにトリホスゲン（９８９
ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を３分して加えた。反応混合物
を０℃で０．２５時間、次いで室温で４時間撹拌した。
揮発分を真空で除き、残留物をエーテルと共にすり砕い
て、所望の生成物のオイルを得た。収量：１．９ｇ（９
５％）。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−メ
チル）プロプ−２−イルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．９０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（２．８ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）、（１−ベンジル
オキシ−２−メチル）プロプ−２−イルイソシアナート
（２．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（７５ｍ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５−クロロ−３
−（２−フロイル）−４−アザオキシインドール（実施
例２３）から標題化合物を製造した。反応は終夜行っ
た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによりクロロホルムを用いて溶離して精製した。
所望の生成物を含有する画分を一緒にして濃縮し黄色オ
イルを得た。収量：２．２ｇ（６５％）。 Ｄ）５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチ
ル）プロプ−２−イルカルボキサミド 塩化メチレン（２５ｍｌ）中に５−クロロ−３−（フロ
イル）−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−（１−ベ
ンジルオキシ−２−メチル）プロプ−２−イルカルボキ
サミド（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を溶液として氷冷
し、これに塩化メチレン中に三臭化硼素（ＢＢｒ３）を
１Ｍ溶液（３ｍｌ，３ｍｍｏｌ）として滴下して加え
た。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、塩化メチレ
ン中１ＭＢＢｒ３の追加分（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。０℃に更に１時間保った後、混合物を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を食
塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、黄色固
体を生じた。これをメタノールによりまずすり砕き、次
いで再結晶した。収量：５５２ｍｇ（７０％）。Ｃ１７
Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ５に対する分析計算値：Ｃ５４．０
５，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１２；実測値：Ｃ５３．８
２，Ｈ４．０５，Ｎ１０．９２。融点１８５〜１８６
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝
１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３０，１７２０，１６６
５，１６３０，１５９５，１５４０，１４６０，１４４
５，１４２０ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）
３８０（１），３７９（３），３７８（５），３７７
（９），２６５（１８），２６４（５０），２６３（５
３），２６２（１００），１９７（１２），１９６（６
０），１９５（３３），１９４（９７），９５（２
５）。実施例５３ ５−クロロ−１−エチル−３−（２−テノイル）−７−
アザオキシインドール Ａ）１−エチル−７−アザインドール １０ｇ（０．０８４６ｍｏｌ）の７−アザインドール
（Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）製）を２００ｍｌの試薬等級
のアセトンに室温で溶解し、１０ｇ（０．１７８ｍｏ
ｌ）の粉砕したＫＯＨで処理した。約２〜３分後、６７
ｍｌ（０．８４６ｍｏｌ）の沃化エチルを５〜１０分か
かって加え、反応混合物を室温で３０〜４０分間撹拌し
た。９５％塩化メチレン／５％酢酸エチルを使用する薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、出発物の完全な消
費及び単一の極性の低い生成物の形成を示した。反応混
合物を真空で濃縮し、残留物を水と塩化メチレン（３５
０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄して脱水（硫酸ナトリウム）した。有機抽出物を
真空で濃縮することにより黄褐色オイルを得て、それを
シリカゲルカラム上で精製し塩化メチレン／酢酸エチル
（９５％／５％）を用いて溶離した。合計１１．１５ｇ
（９０％）の純粋な最終生成物（淡黄色オイル）を得
た。６０ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．
３５〜１．６５（ｔ，３Ｈ）；４．２０〜４．６０
（ｑ，２Ｈ）；６．３５〜８．４５（ｍ，５Ｈ）。 Ｂ）３，３−ジブロモ−１−エチル−アザオキシインド
ール ｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に１−エチル−７−アザ
インドール（５．４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を溶解し、これ
に３０℃でピリジニウムブロミドペルブロミド（２７．
２ｇ，８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を
室温で終夜撹拌し、次いで氷水中に注いだ。０．５時間
撹拌後、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽
出物を水洗いし、脱水（硫酸マグネシウム）して濃縮
し、褐色オイルを得た。これをシリカゲルのカラムの上
でクロマトグラフ処理しクロロホルムを用いて溶離し
た。所望生成物のみを含有する画分を一緒にし、真空で
濃縮して黄色オイル５．３０ｇ（４９％）を得た。 Ｃ）５−クロロ−３，３−ジブロモ−１−エチル−７−
アザオキシインドール ドライアイス凝縮器を取付けた三つ口フラスコの中で
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に３，３−ジ
ブロモ−１−エチル−７−アザオキシインドール（５．
３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴上で０℃に冷
却した。塩素ガスを溶液を通して４分間通じ、飽和させ
た。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷水中に
注いだ。０．５時間撹拌後、混合物を酢酸エチルを用い
て抽出した。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上
で脱水して黄色オイルを得た。これをシリカゲルのカラ
ム上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチルを用い溶離し
た。所望生成物を含有する画分を一緒にして真空で濃縮
し黄色固体４．６９ｇ（８０％）を得た。 Ｄ）５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドー
ル 氷酢酸（７５ｍｌ）に５−クロロ−３，３−ジブロモ−
１−エチル−７−アザオキシインドール（４．６０ｇ，
１３．０ｍｍｏｌ）を溶解し、亜鉛末（２．５ｇ，３９
ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。発熱反応が直ちに発生す
るけれども、室温における撹拌を１時間続けた。混合物
を氷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。
有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水して蒸
発し、残留したオイルをシリカゲルのカラム上でクロマ
トグラフ処理（クロロホルムを用いて溶離）した。所望
生成物を含有する画分を一緒にして真空で濃縮して、黄
色がかった白色の固体１．７０ｇ（６８％）を生じた。
融点７８〜８２℃。 Ｅ）５−クロロ−１−エチル−３−（２−テノイル）−
７−アザオキシインドール ＤＭＦ（１０ｍｌ）に５−クロロ−１−エチル−７−ア
ザオキシインドール（４００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）
及び４−ジメチルアミノピリジン（５３７ｍｇ，４．４
ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃でチオフェン−２−カルボニ
ルクロリド（０．２４ｍｌ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水中に
注いだ。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水を用いて洗浄し、脱水（硫酸マグネ
シウム）して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのカ
ラム上でクロマトグラフ処理しクロロホルムを用いて溶
離した。所望生成物のみを含有する画分を一緒にして濃
縮し、標題化合物を固体として得た。この固体をヘキサ
ンから再結晶した。再結晶物の収量は２９ｍｇ（５０
％）であった。融点１１１〜１１２℃。Ｃ１４Ｈ１１Ｃ
ｌＮ２Ｏ２Ｓに対する分析計算値：Ｃ５４．８２，Ｈ
３．６１，Ｎ９．１３；実測値：Ｃ５４．４５，Ｈ３．
３４，Ｎ８．８０。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百分率）３０
８（６），３０６（１９），２２４（３２），２２２
（１００），２０９（８），２０７（２４），１９６
（２４），１９４（７７），１１１（７７）。実施例５４ ５−クロロ−１−エチル−３−（２−フロイル）−７−
アザオキシインドール ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（４０５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（５００ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、塩化２
−フロイル（０．２２ｍｌ，２．２３ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）を使用し、実施例５３Ｅの操作により
５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（実施例５３Ｄ）から標題化合物を製造した。クロマト
グラフィーの後得られた固体生成物をヘキサンから再結
晶した。収量は１１０ｍｇ（１８％）であった。融点１
６２〜１６３℃。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３に対する分
析計算値：Ｃ５７．８４，Ｈ３．８１，Ｎ９．６４；実
測値：Ｃ５７．５９，Ｈ３．５４，Ｎ９．４９。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７
２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１６４
５，１６２０，１５３５，１４７０，１４４０ｃ
ｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百分率）２９２（８），
２９０（２７），２２４（３２），２２２（１００），
２０９（８），２０７（２７），１９６（２８），１９
４（８６），９５（７０）。実施例５５ ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルボキサミド ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（４００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（５３７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、イソシア
ン酸４−フルオロフェニル（０．２５ｍｌ，２．２ｍｍ
ｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を使用し、実施例５３Ｅ
の操作により５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシ
インドール（実施例５３Ｄ）から標題化合物を製造し
た。この操作から唯一つ逸脱したのは、反応混合物を氷
水中に注ぎ、次いで６Ｎ塩化水素溶液を使用しｐＨ３に
酸性化することであった。クロマトグラフィーの後得ら
れた固体生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶した。
収量は９５ｍｇ（１５％）であった。融点１５５〜１５
７℃（分解）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する分
析計算値：Ｃ５７．５８，Ｈ３．９３，Ｎ１２．５９；
実測値：Ｃ５７．５０，Ｈ３．６４，Ｎ１２．３３。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），
７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），
３．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２５，
１６６５，１６０５，１５８０，１５５０，１５１０，
１４７０，１４３５ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百
分率）３３５（１８），３３３（５２），１９８（３
３），１９６（１００），１７０（１０），１６８（３
０），１１１（２１）。実施例５６ ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−フェニルカルボキサミド ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（４５１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（６０７ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、イソシ
アン酸フェニル（０．２７ｍｌ，２．４８ｍｌ）及びＤ
ＭＦ（１１ｍｌ）を使用し、実施例５５の操作により５
−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール（実
施例５３Ｄ）から標題化合物を製造した。水中に注いで
酸性化した後、反応混合物から生じた固体を瀘過により
捕集した。これを酢酸エチルと共にすり砕いて白色固体
（所望の生成物ではない）を得た。次いで母液を濃縮し
て得られた褐色固体を低温の酢酸エチルと共にすり砕い
た。得られる黄色固体をシクロヘキサンから再結晶し、
標題化合物の白色固体３８ｍｇ（５％）を得た。融点１
５７〜１５８℃。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に対する分
析計算値：Ｃ６０．８６，Ｈ４．４７，Ｎ１３．３１；
実測値：Ｃ６０．８３，Ｈ４．２７，Ｎ１３．１３。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），
７．４８〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２４
（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ），４．
４１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒディスク）１７３０，１６６０，１６０５，１
５８０，１５５０，１４７０，１４４５ｃｍ−１。ＭＳ
ｍ／ｚ（相対的百分率）３１７（３），３１５（１
０），１９８（３３），１９６（１００），１８３
（３），１８１（１０），１７０（１１），１６８（３
６），９３（２２），７７（２０）。
例中に引用した融点はすべて未補正である。特記する場
合を除き、反応はすべて窒素雰囲気中で行った。実施例１ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．５−クロロ−４−アザオキシインドール 窒素入口及び機械的撹拌機を取付けた乾燥フラスコ中
に、オイル中に６０％懸濁液とした水素化ナトリウム
（１２．８ｇ，０．３２ｍｏｌ）を入れた。オイルの大
部分をヘキサンで２回洗浄して除いた。次いで残留して
いる固体水素化ナトリウムを乾燥１，２−ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）（３５０ｍｌ）中に懸濁させた。得られ
たスラリーにＤＭＥ（１７５ｍｌ）へのマロン酸ジエチ
ル（４９．３ｍｌ，０．３２５ｍｏｌ）の溶液を撹拌し
ながら滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した
後、ＤＭＥ（１７５ｍｌ）中への、市販の２，６−ジク
ロロ−３−ニトロピリジン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）
の溶液を加えると、暗赤色溶液を生じた。室温での撹拌
を一夜続け、反応混合物を水中に注いだ。６Ｎ ＨＣｌ
溶液でｐＨ３に酸性化した後、混合物をエーテルで抽出
した。エーテル相を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４上で脱
水し、真空濃縮すると黄色のオイルを生じた（高度の真
空下に６０℃で加熱して過剰のマロン酸ジエチルの大部
分を除いた。）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、残留物
が、２−ビス（エトキシエルボニル）メチル−６−クロ
ロ−３−ニトロピリジン及び不要の異性体である６−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−２−クロロ−３−ニ
トロピリジン（出発物の６−位の塩素原子の置換により
生じる）の２：１混合物、並びに若干の残存マロン酸ジ
エチルから成ることを示した。混合物を、４：１ヘキサ
ン／酢酸エチルを溶離剤として使用し、シリカ上でフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含
有する画分全部を一緒にして濃縮し、２−ビス（エトキ
シカルボニル）メチル−６−クロロ−３−ニトロピリジ
ン、６−（ビス（エトキシカルボニル）メチル−２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン及びマロン酸ジエチルを、約
１０：４：３のモル比で含有するオイル、重さ４０．ｇ
を得た。こうして２−ビス（エトキシカルボニル）メチ
ル−６−クロロ−３−ニトロピリジンの収量は約２６ｇ
（６３％）と計算される。２−ビス（エトキシカルボニ
ル）メチル−６−クロロ−３−ニトロピリジン、６−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−２−クロロ−３−ニ
トロピリジン及びマロン酸ジエチルの混合物をエタノー
ル（３００ｍｌ）に溶解して、水中に５０％ラネーニッ
ケル（２６ｇ）を入れ、エタノール（７００ｍｌ）で希
釈した懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中で３
気圧で４時間水素化し、次いで珪藻土を介して瀘過して
触媒を除いた。溶媒を真空で除き、３−アミノ−２−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−６−クロロピリジ
ン、３−アミノ−６−ビス（エトキシカルボニル）メチ
ル−２−クロロピリジン（望ましくない異性体）、及び
マロン酸ジエチルの混合物がろう状固体（３５．７ｇ）
として生じた。３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−６−クロロピリジン、３−アミノ−６−
ビス（エトキシカルボニル）メチル−２−クロロピリジ
ン及びマロン酸ジエチルを含有する混合物を６Ｎ ＨＣ
ｌ溶液（７００ｍｌ）中に入れて還流下に５時間加熱し
た。真空で水性酸を除いた後、残留物を水中に入れ、再
び濃縮すると５−クロロ−４−アザオキシインドールが
褐色固体として得られ、これを空気中で乾燥した。収量
は７．０４ｇ（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン
から総括で３２％）であった。分析用試料はイソプロパ
ノールからの再結晶により調製した。融点２５０〜２５
４℃（分解）。 Ｂ．５−クロロ−２−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール 金属ナトリウム（２．０ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）のペレ
ットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（５０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体の
５−クロロ−４−アザオキシインドール（３．０ｇ，１
７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボ
ン酸エチル（４．８ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を還流下に窒素中で一夜加熱した。この間に、沈澱
が形成した。混合物を冷却し、氷水に注入して６Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液によりｐＨ３に酸性化した。固体生成物（３．
７ｇ，７５％，融点２３５〜２３８℃）を瀘過し、水及
びエーテルで洗浄して捕集した。瀘液から晶出した２度
目の収得の生成物（３７５ｍｇ，８％，融点２４０〜２
４１℃）も捕集した。 Ｃ．５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）への溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍ
ｌ，３．８７ｍｍｏｌ及びイソシアン酸ｔ−ブチル
（０．３ｍｌ，２．６３ｍｌ）を順次加えた。得た混合
物を窒素雰囲気中で油浴上で８５℃に３時間加熱した。
室温に冷却した後、溶液を氷水中に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌ
溶液の添加によりｐＨ２に酸性化した。不溶性固体を瀘
過により捕集した。これを第１カラム用溶離剤として酢
酸エチル、第２カラム用溶離剤として２０％ヘキサン／
クロロホルムをそれぞれ使用し、シリカゲルカラム上
で、順次フラッシュクロマトグラフィーに付した。クロ
マトグラフした物をアセトニトリルから再結晶すること
によって標題化合物（３００ｍｇ，４４％）を黄色固
体；融点１５０〜１５２℃、として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８
３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１３，１６４７，１
５８２，１４６１ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分
率）３７９（４），３７７（１８），２８０（２３），
２７８（７０），１９６（３８），１９４（１００），
１１１（１２）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての
分析計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１
２。実測値：Ｃ５３．５９，Ｈ４．０１，Ｎ１０．９
２。実施例２ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド Ａ．６−クロロ−４−アザオキシインドール ２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンをＣｈｅｍ．Ａ
ｂｓ．，７０，６８２８６ｙ（１９６９）の操作に従っ
て、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−クロロピリジン
から調製した。２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−クロ
ロピリジンは市場で入手できる２−ヒドロキシ−５−ニ
トロピリジンのニトロ化（Ｈ２ＳＯ４／ＨＮＯ３／６０
°）により調製した。この経路は、２−アミノ−５−ク
ロロピリジンのニトロ化を経由する公表された操作（Ｃ
ｈｅｍ．Ａｄｓ．，７０，６８２８６ｙ（１９６９））
に比較してより清浄で高収率の生産物を得ることが分っ
た。窒素入口及び機械的撹拌機を取付けた乾燥フラスコ
に、オイル中に６０％懸濁液とした水素化ナトリウム
（４．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）を入れた。オイルの大部
分をヘキサンで２回洗浄して除いた。次いで残留してい
る固体水素化ナトリウムを乾燥し、１，２−ジメトキシ
エタン（ＤＭＥ）（１２５ｍｌ）中に懸濁させた。得ら
れたスラリ−に、ＤＭＥ（５０ｍｌ）へのマロン酸ジエ
チル（１５．７ｍｌ，０．１０ｍｏｌ）の溶液を、撹拌
しながら滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し
た後、ＤＭＥ（７５ｍｌ）中への２，５−ジクロロ−３
−ニトロピリジン（１０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。室温での撹拌を一夜続け、反応混合物を水で
希釈した。１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した後、
混合物をエーテルで抽出した。エーテル相を食塩水で洗
浄してＭｇＳＯ４上で脱水し、真空濃縮すると赤色のオ
イルを生じた。これを９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶
離剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーに付した。所望の生成物を含有する画分全部
を一緒にして濃縮し、２−ビス（エトキシカルボニル）
メチル−５−クロロ−３−ニトロピリジンをオイル（１
３．６ｇ，８２％）として得た。エタノール（２００ｍ
ｌ）中へのジエステルの溶液を、水中に５０％ニネーニ
ッケル（８．８ｇ）を入れ、エタノール（３００ｍｌ）
で希釈した懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中
で３気圧で４時間水素化し、次いで珪藻土を介して瀘過
して触媒を除いた。溶媒を真空で除き、３−アミノ−２
−ビス（エトキシカルボニル）メチル−５−クロロピリ
ジンを淡黄色固体（１２．６ｇ）として得た。３−アミ
ノ−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−５−クロ
ロピリジン及び６Ｎ ＨＣｌ（３２５ｍｌ）の混合物を
還流下に４時間加熱した。真空下に水性の酸を除いた
後、残留物を水に入れ、瀘過して少量の黒色不溶性物質
を除いた。固体ＮａＨＣＯ３を用いて瀘液をｐＨ６．５
に調整すると、６−クロロ−４−アザオキシインドール
は黄褐色固体（２．６ｇ）として沈澱し、これを瀘過に
より捕集した。瀘液を酢酸エチルにより抽出し、抽出物
を一緒にして脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して追加分の
６−クロロ−４−アザオキシインドール（３．６ｇ）を
得た。こうして合計の収量は６．２ｇ（２．５−ジクロ
ロ−３−ニトロピリジンから総括して７１％）であっ
た。 Ｂ．６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール 金属ナトリウム（３．４ｇ，０．１５ｍｏｌ）のペレッ
トを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（９０ｍｌ）
に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体の６−
クロロ−４−アザオキシインドール（５．０ｇ，２９．
７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸
エチル（８ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒
素中で還流下に一夜加熱する間に沈澱を形成した。混合
物を冷却し、氷水中に注いで、６Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ
３に酸性化した。固体アザオキシインドール（７．８
ｇ，９４％）（融点２５０℃）を瀘過により捕集し、水
及びエーテルで洗浄して真空下に加熱撹拌した。 Ｃ．６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（３．３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及び無水アセ
トニトリル（１００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却してＮ
−クロロスルホニルイソシアナート（１．５ｍｌ，１
７．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温で６
時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。固体を瀘過により
捕集して、水洗し、次いで水中で１００°で２０分間撹
拌した。生成物を瀘過により捕集して乾燥した。酢酸か
らの再結晶により分析的に純粋な６−クロロ−３−（２
−テノイル）−４−アザオキシインドール−１−カルボ
キサミド、融点＞２５０℃、が得られた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１
Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．２３−
７．２１（ｍ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
１，１６０２，１４２０ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対
的百分率）３２１（１３），２８０（１１），２７８
（３６），１９６（４０），１９４（１００），１１１
（３３）。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての分析計算
値：Ｃ４８．５３，Ｈ２．５１，Ｎ１３．０６。実測
値：Ｃ４８．５８，Ｈ２．４２，Ｎ１２．９５。実施例３ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．（５−アミノ−２−クロロ−４−ピリジル）アセト
ニトリル 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）にカリウムｔ−
ブトキシド（２４．６９ｇ，２２０ｍｍｏｌ，２．２当
量）を溶解し、窒素中で−５０℃で撹拌した液に、２−
クロロ−５−ニトロピリジン（１５．８５ｇ．１００ｍ
ｍｏｌ）及び（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル
（Ｅ．Ｇｒｏｃｈｏｗｓｋｉ等、Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．
Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．Ｓｅｒ．Ｓｃｉ．Ｃｈｉｍ．，１１，
４４３（１９６３））（１８．４４ｇ，１１１ｍｍｏ
ｌ，１．１当量）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）
に溶解した液を滴下して加えた。その速さはドライアイ
ス／アセトン浴中の冷却により反応温度を−４０℃〜−
５０℃に保持するようにした。次いで得られた紫色の反
応混合物を窒素中で−７８℃で１時間撹拌した時点で、
氷酢酸（２０ｍｌ，０．３５ｍｏｌ，３．５当量）を反
応物に添加し、混合物を室温まで温めた。５％ＨＣｌの
溶液（１００ｍｌ）を反応混合物に加えて、この水性混
合物をエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、次いで
塩化メチレン（２×１００ｍｏｌ）で抽出した。抽出物
をまとめて、硫酸マグネシウム上で脱水し、シリカゲル
フィルター（約１５０ｇ）を通過させて続いて塩化メチ
レン（１２００ｍｌ）で処理した。この瀘液を減圧下に
蒸発させ、残留オイルをシリカゲル（約３００ｇ）を使
用してクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中２５
％ヘキサンを用いて溶離してオイル（塩化メチレン中Ｒ
ｆ＝０．５２）を得た。このオイルを低温の無水エチル
エーテルと共にすり砕いて（６−クロロ−３−ニトロ−
２−ピリジル）アセトニトリル（１．３７ｇ，７％）を
白色結晶性固体、融点１２１．５〜１２３．５℃、とし
て得た。さらに溶離を続けると、オイル（塩化メチレン
中Ｒｆ＝０．４８）が得られ、これを低温の無水エチル
エーテルと共にすり砕いて（２−クロロ−５−ニトロ−
４−ピリジル）アセトニトリル（１．８７ｇ，９％）の
白色結晶性固体、融点８７〜８９℃、を得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３０８０，２２４０，１６００，１５４５，１５
２０，１４５０，１３９０，１３４０，１１３５ｃｍ
−１。（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリジル）アセ
トニトリルのエタノール（１００ｍｌ）中への溶液を水
中に５０％ラネーニッケル（３．２ｇ）を入れ、エタノ
ール（１５０ｍｌ）で希釈した懸濁液に加えた。混合物
をＰａｒｒ振盪機中で３気圧２．５時間水素化し、次い
でＣｅｌｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）を介して瀘過
して触媒を除いた。溶媒を真空で除いて残された黒ずん
だオイルを３：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として
使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
付した。標題化合物のみを含有する画分を一緒にして濃
縮し、オイル（８５０ｍｇ，３２％）を得た。純度の低
い画分も一緒にして濃縮し、オイル（６００ｍｇ）を得
た。その主要成分（約７５％）は標題化合物であった。 Ｂ．５−クロロ−６−アザオキシインドール （５−アミノ−２−クロロ−４−ピリジル）アセトニト
リル（１．４０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ溶
液（１００ｍｌ）中に入れて、５０〜１００℃に２時間
加熱した。冷却後、固体ＮａＨＣＯ３の添加により溶液
をｐＨ７に調整して、酢酸エチルを用いて抽出した。ま
とめた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で脱水して真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルを溶
離剤として使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーに付した（固体の溶解を補助するためメタノ
ールを若干使用した）。所望の生成物を含有する画分を
一緒にして濃縮し、標題化合物を固体（６５０ｍｇ，４
６％），融点２３０℃（分解）、として得た。ＮＭＲス
ペクトルはこの物質が標題化合物に加えて少量の副生物
２−アミノ−５−クロロ−６−アザインドールを含むこ
とを示した。それにもかかわらず、更に精製をすること
なしにこの物質を次のステップに使用した。 Ｃ．５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキ
シインドール 金属ナトリウム（２３２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のペレッ
トを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍｌ）
に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体５−ク
ロロ−６−アザオキシインドール（３４０ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸エ
チル（０．５４ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を窒素中で加熱して一夜還流させると、この間に沈澱
が形成した。混合物を冷却し、氷水中に注いで、６Ｎ
ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。固体生成物
（４７５ｍｇ）を瀘過により捕集し、水洗して空気中で
乾燥した。この物質をメタノールから再結晶して標題化
合物（１９０ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
８．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２
（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１
Ｈ）。 Ｄ．５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中への５−クロロ−３−（２−
テノイル）−６−アザオキシインドール（１９０ｍｇ，
０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．
２０ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブ
チル（０．１１ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を順次加え
た。生じた混合物を窒素中で油浴上８５℃に４時間加熱
した。溶液を室温に冷却し、次いで氷水中に注ぎ１Ｎ
ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ２に酸性化した。不溶性固
体を瀘過により捕集し、空気中で乾燥して、メタノール
から再結晶し、所望の生成物（１７５ｍｇ，６８％）、
融点２２４℃（分解）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１
Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．４Ｈｚ，１
Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝
１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝
３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２３，１６６０，１６２
４，１５８６，１５５２，１４７４ｃｍ−１。Ｍｓ ｍ
／ｅ（相対的百分率）３７７（２），２８０（２１），
２７８（５９），１９６（４１），１９４（１００），
１１１（４１）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての
分析の計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１
２。実測値：Ｃ５３．８８，Ｈ４．２１，Ｎ１１．０
４。実施例４ ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．３，３，７−トリブロモ−５−アザオキシインドー
ル ３，３，７−トリブロモ−５−アザオキシインドールの
合成用の出発物は５−アザオキシインドールであって、
米国特許第４，６２５，０３３号の記載のようにして製
造された。別法として、この物質はヤマナカ等（Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，１８２３（１９８
７））又はオクダ及びＲｏｂｉｎｓｏｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，２４，１００８（１９５９））による記載
のようにして製造し得る。ｔ−ブタノール（１００ｍ
ｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に５−アザインドール
（１．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温
で撹拌し新鮮なＢｒ２（２．６ｍｌ，５０．５ｍｍｏ
ｌ）を２０分かけて滴下した。Ｂｒ２の添加に続いて、
混合物のｐＨを約１にした。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を
０．５時間にわたり慎重に、ゆっくり添加して、混合物
のｐＨを６．５〜７に調整した。この期間に沈澱が明確
になった。反応混合物の瀘過によって沈澱物を捕集し、
水洗して空気中で乾燥し、３．７ｇ（７９％）の黄色固
体、融点２５０℃を得た。酢酸エチルを用いる瀘液の抽
出により、更に標題化合物（７００ｍｇ，１５％）を得
た。しかしながら、この試料はＴＬＣによる定量によれ
ば幾分純度が低かった。数回実施により不純画分をまと
め１０％メタノール／ＣＨＣｌ３を溶離剤として使用し
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。 Ｂ．５−アザオキシインドール エタノ−ル（１２００ｍｌ）中の３，３，７−トリブロ
モ−５−アザオキシインドール（６．４ｇ，１７．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に活性炭担持の１０％Ｐｄ（３．２ｇ）
を加えた。Ｐａｒｒ振盪機を使用し３気圧水素ガス中で
３時間、混合物を水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドを介して混合物を瀘過して触媒を除き、エ
タノールを用いて充分洗浄した。溶媒の除去により、褐
色固体（主として所望生成物の臭化水素酸塩）３．５ｇ
が残った。これを水に溶解し、活性炭で処理してＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）を介して瀘過した。瀘液のｐＨを、
ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により、７．５に調整し
た。次いで混合物をｎ−ブタノール（３回）で抽出し
た。ｎ−ブタノール抽出物を一緒にして食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水して真空下に濃縮し、固
体を生じた。これをブタノンと共にすり砕いて、瀘過し
５−アザオキシインドールの黄褐色固体（１．６ｇ，６
９％）を捕集した。ブタノンの除去後、母液から生じた
固体をメタノールから再結晶すると更に標題化合物（５
０ｍｇ）、融点＞２５０℃、を生じた。 Ｃ．３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール 金属ナトリウム（１．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のペレッ
トを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（３０ｍｌ）
に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体５−ア
ザオキシインドール（１．４０ｍｇ，１０．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて２−チオフェンカルボン酸エチル
（２．７ｍｌ，２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
窒素中で還流下に１時間加熱した。この時点で、大気圧
でエタノールを蒸留することにより混合物の体積を５０
％減少させた。混合物を冷却し氷水中に注いだ。生じた
溶液を瀘過して少量の不溶性物質を除き、水で充分洗浄
した。６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて瀘液をｐＨ７に酸性化
した時、生成物が沈澱した。これを瀘過により捕集し、
水洗して空気中で乾燥し、標題化合物の黄色／褐色固体
（２．０ｇ，８３％）を得た。 Ｄ．（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の３−（２−テノイル）−
５−アザオキシインドール（５００ｍｇ，２．０５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．６０ｍｌ，４．
３ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブチル（０．３５ｍ
ｌ，３．０６ｍｍｏｌ）を順次加えた。生じた混合物を
窒素中で油浴上８５℃で５時間加熱した。室温まで冷却
した後、溶液を氷水中に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌ溶液の添加
によってｐＨ２に酸性化した。不溶性固体を瀘過により
捕集し、水洗して空気中で乾燥した。粗生成物をクロロ
ホルム／メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望生成物を
含有する画分を一緒にして濃縮し、固体を得た。これを
メタノール／クロロホルム／アセトニトリルに次いでク
ロロホルム／メタノールから再結晶して標題化合物（２
１０ｍｇ，３１％）、融点＞２５０℃、を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），
９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，
３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１
６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２３，１６
５３，１６１５，１５４９，１４７４，１４２７ｃｍ
−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３４３（２），２
４４（３０），１６０（９０），１１１（２８），８４
（１００）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓとしての分析の計
算値：Ｃ５９．４６，Ｈ４．９９，Ｎ１２．２４。実測
値：Ｃ５８．６８，Ｈ４．８７，Ｎ１１．５４。実施例５ ５−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジ
ン ５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（５−フルオロ
−２−ピリドン）は、市場で入手できる５−アミノ−２
−フルオロピリジンから、Ｎｅｓｎｏｗ及びＨｅｉｄｅ
ｌｂｅｒｇｅｒ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ．，１０，７７９（１９７３））の記載のようにし
て製造した。但し、文献の条件（２５％塩酸、ガラス封
管中、１４５℃）ではなく、４８％臭化水素酸の還流を
使用して２−フルオロ−５−メトキシピリジンの最後の
加水分解を実施した。５−フルオロ−２−ヒドロキシピ
リジン（１１．１６ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸
（９０ｍｌ）に０℃で加えた。次いで発煙硝酸を滴下し
て加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで５５
〜６０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次
いで氷水中に注いだ。黄色生成物を瀘過によって捕集
し、水洗して空気中で脱水し、標題化合物８．２４ｇ
（５３％）を得た。瀘液は固体ＮａＨＣＯ３の添加によ
りｐＨ２に調整して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
まとめて脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して追加分の標題
化合物（１．７１ｇ，１１％）を得た。 Ｂ．２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン 五塩化燐（９．４１ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）及びオキシ
塩化燐（４．２ｍｌ，４５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、
６０℃で少量ずつ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−
ニトロピリジン（６．５ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を窒素中で油浴上１００℃で一夜撹拌し、室
温に冷却して氷水中に注いだ。更に水及び酢酸エチルを
添加した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介し
て瀘過し黒ずんだ不溶性物質を除いた。有機相を食塩水
で洗浄し、再び瀘過して更に黒ずんだ物質を除き、Ｍｇ
ＳＯ４上で脱水して濃縮した。残留物は、クロロホルム
を溶離剤として使用しシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーに付した。標題化合物を含有する画分を一
緒にして濃縮し、黄色オイル（３．５１ｇ，４８％）を
得た。これは５℃で一夜放置すると固化した。 Ｃ．６−フルオロ−４−アザオキシインドール 乾燥フラスコ中に水素化ナトリウム（３．１ｇ，７７．
５ｍｍｏｌ）をオイル中の６０％懸濁液として乳れた。
ヘキサンを用いて２回洗浄してオイルの大部分を除い
た。次いで残留している固体水素化ナトリウムを乾燥ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）中に懸濁
させて０℃に冷却した。次いでマロン酸ジエチル（１
１．８ｍｌ，７７．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下し
て加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ
（４０ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−３−ニト
ロピリジン（５．２１ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）溶液を加
えた。室温で撹拌を一夜続けて、反応混合物を氷水に注
いだ。６Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ３に酸性化するのに
続いて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して真空下に濃縮する
と赤色オイルを生じた。これを３：７酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離剤として使用しシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有する画
分を全部まとめて濃縮し、２−ビス（エトキシカルボニ
ル）メチル−５−フルオロ−３一ニトロピリジン及びマ
ロン酸ジエチルを約１１：９のモル比で含有するオイ
ル、重量１１．５ｇを得た。２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−５−フルオロ−３−ニトロピリジンの収
量を計算すると約８ｇ（９０％）であった。２−ビス
（エトキシカルボニル）メチル−５−フルオロ−３−ニ
トロピリジン及びマロン酸ジエチルの混合物をエタノー
ル（１００ｍｌ）に溶解して、水（７．８ｇ）に５０％
ラネーニッケルを入れエタノール（１５０ｍｌ）で希釈
した懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中で３気
圧で一夜水素化し、次いで珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商
標））を介して瀘過し、触媒を除いた。溶媒を真空下に
除いて、３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボニル）
メチル−５−フルオロピリジン及びマロン酸ジエチルの
混合物をオイルとして残した。３−アミノ−２−ビス
（エトキシカルボニル）メチル−５−フルオロピリジン
及びマロン酸ジエチルを含有する混合物を６Ｎ ＨＣｌ
溶液（２８０ｍｌ）に入れて、還流下に３時間加熱し
た。水性の酸を真空で除いた後、残留物を水に入れ、再
び濃縮すると固体を生じた。これを乾燥エタノールに入
れ、２回濃縮して浅緑色固体（４．０７ｇ）として標題
化合物を得た。これを高温の酢酸エチルと共にすり砕い
て、空気中で乾燥した。ＮＭＲによれば幾分不純であっ
たけれども、この物質を更に精製することなく直接次の
ステップに使用した。 Ｄ．５−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール 金属ナトリウム（０．７５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のペ
レットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（３０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体６
−フルオロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
６．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェンカル
ボン酸エチル（４．８ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を窒素中で還流下に２日間加熱した。この期
間中に、黄色沈澱が形成した。混合物を冷却し、氷水中
に注いで６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２に酸性化し
た。標題化合物（８５４ｍｇ，５０％）を瀘過により捕
集し、水及びエーテルで洗浄した。瀘液からは少量の２
度目の生成物（３２ｍｇ，２％）が晶出して得られ、捕
集された。 Ｅ．５−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の５−フルオロ−３−（２
−テノイル）−４−アザオキシインドール（４５０ｍ
ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン
（０．５０ｍｌ，３．５９ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸
ｔ−ブチル（０．３０ｍｌ，２．６２ｍｍｏｌ）を順次
加えた。生じた混合物を窒素中で油浴上で８５℃に一夜
加熱した。溶液を放冷して室温にし、次いで氷水中に注
いで、１ＮＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ２に酸性化し
た。不溶性の緑色固体を瀘過により捕集して、空気中で
乾燥し、酢酸エチルを溶離剤として使用しシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーに付した（固体を溶解
するためアセトニトリルを若干必要とした）。所望の生
成物を含有する画分をまとめて濃縮した。生じた固体を
酢酸エチル／アセトニトリルから再結晶すると、標題化
合物の緑色針晶（１８１ｍｇ，２９％）、融点２５８
℃、を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１
４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），
８．７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，
Ｊ＝１．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９６
（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
１，１６０９，１５５２，１４２３ｃｍ−１。Ｍｓ ｍ
／ｅ（相対的百分率）３６１（４），２６２（４０），
１７８（１００），１１１（１３）。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ
３Ｏ３Ｓとしての分析の計算値：Ｃ５６．５０，Ｈ４．
４６，Ｎ１１．６３。実測値：Ｃ５５．８６，Ｈ４．４
８，Ｎ１１．４１。実施例６ ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール ３−ニトロ−２，５，６−トリクロロピリジンを、市場
で入手し得るペンタクロロピリジンから出発して、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５９，１９０（１９７６）
の記載のようにして製造した。最初のステップで所望の
２，５，６−トリクロロピリジン及び少量の３種のテト
ラクロロピリジン異性体の混合物を生じた。この混合物
を前記引用文献の記載のようにしてニトロ化すると、３
−ニトロ−２，５，６−トリクロロピリジン、少量の
２，５，６−トリクロロピリジン及びテトラクロロピリ
ジン異性体（除去するのが困難なことが判明した）の混
合物を生じた。乾燥フラスコ中にオイル中の６０％懸濁
液として水素化ナトリウム（７．９２ｇ，１９８ｍｍｏ
ｌ）を入れ、それを乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（９０ｍｌ）中に懸濁させた。次いでマロン酸ジエ
チル（２４．７ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）を撹拌下に滴下
して加えた。混合物を室温で０．２５時間撹拌して０℃
に冷却した。３−ニトロ−２，５，６−トリクロロピリ
ジン（１２．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）、２，５，６−トリ
クロロピリジン（１．６ｇ）及び３種のテトラクロロピ
リジン異性体（合計６．４ｇ）の混合物をＤＭＦ（４０
ｍｌ）中に溶解して、０℃に冷却し、滴下して加えた。
混合物を０℃で０．２５時間撹拌し、水に入れて６Ｎ
ＨＣｌ溶液を使用して酸性化した。エーテルを用いて抽
出した後、まとめたエーテル層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で脱水して濃縮するとオイルを生じた。これを
シリカゲルの厚いパッドを通過させ、初めにヘキサンを
用いて洗浄し（オイル並びにトリクロロ−及びテトラク
ロロ−ピリジンを除去する）、次いで酢酸エチルを用い
て洗浄して生成物の混合物を溶離した。溶媒の除去に続
いて、１９：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使
用しシリカゲル上で混合物を、フラッシュクロマトグラ
フィーに付した。所望の生成物を含有する画分全部を一
緒にして濃縮し、所望の２−ビス（エトキシカルボニ
ル）メチル−５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン
（５．２ｇ，２７％収率）、２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−３，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン
（１０．５ｇ，５４％収率）及びマロン酸ジエチルから
成るオイルを得た。２−ビス（エトキシカルボニル）メ
チル−５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２−ビ
ス（エトキシカルボニル）メチル−３，６−ジクロロ−
５−ニトロピリジン及びマロン酸ジエチルの混合物をエ
タノール（１００ｍｌ）に溶解し、水に５０％ラネーラ
ッケル（３０ｇ）を入れ、エタノール（１０ｍｌ）で希
釈して得た懸濁液に加えた。混合物をＰａｒｒ振盪機中
で３気圧で５時間水素化し、次いで珪藻土（Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標））を介して瀘過し、触媒を除去した。溶
媒を真空下に除去して得たオイルを、シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し４：１ヘキサン／酢
酸エチルを用いて溶離した。各々の画分を別個に濃縮し
て、残留物を重クロロホルム中で１Ｈ ＮＭＲにより試
験した。マロン酸ジエチルの後には、所望の生成物、３
−アミノ−２−ビス（エトキシカルボニル）メチル−
５，６−ジクロロピリジンが溶離し、その後に直ぐ続い
て不要な異性体、５−アミノ−２−ビス（エトキシカル
ボニル）メチル−３，６−ジクロロピリジンが溶離し
た。マロン酸ジエチルからは鮮明な分離が出来るけれど
も、所望の生成物及び異性体の集団の大部分は一団とな
って溶離した。３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチル−５，６−ジクロロピリジン単独を含有す
る主要画分及び少くとも１０％のこの物質を含有する混
合画分を一緒にして、３−アミノ−２−ビス（エトキシ
カルボニル）メチル−５，６−ジクロロピリジン（３．
１７ｇ）及び不要の異性体、５−アミノ−２−ビス（エ
トキシカルボニル）メチル−３，６−ジクロロピリジン
（４．０３ｇ）から成る固体を生じた。この混合物を６
ＮＨＣｌ（１２０ｍｌ）に入れて還流して３時間加熱し
た。室温まで冷却した後、真空により揮発分を除去し
た。エタノールを加え、次いで蒸発して水の除去を補助
した。この方法を繰返した。得られる褐色の固体を、
９：１クロロホルム／メタノールを溶離剤として使用し
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。所望の生成物を含有する画分を全部一緒にして、濃
縮し、得られた固体をメタノールと共にすり砕いて、
５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール（１．４
２ｇ，３−アミノ−２−ビス（エトキシカルボニル）メ
チル−５，６−ジクロロピリジンから７１％，３−ニト
ロ−２，５，６−トリクロロピリジンから総括で１３
％）を得た、融点２３０〜２３３℃（分解）。 Ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドール 金属ナトリウム（０．２９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のペ
レットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体
５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール（５００
ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェ
ンカルボン酸エチル（０．６７ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を窒素中で還流下に１日加熱した。混
合物を冷却し、氷水中に注いで、６Ｎ ＨＣｌ溶液を用
いてｐＨ３に酸性化した。標題化合物を瀘過により捕集
して真空で乾燥し６０７ｍｇ（７９％）を得た。 Ｃ．５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド 乾燥ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中への５，６−ジクロロ−３−
（２−テノイル）−４−アザオキシインドール（３００
ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン
（０．２０ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸
ｔ−ブチル（０．１６ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）を順次
加えた。得られる混合物を窒素中で油浴中８５℃に５時
間加熱した。溶液を氷水中に注いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液
の添加によりｐＨ２に酸性化した。不溶性固体を瀘過に
より捕集し、クロロホルム／メタノールを溶離剤として
使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
付した。所望の生成物を含有する画分を一緒にして濃縮
した。得られる固体をクロロホルム／メタノールから再
結晶して２０７ｍｇ（５２％）の標題化合物、融点１８
９〜１９０℃、を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．４Ｈ），
９．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８４（ｂ
ｒ ｓ，０．６Ｈ），８．７０（ｓ，０．４Ｈ），８．
５８（ｓ，０．６Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，０．４
Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，０．６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒディスク）１７１２，１６４０，１５７９，１５３
４ｃｍ−１。Ｍｓ ｍ／ｅ（相対的百分率）４１３
（１），４１１（２），３１４（３０），３１２（３
８），２３０（７５），２２８（１００），１１１（３
８）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての分析の計
算値：Ｃ４９．５２，Ｈ３．６７，Ｎ１０．１９；実測
値：Ｃ４９．４５，Ｈ３．５８，Ｎ９．９１。実施例７ ３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド Ａ．２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル
ピリジン 出発物２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロ
メチルピリジンは、市場で入手できる２−クロロ−５−
トリフルオロメチルピリジンから出発して、英国特許第
１，４２１，６１９号の記載のようにして製造した。２
−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピ
リジン（８．８ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化
燐（４．２ｍｌ，４５．９ｍｍｏｌ）及び五塩化燐
（９．６ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）の混合物に６０℃で加
えた。次いで反応混合物を窒素中で８０℃に一夜加熱し
た。得られる黒ずんだ混合生成物を室温まで放冷し、氷
水中に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を水及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で
脱水した後、溶媒を除去して黒ずんだオイルを得た。こ
のオイルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付してクロロホルムを用いて溶離した。所望生成物
のみ含有する画分を一緒にして濃縮し、褐色オイル
（５．０ｇ，５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１
Ｈ）。 Ｂ．２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチル−３
−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン 乾燥フラスコ中に、オイル中に６０％懸濁液として水素
化ナトリウム（８００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ
た。オイルの大部分をヘキサンを用いて２回洗浄して除
いた。次いで残留した固体水酸化ナトリウムを乾燥１，
２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍｌ）に懸濁し
た。次いでＤＭＥ（１５ｍｌ）中へのマロン酸ジベンジ
ル（５．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しなが
ら滴下して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した
後、ＤＭＥ（１５ｍｌ）中への２−クロロ−３−ニトロ
−５−トリフルオロメチルピリジン（２．３ｇ，１０．
２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温での撹拌を一夜続け、
反応混合物を氷水中に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用い
てｐＨ３に酸性化し、続いて混合物を酢酸エチルを用い
て抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
脱水して真空で濃縮するとオイルを生じた。これを、ト
ルエンを溶離剤として使用しシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付した。所望生成物を含有する画
分全部を一緒にして濃縮し、黄褐色固体、３．８ｇ（７
９％）融点８２〜８４℃、を得た。 Ｃ．３−ベンジルオキシカルボニル−６−トリフルオロ
メチル−４−アザオキシインドール ２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチル−３−ニ
トロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．２ｇ，
２．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（４９５ｍｇ，８．９ｍｍｏ
ｌ）及び氷酢酸（５０ｍｌ）の混合物を機械的に撹拌
し、還流して２時間加熱した。冷却後、混合物に氷水中
に注いだ。沈澱した白色固体を瀘過によって捕集し、風
乾し、次いで一夜真空乾燥した。収量：７８０ｍｇ（９
３％）；融点＞２５０℃。 Ｄ．３−ベンジルオキシカルボニル−６−トリフルオロ
メチル−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）への３−ベンジルオキシカル
ボニル−６−トリフルオロメチル−４−アザオキシイン
ドール（７５０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リエチルアミン（０．６０ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）及び
イソシアン酸ｔ−ブチル（０．３８ｍｌ，３．３３ｍｍ
ｏｌ）を順次加えた。生じる混合物を窒素中で油浴上９
０〜１００℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、溶
液を氷水中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ
３に酸性化した。不溶性固体を瀘過により捕集してクロ
ロホルムに溶解した。生じる溶液をＭｇＳＯ４上で脱水
し真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムを用いて溶離
した。所望生成物を含有する画分をまとめて濃縮する
と、白色固体を生じた。収量：８３０ｍｇ（８６％）；
融点＞２５０℃。 Ｅ．６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドー
ル−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ３−ベンジルオキシカルボニル−６−トリフルオロメチ
ル−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド（１．１０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、活性
炭担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）及びエタノール
（１００ｍｌ）の混合物をＰａｒｒ振盪機中で３気圧で
２時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅを介して混合物を瀘過
することにより触媒を除き、溶媒を蒸発すると灰色固体
（６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドール
−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−３−カルボン
酸）（８５０ｍｇ）を生じた。これをエタノール（１０
０ｍｌ）に入れて還流下に１．５時間加熱した。室温に
冷却した後、溶媒を真空で除いた。残留物をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、溶離剤とし
てクロロホルム及び、次いで１０％メタノール／クロロ
ホルムを使用した。所望生成物を含有する画分をまとめ
て濃縮し、黄白色固体の生成物６１０ｍｇ（８０％）を
得た。 Ｆ．３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−
４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド ６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドール−
１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（３５０ｇ，１．１
６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３１７
ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にチオフェン−２−カル
ボニルクロリド（０．１４ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで氷水中
に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを約２に調整
した後、生じた沈澱を瀘過（水洗）により捕集して風乾
した。次いでこの物質をアセトニトリルから２回再結晶
して黄色固体、１６０ｍｇ（３２％）：融点＞２５０℃
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１２
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７４
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．
４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）４１
１（２），３１２（２３），２２８（１００），１１１
（２７）．ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２５，１６７
５，１６４５，１６０５，１５３５，１５２０，１５０
０，１４１５ｃｍ−１．Ｃ１８Ｈ１６Ｏ３Ｎ３Ｆ３Ｓと
しての分析の計算値：Ｃ５２．５５，Ｈ３．９２，Ｎ１
０．２１。実測値：Ｃ５２．５２，Ｈ３．８４，Ｎ１
０．１２。実施例８ ３−（２−フロイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ６−トリフルオロメチル−４−アザオキシインドール−
１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３００ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）、塩化２−フロイル０．１１ｍｌ（１．１ｍ
ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４４
ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１０ｍｌを使用し、
実施例７Ｆに記載の操作により６−トリフルオロメチル
−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド（実施例７Ｅ）から標題化合物を製造した。
粗製物をメタノールと共にすり砕いて、酢酸から再結晶
し、メタノールと共に再びすり砕いて標題化合物を得
た。収量：２３０ｍｇ（５８％）。融点＞２５０℃。１
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），
８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−
８．１７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），１．４
１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９５
（３），２９６（５３），２２８（１００）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒディスク）１７２０，１６７０，１６４０，１６１
５，１５４０，１５１５，１４６０，１４２５ｃ
ｍ−１。Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４１／４Ｈ２Ｏとして
の分析の計算値：Ｃ５４．０７，Ｈ４．１６，Ｎ１０．
５１。実測値：Ｃ５３．８９，Ｈ３．９７，Ｎ１０．４
１。実施例９ ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール−１− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．（３−アミノ−６−イソプロポキシ−２−ピリジ
ル）アセトニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）への
カリウムｔ−ブトキシド（１２．３４ｇ，１１０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を窒素雰囲気下に−１０℃に冷却して撹拌
し、（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル（９．２
２ｇ，５５ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−５−ニ
トロピリジン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２０４（１９４７）の方法によ
り製造した）（９．１１ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（３０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下して加えた。生じた
紫色溶液を０〜１０℃に１時間保持した。塩酸水溶液
（８０ｍｌ，５％ＨＣｌ）を加えて、生じた混合物を室
温まで昇温させる。混合物を塩化メチレンを用いて２回
抽出した。まとめた抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）して真
空で濃縮し、生じたオイルをシリカゲルの厚いパッドを
通過させて、１：１塩化メチレン／ヘキサンを用いて溶
離した。濾液を減圧下に蒸発させ、所望の（６−イソプ
ロポキシ−３−ニトロ−２−ピリジル）アセトニトリル
を含有する残留オイルをエタノール及び酢酸の６：１混
合物（１０ｍｌ）に溶解して、これに５％パラジウム／
炭素（０．８ｇ）を加えた。混合物をＰａｒｒ振とう機
で３気圧で５時間水素化した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ
（商標））を介して混合物を濾過することにより触媒を
除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留オイルを水中に
入れ、炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを１０に調整し
た。混合物を塩化メチレンを用いて２回抽出し、抽出物
をまとめて脱水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、
１：２エーテル／ヘキサン、１：１エーテル／ヘキサン
及び酢酸エチルを用いて順次溶離した。酢酸エチルを用
いて溶離した生成物を含有する画分をまとめて蒸発させ
ると、（３−アミノ−６−イソプロポキシ−２−ピリジ
ル）アセトニトリルの黄白色固体（５．６０ｇ，５９
％）：融点８３〜８５℃を生じた。 Ｂ．５−イソプロポキシ−４−アザオキシインドール ３Ｎ ＨＣｌ溶液への（３−アミノ−６−イソプロポキ
シ−２−ピリジル）アセトニトリル（４．５ｇ，２３．
５ｍｍｏｌ）の溶液を５０〜５５℃に一夜加熱した。０
℃に冷却した後、濃ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加するこ
とにより、混合物を塩基性にした。混合物を酢酸エチル
を用い２回抽出し、酢酸エチル画分をまとめて食塩水で
洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、固体とした。
これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
付し、９：１クロロホルム／メタノールを用いて溶離し
た。所望生成物５−イソプロポキシ−４−アザオキシイ
ンドールを含有する画分を濃縮して黄褐色固体（１．０
ｇ，２２％）を生じた。 Ｃ．５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−
アザオキシインドール 金属ナトリウム（２５０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）のペレッ
トを、乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、固体５
−イソプロポキシ−４−アザオキシインドール（４１９
ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−チオフェ
ンカルボン酸エチル（０．５９ｍｌ，６８８ｍｇ）を加
えた。混合物を還流下に一夜加熱し、次いで室温に冷却
した。混合物を氷水中に注いで後、１Ｎ ＨＣｌ溶液を
使用して酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸
エチル抽出物をまとめて食塩水を用いて洗浄し、脱水
（ＭｇＳＯ４）して真空中で濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム及び４９：１クロロホルム／メタノールを用いて
順次溶離した。所望生成物を含有する画分をすべて一緒
にして濃縮した。残留物を再度シリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、クロロホルムを用いて溶
離した。所望の生成物のみを含有する画分を一緒にして
濃縮すると、５−イソプロポキシ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドールが黄色粘性物（３００
ｍｇ，４５％）として生じた。 Ｄ．５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）４−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド 乾燥ＤＭＳＯ（７ｍｌ）への５−イソプロポキシ−３−
（２−テノイル）−４−アザオキシインドール−１−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミド（３００ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．
２ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブチル（０．１７ｍ
ｌ，１．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温に冷却した
後、溶液を氷水中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して
酸性化した。沈澱した固体を濾過により捕集して風乾し
た。この物質をエーテルに溶解して得た溶液を活性炭を
用いて処理した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を介
して混合物を濾過した後、濾液を真空下に濃縮すると黄
色固体を生じた。粗製５−イソプロポキシ−３−（２−
テノイル）−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミドをシクロヘキサンから再結晶して
純品を鮮黄色結晶性固体（１０５ｍｇ，２６％）；融点
１６０〜１６３℃として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ６：δ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（七重線，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分
率）４０１（１２），３０２（６１），１７６（１０
０），１４８（１８），１１１（５９）。ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク）１７０３，１６５４，１６２４，１６０４，
１５４７，１５１８，１４７２，１４２１ｃｍ−１。Ｃ
２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての分析の計算値：Ｃ５９．
８３，Ｈ５．７７，Ｎ１０．４７。実測値：Ｃ５９．５
９，Ｈ５．６２．Ｎ１０．４６。実施例１０ ５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド Ａ．（３−ニトロ−６−フェニルチオ−２−ピリジル）
酢酸ｔ−ブチル 粉砕した水酸化ナトリウム（１６．０ｇ，４００ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍｌ）中のスラリーを機械的に撹
拌し、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（Ｆｉｎｇｅ
ｒ及びＳｔａｒｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８
１，２６７４（１９５９）の記載のようにして製造し
た）（５．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び（フェニルチオ）
酢酸ｔ−ブチル（９．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ
（７５ｍｌ）に溶解して滴下して加え、この間反応混合
物の温度を３０℃以下に保持した。混合物を室温で一夜
撹拌しておいて、次いで氷水中に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ
溶液を用いてｐＨを約２に調整した後、混合物を酢酸エ
チルを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水
で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して真空で濃縮した。油
状残留物を、２：１クロロホルム／ヘキサンを溶離剤と
して使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。所望生成物を含有する画分をまとめて
濃縮し、黄色固体を得た。これをエーテルと共にすり砕
いて（３−ニトロ−６−フェニルチオ−２−ピリジル）
酢酸ｔ−ブチル（１．５ｇ，１１％）融点１０４〜１０
７℃を得た。 Ｂ．５−フェニルチオ−６−アザオキシインドール 鉄粉（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含有する氷酢
酸に（３−ニトロ−６−フェニルチオ−２−ピリジル）
酢酸ｔ−ブチル（１．０４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を溶解
して還流下に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合
物を氷水中に注ぎ、クロロホルムを用いて抽出した。ク
ロロホルム抽出物をまとめて食塩水を用いて洗浄し、脱
水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、５−フェニルチオ−６−
アザオキシインドールの淡黄色固体（５６０ｍｇ，７７
％）；融点１８６〜１８９℃を得た。 Ｃ．５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドール 金属ナトリウム（２６４ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のペ
レットを乾燥丸底フラスコ中で乾燥エタノール（１０ｍ
ｌ）に加えた。ナトリウムの溶解が完結した時、エタノ
ール（５ｍｌ）中に５−フェニルチオ−６−アザオキシ
インドール（５６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）をスラリー
にして加えた。混合物を５０℃に加温し、その温度で２
−チオフェンカルボン酸エチル（０．５５ｍｌ，４．６
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を還流下に３０時間
加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水中に注い
で、６Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを１に調整し
た。沈澱した固体を濾過により捕集し、乾燥して９：１
クロロホルム／メタノールを溶離剤として使用し、シリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。所
望生成物５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６
−アザオキシインドールを含有する画分を一緒にして減
圧下に蒸発し、金色固体（６２０ｍｇ，７６％）；融点
２４８〜２５２℃（分解）を得た。 Ｄ．５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド ＤＭＳＯ（５ｍｌ）への５−フェニルチオ−３−（２−
テノイル）−６−アザオキシインドール（２５５ｍｇ，
０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．
２ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸ｔ−ブチル
（０．１２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液
を８５℃に一夜加熱した。冷却後、混合物を氷水中に注
ぎ、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを約２．５に調
整した。固体を濾過により捕集し、空気中で乾燥してク
ロロホルム及びメタノール／クロロホルムから再結晶
し、５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド（７０ｍｇ，２２％）；融点＞２５０℃を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），
８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５０（ｍ，１
Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２
（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．
１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７０６，１６１９，１５８
７，１５５４，１４６５，１４２７ｃｍ−１。Ｃ２３Ｈ
２１Ｏ３Ｎ３Ｓ２１／３ＣＨＣｌ３としての分析の計算
値：Ｃ５７．０４，Ｈ４．３８，Ｎ８．５５。実測値：
Ｃ５６．７４，Ｈ４．６０，Ｎ８．２３。実施例１１ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸ｔ−ブチル（０．７８ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．４９ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作によ
り、６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキ
シインドール（実施例２Ｂ）から標題化合物を製造し
た。粗生成物をメタノール／クロロホルムから再結晶し
た。再結晶後の収量は３３０ｍｇ（５５％）であった。
ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３７９（３），３７７
（１０），２８０（２４），２７８（７１），１９６
（４０），１９４（１００），１１１（２０）。ＩＲ
（ＫＢｒディスク）１７１７，１６５９，１５９７，１
４２４ｃｍ−１。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしての
分析の計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１
２；実測値：Ｃ５３．６４，Ｈ４．１４，Ｎ１０．９
９。実施例１２ ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（６７８ｍｇ，２９．５
ｍｍｏｌ）、２−フロ酸エチル（１．６５ｇ，１１．８
ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）を使用し、実施
例２Ｂの操作により、先ず６−クロロ−３−（２−フロ
イル）−４−アザオキシインドールを製造した。粗生成
物を高温メタノールと共にすり砕いた。収量：８２５ｍ
ｇ（５３％）。融点２５０℃。次いで６−クロロ−３−
（２−フロイル）−４−アザオキシインドール（４００
ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル
（０．２６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．４１ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｃの操作により、６−クロロ−３−（２−フロイル）
−４−アザオキシインドールから標題化合物を製造し
た。反応時間は４時間であった。粗生成物をクロロホル
ムから再結晶した。収量：１９０ｍｇ（３５％）。Ｃ
１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４としての分析の計算値：Ｃ５
６．４４，Ｈ４．４６，Ｎ１１．６１；実測値：Ｃ５
６．１７，Ｈ４．２６，Ｎ１１．２０。融点＞２５０
℃。実施例１３ ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．５ｇ，
８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１ｇ，４４．５ｍｍｏ
ｌ）、３−フロ酸エチル（２．４ｍｌ，１７．８ｍｍｏ
ｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｂ
の操作により、まず６−クロロ−３−（３−フロイル）
−４−アザオキシインドールを製造した。粗生成物を熱
メタノールと共にすり砕いた。収量：１．０ｇ（４３
％）；融点２５０℃。次いで６−クロロ−３−（３−フ
ロイル）−４−アザオキシインドール（５００ｍｇ，
１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナー
ト（０．２５ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリ
ル（２０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により、６
−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイン
ドールから標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸から
再結晶した。収量：１７５ｍｇ（３０％）。Ｃ１３Ｈ８
ＣｌＮ３Ｏ４としての分析の計算値：Ｃ５１．０８，Ｈ
２．６４，Ｎ１３．７５。実測値：Ｃ５１．０４，Ｈ
２．４１，Ｎ１３．４６。融点＞２５０℃。実施例１４ 〔削除〕実施例１５ ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール４００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロス
ルホニルイソシアナート０．１９ｍｌ（２．２５ｍｍｏ
ｌ）及びアセトニトリル１５ｍｌを使用し、実施例２Ｃ
の操作により、６−クロロ−３−（２−フロイル）−４
−アザオキシインドール（実施例１２）から標題化合物
を製造した。空気中に解放したフラスコ中で、粗製Ｎ−
クロロスルホニルカルボキサミドをＤＭＳＯ（５ｍｌ）
の中で撹拌して２時間加水分解した。生成物を水洗、瀘
過及び酢酸からの再結晶によって単離した。収量：１６
０ｍｇ（３５％）。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４としての分
析の計算値：Ｃ５１．０８，Ｈ２．６４，Ｎ１３．７
５。実測値：Ｃ５１．２４，Ｈ２．５５，Ｎ１３．４
４。融点＞２５０℃。実施例１６ ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．５ｇ，
８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．０ｇ，４４．５ｍ
ｍｏｌ）、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸エチ
ル（３．３ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（４
０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｂの操作により、まず６−
クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザ
オキシインドールを製造した。収量：１．８ｇ（６４
％）。融点＞２５０℃。次いで、６−クロロ−３−（４
−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシインドール
（９００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブ
チル（０．４９ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（０．７７ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（２５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により、６−
クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザ
オキシインドールから標題化合物を製造した。粗生成物
をメタノールから再結晶した。収量：１４０ｍｇ（１２
％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての分析の計
算値：Ｃ４９．５２，Ｈ３．６７，Ｎ１０．１９。実測
値：Ｃ４９．１８，Ｈ３．３１，Ｎ１０．００。融点＞
２５０℃。実施例１７ ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸ｔ−ブチル（０．３２ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．５２ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（１５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作によ
り、６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキ
シインドール（実施例１３）から標題化合物を製造し
た。粗生成物は、溶離剤としてクロロホルムを使用する
シリカゲル上の逐次クロマトグラフィー、シクロヘキサ
ンからの再結晶、１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用す
るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー及びシ
クロヘキサンからの最終的再結晶により精製した。収
量：１６０ｍｇ（２３％）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４
に対する分析計算値：Ｃ５６．４４，Ｈ４．４６，Ｎ１
１．６１；実測値：Ｃ５６．３８，Ｈ４．４５，Ｎ１
０．６７。融点２５０°。実施例１８ 〔削除〕実施例１９ ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール（８５０ｍｇ，２．７ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．３５
ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍ
ｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により、６−クロロ−
３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドールから、標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸
から再結晶した。収量：２８０ｍｇ（２９％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３
８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３
Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３５５（５），３
１４（８），３１２（１４），１９６（２１），１９４
（７２），１４５（３０）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１
７３０，１６８０，１６００，１５１０，１４１５ｃｍ
−１。Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分析計算
値：Ｃ４３．８４，Ｈ１．９８，Ｎ１１．８０；実測
値：Ｃ４３．９０，Ｈ２．０１，Ｎ１１．２３。融点＞
２５０°。実施例２０ ６−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ６−クロロ−４−アザオキシインドール（１．３ｇ，
７．７１ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．７５ｇ，４９．
７ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−カルボニル
クロリド（１．９３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びエタノ
ール（４０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｂの操作の変形に
より、まず６−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドールを製造した。酸塩化物
をナトリウムエトキシド溶液に添加することにより、４
−メチルチオフェン−１−カルボン酸エチルをその場で
製造した。アザオキシインドールを加えて、実施例１Ｂ
のように反応を実施した。収量：１．６４ｇ（４６
％）。融点＞２５０°。６−クロロ−３−（４−メチル
−２−テノイル）−４−アザオキシインドール（４７０
ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル
（０．２７ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１．１ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０ｍ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により６−クロロ−３
−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドールから標題化合物を製造した。粗生成物をシリカゲ
ル上で逐次フラッシュクロマトグラフィーに付してクロ
ロホルムで溶離し、クロロホルム／エタノールから再結
晶して精製した。収量：３００ｍｇ（４８％）。融点＞
２５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ９．１９
（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，
１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９３（１），３９１
（３），２９４（１０），２９２（２７），１９６（３
３），１９４（１００），１２５（２３）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）１７２５，１７１０，１６６０，１６３
０，１６００，１５６０，１５２５，１５００ｃ
ｍ−１。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する分析計算
値：Ｃ５５．１７，Ｈ４．６３，Ｎ１０．７２；実測
値：Ｃ５５．１７，Ｈ４．３４，Ｎ１０．５１。実施例２１ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
フェニル（０．５８ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（３５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｂの操作により６−ク
ロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドー
ル（実施例２Ｂ）から標題化合物を製造した。粗生成物
を酢酸、次いでＤＭＳＯから再結晶した。痕跡のＤＭＳ
Ｏをメタノールと共にすり砕いて除いた。収量：５１５
ｍｇ（３６％）。融点＞２５０°。ＭＳ ｍ／ｅ（相対
的百分率）３９９（８），３９７（２３），２８０（３
７），２７８（１００），１９６（２８），１９４（８
６），１１９（９３）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
０，１６８０，１６３０，１６０５，１５８０，１５０
０，１４２５，１４０５ｃｍ−１。Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＮ
３Ｏ３Ｓ分析計算値：Ｃ５７．３６，Ｈ３．０４，Ｎ１
０．５６；実測値：Ｃ５６．５８，Ｈ２．９５，Ｎ１
０．２７。実施例２２ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロ
ロスルホニルイソシアナート（０．１８ｍｌ，２．１５
ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を使用し、
実施例２Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドール（実施例１Ｂ）から標
題化合物を製造した。粗製Ｎ−クロロスルホニルカルボ
キサミドは、空気に開放したフラスコの中でＤＭＳＯ
（１．５ｍｌ）中で１時間撹拌して加水分解した。生成
物を水の添加により沈殿させ、沈殿を濾過により捕集
し、酢酸から再結晶した。収量：３６ｍｇ（６％）。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ（相対的百分率）３２３（７），３２１（１
７），２８０（９），２７８（２４），１９６（２
２），１９４（６２），１７０（２５），１６８（１０
０）。Ｃ１３Ｈ８ ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する精密質量
の計算値：３２０．９９７５；実測値：３２０．９９７
７。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２４，１６２３，１５
７０，１５１２，１４１５，ｃｍ−１。融点２２２〜２
２４℃。実施例２３ ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．６８ｇ，２９．６
ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）及び２−フロ酸エ
チル（１．６５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施
例１Ｂの操作により、まず５−クロロ−３−（２−フロ
イル）−４−アザオキシインドールを製造した。収量：
５００ｍｇ（３３％）。融点＞２５０℃。次いで、５−
クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシインド
ール（５００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
ｔ−ブチル（０．３３ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．５３ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により標
題化合物を製造した。粗生成物をメタノールから再結晶
した。収量：２４０ｍｇ（３５％）。融点：１９４〜１
９５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６
（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．
２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．７
８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク）１７２５，１５９０，１５６９，１５４１ｃ
ｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３６１（１
０），２６２（１３），１９６（３７），１９４（１０
０），９５（４）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４に対する
分析計算値：Ｃ５６．４４，Ｈ４．４６，Ｎ１１．６
１；実測値：Ｃ５６．１８，Ｈ４．４３，Ｎ１１．５
６。実施例２４ ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロ
ロスルホニルイソシアナート（０．１０ｍｌ，１．１ｍ
ｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）を使用し、実施
例２Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−フロイル）
−４−アザオキシインドール（実施例２３）から標題化
合物を製造した。前記の反応を水で停止し、混合物を室
温で終夜撹拌して置くことによりＮ−クロロスルホニル
カルボキサミドの加水分解を完了した。瀘過により生成
物を捕集し、ＤＭＳＯから再結晶した。収量：７５ｍｇ
（３２％）。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ３０６。融点２４８
〜２６０℃。実施例２５ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸フェニル（０．２９ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．５４ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳ
Ｏ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５−
クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインド
ール（実施例１Ｂ）から標題化合物を製造した。粗生成
物を酢酸エチルから再結晶した。Ｃ１９Ｈ１２ ３５Ｃｌ
Ｎ３Ｏ３Ｓに対する精密質量の計算値：３９７．０２８
７；実測値：３９７．０２９５。ＩＲ（ＫＢｒディス
ク）１７２８，１６２２，１６０３，１５８２，１５６
３，１４１２ｃｍ−１。Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析計算値：Ｃ５７．３６，Ｈ３．０４，Ｎ１
０．５６；実測値：Ｃ５６．８４，Ｈ２．８７，Ｎ１
０．５２；融点２２６〜２２８℃。実施例２６ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−シクロヘキシルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イソシアン
酸シクロヘキシル（０．３８ｍｌ，３．０ｍｌ）、トリ
エチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により
５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（実施例１Ｂ）から標題化合物を製造した。粗
生成物をメタノールと共にすり砕き、メタノール／クロ
ロホルムから再結晶した。収量：９１ｍｇ（１１％）。
融点１６９〜１７０℃。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ
１／２Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ５５．２７，Ｈ
４．６４，Ｎ１０．１７；実測値：Ｃ５５．１７，Ｈ
４．３４，Ｎ９．８７。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）
４０５（１），４０３（３），２８０（２２），２７８
（５６），１９６（３３），１９４（１００），１１１
（１４）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１２，１６２
５，１５８５，１５１８，１４１７ｃｍ−１。実施例２７ ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９３ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．９５ｇ，４１．
３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）及び４−クロロ
チオフェン−２−カルボニルクロリド（２．２ｇ，１
１．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０の操作により、
まず５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−
４−アザオキシインドールを製造した。収量：１．６８
ｇ（９０％）。次いで、５−クロロ−３−（４−クロロ
−２−テノイル）−４−アザオキシインドール（０．７
５ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル
（０．４ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．６５ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０
ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５−クロロ−
３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドールから標題化合物を製造した。粗生成物を、酢酸
エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上の逐次フラ
ッシュクロマトグラフィー及びメタノール／クロロホル
ムからの再結晶によって精製した。収量：４３８ｍｇ
（４４％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分
析計算値：Ｃ４９．５３，Ｈ３．６７，Ｎ１０．１９；
実測値：Ｃ４９．５８，Ｈ３．３９，Ｎ９．９４。融点
２０８〜２０９℃。実施例２８ ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール（０．７５ｇ，２．３９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．３１
ｍｌ，３．５６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２ｍ
ｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により５−クロロ−３
−（４−クロロ−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドール（実施例２７）から標題化合物を製造した。空気
に開放したフラスコの中で室温で４時間ＤＭＳＯ（８ｍ
ｌ）中で撹拌してＮ−クロロスルホニルカルボキサミド
の加水分解を完了した。水により混合物を希釈し、続い
て瀘過することにより生成物を得て、酢酸から再結晶し
た。収量：３５２ｍｇ（４１％）。Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２Ｎ
３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ４３．８４，Ｈ１．９
８，Ｎ１１．８０；実測値：Ｃ４３．５２，Ｈ１．９
３，Ｎ１１．５２。融点＞２５０℃。実施例２９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）カル
ボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（５８０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（０．５８ｍｌ，４．１５ｍｍｏｌ）、イソシ
アン酸２，４−ジクロロフェニル（０．５７ｇ，３．１
ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、実施例
１Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイル）−
４−アザオキシインドールから標題化合物を製造した。
粗生成物をメタノール／クロロホルムから再結晶した。
収量：２３１ｍｇ（２４％）。Ｃ１９Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ３
Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ４８．９０，Ｈ２．１
６，Ｎ９．００；実測値：Ｃ４８．７３，Ｈ１．９５，
Ｎ８．９７。融点２４４．５〜２４５℃。実施例３０ ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．４５ｇ，
８．６０ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．３ｇ，５６．５
ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）並びに４−メチ
ルチオフェン−２−カルボニルクロリド（２．３８ｇ，
１４．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２７の操作により
５−クロロ−４−アザオキシインドールから出発してず
５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドールを製造した。収量：１．７１ｇ
（７６％）。反応時間：終夜。次いで、５−クロロ−３
−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドール（０．８ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
ｔ−ブチル（０．５ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．８ｍｌ，５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＳＯ（２５ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５
−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドールから標題化合物を製造した。まず粗
生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。続いてそ
の物質をメタノール／塩化メチレンから再結晶した。収
量：６００ｍｇ（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９３（１），３９１
（４），２９４（１６），２９２（４３），１９６（３
３），１９４（１００），１２５（１１）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）１７２０，１６７０，１５８５，１５４
０，１４１５ｃｍ−１。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析計算値：Ｃ５１．１７，Ｈ４．６３，Ｎ１
０．７２；実測値：Ｃ５５．１４，Ｈ４．３８，Ｎ１
０．５７。融点１６７〜１６９℃。実施例３１ ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール（０．９０ｇ，３．０７ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．４０
ｍｌ，４．６０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により５−クロロ−３
−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシイン
ドール（実施例３０）から標題化合物を製造した。空気
に開放したフラスコの中でＤＭＳＯ中で撹拌することに
より粗製のＮ−クロロスルホニルイソシアナートを加水
分解した。生成物は水で希釈して瀘過し、酢酸から再結
晶した。収量：１９０ｍｇ（１８％）。融点２２７〜２
２８℃。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する分析計算
値：Ｃ５０．０８，Ｈ３．００，Ｎ１２．５；実測値：
Ｃ４９．８８，Ｈ２．９６，Ｎ１２．３９。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．
４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１
（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百
分率）３３７（３３），３３６（４２），３３５（１０
０）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３０，１６３０，１
５８０，１４３０ｃｍ−１。実施例３２ 〔削除〕実施例３３ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−メチルカルボキサミド 実施例１Ｃの操作の変形により５−クロロ−３−（２−
テノイル）−４−アザオキシインドール（実施例１Ｂ）
から標題化合物を製造した。イソシアン酸メチルの損失
を防ぐためドライアイス凝縮器を使用し、５５℃で反応
を実施した。反応時間：５時間。以下の量の反応物を使
用した：５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール（５６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イ
ソシアン酸メチル（０．１８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）及
びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）。粗生成物をメタノール／クロ
ロホルムから再結晶した。収量：１５１ｍｇ（２３
％）。融点１７９〜１８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）：δ８．９８〜８．９４（ｍ，２Ｈ），８．４５
（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０
１（ｓ，０．５Ｈ），２．９９（ｓ，０．５Ｈ）。Ｃ
１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ １／２Ｈ２Ｏに対する分析
計算値：Ｃ４７．８８，Ｈ３．２１，Ｎ１２．１８；実
測値：Ｃ４９．００，Ｈ２．８４，Ｎ１２．０５．Ｃ
１４Ｈ１０ ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する精密質量の計算
値：３３５．０１２１；実測値：３３５．００１２。実施例３４ ５−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−クロロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
５．９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（６８．２ｍｇ，２９．
６ｍｍｏｌ）、３−フロ酸エチル（１．５ｍｌ，１１．
８ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）を使用し、実
施例１Ｂの操作によりまず５−クロロ−３−（３−フロ
イル）−４−アザオキシインドールを製造した。収量：
１．２ｇ（８０％）。５−クロロ−３−（３−フロイ
ル）−４−アザオキシインドール（１．２ｇ，４．５ｍ
ｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル（０．７８ｍｌ，
６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，
９．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４５ｍｌ）を使用し、
実施例１Ｃの操作により５−クロロ−３−（３−フロイ
ル）−４−アザオキシインドールから標題化合物を製造
した。４：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用
し、シリカゲル上で粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。所望の生成物を含有する画分は固体と
なり、それをメタノールと共にすり砕いて、アセトニト
リルから再結晶した。収量：７４０ｍｇ（７６％）。融
点１８２〜１８４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３６３
（５），３６１（１６），２６４（３４），２６２（１
００），２４７（６），２４５（１９），２３６（１
７），２３４（４１），１９４（２４）。ＩＲ（ＫＢｒ
ディスク）１７２５，１４９０，１５４５ｃｍ−１。Ｃ
１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ５６．
４４，Ｈ４．４６，Ｎ１１．６１；実測値：Ｃ５６．３
３，Ｈ４．１７，Ｎ１１．６８。実施例３５ ６−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−カルボキサミド ６−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール（４１９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ク
ロロスルホニルイソシアナート（０．２ｍｌ，２．３ｍ
ｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）を使用し、実施
例２Ｃの操作により６−フルオロ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドール（実施例５）から標題
化合物を製造した。反応時間：３日。粗製のＮ−クロロ
スルホニルカルボキサミドを空気に開放したフラスコの
中でＤＭＳＯ中で撹拌して加水分解し、水で希釈して、
瀘過により生成物を捕集した。生成物を酢酸から再結晶
した。収量：２１０ｍｇ（４３％）。Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３
Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ５１．１５，Ｈ２．６
４，Ｎ１３．７６；実測値：Ｃ５０．９０，Ｈ２．４
６，Ｎ１３．４５。融点２６５℃。実施例３６ ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−カルボキサミド ６−フルオロ−４−アザオキシインドール（１．０ｇ，
６．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１．０５ｇ，４５．
６ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）及び４−メチル
チオフェン−２−カルボニルクロリド（１．８６ｇ，１
１．６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２０の操作により、
まず６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）
−４−アザオキシインドールを製造した。収量：１．１
７ｇ（６４％）。次いで、実施例５Ｅの操作により６−
フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−ア
ザオキシインドールから標題化合物を製造した。クロマ
トグラフィーに付した後、生成物をメタノールから再結
晶した。収量：２３４ｍｇ（３１％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４
５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９
〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），２．
２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／
ｅ（相対的百分率）３７５（１５），２７６（６７），
１７８（１００），１２５（１２）。ＩＲ（ＫＢｒディ
スク）１７２０，１６７０，１６１０，１５６０，１５
３０，１４２５ｃｍ−１。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析計算値：Ｃ５７．５９，Ｈ４．８３，Ｎ１
１．１９；実測値：Ｃ５７．３７，Ｈ４．７３，Ｎ１
１．３３。融点２７５℃。実施例３７ ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール−１−カルボキサミド ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール（６１４ｍｇ，２．２２ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアナート（０．３０
ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０
ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作により６−フルオロ
−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール（実施例３６）から標題化合物を製造した。
粗製のＮ−クロロスルホニルカルボキサミドを空気に開
放したフラスコの中で、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で終夜撹
拌して加水分解した。水で希釈し、瀘過して酢酸から再
結晶して生成物を単離した。収量：２４９ｍｇ（３５
％）。融点＞２５０℃。Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３Ｓに対
する分析計算値：Ｃ５２．６６，Ｈ３．１６，Ｎ１３．
１６；実測値：Ｃ５２．１６，Ｈ３．００，Ｎ１３．０
３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９６
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，
９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，
３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．４９（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｅ（相対的百分率）３１９（７），２７６（１
３），１７８（１００），１２５（１９）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）１７２５，１６１０，１５９０，１５１
０，１４３０ｃｍ−１。実施例３８ ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ６−アザオキシインドール（２．８ｇ，２０．９ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム（２．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、エタ
ノール（４５ｍｌ）及びチオフェン−２−カルボン酸エ
チル（５５ｍｌ，４０．９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｂの操作により、まず３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドールを製造した。収量：４．０５ｇ（７
９％）。融点＞２８０℃。次いで、３−（２−テノイ
ル）−６−アザオキシインドール（５００ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−ブチル（０．３５ｍｌ，
３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ，
４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を使用し、
実施例１Ｃの操作により３−（２−テノイル）−６−ア
ザオキシインドールから標題化合物を製造した。粗生成
物はフラッシュクロマトグラフィーに付し、９：１クロ
ロホルム／メタノールを用いて溶離した。所望生成物の
みを含有する画分をまとめ、濃縮して得た固体をアセト
ン／メタノール／クロロホルムから再結晶した。収量：
３９０ｍｇ（５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１
Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１
５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５Ｈｚ，１Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）
３４３（０．４），２４４（６），１６０（２７），１
１１（９），８４（１００）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）
１７１５，１５９３，１５３９，１４０８ｃｍ−１。Ｃ
１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ５９．４
６，Ｈ４．９９，Ｎ１２．２４；実測値：Ｃ５８．９
９，Ｈ４．８５，Ｎ１２．１０。融点２５０〜２５２
℃。実施例３９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロ
スルホニルイソシアナート（６５ｍｌ，０．７５ｍｍｏ
ｌ）、及びアセトニトリル（５ｍｌ）を使用し、実施例
２Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイル）−
６−アザオキシインドール（実施例３Ｃ）から標題化合
物を製造した。空気に開放したフラスコの中でＤＭＳＯ
中で２時間撹拌することにより粗製Ｎ−クロロスルホニ
ルカルボキサミドを加水分解した。生成物を水の添加に
より沈殿させ、瀘過により捕集した。固体をメタノール
から再結晶した。収量：２７ｍｇ（１７％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
１４（ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＡＢ ＭＳ
ｍ／ｅ ３２２。融点２５２℃。実施例４０ ３−（２−テノイル）−７−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ７−アザオキシインドール（１．５ｇ，１１．２ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム（１．３ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）、エ
タノール（２５ｍｌ）及びチオフェン−２−カルボン酸
エチル（３ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｂの操作により、まず３−（２−テノイル）−７−ア
ザオキシインドールを製造した。収量２．５４ｇ（９３
％）。３−（２−テノイル）−７−アザオキシインドー
ル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−
ブチル（０．３５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（０．６ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により３−
（２−テノイル）−７−アザオキシインドールから標題
化合物を製造した。９：１クロロホルム／メタノールを
使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より粗成物を精製し、メタノール／クロロホルムから再
結晶した。収量：７０ｍｇ（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．８
１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８７（ｍ，２
Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３４３
（３５），２４４（８１），１６０（１００），１１１
（９）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１８，１６５４，
１６２９，１６０７，１５５４，１５３４，１４９７，
１４３３ｃｍ−１。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分
析計算値：Ｃ５９．４６，Ｈ４．９９，Ｎ１２．２４；
実測値：Ｃ５９．２４，Ｈ４．７７，Ｎ１２．１４。融
点＞２５０℃。実施例４１ ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−カルボキサミド ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール（１９４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ
−クロロスルホニルイソシアナート（８１ｍｌ，０．９
３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）を温度５０
℃で使用し、実施例２Ｃの操作により、５，６−ジクロ
ロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドール
（実施例６Ｂ）から標題化合物を製造した。粗製Ｎ−ク
ロロスルホニルカルボキサミドを空気に開放したフラス
コ中でＤＭＳＯ中で撹拌することにより加水分解した。
水で希釈した後、瀘過により固体を捕集して酢酸から再
結晶した。収量：１２９ｍｇ（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６
（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝
３．５，５Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＤＭＳＯ）１７１０，
１５５０，１５１５，１４５５ｃｍ−１．Ｃ１３Ｈ７Ｃ
ｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ４３．８４，Ｈ
１．９８，Ｎ１１．８０；実測値：Ｃ４３．６５，Ｈ
１．８７，Ｎ１１．６８。融点２３７〜２３９．５℃。実施例４２ ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール−１
−カルボキサミド ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール
（３．０９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスルホ
ニルイソシアナート（１．２ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）
及びアセトニトリル（６０ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃ
の操作により３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール（実施例３８）から標題化合物を製造した。反
応時間：３ １／２時間。粗製のＮ−クロロスルホニル
カルボキサミドを空気に開放したフラスコの中でＤＭＳ
Ｏ（３０ｍｌ）中で終夜撹拌することにより加水分解し
た。水により希釈した後、固体を瀘過により捕集して乾
燥した。次いで固体を酢酸から２回と、メチルエチルケ
トンから１回再結晶した。収量：１６３ｍｇ（５％）。
融点２１３〜２１５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ８．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６〜８．０９（ｍ，２
Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７
６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，
４．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３
３，１７０８，１６３０，１５５９，１５１７，１４７
９，１４１８ｃｍ−１。Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
分析計算値： Ｃ５４．３５，Ｈ３．１６，Ｎ１４．６
３；実測値：Ｃ５４．０４，Ｈ３．２４，Ｎ１４．１
６。実施例４３ 〔削除〕実施例４４ ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール−１−カルボキサミド ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ
−クロロスルホニルイソシアナート（２５ｍｌ，０．２
９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．５ｍｌ）を使用
し、実施例２Ｃの操作により５−イソプロポキシ−３−
（２−テノイル）−４−アザオキシインドール（実施例
９Ｃ）から標題化合物を製造した。反応時間：４時間。
粗製Ｎ−クロロスルホニルカルボキサミドをクロロホル
ム中で３時間撹拌して加水分解した。真空で溶媒を除去
した後、２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使
用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付
し、エーテルと共にすり砕くことにより生成物を精製し
た。収量：３０ｍｇ（３７％）。融点１９４〜１９６
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４
（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９〜
８．９８（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１
９〜７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４
（七重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２
０，１６０７，１５６５ｃｍ−１。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ
１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋１）に対する精密質量計算
値：３４６．０８６２；実測値：３４６．０８４４。実施例４５ ３−（４−クロロ−２−テノイル−）−５−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５−アザオキシインドール（１．０ｇ，７．４５ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム（１．２１ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）、
４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（２．
７２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（４０ｍ
ｌ）を使用し、５−アザオキシインドール（実施例４
Ｂ）から、最初に３−（４−クロロ−２−テノイル）−
５−アザオキシインドールを製造した。反応時間：３
日。粗生成物をメタノールと共にすり砕いた。収量４２
７ｍｇ（２１％）。融点２５０℃。次いで、３−（４−
クロロ−２−テノイル）−５−アザオキシインドール
（４２７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−
ブチル（０．２６ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（０．４３ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により３−
（４−クロロ−２−テノイル）−５−アザオキシインド
ールから標題化合物を製造した。反応時間：終夜。粗生
成物を、酢酸エチルを溶離剤として使用する逐次フラッ
シュクロマトグラフィー及びアセトニトリルからの再結
晶により精製した。収率：１７２ｍｇ（３０％）。融点
２５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２
（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，
１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに
対する分析の計算値：Ｃ５４．０４，Ｈ４．２７，Ｎ１
１．１２；実測値：Ｃ５３．７６，Ｈ３．９３，Ｎ１
０．９８。実施例４６ ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−カルボキサミド ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール（５
００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスルホニルイ
ソシアナート（０．２６ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）及びア
セトニトリル（１５ｍｌ）を使用し、実施例２Ｃの操作
により３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドー
ル（実施例４Ｃ）から標題化合物を製造した。粗製Ｎ−
クロロスルホニルカルボキサミドを空気に開放したフラ
スコの中でＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中で１．５時間撹拌
することにより加水分解した。エーテルを加えることに
より生じた２相混合物に続いてメタノールを加えること
により均一溶液を生じた。短時間の放置により緑色沈殿
を形成し、これを瀘過により除いた。瀘液を終夜放置す
ると、その間に生成物は溶液から晶出した。これを濾過
により捕集した。収量：３９ｍｇ（７％）。融点２５０
℃。１Ｈ ＮＭＲ１４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．
１５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
６８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４，４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７４１，１４７
６，１４３３ｃｍ−１。ＦＡＢ ＭＳ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ
３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋１）に対する精密質量計算値：２８８．
０４４３；実測値：２８８．０４３９。実施例４７ ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミドのアセチルプロドラッグ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中に６−ク
ロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシインドー
ル−１−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏ
ｌ）を懸濁し、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８
７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．２ｍｌ，２．８１
ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し
た。トリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８７ｍｍｏ
ｌ）及び塩化アセチル（０．２ｍｌ，２．８１ｍｍｏ
ｌ）を追加した。室温でさらに３日撹拌してから、瀘過
により生成物を混合物から補集した。生成物をクロロホ
ルム、水及びメタノールを用いて順次洗浄して、黄色固
体（３９０ｍｇ，６９％）を生じた。瀘過、クロロホル
ムによる洗浄により瀘液から２回目の生成物（１０９ｍ
ｇ，１９％）を得た。生成物の試料を一緒にしてクロロ
ホルムから再結晶し、黄色固体（２８９ｍｇ，５７％）
を生じた。融点＞２５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．
０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４，５
Ｈｚ，１Ｈ）。アセチルＣＨ３ピークは２．５０におけ
るＤＭＳＯ吸収により不明瞭。Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ
４Ｓに対する分析の計算値：Ｃ４９．５３，Ｈ２．７
７，Ｎ１１．５５；実測値：Ｃ４９．２３，Ｈ２．５
３，Ｎ１１．５２。実施例４８ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−エチ ルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．２５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（３．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸
エチル（１．７７ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）及びジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３０ｍｌ）を使用し、実
施例１Ｃの操作により５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−４−アザオキシインドール（実施例１Ｂ）から標
題化合物を製造した。反応時間は６時間であった。粗生
成物を最初にヘキサンと共にすり砕き、次いで同じ溶媒
から再結晶した。収量：１．０９ｇ（７０％）。Ｃ１５
Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに対する分析計算値：Ｃ５１．５
１，Ｈ３．４６，Ｎ１２．０１；実測値：Ｃ５１．５
６，Ｈ３．２１，Ｎ１１．９０。融点１５３〜１５４
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１
Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
１（ｄｄ，Ｊ＝１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ
ｄ，Ｊ＝４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．４１（ｍ，２
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒディスク）１７２０，１６０５，１５８５，１
５４０，１４１５ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分
率）３５１（２），３４９（５），２８０（１０），２
７８（２９），１９６（３２），１９４（１００），１
１１（２６）。実施例４９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．２５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（３．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ），イソシアン酸
イソプロピル（２．２ｍｌ，２２．４ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＳＯ（３０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により
５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール（実施例１Ｂ）から標題化合物を製造した。反
応時間は６時間であった。粗生成物をヘキサンから再結
晶した。収量：１．３０ｇ（８０％）。Ｃ１６Ｈ１４Ｃ
ｌＮ３Ｏ３Ｓに対しての分析計算値：Ｃ５２．８２，Ｈ
３．８８，Ｎ１１．５５；実測値：Ｃ５２．９３，Ｈ
３．６５，Ｎ１１．３１。融点１６３〜１６５℃。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１，４
Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．４６
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝
１，５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．１９〜４．０８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７１
０，１６０５，１５８５，１５４０，１５２０，１４２
０ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３６５
（３），３６３（１４），２８０（１７），２７８（４
５），１９６（３２），１９４（１００），１１１（１
８）。実施例５０ 〔削除〕実施例５１ ５，６−ジクロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５，６−ジクロロ−４−アザオキシインドール（７６３
ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．４３ｇ，
１８．８ｍｍｏｌ）、２−フロ酸エチル（１．０５ｇ，
７．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）を使用
し、実施例１Ｂの操作により最初に５，６−ジクロロ−
３−（２−フロイル）−４−アザオキシインドールを製
造した。収量：０．９８ｇ（８８％）。５，６−ジクロ
ロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシインドール
（７２１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１．８ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔ−
ブチル（１．４ｍｌ，１２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ
（２０ｍｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により、５，
６−ジクロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシ
インドールから標題化合物を製造した。反応時間は２２
時間であった。粗生成物をメタノールと共にすり砕き、
ヘキサンから再結晶した。収量：２１８ｍｇ（２３
％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対する分析計算
値：Ｃ５１．５３，Ｈ３．８２，Ｎ１０．６０；実測
値：Ｃ５１．７０，Ｈ３．８１，Ｎ１０．５７。融点２
０５〜２０６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３
０，１６２０，１６０５，１５９０，１５５５，１５３
５ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）３９７
（０．５），３９５（２），２９８（２１），２９６
（３３），２３０（６２），２２８（１００），９５
（４０）。実施例５２ ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プ
ロプ−２−イルカルボキサミド Ａ）２−アミノ−１−ベンジルオキシ−２−メチルプロ
パン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）に２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノール（７．１ｍｍｏｌ）
を溶液とし、ＴＨＦ（７５ｍｌ）に６０％水酸化ナトリ
ウム／オイル（３ｇ，７５ｍｍｏｌ）をスラリーとした
中に滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで氷溶上で冷却した。臭化ベンジル（５．９ｍｌ，５
０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。０℃で２時間撹
拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルを用
いて抽出した。有機相を食塩水で洗浄して脱水（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濃縮したオイルをシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、５％メタノール／クロロホ
ルムを用いて溶離した。所望の生成物を含有する画分を
一緒にして濃縮し、オイルを得た。収量：４．２ｇ（４
７％）。 Ｂ）（１−ベンジルオキシ−２−メチル）プロプ−２イ
ルイソシアナート 塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２−アミノ−１−ベンジ
ルオキシ−２−メチルプロパン（２．１ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｍｌ，３２ｍｍｏ
ｌ）を溶液として氷冷し、これにトリホスゲン（９８９
ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を３分して加えた。反応混合物
を０℃で０．２５時間、次いで室温で４時間撹拌した。
揮発分を真空で除き、残留物をエーテルと共にすり砕い
て、所望の生成物のオイルを得た。収量：１．９ｇ（９
５％）。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−メ
チル）プロプ−２−イルカルボキサミド ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール（１．９０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（２．８ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）、（１−ベンジル
オキシ−２−メチル）プロプ−２−イルイソシアナート
（２．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（７５ｍ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃの操作により５−クロロ−３
−（２−フロイル）−４−アザオキシインドール（実施
例２３）から標題化合物を製造した。反応は終夜行っ
た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによりクロロホルムを用いて溶離して精製した。
所望の生成物を含有する画分を一緒にして濃縮し黄色オ
イルを得た。収量：２．２ｇ（６５％）。 Ｄ）５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキ
シインドール−１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチ
ル）プロプ−２−イルカルボキサミド 塩化メチレン（２５ｍｌ）中に５−クロロ−３−（フロ
イル）−４−アザオキシインドール−１−Ｎ−（１−ベ
ンジルオキシ−２−メチル）プロプ−２−イルカルボキ
サミド（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を溶液として氷冷
し、これに塩化メチレン中に三臭化硼素（ＢＢｒ３）を
１Ｍ溶液（３ｍｌ，３ｍｍｏｌ）として滴下して加え
た。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、塩化メチレ
ン中１ＭＢＢｒ３の追加分（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。０℃に更に１時間保った後、混合物を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を食
塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、黄色固
体を生じた。これをメタノールによりまずすり砕き、次
いで再結晶した。収量：５５２ｍｇ（７０％）。Ｃ１７
Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ５に対する分析計算値：Ｃ５４．０
５，Ｈ４．２７，Ｎ１１．１２；実測値：Ｃ５３．８
２，Ｈ４．０５，Ｎ１０．９２。融点１８５〜１８６
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝
１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７３０，１７２０，１６６
５，１６３０，１５９５，１５４０，１４６０，１４４
５，１４２０ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｅ（相対的百分率）
３８０（１），３７９（３），３７８（５），３７７
（９），２６５（１８），２６４（５０），２６３（５
３），２６２（１００），１９７（１２），１９６（６
０），１９５（３３），１９４（９７），９５（２
５）。実施例５３ ５−クロロ−１−エチル−３−（２−テノイル）−７−
アザオキシインドール Ａ）１−エチル−７−アザインドール １０ｇ（０．０８４６ｍｏｌ）の７−アザインドール
（Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）製）を２００ｍｌの試薬等級
のアセトンに室温で溶解し、１０ｇ（０．１７８ｍｏ
ｌ）の粉砕したＫＯＨで処理した。約２〜３分後、６７
ｍｌ（０．８４６ｍｏｌ）の沃化エチルを５〜１０分か
かって加え、反応混合物を室温で３０〜４０分間撹拌し
た。９５％塩化メチレン／５％酢酸エチルを使用する薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、出発物の完全な消
費及び単一の極性の低い生成物の形成を示した。反応混
合物を真空で濃縮し、残留物を水と塩化メチレン（３５
０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄して脱水（硫酸ナトリウム）した。有機抽出物を
真空で濃縮することにより黄褐色オイルを得て、それを
シリカゲルカラム上で精製し塩化メチレン／酢酸エチル
（９５％／５％）を用いて溶離した。合計１１．１５ｇ
（９０％）の純粋な最終生成物（淡黄色オイル）を得
た。６０ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．
３５〜１．６５（ｔ，３Ｈ）；４．２０〜４．６０
（ｑ，２Ｈ）；６．３５〜８．４５（ｍ，５Ｈ）。 Ｂ）３，３−ジブロモ−１−エチル−アザオキシインド
ール ｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に１−エチル−７−アザ
インドール（５．４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を溶解し、これ
に３０℃でピリジニウムブロミドペルブロミド（２７．
２ｇ，８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を
室温で終夜撹拌し、次いで氷水中に注いだ。０．５時間
撹拌後、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽
出物を水洗いし、脱水（硫酸マグネシウム）して濃縮
し、褐色オイルを得た。これをシリカゲルのカラムの上
でクロマトグラフ処理しクロロホルムを用いて溶離し
た。所望生成物のみを含有する画分を一緒にし、真空で
濃縮して黄色オイル５．３０ｇ（４９％）を得た。 Ｃ）５−クロロ−３，３−ジブロモ−１−エチル−７−
アザオキシインドール ドライアイス凝縮器を取付けた三つ口フラスコの中で
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に３，３−ジ
ブロモ−１−エチル−７−アザオキシインドール（５．
３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴上で０℃に冷
却した。塩素ガスを溶液を通して４分間通じ、飽和させ
た。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷水中に
注いだ。０．５時間撹拌後、混合物を酢酸エチルを用い
て抽出した。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上
で脱水して黄色オイルを得た。これをシリカゲルのカラ
ム上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチルを用い溶離し
た。所望生成物を含有する画分を一緒にして真空で濃縮
し黄色固体４．６９ｇ（８０％）を得た。 Ｄ）５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドー
ル 氷酢酸（７５ｍｌ）に５−クロロ−３，３−ジブロモ−
１−エチル−７−アザオキシインドール（４．６０ｇ，
１３．０ｍｍｏｌ）を溶解し、亜鉛末（２．５ｇ，３９
ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。発熱反応が直ちに発生す
るけれども、室温における撹拌を１時間続けた。混合物
を氷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。
有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水して蒸
発し、残留したオイルをシリカゲルのカラム上でクロマ
トグラフ処理（クロロホルムを用いて溶離）した。所望
生成物を含有する画分を一緒にして真空で濃縮して、黄
色がかった白色の固体１．７０ｇ（６８％）を生じた。
融点７８〜８２℃。 Ｅ）５−クロロ−１−エチル−３−（２−テノイル）−
７−アザオキシインドール ＤＭＦ（１０ｍｌ）に５−クロロ−１−エチル−７−ア
ザオキシインドール（４００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）
及び４−ジメチルアミノピリジン（５３７ｍｇ，４．４
ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃でチオフェン−２−カルボニ
ルクロリド（０．２４ｍｌ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水中に
注いだ。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水を用いて洗浄し、脱水（硫酸マグネ
シウム）して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのカ
ラム上でクロマトグラフ処理しクロロホルムを用いて溶
離した。所望生成物のみを含有する画分を一緒にして濃
縮し、標題化合物を固体として得た。この固体をヘキサ
ンから再結晶した。再結晶物の収量は２９ｍｇ（５０
％）であった。融点１１１〜１１２℃。Ｃ１４Ｈ１１Ｃ
ｌＮ２Ｏ２Ｓに対する分析計算値：Ｃ５４．８２，Ｈ
３．６１，Ｎ９．１３；実測値：Ｃ５４．４５，Ｈ３．
３４，Ｎ８．８０。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百分率）３０
８（６），３０６（１９），２２４（３２），２２２
（１００），２０９（８），２０７（２４），１９６
（２４），１９４（７７），１１１（７７）。実施例５４ ５−クロロ−１−エチル−３−（２−フロイル）−７−
アザオキシインドール ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（４０５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（５００ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、塩化２
−フロイル（０．２２ｍｌ，２．２３ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）を使用し、実施例５３Ｅの操作により
５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（実施例５３Ｄ）から標題化合物を製造した。クロマト
グラフィーの後得られた固体生成物をヘキサンから再結
晶した。収量は１１０ｍｇ（１８％）であった。融点１
６２〜１６３℃。Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３に対する分
析計算値：Ｃ５７．８４，Ｈ３．８１，Ｎ９．６４；実
測値：Ｃ５７．５９，Ｈ３．５４，Ｎ９．４９。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７
２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１６４
５，１６２０，１５３５，１４７０，１４４０ｃ
ｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百分率）２９２（８），
２９０（２７），２２４（３２），２２２（１００），
２０９（８），２０７（２７），１９６（２８），１９
４（８６），９５（７０）。実施例５５ ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルボキサミド ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（４００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（５３７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、イソシア
ン酸４−フルオロフェニル（０．２５ｍｌ，２．２ｍｍ
ｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を使用し、実施例５３Ｅ
の操作により５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシ
インドール（実施例５３Ｄ）から標題化合物を製造し
た。この操作から唯一つ逸脱したのは、反応混合物を氷
水中に注ぎ、次いで６Ｎ塩化水素溶液を使用しｐＨ３に
酸性化することであった。クロマトグラフィーの後得ら
れた固体生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶した。
収量は９５ｍｇ（１５％）であった。融点１５５〜１５
７℃（分解）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する分
析計算値：Ｃ５７．５８，Ｈ３．９３，Ｎ１２．５９；
実測値：Ｃ５７．５０，Ｈ３．６４，Ｎ１２．３３。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），
７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），
３．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）１７２５，
１６６５，１６０５，１５８０，１５５０，１５１０，
１４７０，１４３５ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ（相対的百
分率）３３５（１８），３３３（５２），１９８（３
３），１９６（１００），１７０（１０），１６８（３
０），１１１（２１）。実施例５６ ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−フェニルカルボキサミド ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール
（４５１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（６０７ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、イソシ
アン酸フェニル（０．２７ｍｌ，２．４８ｍｌ）及びＤ
ＭＦ（１１ｍｌ）を使用し、実施例５５の操作により５
−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール（実
施例５３Ｄ）から標題化合物を製造した。水中に注いで
酸性化した後、反応混合物から生じた固体を瀘過により
捕集した。これを酢酸エチルと共にすり砕いて白色固体
（所望の生成物ではない）を得た。次いで母液を濃縮し
て得られた褐色固体を低温の酢酸エチルと共にすり砕い
た。得られる黄色固体をシクロヘキサンから再結晶し、
標題化合物の白色固体３８ｍｇ（５％）を得た。融点１
５７〜１５８℃。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に対する分
析計算値：Ｃ６０．８６，Ｈ４．４７，Ｎ１３．３１；
実測値：Ｃ６０．８３，Ｈ４．２７，Ｎ１３．１３。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），
７．４８〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２４
（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ），４．
４１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒディスク）１７３０，１６６０，１６０５，１
５８０，１５５０，１４７０，１４４５ｃｍ−１。ＭＳ
ｍ／ｚ（相対的百分率）３１７（３），３１５（１
０），１９８（３３），１９６（１００），１８３
（３），１８１（１０），１７０（１１），１６８（３
６），９３（２２），７７（２０）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＮ ＡＣＤ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥのうち１つはＮであって、そ
の他はＣＨであり、 Ｘ及びＹは水素，ＯＲ３，ヒドロキシ，（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル，ＣＦ３，ＣＯＲ３，ハロゲン，ＣＯＯＲ３，
ＣＯＮＲ３Ｒ３，ＣＮ，ＮＯ２，ＳＲ３，ＳＯＲ３，Ｓ
Ｏ２Ｒ３及びＳＯ２ＮＲ３Ｒ３から独立に選択され、 Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣＯＮＨＲ４であ
り、 Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル，（ＣＨ２）ｎＲ５（式
中、ｎは０又は１）、又はＮＨＲ６であり、 Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，フェニル，ベンジル，
アリル又は水素であって、前記フェニル及び前記ベンジ
ルのフェニル核は場合によりフルオロ，クロロ，ブロ
モ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル，
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びＣＦ３から独立に選択さ
れる１つ以上の置換基によって置換され得、Ｒ４は水
素，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキ
シアルキル，（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル，ＣＯＲ３
（式中、Ｒ３は前記定義と同じ），フェニル，置換フェ
ニル，ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基（こ
こに、前記のヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール
基のそれぞれのヘテロアリール核はチオフェン及びフラ
ンから選択され、前記の置換フェニル基及び置換ヘテロ
アリール基は、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒ
ドロキシ，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）ア
ルコキシ及びＣＦ３から独立に選択される１つ又は２つ
の置換基によってそれぞれ置換されている）であり、 Ｒ５はヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基（こ
こに、前記のヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール
基のそれぞれのヘテロアリール核はチオフェン及びフラ
ンから選択され、前記の置換ヘテロアリール基はフルオ
ロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びトリフル
オロメチルから独立に選択される１つ又は２つの置換基
によって置換される）であり、 Ｒ６はフェニル，チオフェン又はフラン（ここに、前記
のフェニル、チオフェン及びフランは場合により、フル
オロ，クロロ，ブロモ，ヨード，ヒドロキシ，（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及びトリフ
ルオロメチルから独立に選択される１つ以上の置換基に
よって置換され得る）であり、そしてＷは水素、（Ｃ２
〜Ｃ１０）アルカノイル，（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキ
ルカルボニル，（Ｃ７〜Ｃ１０）フェニルアルカノイ
ル，クロロベンゾイル，テノイル，ω−（Ｃ２〜Ｃ４）
アルコキシカルボニル−（Ｃ３〜Ｃ５）アルカノイル，
（Ｃ２〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル，フェノキシカ
ルボニル，１−［（Ｃ１〜Ｃ４）アシルオキシ］−（Ｃ
２〜Ｃ４）アルキル，１−［（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシ
−カルボニルオキシ］−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルスルホニル，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキ
ル，メチルフェニルスルホニル及びジ−（Ｃ１〜Ｃ３）
アルキルホスホネートであって、 但し（ａ）Ｅが窒素である場合、Ｘ及びＹの少くとも１
つは水素以外であり、（ｂ）Ｒ２がＮＨＲ６であるか、
又はＲ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるかのいずれか
の場合、Ｗは水素である］の化合物、又はその薬学的に
許容し得る塩。 - 【請求項２】 Ｂ又はＥが窒素であり、Ｘ及びＹの少く
とも１つがクロロであり、Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＲ５であ
り、ｎが０であり、Ｒ５が非置換ヘテロアリールであ
り、Ｒ１がＣＯＮＨＲ４であり、Ｒ４が水素又は（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 下記化合物 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（４−メチルー２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；及び ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミドから成るグ
ループから選択される、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 下記化合物 ５−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−テノイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ３−（２−フロイル）−６−トリフルオロメチル−４−
アザオキシインドール−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルポキサミ
ド； ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオ
キシインドール−１−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ６−クロロ−３−（３−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ６−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−シクロヘキシルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）カル
ボキサミド； ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド； ６−フルオロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシ
インドール−１−カルボキサミド； ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド； ６−フルオロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４
−アザオキシインドール−１−カルボキサミド； ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−６−アザオキシイ
ンドール−１−カルボキサミド； ３−（２−テノイル）−７−アザオキシインドール−１
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ３−（２−テノイル）−６−アザオキシインドール−１
−カルボキサミド； ５−イソプロポキシ−３−（２−テノイル）−４−アザ
オキシインドール−１−カルボキサミド； ５−フェニルチオ−３−（２−テノイル）−６−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（４−メチル−２−テノイル）−４−
アザオキシインドール−１−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−メチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−エチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プ
ロプ−２−イルカルボキサミド； ５−クロロ−１−エチル−３−（２−テノイル）−７−
アザオキシインドール； ５−クロロ−１−エチル−３−（２−フロイル）−７−
アザオキシインドール； ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルボキサミド； ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−フォニルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−エチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−テノイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド； ５，６−ジクロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオ
キシインドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−４−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プ
ロプ−２−イルカルボキサミド； ５−クロロ−１−エチル−３−（２−テノイル）−７−
アザオキシインドール； ５−クロロ−１−エチル−３−（２−フロイル）−７−
アザオキシインドール； ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルボキサミド； ５−クロロ−１−エチル−７−アザオキシインドール−
３−Ｎ−フェニルカルボキサミド； ３−（４−クロロ−２−テノイル）−５−アザオキシイ
ンドール−１−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；及び ３−（２−テノイル）−５−アザオキシインドール−１
−カルボキサミドから成るグループから選択される、請
求項１に記載の化合物。
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