PL163941B1 - Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL

Info

Publication number
PL163941B1
PL163941B1 PL90284817A PL28481790A PL163941B1 PL 163941 B1 PL163941 B1 PL 163941B1 PL 90284817 A PL90284817 A PL 90284817A PL 28481790 A PL28481790 A PL 28481790A PL 163941 B1 PL163941 B1 PL 163941B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
mmol
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL90284817A
Other languages
English (en)
Other versions
PL284817A1 (en
Inventor
Frederick J Ehrgott
Carl J Goddard
Gary R Schulte
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL284817A1 publication Critical patent/PL284817A1/xx
Publication of PL163941B1 publication Critical patent/PL163941B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 3-podstawio- nych pochodnych 2- oksindolu o wzorze 1 i ich dopusz- czalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe (C 1 -C6 alkilowa lub trifluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe (C1-C6)alkilowa lub trifluorometylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2 - 10 atomach wegla, cykloalkilokarbonylowa o 5 - 7 atomach wegla, fenyloal- kanoilowa o 7 - 10 atomach wegla, chlorobenzoilowa, metoksybenzoilowa, tenoilowa , O - alkoksykarbony- loalkanoilowa, w której grupa alkoksylowa ma 1 - 3 atomów wegla, a grupa alkanoilowa ma 3 - 5 atomów wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 2 - 10 atomach wegla, fenoksykarbonylowa, 1- (acyloksy)alkilowa, w której grupa acylowa m a 1 - 4 atomów wegla, a grupa alkilowa m a 2 - 4 atomów wegla, grupe 1- (alkoksy- karbonyloksyjalkilowa, w której grupa alkoksy ma 2 - 5 atomów wegla, a grupa alkilowa m a 1 - 4 atomów wegla, alkilowa o 1 - 3 atom ach wegla, alkilosulfonylowa o 1 - 3 atomach wegla, metylofenylosulfonylowa, lub dialki- lofosfonianowa, w których kazda grupa alkilowa ma 1 - 3 atomów wegla,R 2 oznacza grupe o wzorze CONH 2 . Q oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze Q2 - A1 , A oznacza atom wodom, fluoru, chloru, bromu lub j odu, grupe trifluorometylowa, grupe o wzorze OR9 , S(O)pR1 0 , CONR9R11 grupe o wzorze CO R1 0 , OCOR1 0 lub SO 2NR9R1 1 , B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub j odu, grupe trifluorometylowa, grupe o wzo- rze OR13, S(O)tR14, CONR13R 15, grup e wzorze COR14. OCOR1 4 lub grupe o wzorze SO 2 NR13R1 5 , pod warun- kiem, ze A i B jednoczesnie m aja inne znaczenie niz atom wodoru, albo j ezeli A ma inne znaczenie . . . Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych
2-oksindolu, które są inhibitorami syntezy prostaglandyny H2, biosyntezy 5-llpoksygenazy i interleukiny-1. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako inhibitory syntezy prostaglandyny H2 i biosyntezy interleukiny-1 per se i jako środki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwartretyczne w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych. Związki te wchodzą również w skład kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodne 3-podstawionego-2-okkindolu, które umożliwiają inhibitowanie syntezy prostaglandyny H2 i biosyntezy interleukiny-1 i leczenie przewlekłych chorób zapalnych u ssaka.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942 ujawnia pewne 2-oksindolu-1-lcaffl3(^nia^idy o wzorze 12, w którym, inter alia, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę (C1-C4)alkilową, (C3-»cykloalkilową, (C1-C4)alkoksylową, (C1-C4)alkilotio, trifluorometylową, (C1-(Ct)alkilosulfinylową, (C1- C4)alkilosulfonylową, nitrową, fenylową, (C2-Cł)alkanoilową, benzoilową, tenoilową, (C1-C4)alkanoamidową, benzamidową lub N,Ndialkilosulfamylową zawierającą 1-3 atomów węgla w każdej z grup alkilowych, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę (C1-C4)alkilową, (C3-»cykloalkilową, (C1C4)alkoksylową, (C1-C4)alkilotio i trifluorową, r1 oznacza grupę (C1-G6aaklową, (C3-Ć>)cykloalkilową, (C4-C7)cykloalkenylową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową, zawierającą 1-3 atomów węgla w grupie alkilowej (podstawioną fenylo)alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla w grupie alkilowej, (podstawioną fenoksy)alldlową zawierającą 1 - 3 atomów węgla w grupie alkilowej, (tiofenoksy)alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla w grupie alkilowej, naftylową, bicyklo[2.2.1]heptanylową-2, bicykl.o[2.2.1]hepten-5,2-ylową-2, lub grupę o wzorze -(CH2)n-Q- R°, w której n jest zero, 1 lub 2, Q oznacza dwuwartościowy rodnik pochodzący od furanu, tiofenu, pirolu, pirazolu, imidazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,3- tiadiazolu, 1,3,4-ttadiazoiu, 1,2,5-tiadizolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrotiofenu, tetrahydropiranu, tetrahydrotiopiranu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, benzo(b)furanu i benzo(b)tiofenu, R° oznacza atom wodoru lub grupę (C1- C3)alkilową, R2 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, (C3- C7)cykloalkilową, benzylową, furylową, tienylową, pirydylową lub grupę o wzorze 13, w którym R3 i r4 oznaczają oba atom wodoru, fluoru, lub chloru, grupę (C1-C4)alkilową, (C1-C4)alkoksylową lub trifluorometylową.
Opis ten ujawnia również, że wspomniana 2-(^lk^indo-:3-k^kar^oniU^:idy są inhibitorami cyklooksygenazy i lipoksygenazy, mają aktywność przeciwbólową wobec ssaków i są użyteczne w leczeniu bólu i łagodzeniu objawów przewlekłych chorób, takich jak zapalenie i ból związany z przewlekle postępującym gośccem stawowym i zapaleniem kostnostawowym patologicznym.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 556 672 ujawnia pewne 3-acylopodstawione-2-oksindolo-1-kkrbonamidy o wzorze 14, w którym X, Y i R1 mają znaczenie podane wyżej przy omawianiu związków z opisu patentowego nr 4 569 942. Związki z opisu patentowego nr 4 556 672 opisano jako mające tę samą aktywność, jak związki z opisu patentowego nr 4 569 942.
Zgłoszenie patentowe nr kolejny 181131, dokonane 13kwietnia 1988 ujawnia stosowanie związków o wzorze 15 i ich dopuszczalnych farmakologicznie, zasadowych soli, w którym to wzorze 15 X oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, Y oznacza atom wodoru lub chloru, a R oznacza grupę benzylową lub tienylową, do inhibitowania biosyntezy interleukiny-1(II-1) i do leczenia zaburzeń, w których to pośredniczy II-1, i ich dysfunkcji.
Zgłoszenie patentowe PCT numer kolejny PCT(US 88) 03658, dokonane 18 października 1988, opisuje niestereoidowe, przeciwzapalne środki o wzorze 16, w którym każdy z X i Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, R1 oznacza 2-ti.<^n>^ll^'wą lub benzylową, a R oznacza grupę alkanoilową, cykloalkilokarbonylową, fenyloalkanoilową, benzoilową i pewne podstawione grupy benzoilowe, tenoilową, Ω-alkoksykarbonyloalkćmoilową, alkoksykarbonylową, fenoksykarbonylową, 1- alkoksykarbonyloksylową, alkilosulfonylową, metylofenylosulfonyiową i dialkilofosfonianową.
Interleukmę-1 (II-1) opisywano jako stymulującą resorpcję kości, zarówno in vitro, jak in vivo. U^yw^, M. i Fiedler-Nagy, Ch., Agents and Actions, 22,251 - 254 (1987). Podano tam również, że II-1, inter alia, wzbudza produkcję prostagladyny H2(PCE2). PCE2jest stymulatorem resorpcji kości i uczestniczy w utracie kośći. Patrz Hayward, M.A. i Caggiano, T.J., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, Sekcja IV, rozdział 17,169 - 178 (1987). rzeszotnieme jest określane jako upośledzenie polegające na utracie mineralnych składników kości, które powoduje większą częstość złamań. Patrz Hayward, M.A. i Caggiano T.J., supra i cytowabe tam odnośniki.
Interleukinę-1 przedstawiono jako związaną z patogenezą wielu zaburzeń. Patrz Dinerello, C.A., J.Clin. Immunol., 5,287 - 297 (1985). Ponadto jeszcze podwyższone zawartości substancji podobnych do II-1, jak stwierdzono, są związane z łuszczycą. Camp.H.D. i in., J.Immunol., 137, 3469 - 3474 (1986).
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych 3- podstawionych pochodnych 2-oo<^ii^<^<^lu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu grupę (C1- Onalową lub trifluobometylową; Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (Cl-tCs)£^lldlową lub trifluorometylową, R1 oznacza atom wodoru, grupę alkanoilową o 2 -10 atomach węgla, cykloalkilokarbonylową o 5 -7 atomach węgla, fenyloalkanoilową o 7 -10 atomach węgla, chlorobenzoiiowt-, metoksybenzoilową, tenoilową, Ω-tαkoksyk<u'bonyloark<moiίową, w której grupa alkoksylowa ma 1-3 atomów węgla, a grupa alkanoilowa ma 3 -5 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową o 2 -10 atomach węgla, fenoksykarbonylową, 1 --acyk>ksyl;rkilową, w której grupa acylowa ma 1-4 atomów węgla, a grupa alkilowa ma 2 -4 atomów węgla, grupę 1--alkoksykarbonyloksy)atkilową, w której grupa alkoksy ma 2 -5 atomów węgla, a grupa alkilowa ma 1-4 atomów węgla, alkilową o 1-3 atomach węgla, alkilosufonylową o 1-3 atomach węgla, metylofenylosuffonylową lub dialkilofosfonianową, w których każda grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, R2 oznacza grupę o wzorze CONH2, Q oznacza grupę o wzorze 2 lub o wzorze Q2-A1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę tbifluoronetylową, grupę o wzorze OR9, S(O)pR1°, CONR9r1, grupę o wzorze COR10, OCOr1° lub SO2NR9Rn, B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, .grupę trifluobonetylową, grupę o wzorze ORb, S(O)tRU, CONR1rH, grupę o wzorze COR , OcORm lub grupę o wzorze SO22NR-R15, pod warunkiem, że A i B jednocześnie mają inne znaczenie niż atom wodoru, albo jeżeli A ma inne znaczenie niż atom wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie lub oznacza grupę (C1-C4)alkilową, A1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR9, S(O)pR10, CONR9R1 , grupę o wzorze COR10 OCOR^ lub o wzorze SO2NR r1, Q1 oznacza grupę o wzorze 3, Q2 oznacza grupę o wzorze 4, 5, 6 lub 7, każdy n it jest zerem, 1 lub 2, W oznacza atom tlenu lub siarki, każdy RW i Ru oznacza grupę (C1--C^)i^klową lub fenylową, każdy Rn i R^ oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową lub fenylową, każdy R i R“ oznacza atom wodoru lub grupę (Cl-C6)ίrlύlową.
Chociaż związki o wzorze 1 przedstawione są wyżej jako enole, enoloetery i estry, to winno być zrozumiałe, żejeżeli R1 oznacza atom wodoru, to związki o wzorze 1 mogą przybierać postać tautomeryczną ketonu, co ilustruje schemat 1 na rysunku za pomocą wzorów 8 i 9.
Wszystkie te postacie tautomeryczne są objęte zakresem wynalazku i uważa się, że przedstawione są wzorem 1. Ponadto, podstawniki egzocyklicznego wiązania podwójnego w pozycji 3 związków o wzorze 1 mogą być syn, anti lub mieszaniną obu tych postaci. Tak'więc
163 941 związki o wzorze 1 mające strukturę określoną wzorem 8 i 10 i ich mieszaniny są objęte zakresem według wynalazku i wszystkie takie izomery są uważane za określone wzorem 1.
Związki o wzorze 1, w którym R? jest iny niż atom wodoru, są prolekami w stosunku do związków o wzorze 1, w którym R? oznacza atom wodoru, i ich soli.
Termin prolek dotyczy związków, będących prekursorami leki, które po zażyciu i absorpcji przez ssaka uwalniają lek in vivo na drodze pewnego procesu metabolicznego.
Po absorpcji żołądkowo jelitowej proleki są hydrolizowane in vivo do odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, lub ich soli. Ponieważ proleki według wynalazku nie są kwasami enolowymi, wystawienie przewodu żołądkowo jelitowego na kwaśne związki podstawowe jest minimalne.
Korzystną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są te spośród związków o wzorze 1, w których R1 oznacza atom wodoru. Inną korzystną grupę stanowią związki o wzorze 1, w którym każdy X i Y oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę (C1-C3)alkilową lub trifluorometylową. Inną grupą korzystnych związków są te, w których Q oznacza Q2, które z kolei oznacza grupę o wzorze 4 lub 6, w których W oznacza atom siarki.
Bardziej korzystną grupę stanowią te związki, w których Q oznacza Q1 czyli grupę o wzorze 3, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki. Szczególnie korzystne są te związki, w których R1 oznacza atom wodoru, każdy X i Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę (C1-C3)alkilową lub trifluorometylową, a Q oznacza Q1 które z kolei oznacza grupę o wzorze 3, w którym to wzorze W ma wyżej podane znaczenie, albo Q oznacza Q\ które oznacza grupę o wzorze 3, w którym W oznacza atom tlenu lub siOk albo Q oznacza Q2, które oznacza grupę o wzorze 4 lub 6, a których W oznacza atom sś^l^i. Jeszcze nawet korzystniejsze są te związki, w których X oznacza atom wodoru lub chloru albo grupę trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, A oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, grupę trifluorometylową, grupę SCH3, OCH3, COCH3 lub CH2OCH3, a B oznacza atom wodoru, chloru lub bromu. Inną korzystną grupę stanowią te spośród omawianych związków, w których n jest zero lub 1, przy czym szczególnie korzystnie są te, w których n jest zero.
Jeszcze innymi korzystnymi grupami związków o wzorze 1są te spośród nich, określone wyżej jako korzystne, w których we wzorze A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR9 lub CORW, a B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, tgrupę trifluorometylową, grupę o wzorze ORn lub COR14, w których to grupach R9 R, R” i r41 mają wyżej podane znaczenie, albojeżeli A nie oznacza atomu wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie lub oznacza grupę (C1- C3)alkilową, a A1 oznacza atom fluoru.
Związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, są aktywne jako inhibitory syntezy prostaglandyny H2 (cyklooksygenazy), jako inhibitory 5--ipoksygenazy ijako inhibitory biosyntezy interleukmy-1 (II-1) u ssaków. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne w hamowaniu syntezy prostaglandyny H2 i biosyntezy II-1 u ssaków. Związki o wzorze 1 w dodatku ich użyteczności jako omawiane inhibitory per se mają zastosowanie jako środki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwartretyczne w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych u ssaków.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 inhibitują syntezę prostaglandyny H2 i biosyntezy interleukmy-1 ssaków. Leczenie zaburzeń, w których pośredniczy interleukma-1 oraz dysfunkcji immunologicznych i/lub przewlekłych chorób zapalnych u ssaków polega na podawaniu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze 1. Chorobami, w których leczenie takie jest skuteczne, są między innymi łuszczyca, pierwotnie postępujący gościec stawowy i zapalenie kostno stawowe patologiczne.
Sposób wytwarzania według wynalazku związków o wzorze 1, polega na tym, że związek o wzorze Q-(CH2)nCOCl, w którym Q i n mają wyżej podane znaczenie, rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji i otrzymany roztwór powoli dodaje się do roztworu zawierającego w przybliżeniu równomolową ilość związku o wzorze 11, w którym X, Y i R, mają wyżej podane znaczenie i nadmiar molowy środka zasadowego w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w temperturze około 0°C, pozwala się na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury około 25°C, mieszaninę reakcyjną zakwasza się i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a X, Y, R,, Q i n mają wyżej podane znaczenie,
163 941 a w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 ma inne znaczenie niż atom wodoru, roztwór związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, i równomolową ilość trietyloaminy w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w temperaturze 0°C zadaje się równomolową ilością plus niewielki nadmiar odpowiedniego chlorku kwasowego, chloromrówczanu, soli oksoniowej lub środka alkilującego, a następnie pozwala się na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, albo alternatywnie, związek o wzorze 1, w którym R? oznacza atom wodoru, łączy się z trzykrotnym nadmiarem molowym odpowiedniego węglanu α -doroalkiiowego, pięciokrotnym nadmiarem molowym jodku sodu i dwukrotnym nadmiarem molowym bezwodnego węglanu potasu w bezwodnym, obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się jego dopuszczalną farmakologicznie sól.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, jest przedstawiony na schemacie 2 na rysunku. Podstawiony związek 2-okkindolowy o wzorze 11 jest wytwarzany według metod ujawnionych w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 634 453,4 556 6ΊΊ,4 569 942 i 4 695 571 i w brytyjskim opisie patentowym nr BP 175 551. Kwasy karboksylowe o wzorze Q-(CH2)n- COOH wytwarza się jak opisano wyżej i aktywuje się przez reakcję związku o wzorze Q--CH2)n-COOH z nadmiarem molowym chlorku tionylu, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego wobec reakcji. Odpowiednimi, obojętnymi wobec reakcji rozpuszczalnikami są te, które co najmniej częściowo będą rozpuszczać jeden lub wszystkie reagenty i nie będą szkodliwie oddziaływać ani z reagentami ani z produktami. Otrzymany chlorek karbonylu o wzorze Q-(CH2)n-COCl rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji i powoli dodaje się do roztworu, ochłodzonego do temperatury około 0°C, zawierającego w przybliżeniu równomolową ilość podstawionego 2-oksindolu o wzorze 11 i nadmiar molowy zasadowego czynnika, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji. Rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji jest opisany wyżej, ale w praktyce stosuje się zwykle polarny rozpuszczalnik aprotyczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N- metylopirolidon lub dimetylosulfotlenek. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest NN-dimetylofoiroamid. W reakcji pomiędzy chlorkiem karbonylu o wzorze Q-(CH2)n-COCl i podstawionym 2oksindolem o wzorze 11 można stosować szeroką gamę czynników zasadowych. Jednak korzystnymi czynnikami zasadowymi są trzeciorzędowe aminy, takie jak trimetyloamma,trimetyloamina, tributyloamina, N-metylomorfolina, N-metylopiperydyna, pirydyna i 4-(N,Ndimetyloamina)pirydyna, ze szczególnie korzystnym czynnikiem będącym
4-(N,N-dimetyloaanino)pirydyną. Po dodaniu chlorku karbonylu o wzorze Q-(CH2)n-COCl do podstawionego 2- oksindolu o wzorze 11 mieszaninie reakcyjnej pozwala się na ogrzanie do temperatury około 25°C i pozwala się jej trwać w tej temperaturze. Czasy reakcji są zwykle od około 30 minut do 2 godzin. Pod koniec retxk<^ji mieszaninę reakcyjną zakwasza się a, następnie produkt odzyskuje się np. przez filtrację. Produkt może być następnie przemyty, wysuszony i dalej oczyszczony standardowymi metodami, takimi jak reakrystalizacja.
Są dwie metody, które mogą być zastosowane w syntezie związków o wzorze 1, w którym R1 ma inne znaczenie niż atom wodoru. Pierwsza metoda polega na traktowaniu roztworu odpowiedniego podstawionego o wzorze 1, i równomolowej ilości trietyloaminy w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze 0°C, równomolową ilością z niewielkim nadmiarem odpowiedniego chlorku kwasowego, chloromrówczanu, soli oksoniowej lub czynnika alkilującego. Po 2 godzinach pozwala się mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej i pozostawia się ją na około 2-3 godzin. Jeżeli wyjściowy oksindol nie przereaguje całkowicie, to mieszaninę ochładza się do temperatury 0°C, dodaje się dodatkową ilość czynnika acylującego lub alkilującego i powtarza się proces do czasu zużycia całej ilości wyjściowego oksindolu.
Produkt wyodrębnia się z rozpuszczalnika reakcji przez odsączenie i przemywa się 1N kwasem solnym, a następnie dzieli się pomiędzy rozpuszczalnik organiczny i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się, sączy i odparowuje pod próżnią. Otrzymany produkt oczyszcza się przez reakrysitalLzację lub chromatografię.
Drugi sposób postępowania, użyteczny do wytwarzania związków sposobem według wynalazku, w którym R1 nie oznacza atomu wodoru, polega na kontaktowaniu, w bezwodnym
163 941 obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, takim jak aceton, odpowiedniego, podstawionego2-oksmidolu o wzorze 1, trzykrotnego nadmiaru molowego odpowiedniego a-chloroalki.lov/^^glh^nu, pięciokrotnego nadmiaru molowego jodku sodu i dwukrotnego nadmiaru molowego bezwodnego węglanu potasu (suszonego pod wysoką próżnią w temperaturze 165°C przez 1 godzinę) i ogrzewaniu wspomnianej mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin.
Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozcieńcza wodą i produkt ekstrahuje się nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform lub eter etylowy. Połączone wyciągi suszy się, sączy i przesącz zatęża się w próżni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez rekrysltaLizację i/lub chromatografię.
Niektóre kwasy karboksylowe o wzorze Q-(CH2)n-COOH są znane, a kwasy te, wliczając nowe kwasy karboksylowe o tym wzorze otrzymuje się znanymi metodami albo metodami, albo metodami analogicznymi do znanych. Metody te mogą obejmować wytwarzanie odpowiednich estrów lub nitryli odpowiednich kwasów karboksylowych, a w tych przypadkach hydroliza znanymi metodami daje kwas karboksylowy będący przedmiotem zainteresowania. Do takich metod należy skonsultować: Taylor E.C. i in., J.O.C. 50:1002 (1985), Noto R. i in., J.Chem.Soc.P.T. II 689 (1987)), Schick J.W. i in., J.A. Chem.Soc. 70:286 (1947), Carpenter A.J., i in., Tetrahedron 41:3808 (1985), Gronowitz S. i in., Arkiv. for Komi. 21:265 (1963), Benkeser R.A. i in. J.O.C. 38:3660 (1973), Gorral C. i in., Heterocycles 23:1431 (1985), Iriarate J. i in., J.Het.Chem. 13:393 (1976), Reinecke M.C. i in., Synthesis, 327 (1980), Lawesson S.O., Arkiv. for Kemi. 11:317 (1957), Gronowitz S., Arkiv. for Kemi, 8:87 (1955), Knight D.W. i in., J.Chem.Soc.P.T.I., 791 (1983), Gronowitz S., Arkiv. for Kemi, 12:239 (1958), Sice J., J.Am.Chem.Soc. 75:3697 (1953), Vohlmann F. i in., Chem. Ber. 106:497 (1973), Thames S.F. i in., J.Het.Chem. 3:104 (1966), Arndt F. i in., Chem.Ber. 94:1757 (1961), Cymerman-Craig J. i in., J.Chem.Soc., 237 (1954), Lora-Tamayo M. i in., Anales Real Soc.Espan.Fis.Quim.Ser. B 62:187 (1966), Nemes N. i in., Coll.Czech.Chem.Comm. 39:3527 (1974), Janda M. i in., Coll.Czech.Chem.Comm. 27:1191 (1962), Carpenter A. J. i in., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985), Satonaka H., Bull.Chem.Soc.Japan 56:2463 (1983), Kinoshita T. i in., Bull. Chem.Soc.Japan 48:1865 (1975), Schwertner E. i in., CA 88:105790c (1978), Takaya T. i in., Bull.Chem.Soc.Japan 41:2086 (1968), Kim H. i in., J.Med.Chem. 29:1374 (1986), DostertP. i in., Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther. 17:437 (1982), Sato N. i in., J.Heterocyclic Chem. 19:407 (1982), Ladruee D. i in., Heterocycles 22:299 (1984), Leanza W.J. i in., JACS 75:4086 (1953), BarlinC.B. iin., AustJ.Chem. 30:2319 (1977), Gregory G.I.i in., JCSP.T. 1:47 (1973),Moriarty R.M. i in., JACS 89:5958 (1967), Ross J.M. i in., JACS 86:2861 (1964), Goerdeler J. i in., Chem.Ber. 99:1618 (1986), Domaree P. i in., Can.J.Chem. 55:243 (1977), opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 001 238, Kawazu M. i in., J.Med.Chem. 15:914 (1972), Buckles D.R. i in., JCS P.T..1:627 (1982), Naik S.R. i in., JOC 38:4353 (1973), Okada M. i in., Marcomolecules 19:503 (1986), OndettiM.A. i in., CA92:76268p (1980), Neth.Appl. 6 503 440, wzreesień 1965, Keneley R.A. i in., CA101:90841f (1984), Schmidt U. i in., CA 96:104572m (1982), Lukes i in., Chem.listy 51:1510 (1957), Krowicki K. i in., JOC 52:3493 - 3501 (1987). Goya P. i in., Heterocycles 24:3431 (1986), Montero J.L. i in., J. Heterocycles Chem. 15:929 (1978), Yasuda
N. i in., Heterocyclic Chem. 24:303 (1987), Hosmane R.S. i i n., Heterocycles 24:2743 (1986), Rapaport H. i in., Environ.Health Persp. 67:41 (1986), Kravchenko T.B. i in., CA107:18953t (1987), Stanovnik B. i in., Heterocycles 12:761 (1979), Smith R.C. i in., Biochem.Pharmacol, 36:1457 (1987), Bosso C. i in., Org.Mass Spectrum, 20:263 (1985), Takagi T. i in., CA83:164172x (1978), Bende Z. i in. CA98:98254e (1983), Sarodnik G. i in., CA101:38426k (1984), Fletton R.A. i in., CA107:39474k (1987), Solomon D.M. i in., Heterocycles 26:651 (1987), Erlenmeyer H. i in., Helv.Chim.Acta 27:1432 (1944), CA98:95673g (1983), opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 437 876, Hundle B.S. i in., Biochemistry 26:4503 (1987), Marutani Y. i in., CA104:193202q (1986), Bolubev A.A. i in., CA 107:236584x (1987), Higuchi M. i in., CA104:216392t (1986), Makagawa M. i in., Tetrahedron Letters 27:6087 - 6090 (1986), Pereira M.A. i in., CA101:165001t (1984), Fujii S. i in., CA102:45788d (1985), Bredereck H. i in., Chem.Ber. 97:1414 (1964), Howe R.K. i in., CA95:80933t (1981), Ibbarra C.A. i in., Tetrahedron Letters 26:243 (1985), Hoppe D., Justus Liebigs Ann.Cem: 1843 (1976), Evans
163 941
D.L. i in., JOC 44:497 (1979), Ozaki Y. i in., Synthesis (1979), 216, Ehler E.W. i in., CA87:136361x (1977), Scolastico C. i in., Synthesis: 850 (1985), Corsico Coda A. i in., Heterocycles 26:745 (1987), Fields R. i in., CA90:152072w (1979), Farina F. i in., Heterocycles 24:2587 (1986), Manaev Y.A. i in., CA98:71993k (1983), Beck J.R. CA107:2332b (1987), Aoki I. in., CA107:176057r (1987), Back J.R. i in., J.Heterocyclic Chem. 24:267 (1987), Sato T. i in., CA107:19807w (1987), Ege G. i in., Chem.Ber. 120:1375 (1987), Klein H.J. i in., CA102:203932c (1985), Perevalov V.P. i in., CA101:171198d (1984), Hamilton H.W. CA107:59053a (1987), Sabate-Alduy C. in., CA87:23137k (1977), Bastide J. i in., Tetrahedron 30:3355 (1974), Chrzaszczewska A., Lodz.Tow.Nauk.Wydz.DI, 12:119 (1967) (CA71:124091r (1969), brytyjski opis patentowy nr 705 950 (CA49:2233 (1955) i DeNardo M., CA87:118063x (1977) oraz cytowane tam odnośniki.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, są kwasowe i tworzą zasadowe sole. Wszystkie takie sole zasadowe mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Na przykład, mogą one być wytwarzane po prostu przez kontaktowanie części kwasowych i zasadowych, zwykle w stosunku stechiometrycznym, w zależności od tego co jest odpowiednie, w śrr^c^t^-wisku wodnym, niezawodnym lub częściowo wodnym. Sole odzyskuje się albo przez odsączenie, przez wytrącenie dodatkiem substancji nie będącej rozpuszczalnikiem i odsączenie, przez odparowanie rozpuszczalnika, w zależności od tego co jest lepsze, albo, w przypadku rozpuszczalników wodnych, przez liofilizację. Zwykle solami związków o wzorze 1, które mogą być otrzymane, są pierwszorzędowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe sole aminowe, sole metalu alkalicznego i sole metalu ziem alkalicznych. Szczególnie cenne są sole etanoloaminowe, dietyloaminowe i trietanoloaminowe.
Substancje zasadowe odpowiednio wykorzystywane w tworzeniu soli należą zarówno do związków organicznych, jak i nieorganicznych i obejmują aminy organiczne, wodorotlenki metalu alkalicznego, węglany metalu alkalicznego, wodorowęglany metalu alkalicznego, wodorki metalu alkalicznego, alkoholany metalu alkalicznego, wodorotlenki metalu ziem alkalicznych, węglany metalu ziem alkalicznych, wodorki i alkoholany metalu ziem alkalicznych. Reprezentatywnymi przykładami takich zasad są pierwszorzędowe aminy, takie jak n-propyloamina, n-^utt^l(^:unina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina, p--oluidyna, etanoloamina i glukamina, drugorzędowe aminy, takie jak dietyloamina, dietanoloamina, N-metyloglukamina, N-metyloanilina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina, trietanoloamina, N,N-dimetyloamlina, N- etylopiperydyna i N-metylomorfolina, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu, alkoholany, takie jak etanolan sodu i metanolan potasu, wodorki, takie jak wodorek wapnia i wodorek sodu, oraz węglany, takie jak węglan potasu i węglan sodu.
Związki o wzorze 1 mają zdolność inhibitowania biosyntezy interleukiny-1, którą wykazuje opisana niżej procedura badawcza.
Myszy C3H(HeN)Charles River, Wilmington, Massachusetts) uśmiercono przez skręcenie szyi i ich brzuchy spryskano 70% etanolem w celu zapobieżenia zanieczyszczeniu bakteryjnemu otrzymywanego następnie preparatu tkankowego. Do otrzewnej każdej myszy wstrzykiwaniu 8 ml RpMi [pożywka 1640 (Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas)] zawierające 5% FCS [płodowa surowica cielęca, którą poddano skriningowi pod kątem dobrej reakcji na II-1w próbie tymocytowej (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) i niskiej samoistnej proliferacji pod nieobecność Π--, penicyliną-streptomycynę (100 jednostek)ml -100 μg(ml) i glutaminę (2 mM). Otrzewną zgniatano, żeby wspomóc uwolnienie komórek. Następnie dokonywano nacięcia przez skórę brzucha w celu obnażenia leżącej pod spodem warstwy mięśniowej. Płyn otrzewnowy usuwano igłą o pojemności 20 przez wprowadzenie igły, w kierunku ukośnie w dół przez obnażone mięśnie w ich warstwie tuż poniżej mostka. Płyn otrzewnowy z sześciu myszy zlewano do stożkowej rurki plastikowej i badano pod mikroskopem na zanieczyszczenie bakteryjne. Nie zawierający zanieczyszczeń płyn wirowano przy około 600 x g w ciągu 6 minut i dekantowano supernatant. Zbite komórki z pięciu do sześciu rurek łączono i resuspendowano w łącznej ilości 20 ml RPMI-FCS (pożywka 1640 zawierająca 5% cielęcej surowicy płodowej). Liczbę komórek oznaczano następnie za pomocą hemacytometru a żywotność komórek oznaczano przez barwienie Trypan Blue i również stosując hemacytometr. Komórki rozcieńczono następnie do 3 x 106 opisanej 15 x 10* komórek (ml stosując RPMI-FCS. Do wgłębień 35 wgłębieniowej płytki dodawano 1 ml powyższej zawiesiny komórek. Komórki inkubowano 2 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2, aby wywołać adhezję makrofagów do ścianek wgłębień. Supernatant usunięto przez energiczne zawirowanie wgłębień i dekantację. Komórki, które przylgnęły (czyli makrofagi) przemywa się dwukrotnie RPMI-SP PRPMI zawierająca penicylinę - streptomycynę (100 jednostek)/ml - pg/ml) i glutaminę (1 mM)]. Do wgłębień zawierających przyklejone komórki dodano 1 ml badanego związku w stężeniach zawartych w zakresie od 0,1 do 1°0 pg(ml w RPMI - SF lub 1 ml RPMI - SF jako kontrolę. Następnie do każdego wgłębienia dodano 100 pLPS (rafinowany, oczyszczony lipopo - lisacharyd z Salmonella minnesota, który wyszukano dla określenia, że nie reaguje na nie mysz C3H(HeJ) w RPMI - SF (1 mg/5 ml). Płytki inkubowano 24 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. Supernatanty usunięto i albo przeprowadzono próbę Π-1 natychmiast, albo przeciwnie do następującej po tym próby schładzano lub zamrażano.
Supernatanty oceniano ilościowo na Π-1 według receptorowej próby wiązania niżej. Standardową krzywą otrzymywano następująco. Komórki grasicy mysiej [10 komórek w buforze wiążącym (0,4 ml) (RPMI 1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0,01% NaN3, pH 7,3)] dodawano do zmiennych ilości nieznakowanych mysich rII-1 α [rekombinant Π-1α produkowany w Escherichia coli z publikowanych ^1^'w^i^^ji aminokwasowych 115 - 270 dla Π-1α. Lomedico P. M. i in., Nature, 312,458 - 462 (1984)] (40 pg do 40 ng w 0,5 ml buforze) i inkubowano 1 godzinę w temperaturze 4°C przy ciągłym wstrząsaniu, a po tym czasie dodano 0,8 ng (0,1 ml) ludzkiego 125-11-1 (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) i kontynuowano wstrząsanie przez dalsze 3 godziny. Próbki filtrowano za pomocą aparatu Yeda (Linca Co. Tel- Aviv. Izrael) przez fliltr Whatmana z włókien szklanych GF(C2, 4 cm)blokowany 0,5% sproszkowanym mlekiem przez 2 godziny w temperaturze 37°C) i jednokrotnie przemyto 3 ml lodowato zimnego buforu. Filtry liczono w liczniku gamma Searle’a i niespecyficzne wiązania przyjmowano jako wiązania cpm w obecności 200 ng nieznakowanej rII-1 a. Krzywą kalibrowania HiII konstruowano przez wykreślenie log (Y/100-Y) wobec log C, gdzie Y oznacza procent kontroli ^-γΠ- 1 β wiązania, a C jest stężeniem nieznakowanym rII- 1<α Linię najmniejszych kwadratów wykreślano przez wartości Y pomiędzy 20 do 80%. Następnie, w celu ilościowego wyrażenia poziomów II-1w supematantach otrzymanych w opisany wyżej sposób, rozcieńczono supernatanty zastąpiono rII-1 α i mierzono procent wiązań w celu określenia stężeń II-1 ze standardowego wykresu HiII. Każde rozcieńczenie oznaczano dwukrotnie i zwykle tylko rozcieńczenie dla wartości Y pomiędzy 20 i 80% używano do wyliczenia średnich poziomów Π-1.
Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania syntezy prostaglandyny H2 i 5-hpoksygenazy wykazano według następującego postępowania. Przez zastosowanie opisanego wyżej sposobu postępowania mierzono poziomy znanych produktów syntezy prostaglandyny H2 i
5--ipoksygenazy dla komórek traktowanych badanych związkiem, przy czym inhibitowanie syntezy prostaglandyny H2 i 5--l^oksygenazy było oczywiste, gdy malała ilość lub brak było znanych produktów tych enzymów.
Komórki RBI-1, utrzymywane w jednej warstwie, hodowano 1 do 2 dni w pożywce Spinnera w minimalnej pożywce (Eagle) z solami Eagle’a plus 15% płodowej surowicy wołowej uzupełnionej roztworem antybiotyczno/antygrzybowym (Gibco) według metody Jakschika B.A. i in., Naturę 287 - 57-52 (1980). Komórki przemyto dwukrotnie i ponownie zawieszono w zimnym RPMI 1640 do gęstości komórkowej 4 x 106 komórek/ml. Następnie 0,25 ml porcje badanego związku o wymaganym stężeniu w RPMI 1640 równoważono przez 5 minut w temperaturze 37°C. Do zrównoważonych porcji dodawano 0,25 ml porcje ogrzanych wstępnie zawiesin komórek i mieszaninę inkubowano przez 5 minut w temperaturze 37°C. Dodaje się 10 pl roztworu zawierającego kwas MC-arachidonowy i A-23187 (jonofor wapniowy, Sigma Chemical) i mieszaninę inkubuje się w temperaturze 37°C przez dalsze 5 minut. Następnie dodaje się 267 pl acetonitrylu (0,3% kwasu octowego i pozostawia się tę mieszaninę na lodzie przez 30 minut. Próbkę zawierającą tę mieszaninę wiruje się, klaruje się przez wirowanie w wiórce (3000 rpm, 10 minut) i dekantuje się supernatant, a ponownie wiruje się przez 2 minuty w mikrofudze przy wysokiej szybkości. 100 pl objętości supematantu analizuje się następnie HPLC na kolumnie Perkin Elmer-HS (3 mikrony), stosując gradient układu rozpuszczalnikowego acetonitryl(H20 z 0.1% kwasu trifluorooctowego i szybkość przepływu 2 ml/minutę. Oceny radioaktywności dokonuje się przy użyciu Bertold LB504 Radioactivity Monitor wyposażonego w przepływową komorę mieszającą 800 12,4ml/min Omnifluor (znak towarowy New England Nuclear, Boston, Massachusetts) z kolumną odpływową. Ilościowe oznaczenie eluowanej aktywności prowadzono za pomocą integratora komputerowego Spectra Physics SP4200. Dane otrzymane w ten sposób używano w programie redukcji danych, w którychjednostki scałkowane dla każdego produktu przeliczono jako procent całkowitych jednostek scałkowanych i porównano do średnich wartości kontrolnych.
Związki o wzorze 1 mają również aktywność przeciwbólową. Aktywność tę wykazuje się na myszach przez podanie blokady rozciągania brzucha wywołanego podaniem 2-fenylo-1,4benzochinonu (PBQ). Użyta metoda oparta jest na opisanej przez Siegmunda i in. w Proc.Soc.Exjp.Biol.Med., 95,729 -731 (1957), którą dostosowano do wysokiej przepustowości [patrz dalej Milane i Twomey, Agents and Actions, 10, 31 - 37 (1980)]. Wszystkie myszy głodzono przez noc przed podaniem leku i badaniem.
Związki o wzorze 1 rozpuszczono lub zawieszono w wehiculum złożonym z etanolu (5%), emulphor 620 (mieszanina estrów polioksyetylowanego kwasu tłuszczowego, 5%) i solanki (90%). Vehiculum to służyło również jako kontrola. Dawki były w skali logarytmicznej (czyli... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg. Drogą dawkowania było podawanie doustne, przy stężeniach zmieniających się i pozwalające na zachowanie stałej objętości dawki 10ml/kg wagi ciała. Wspomniana wyżej metoda Millane i Twomey’a była stosowana w celu oznaczenia skuteczności i mocy. Myszy traktowano związkami doustnymi, a po upływie godziny otrzymywały PBQ w ilości 2 mg/kg dootrzewnowo. Pojedyncze myszy umieszczano następnie natychmiast w ogrzewanej, przezroczystej komorze i począwszy od 5 minut po podaniu PBQ rejestrowano liczbę skurczów brzucha w ciągu następnych 5 minut. Stopień ochrony przed bólem (% MPE) wyliczano na podstawie tłumienia skurczu brzusznego w stosunku do liczby występującej u równolegle badanych zwierząt kontrolnych, traktowanych w tym samym dniu. Co najmniej 4 takie oznaczenia (N = 5) dostarczają danych o reakcji na dawkę dla wyznaczenia MPE50, najlepiej oceniającą dawkę, która ogranicza skurcze brzucha o 50% w stosunku do poziomu kontrolnego.
Związki o wzorze 1 według wynalazku posiadają również aktywność przeciwzapalną. Aktywność tę bada się na szczurach metodą opartą na standardowym badaniu obrzęku łapy wywołanego carrageenin (Winter i in., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 111, 544 (1963)].
Nieuśpione, dorosłe szczury albinosy płci męskiej o wadze ciała od 150 do 190 g numerowano, ważono i znaczono atramentem na prawej, bocznej kostce. Każdą łapę zanurzano w rtęci dokładnie do znaku zrobionego atramentem. Rtęć znajdowała się w szklanym cylindrze połączonym z przetwornikiem ciśnieniowym Statham. Wyjście z przetwornika dostarczano przezjednostkę kontrolną do mikrowoltomierza. Odczytywano objętość rtęci usuniętą na skutek zanurzenia łapy. Leki podawano przez zgłębnik. Jedną godzinę po podaniu leku wywoływano obrzęk przez wstrzyknięcie 0,05 ml 1% roztworu carragenin w tkankę podeszwową zaznaczonej łapy. Natychmiast po tym mierzono objętość łapy, do której dokonano wstrzyknięcia. Zwiększenie objętości łapy w 3 godzinach po wstrzyknięciu carrageenin stanowi indywidualną reakcję zapalną.
Aktywność przeciwbólową związków o wzorze 1 czyni je użytecznymi do podawania ssakom w celu zwalczania bólu, np. bólu pooperacyjnego i bólu po urazie. Dodatkowo związki o wzorze 1 są użyteczne do długotrwałego podawania ssakom w celu łagodzenia objawów przewlekłych chorób, takich jak zapalenie-przy pierwotnie postępującym gośccu stawowym, i bólu związanego z zapaleniem kostnostawowym patologicznym i zaburzeniami mięśniowo koścowymi.
Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania biosyntezy Π-1 nadaje im użyteczność jako inhibitorów biosyntezy Π-1 per se. Daje im to również użyteczność w leczeniu zaburzeń, w których pośredniczy 1T-1 i nieprawidłowości odpornościowych u ssaków. Wspomniane zaburzenia, w których pośredniczy Π-1, obejmujący, bez ograniczenia się do nich, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej i łącznej, takie jak zrzeszotnienie kości, choroby przyzębia i tkanki zbliznowaciałej. Zaburzenia odporności, w których pośredniczy II-1 obejmują, nie ograniczając się do nich, uczulenia i łuszczycę.
Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania syntazy prostaglandyny H2 czyni je użytecznymijako inhibitory syntezy prostaglandyny H2 per se, ponieważ,jak wiadomo, działanie tego enzymu jest związane z patogenezą goścca stawowego u ssaków.
Jeżeli związki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmakologicznie sole mają być użyte jako inhibitory syntazy prostaglandyny H2, jako środek przeciwbólowy lub jako środek przeciwzapalny , to można je podawać ssakowi albo same, albo korzystnie w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami w kompozycjach farmaceutycznych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Związek ten można podawać doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, podskórne i zewnętrzne.
W kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną do stosowania w farmacji sól stosunek wagowy nośnika do składnika czynnego będzie zwykle w zakresie od 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1. Jednak w dowolnym danym przypadku wybrana dawka będzie zależała od takich czynników, jak rozpuszczalność składnika czynnego, brana pod uwagę i dokładna droga podawania.
Do doustnego podawania związku o wzorze 1 związek może być na przykład stosowany w postaci tabletek lub kapsułek albo jako wodny roztwór lub zawiesina. W przypadku tabletek, to nośniki będące zwykle w użyciu obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą oraz środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, które są zwykle dodawane. Do doustnego podawania w postaci kapsułek użytecznymi rozcieńczalnikami są laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Jeżeli do stosowania doustnego są potrzebne wodne zawiesiny, to składnik czynny jest w nich połączony ze środkami emulgującymi i suspendującymi. W razie potrzeby mogą być dodawane pewne dodatki zapachowe i/lub słodzące. Do stosowania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego wytwarza się na ogół jałowe roztwory składnika czynnego, a pH tych roztworów powinno być uregulowane i zbuforowane. Do podawania dożylnego całkowite stężenie substancji rozpuszczonych powinno być tak ustalone, żeby preparat był izotoniczny.
Jeżeli związek o wzorze 1 lub jego sól podaje się ludziom, to dzienna dawka zwykle określana przez przepisującego ją lekarza. Ponadto, dawkowanie będzie zmieniać się według wieku, wagi i reakcji indywidualnego pacjenta, jak również nasilenia objawów i siły działania konkretnego, użytego związku. Jednak do szybkiego podania w celu złagodzenia bólu, skuteczna dawka przeciwbólowa w większości przypadków będzie wynosić około 5 mg do 500 mg w zależności od potrzeby (np. co 4 godziny do 24 godzin). Do długotrwałego podawania w celu złagodzenia (leczenia) zapalenia i bólu, inhibitowania syntezy prostaglandyny H2, inhibitowania biosyntezy i/lub inhibitowania prostaglandyny H2 dawka skuteczna dla większości przypadków będzie w zakresie od około 5 mg do 1,0 g w ciągu dnia, a korzystnie 50 mg do 500 mg dziennie, w pojedynczej porcji lub w dawkach podzielonych. Z drugiej strony, może być konieczne w pewnych przypadkach zastosowanie dawkowania poza tymi granicami.
Następujące przykłady są ilustracją wynalazku, przy czym przykłady I - VH ilustrują sposób wytwarzania związków wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku.
Przykład I. Kwa 5--j^ido-^-tic^fi^n(^lcan^ł^o]ks^^/lowy
Tytułowy związek został opisany przez Schicka J.W. i in. J.Am.Cłmm.Soc. 70:286 (1948) i był otrzymany według następującego postępowania. 25 ml (62,5 mmoli) objętość 2,5 M heksanowego roztworu n-butylolitu dodano powoli, wkraplaczem do ochłodzonych (suszy lód /2-propanol) 100 ml tntΓahydrofuzanfwngo roztworu 9,0 ml (64,2 mmoli) diizopropyloaminy. Podczas dodawania n-butylolitu roztwór utrzymywano w temperaturze poniżej -60°C. Po dodaniu usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono, żeby roztwór osiągnął temperaturę pokojową (22°C), a następnie ochłodzono go ponownie do temperatury poniżej -60°C. Do ochłodzonego naczynia reakcyjnego dodano powoli 3,2 g (25 mmoli) kwasu 2- tiofnnokarboksylowngo rozpuszczonego w 100 ml tetrahydrofuranu. W 30 minut po zakończeniu dodawania kwasu 2--tofenokarboksylowego do reakcji wprowadzono 17,2 g (87,8 mmoli) jodotrifluorometanu. Po 5 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury 0°C i zamrożono 50 ml wody. Zasadowy roztwór wodny przemyto 500 ml eteru etylowego. Roztwór eterowy ekstrahowano 50 ml 1N wodorotlenku sodu i te dwa roztwory wodne połączono i przemyto eterem. Zasadowy roztwór zakwaszono i ekstrahowano trzykrotnie 100 ml eteru etylowego. Suszenie roztworu organicznego bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie odsączenie i odparowanie dało surowe ciało stałe. Częściowe oczyszczenie uzyskano przez ponowne wytrącenie stałego produktu z ciepłego, wodnego etanolu i otrzymano 3,79 g słabo zanieczyszczonego produktu jako mieszaniny ciemno czerwonego ciała stałego i żółtych kryształów. Rekrystalizacja stałej mieszaniny dała 2,18 g (8,58 mmoli/34% wydajności) czystego produktu tytułowego jako jasno żółtych igieł, Łt. 132 - 134°C (heksany).
Analiza:
Obliczono dla C5H3JO2S: C 23,64 H 1,19%
Znaleziono: C 23,86 H 1,10%.
EIMS /m/z/: 254 (M+, zasada), 237 (M+, -OH, 79%), 209/M+, -CO2H, 5%/, 127 /M+ -J, 18%/ i 82 (C4H2S, 36%).
1HNMR (CDCl3) δ :7,50 (1H,, d, J = 3,9 Hz) i 7,29 (1H, d, J = 3,9 Hz), IR (CHCls): 2977 br, 2565, 1679 i 1410 cm'1.
Przykład Π. 5-r^,lN-(^ii^(ett^loamino/karbonylo]-2-tt(^f^n(^k;arbonaldehyd
Do roztworu kwasu 5-formylo-2--iofenok:urboksylowego [otrzymanego według Carpenter AJ. i in., Tetrahedron 41:3808 (1985)J (2,75 g, 17,61 mmoli) w 75 ml tetrahydrofuranu dodano 1,r-k£tfbonykKHimidazol (3,71 g, 22,88 mmoli), roztwór mieszano w atmosferze suchego argonu przez 2 i 1/2 godziny i traktowano nadmiarem gazowej dimetyloaminy. Roztwór odparowano w próżni do postaci oleju, który rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i ekstrahowano 1N kwasem solnym (2 x 50 ml), następnie 5% roztworem wodorowęglanu (2 x 50 ml). Każdą z warstw wodnych przemywano z kolei octanem etylu (2 x 50 ml) i połączone wyciągi organiczne suszono (siarczan magnezu). Zatężenie w próżni dało blado żółte ciało stałe (2,42 g, 75%). EIMS /m/z/: 183 (M+, 82 %), 154 (M+, - CHO, 7%), 139 (M+ --CH3/2N, zasada/ i 111 /M+ --CHa/aNCO, 59%/, ’hNMR (CDClą) δ : 9,91 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 6,40 tl^)„ 3,13 (6H, tar s). Materiał ten użyto bezpośrednio bez dasszego oczyszczania.
Przykład III
Kwas 5-1[N,N-Dimetyloaminokcarbonylo1-2- tiofenokarboksylowy
2,39 g (13,04 mmoli) porcję surowego 5-[N,N- dimetyloamino)kab0onyloj-2-tiofenokarbonaldehydu dodano do mieszanej zawiesiny tlenku srebra otrzymanego przez dodanie 2,20 g (57,13 mmoli) wodorotlenku sodu do 5,85 g (34,44 mmoli) azotanu srebra w 100 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 15 minut i przesączeniu przez wkładkę z ziemi okrzemkowej przesącz zakwaszono od pH 12 do pH 2 stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Wyciągi suszono (siarczan magnezu) i zatężono w próżni otrzymując białe ciało stałe (2,01 g, 77%). Próbkę analityczną otrzymano przez rozpuszczenie w ciepłym octanie etylu, t.t. 158-159°C.
Analiza:
Obliczono dla C8H9NO3S: C 48,23 H4,53 N7,03%
Znaleziono: C 48,20 H4,42 N6,79%
EISM /m/z/: 199 (M+, 68%), 155(M+ --CH3), zasada), 111 (M+- (CH3)2NCO, 44%), *HNMR (DMSO-de) δ : 7,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,09 (6H, s), IR (bromek potasu): 3430, 1710, 1594,1246 cm'1
Przykład IV. Hydrazyd kwasu 5-metoksykarbonylo-2-tio- tiofenokarboksylowego
Mieszaną zawiesinę kwasu 5-metoksykarbonylo-2- tiofenokarboksylowego (1,86 g, 10,0 mmoli) w 20 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni do prawie bezbarwnego oleju, który krystalizował w próżni. To ciało stałe rozpuszczono w 25 ml chloroformu i dodano kroplami do zimnego (5°C) roztworu bezwodnej hydrazyny (800 mg, 25,0 mmoli) w 25 ml chloroformu w atmosferze argonu. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie odparowano do sucha w próżni. Pozostałe ciało stałe zawieszono w 25 ml wody, mieszano 15 minut i odsączono, otrzymując prawie białe ciało stałe (1,79 g, 90%). Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację w etanolu, t.t. 198 - 200°C.
163 941
Analiza:
Obliczono dla C7H8O3S: C 41,99 H 4,03 N 13,99%
Znaleziono: C 41 88 H 3,91 N 13,86%
EEMS /m/z/: 200 /M+, 26%/, 169 /M+ -CH3O lub N2H3, zasada/, ’H- NMR /DMSO-Ć6 δ : 10,05 /1H, br s, 7,77 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 7,71 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 4,56 /2H, br s/, 3,82 /3H, s/ IR/bromek potasu/: 3319, 3285, 1723, 1618, 1264, 746 cm’1.
Przykład V. Kwas 4-metylotio-2-tiofe nokOboksylowy
Diizopropyloamidek litu otrzymany przez powolne dodawanie 31,0 ml (77,5 mmoli) 2,5 M n- butylolitu w heksanach do ochłodzonego (2- propanol)suchy lód) tetrahydrofuranowego roztworu (200 ml) diizopropyloaminy (11,0 ml, 78,5 mmoli) przy temperaturze reakcyjnej utrzymywanej poniżej -60°C. Po 15 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut a następnie ponownie ochłodzono do temperatury poniżej -70°C. 100 ml tetrahydrofuranowego roztworu 9,9 g (76 mmoli) 3-metylotiofenu [oteymanego według Nenrio G. i in., Tetrahedron 33,191 (1977)] dodano powoli przy temperaturze real^<^ji kontrolowanej na poziomie poniżej -70°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano 15 minut, a następnie nadmiar dwutlenku węgla przepuszczano przez roztwór. Roztwór ogrzano następnie do 10°C i zamrożono dodaniem 100 ml wody. Po mieszaniu przez kilka minut mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza i ekstrahowano 500 ml porcjami eteru etylowego. Warstwę organiczną ekstrahowano 100 ml 1N wodorotlenku sodu. Oba zasadowe roztwory wodne połączono, następnie przemyto 100 ml eteru etylowego i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Kwaśną mieszaninę wodną następnie ekstrahowano eterem etylowym (2 x 250 ml). Roztwór eterowy przemyto solanką, suszono siarczanem magnezu, odsączono i zatężono w próżni do 11,75 g (67, 4 mmoli) żółtego ciała stałego, którego NMR wykazało, że jest to mieszanina 3 : 2 izomerów (4- do 3-) wytwarzanego kwasu tiofenokarboksylowego. Ten surowy produkt mieszano w 50 ml porcjami eteru etylowego w ciągu 30 minut, następnie odsączono i przesącz zatężono w próżni do 8,69 g (49,8 mmoli)ciała stałego, które zawierało więcej niż 80% (oceniono przez NMR) kwasu 4-metylotio-2--iofenokiaboksylowego. Rekrystdizacja z chloroformu dała 4,11 g (23,6 mmoli) blado żółtego ciała stałego, t-. 118- 120OC (literaturowa t.t. 123 - 124°C), która była 95% kwasem 4-metylotio-2- tiofenokarboksylowym/czystość oznaczona NMR). Całkowita wydajność wynosiła 31%.
Przykład VI. Kwas 5-(N,N-dimetyloaminosulfonyio--2-tlofenoksarboksylowy
Diizopropyloamidek litu otrzymano przez powolne dodawanie 10,5 ml (26,3 mmoli) 2,5 M n-butyloUtu w heksanach do ochłodzonego (2- propanol)suchy lód)tetrahydrofuranowego roztworu (200 ml) diizopropyloaminy (5,0 ml, 35, 7 mmoli) przy utrzymywaniu temperatury reakcyjnej poniżej -6Q°C. Po 5 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury poniżej -70°C. Powoli dodano 100 ml tetrahydrofuranowego roztworu 3,4 g (17,8 mmoli) 2--N,N-dimetyloanmosu]fonylo)-tiofenu [otrzymanego według Slocum D.W. i in., JOC 38, 4189 (1973)] przy temperaturze reakcji regulowanej na poziomie poniżej -70°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut, a następnie przez roztwór przepuszczano pęcherzyki dwutlenku węgla. Roztwór ogrzano następnie do temperatury 0°C i zamrożono 50 ml IN wodorotlenku sodu. Do wodnego roztworu tetrahydrofuranowego dodano 300 ml porcję eteru etylowego i fazy rozdzielono w rozdzielaczu. Warstwę organiczną ekstrahowano 50 ml 1N wodorotlenkiem sodu. Oba zasadowe roztwory wodne połączono, przemyto 50 ml eteru etylowego i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Kwaśną mieszaninę wodną ekstrahowano eterem etylowym (2 x 100 ml). Roztwór eterowy przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezu, odsączono i zatężono pod próżnią do 3,86 g (15,6 mmoli) wytwarzanego kwasu tiofenokarboksylowego jako bezbarwnego ciała stałego, t.t 184- 185°C (literaturowa t.t. 170- 172°C). Całkowita wydajność wynosiła 87%.
Przykład VII. Kwas 5-amino/uleonylo-2-tiofenokarboksylowy
Diizopropyloamidek litu otrzymany przez powolne dodawanie 26,5 ml (66,3 mmoli) 2,5 M n-butyiolitu w heksanach dodano ochłodzonego /2-propanol/suchy lód/, tetrahydrofuranowego roztworu (200 ml) diizopropyloaminy (11,0 ml, 78,5 mmoli) przy temperaturze reakcji utrzymywanej poniżej -60°C. Po 5 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury poko14
163 941 jowej w ciągu 30 minut, a następnie ochłodzono ponownie do temperatury poniżej -70°C. Powoli dodano 100 ml tetrahydrofuranowego roztworu 3,26 g (20,0 mmoli) 2--aninosiufonylotiofenu [otrzymanego według Slocum D.W. i in., JOC 38, 4189 (1973)] przy temperaturze reakcji regulowanej poniżej - 70°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano 10 minut, po czym przepuszczano przez nią pęcherzyki dwutlenku węgla w nadmiarze. Roztwór ogrzano następnie do temperaury 2°C i zamrożono dodaniem 50 ml 1N wodorotlenku sodu. Do wodnego, tetrahydrofuranowego roztworu dodano 300 ml porcję eteru etylowego i fazy rozdzielono w rozdzielaczu. Warstwę organiczną ekstrahowano 50 ml 1N wodorotlenku sodu. Oba zasadowe roztwory wodne połączono, przemyto 500 ml eteru etylowego i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Kwaśną mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym (2 x 100 ml). Roztwór eterowy przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezu, sączono i odparowano w próżni, otrzymując 2,56 g (12,4 mmoli) kwasu tiofenokarboksylowegojako bezbarwnego ciała stałego. Rekrystalizacja z wody dała 1,79 g (8,6 mmoli) brązowego ciała stałego, t.t. 228 - 231°C (literaturowa t.t.231 - 232OC). Całkowita wydajność 43%.
Przykład VDI. 5-Chloro-3-(3-chioro-2-teeoiio)-2-oosmdolo-1-kiarbonamid
Nadmiar chlorku tionylu (3,5 ml, 48,0 mmoli)dodano do 0,85 g (5,2 mmoli) kwasu
3-chloro-2-tiooenok<urboksylowego [otrzymanego według Corrida C. i in., Heterocycles 23:1431 (1985] r^o^f^^^^^<r^c^Ie^gio w 50 md toluenu i calo.ć mieszirno w temperaturze pokojowej . Po dodaniu roztwór ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i otrzymano chlorek 3-chloro-3- tiofenokarbonylu. Odparowanie roztworu reakcyjnego dało chlorek kwasowy jako białe ciało stałe. Chlorek kwasowy rozpuszczono następnie w 4 ml N,N-dimetyloformamidu i powoli dodano do ochłodzonego /lód/woda/, mieszanego roztworu 5-chloro-2- oksmdolo- 1 ^-r^r^oniamidu (1,0 g, 4,7 mmoli) i 4--N,N- dimetyloamino/pirydynn/1,3 g, 10,5 mmoli/ w 10 ml N,N- dimetyloformamidu. Po 45 minutach pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej i po 2 godzinach obrabiano przez wylanie do mieszanego lodu/6N roztworu kwasu solnego. Utworzył się żółty osad. Osad ten odsączono, przemyto wodą i suszono, otrzymując 1,3 g zanieczyszczonego produktu jako żółtego ciała sttdego. Rekrystalizacja z kwasu octowego /heptanu (2:1) dała 0,77 g (2,2 mmoli) czystego związku tytułowego jako żółtych igieł, t.t. 222 - 224°C. Całkowita wydajność wynosiła 42%.
Analiza:
Obliczono dla C14H8CkN2O3S: C 47,34 H 2,27 N 7,89%
Znaleziono: C 47,59 H2,20 N7,92%.
EIMS /m/z/: 354/356/358 /M+, 12%/, 311/313/315 /M+ -CHNO, 31%/, 276/278 /M+ -CHClNO, 14%/, 193/195 /M+ -CHNO-CCHsClS, zasada/, 145/147 /CsHzClOS, 34%/. *H NMR /DMSO-Ć6 δ : 8,18 (1H, br s, wymienialny), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,60 (1H, br s, wymienialny), 7,23 (1H, dd, J = 8,5 Hz 2 Hz) i 7,19 (1H, d, J = 5,3 Hz), 13C NMR (DMSO-ds) 5 : 167,2, 152,5,134,7,129,4,129,3, US, 127,7,125,7
125,1 114,0, 122,2, 116,1, i 104,1 IR .bromek ρο^: 3336, 1732, 1618, 1555, 1335, 1274- i 1196 cm'1.
Przykład IX. 5-Chloro-3-/4-chloro-2-tenodo/-2-oksiodolo- 1-kiaboniamid
W 10 ml chlorku tionylu rozpuszczono 1,63 g (10,0 mmoli) kwasu 4- chloro-7-tiofeookarboksylowego [otrzymanego według Iriarte J. in., J.Het.Chem. 03:393 (1976)] i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po takim ogrzewaniu w ciągu 1,5 godziny odparowano nadmiar chlorku tionylu, otrzymując 1,88 g surowego chlorku 4-chloro-2-tiofenokarbonylu jako ciemno brązowego oleju. Ten chlorek kwasowy rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i powoli dodano do ochłodzonego (lód - woda) roztworu N,Ndimetyloformamidowego (40 ml) 1,75 g (8,33 mmoli) 5-chloro-2- oSsiodolo-1-karbonareidu i 3,05 g (25,0 mmoli) 47N,N- dimetyloamino/pirydyny. Reakcja była zakończona po 1 godzinie. Mieszaninę wylano do 100 ml kwasu solnego powodując utworzenie osadu. Surowe ciało stałe odsączono, suszono i rekrysttaizowano, otrzymując 1,89 g (5,3 mmoli, 64% wydajnościltytutowego związku jako żółtych igieł, t.t. 707 - 704oC (7-bulanoo).
Analiza:
Obliczono dla C74H8Cl2N7O2S: C 47,34 H 2,27 N7,89%
Znaleziono: C 47,08 H7,77 N7,81%
163 941
EIMS /m/z/: 354/356/358 /M+, 5%/, 311/313/315 /M+ -CONH, 25%/, 193/195 /M+ -CONH, C4HsCiS, zasada/ i 145/147 /CsHjClOS/, ’H NMR /DMSO-d6 δ: 8,8 8 HH, d, J = 1Hz/, 8,06/ 1H, br s/, 8,05/ 1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,75/ U, br s/, 6,97 /1H, br d, J = 8,6 Hz/ i 5,94 /1H, br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3380, 3220 br, 1741, 1620, 1540, 1575, 1375, 1270, 1195 i 1180 cm-.
Przykład X. 5-Chiobo-3-t5-thloro-2--tnoilo/-2-oksindolo- --karbon£anid
2,44 g/ 15,0 mmoli/handlowej próbki kwasu 5-chiobo- 2-tti^i^<^r^(.0^:rrł^oi^5^J^li^'wego i 10 ml chlorku tionylu poddano reakcji według postępowania z przykładu IX. Otrzymany surowy chlorek 5- chiobo-2-tiofenok;ab)onylu ważył 2,64 g i był oleistym ciałem stałym. Materiał ten sprzężono następnie z 2,42 g (11,5 mmoli) 5- chloro-2-oksindolo-1-k^rboniunidu w obecności 3,52 g (28,8 mmoli) 4-tN,N-tliinetyloίnnino/pirydyny jak w przykładzie IX. Obróbka dała 4,33 g wilgotnego, surowego produktu. Suszenie i rekrystalizacja dała 2,99 g (8,42 mmoli, 73% wydajności) tytułowego związku jako żółtego, krystalicznego materiału, t.t 220 - 222°C (2-butanon). Analiza: Obliczono dlaCnHsCh^OsS: C 47,34 H 2,27 N 7,89%
Znaleziono: C 47,32 H 2,21 N 7,80%
ACE/EIMS /m/z/: 354/356/358/M+, 22%/, 311/313/315/M+ -CONH, 60%/, 193/195/M+ -CONH-dClS, zasada/ i 145/147 C5H2OOS/. ‘H NMR^^S^-d6 δ : 8,31 /1H, d J = 3,5 Hz/, 8,05 /1H, br s/, 8,01 /1H, d, J = 8 Hz/, 7,09 /1H, br d, J = 3,5 Hz/, 6,89 /1H, br d, J = 8 Hz/ i 4,86/ 1H, br s, wymienialny/. IR /bromek potasu/: 3640,1745,1640,1565,1380,1355,1280 i 805 cm1
Przykład XI. 5-Chlobo-3-t3-bromo-3-tenylo/-2-tksindoio-1-kkabonamid
Stosując postępowanie z przykładu VIII, 207 g (10,0 mmoli) kwasu 3-bromo-2-tiofenokαrboksylowego [otrzymanego według Meinecke M.G. i in., Synthesis, 327 (1980)] poddano reakcji z 1,1 ml (15,0 mmoli) chlorku tionylu, otrzymując 227 g surowego chlorku kwasowego jako ciała stałego. 10 ml N,N-dimetyloformamidowego roztworu 2,27 g (10,0 mmoli) chlorku
3-bromo-t-tiofenyloika·bonylu poddano reakcji, według przykładu VIII z 1,75 g (8,33 mmoli) 5- chlobo-2-oksindoio---karbon;rnidu w obecności 3,05 g (25,0 mmoli) 4-tN,N-dimetyloαmtno)pirydyny w 40 ml N,N-dimetyloformamidu. Obróbka mieszaniny reakcyjnej dała 3,28 g ciemno pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja tego ciała stałego dała 1,63 g (4,08 mmoli, 41% wydajności) tytułowego związku jako pomarańczowego, krystalicznego ciała stałego, t.t. 216 - 217°C (2-butanon).
Obliczono dla Cl4H8BbClN2O8S: C 42,08 H2,02 N7,01%
Znaleziono: C 42,15 H2,05 N7,00%
ACE/EIMS /m/z/: 398/340/402 /M+ 8%/, 355/357/357 /M -CHNO, 22%% 227SIT27, /M+ -CHNO-Br, 13%/193/195 /M -CHNO-C^Brs, 89%/ i 69 /nieznany, za^aa, ‘H NMR /DMSO-d6 postać ketonowa: 8 7,25 /1H, br s, wymienialny/, 8,10 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,87 /1H, d, J = 5 Hz/, 7,81 /1H, br d, J = 1,5 Hz/, 7,54 /1H, br s, wymienialny/, 7,21 /2H, m/ i 5,70 /1H, br s, wymienialny/, postać enolowa: 8 10,27 /1H, br s, wymienialny/, 8,19 /1H, br s, wymienialny/,8,13 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,91 /1H, d, J = 5 Hz/, 7,81 /1H, br d, J = 1,5 Hz/, 7,60 /1H, br s, wymienialny/, 7,25 /1H dd, J = 8,5, 1,5 Hz/ i 7,23 /1H, d, J = 5 Hz/. ‘‘C NMR /DMSO-d6 δ : 167,0, 162,2, 152,4, 134,6, 130,2, 129,8, 127,6, 125,5,124,9, 121,1, 116,0, 11,5 i 103,8, IR /bromek potasu/ 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752,1374, 127, 1267 i 1196 cm-.
Przykład XII. 5-Chiobo-3-/4-t)romo-2-tenoilo/-2-oks:indoio- 1-karbonaanid
Zgodnie z postępowaniem z przykładu IX, 2,48 g /12,8 mmoli/ kwasu 4-bromo-2-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Lawessona S.O., Arkiv. for Kemi, 11:317 (1957)] i 10 ml chlorku tionylu połączono i ogrzewano. Reakcja dała 299 g chlorku 4-brono-2- tiofenokarbonylu jako ciemnego oleju. Postępując według przykładu IX, ten chlorek kwasowy, 2,11 g (10,0 mmoli) 5-chlobo-2- oksmdolo-1-kίabon<rιnidu i 3,67 g (30,0 mmoli) 4--N,N- dimetyioamino)pirydyny poddano reakcji w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano 4,03 g surowego, pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja dała 2,67 g (6,68 mmoli, 66,8% wydajności) tytułowego związku jako żółtego, krystalicznego ciała stałego, t.t. 217 - 219°C (rozkład) (2-butrnon).
yĄi Γ| θΐ 17.fł *
Obliczono dla C14H8BrClN2O3S: C 42,08 H 2,02 N7,01%
Znaleziono: C 42,07 H 2,00 N 7,04%
EIMS /m/z/: 398/340/402 /M+, 1%/, 355/357/359 /M+ -CHNO, 8%/, 193/195 /M+ -CHNO-C^BrS, zasadni 189/191 /C5H2BrOS, 35%/, ]H NMRDMSO-d6 δ : 811 /1H, d, J = 6, 6 Hz/, 8,06 /1H, br d, J = 1,2 Hz/, 8,05 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,86 /1H, bz s/, 6,98 UH, dd, J = 8,5,
1,2 Hz/ i 6,05 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3384,3228 br, 1741, 1620,1588,1573, 1375,1269, 1193 i 1180
Przykład ΧΠΙ 5-Chlozo-375-bromo-2--enoilo/-2-kksindolo- 1--^aał^(3niu^id
Postępując według przykładu IX, 2,07 g /10,0 mmoli/ dostępnego w handlu kwasu 5-bromo-2-kiofenokaJboksylowego poddano reakcji z 10 ml chlorku tionylu, otrzymując 2,35 g surowego chlorku 5-bromo-2- tiofenokarbonylu jako czerwonego oleju. Cały surowy chlorek kwasowy sprzężono z 1,76 g (8,33 mmoli) 5-cώoro-2-kfsindolo-1-k£aboniunidu w sposób z przykładu IX, stosując 3,05 g (25,0 mmoli) 8-jN,N-kimntyloamino/pirydynę i 50 ml N,N-dimetyloformamidu. Kwaśna obróbka dała ciało stałe, które rnkrystalizowano, otrzymując 1,77 g (4,43 mmoli) 53% wydajności tytułowego związku jako czerwonawo brązowe kryształy, t.t. 228 - 229°C (tntrahydrofuzan).
Obliczono dla CuH8BrClN2O3S: C 52,08 H2,02 N7,01%
Znaleziono C 42,25 H 1,97 N6,77%
ACE/EIMS /m/z/: 397/399/401 /M 5%/, 354/356/358 /M+ -CHNO, 17%/ i 193/195 /M -CONH-iCftBrS, zasada/, XH NMR /DMSO-dć/ δ 8 8,1911H, d , J = 4 Hz/, 888 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,06 /1H, bz s/, 7,29 /1H, br d, J = 4 Hz/, 7,02 /1H, br d, J = 885 Hz/ i 6,24 11H , br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3386, 3208 br, 1750,1569, 1344,1203 i 794 cm1.
Przykład XIV.5-ChloΓo-3-/5kodo-2-tenoilo/-k-kfsindofo---kkΓZonίanid
Postępując według przykładu IX, 1,96 g /7,72 mmoli/ kwasu 5--odo-2-jiofenokarboksylowego/ otrzymanego według przykładu I/ mieszano z 10 ml chlorku tionylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcja dała 2,10 g surowego chlorku 5-jodo2-tiofenokarbonylu jako żółteo ciała stałego. To żółte ciało stałe rozpuszczono 10 ml N,N-dimetyloformamidu i powoli dodano do 40 ml N,N-dimetylofozmamidowego roztworu 1,75 g (8,33 mmoli) 5-cłllfro-2-kίkmdolo-1-kanbonianidu i 3,05 g (25 mmoli) 8--N,N-dimntyloamino)pryk dyny według przykładu IX. Obróbka dała 3,18 g zanieczyszczonego produktu jako pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja w tetrahydrofuranie dała 1,47 g /3, 29 mmoli, 40% wydajności/ czystego związku tutułowego jako lekko pomarańczowych kryształów, t.t. 230 232°C.
Analiza:
Obliczono dla Cl8H8ClN2O3S: C 37,65 H 1,81 N 6,27%
Znaleziono: C 37,93 H 1,73 N6,13%
EIMS /m/z/: 846/888 /M* -CHNO, 13%/, 237 /CąHJOS, 39%/ i 193/195 /M* -CONHC8H3dS, zasada/, 1h NMR /DMSO-d6 δ 8 8,05 11H, J 8,5 Hz, J^,0011^ Ζγ s4, 7,2011H, d , J = 4,0 Hz/, 7,38 /1H, br d, J = 4,0 Hz/, 7,01 /1H, br d, J = 8,5 Hz/ i 5,37 /1H, br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 i 1373 cm'1
Przykład XV. 5-Chloro-374,5-dibromo-2-tenoiloj-2- oksindolo-1-karbonamid
Stosując postępowanie z przykładu IX, 2,86 g (10,0 mmoli) dostępnego w handlu kwasu 8,5-dibzomo-2-jiofen;d:arboksylowego dodano do 10 ml chlorku tionylu, otzzymującjndnorodną mieszaninę. Ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej pomogło w homogenizacji roztworu. Odparowanie roztworu reakcyjnego dało 3,15 g surowego chlorku 8,5-dibromo-2--iofenok£U·bonylu jako brązowego oleju. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w 10 ml N,N- dimetyloformamidu i dodano powoli do 1,76 g (8,33 mmoli) 5-chloro-2-k0smdolo---kaΓbon;nnidu i 3,05 g (25,0 mmoli) 4-jN,N-dimetyloianino/pirydyny w 40 ml NN-dimetyloformamidu w warunkach z przykładu IX. Obróbka dała 2,82 g pomarańczowego ciała stałego, które rekrysttdizowano z 2-butirnonu, pzzy czym otrzymano 1,61 g (3,37 mmoli, 40% wydajności) czystego produktu tytułowego jako żółtego ciała stałego, t.t 229 - 231°C.
163 941
Analiza:
Obliczono dla Ci^BnClNzCbS: C 35,14 H 1,47 N 5,85%
Znaleziono: C 35,34 H 1,34 N 5,66%
ACE/EIMS /m/z/: 476/478/480/482 /M+ 4%/, 435/435/437/439 /M+ - CHNO, 23%/, 267/269/271 /CsHBr2OS, 28%/ i 193/195 /M+ -CONH- C^B^S, zasada/, ’H NMRD>MSO-d6 δ : 8,62 / 1H, s/, 8,14 / 1H, br s/ 8,05/ 1H, d, J = 8,5 Hz/, 6,93 /1H, br d, J = 8,5 Hz/, i 6,86 /1H, brs, wymienialny/, IR/bromek potasu/: 3397,3338 br, 1748,1614,1574,1375,1193 i 816 cm1.
Przykład XVI. 5-Chloro-374-metyloiio-2-ten()ilo1-2-oksmdolo-1-kaabonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. Reakcja 1,74 g (10,0 mmoli) kwasu 4-metylotio-2-iofenokaaboksylowego /otrzymanego według przykładu V/ z 10 ml chlorku tionylu dało 2,02 g chlorku 4-metylotio-2- tiofenokarbonylu jako żółtego ciała stałego. Chlorek kwasowy sprzężono z 1,75 g (8,33 mmoli) δ-cjdoro-2-ofkmdolOl1-kaΓbonamidu w obecności 3,05 g (25 mmoli) 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny jak opisano w przykładzie IX. Obróbka dała 4,56 g pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja surowego, pomarańczowego ciała stałego dała 1,40 g (3,83 mmoli), 46%/ czysty produkt tytułowy jako żółtawo pomarańczowe ciało stałe, t.t. 216 - 219°C (tetrahydrofuran).
Analiza:
Obliczono dla C^nClNjCsSi: C 49,11 H3,02 N7,6%
Znaleziono: C 49,06 H3,09 N7,53%
EIMS /m/z/: 366/368 /M*, 6%/, 323/325 /M+ -CONH, 20%/, 193/195 /M+ -CONH-C5H6S2, 43%/, 157 /C6H5OS2,66%/, i 130 /C5H6S2, zasada/, ’h NMR /DMSO-d6 δ: 8,09 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,05 /1H, br s/, 7,96 /1H, br s/, 7,51 /1H, br s/, 7,08 /1H, br d, J = 8,5 Hz/, 6,16 /1H, br s, wymienialny/ i 2,52 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3387, 3220 br, 1741, 1616, 1588, 1376, 1195 i 1185 cmPrzykład XVII. 5-Chloro-3-/5-metylotio-2-tenoifoO-2- oksmdolo-1-k;abonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX, 1,74 g (10,0 mmoli) próbkę kwasu 5-mntylotio-2- tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Enight D.W. i in., J.Chnm.Soc.P.T.I, 751 (1983)1 przekształcono w 1,93 g odpowiedniego chlorku kwasowego przez reakcję z 10 ml chlorku tionylu. Chlorek kwasowy poddawano bezpośrednio rekacji z 1,75 g (8,33 mmoli) 5-chloro-2-olkmdolo-1-kia:-bon&tnidu w obecności 3,05 g (25 mmoli)
4-1N,N-dimetyloamino/pirydyny jak opisano w przykładzie IX. Obróbka wodnego kwasu dała 3,02 g pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja zanieczyszczonego, pomarańczowego ciała stałego z tatrahydrofuranu dała 1,31 g (3,57 mmoli, 43% wydajności) czystego 5-chloro375-mntylotfo-2-tnnoilo/-2-okaindolo-1-kaabonamidu jako pomarańczowego ciała stałego. Określenie temperatury topnienia wykazało, że materiał najpierw topnieje w temperaturze 180°C, następnie tężeje i następnie topnieje w temperaturze 247 - 250°C (rozkład).
Analiza:
Obliczono dla C15H11CIN2O3S2: C 49,11 H3,02 N7,64%
Znaleziono: C 48,92 H2,90 N7,52%
EIMS /m/z/: 366/368 /M+ 16%/323/325 /M+ -CONH, 23%/, 193/195 M+ -CONHC5H6S2, 30%/, 157 /C6H5OS2, 83%/ i 130 /C5H2S2, zasada/, 1 NMR/DMSO-cd/ 8 : 8,11 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 8,09 / 1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,96 /1H, br s/, 7,12 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 7,08 /1H, br m/, 5,43 /1H, br s i 2,63 /3H, s/ IR /bromek potasu/: 3362, 3191 br, 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 i 1190 cm-.
Przykład XVIII. 5-Chloro-3-/3-mntoksy-2-tnnoifo02- oksindolo-1-kia‘bonamid
2,00 g 112,69 nmioiit pr^ó^ł^lcę lwaasu 3-mefokso-Ot ifonenokarboksylowego [otrzymaimego według Gronowitza S., Arkiv. for Kemi., 12:239 (1958)] poddano reakcji z 10 ml chlorku tionylu według przykładu IX. Odparowanie nadmiaru chlorku tionylu pozostawiło 2,17 g chlorku
3-metoksy-2-0iofenoksyk;u·bonylu jako krystalicznego ciała stałego, t.t. 86 - 88°C. Chlorek kwasowy sprzężono z 2,16 g (10,24 mmoli) 5-chloίΌ-2-okaindolo-1-0ίU·bonamidu w obecności 3,30 g (27 mmoli) 4-0N,N-0imetylofani.no/pirydyny, według postępowania z przykładu IX. Zakwaszenie i odsączenie dało żółte ciało stałe, które oczyszczano przez rekrystalizację otrzy18
163 941 mując 1,04 g (2,96 mmoli), 29% wydajności/ 5-chloro-3-t3-meto]kSl-3--enoiio/-2-ofs/ndolo-1karbonamidu jako żółtego ciała stałego, t.t. 272 - 274°C (kwas octowy).
Analiza:
Obliczono dla C^HuClNzOąS: C 51,36 H 3,16 N7,99%
Znaleziono: C 50,77 H 3,28 N7,81%
EIMS /m/z/: 350/352 M+, 13%/, 307/309 /M+ -CONH, 21%/, 193/195 /M+ -CONHCsHeOS, 92%/, 141 /CóH5O2S, 78%/ i 114/C5H6O2S, zasada/, !H NMR (DMSO-dWÓ: 8,26 /1H, br s/, 8,13 /1H, d, J = 8 Hz/, 7,92 /1H, d, J = 5 Hz/, 7,69 /1H, br s/, 7,56 /1H, br s, wymienialny/, 7,23 /1H, dd, J = 8,1,5 Hz/, 7,19 /1H, d, J = 5 Hz/ i 3,68 /3H, s/, IR (bromek potasu): 3375,3230 brs, 1745, 1574, 1383 i 1074 cm'1
Przykład XIX. 5-Chloro-3-/4-metoksy-2-taeoilo/-2-of5Sϊdolo-1-kίU·bonίanidu
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. 1,39 g (8,22 mmoli) próbkę kwasu 4-metoksy-2-tiofenok<aboksylowego [otrzymanego według Gronowitza S., Arkiv. for Kemi., 12:239 (1958)] przekształcono w 1,19 g czystego chlorku kwasowego (temperatura wrzenia 58 - 60°C) 0,03 mm/ za pomocą 10 ml chlorku tionylu. Chlorek kwasowy sprzężono z 1,18 g (5,61 mmoli) 5-chloro-2-oksmdolo-1-karbon<unidu w obecności 1,73 g (14,13 mmoli)
4--N,N-dimetyloianino/pirydyny otrzymując 1,88 g surowego produktu po obróbce kwasowej. Rekryssaalzaajja dała 1,39 g (3,96 mmoli, 71% wydajności) czystego 5-chloro-3-/4-metoksy-2tenoilo/-2-o]kSndolo-1-kίa·bon^anidu jako żółtego ciała stałego, t.t. 221 - 233°C (kwas octowy).
Analiza:
Obliczono dla C15HnClN2O4S: C 51,36 H3,16 N7,99%
Znaleziono: C 51,16 H3,11 N7,84%
EIMS /m/z/: 350/352 /M+, 27%/, 307/309 /M+ -CONH, 71%/, 193/195 /M -CONHCsHsOS, zasada/, 141 /CćHsO^iS, 52%/, i 114/C5H6O2S, 50%/. ’H NMR/DMSO-dć/δ : 8,08 /1H, d, J = 8 Hz/, 7,92 / 1H, br s/, 7,76 /1H, br s/, 7,10 /1H, br d, J = 8 Hz/, 6,93 /1H, br s/, 5,36 /1H, br s, wymienialny/ i 3,80 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3388, 3216 br, 1746,1613,1588,1376 i 1189 cm'1
Przykład XX. 5-Chloro-3-/5-metoksy-2-tanoilo/-2-oksmdolo-1-k;n'bonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. Reakcja 10 ml chlorku tionylu z 1,75 g /11,06 mmoli/kwasem 5- mttoksy-2--iofenok£^boksylowym [otrzymanym według Sice, J., J.Am.Chem.Soc. 75:3697 (1953)] dała 1,83 g odpowiedniego chlorku kwasowego jako brązowego oleju. Sprzęganie chlorku 5-metoksy-2- tiofenokarbonylu z 1,82 g (8,63 mimoli) 5-chloro-2-oksmdolo-1- karbonamidu w obecności 2,66 g (21,76 mmoli) 4--N,Ndimetyloamino/pirydyny dało 3,11 g surowego produktu jako żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała 0,67 g czystego δ-chloro-3-t5-metoksy-2-tenniio/-2-ofs/ndolo-1 karbonamidu jako żółtego ciała stałego, t.Ł 180 - 182°C.
Analiza;
Obliczono dla C15HnClN2O4S: C 51,36 H3,16 N7,99%
Znaleziono: C 51,15 H 3,07 N7,77%
EIMS /m/z/: 350/352 /M+ 22%/, 307/309 /M+ -CONH, 81%/, 193/195 /M+ -CONHC5H6OS, 75%/, 141 /CefcOzS, 98%/ i 114/C55H6O2S, zasada/, ’H NMR/DMSO-d6tó :8,11 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,04 /1H, br s/, 7,90 /1H, br s/, 7,12 /1H, br s/, 6,52 /1H, br s/, 4,92 /1H, br s/, i 4,0 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3393,3200 br, 1755,1605,1585,1544,1489,1423,1301 i 1052 cm’1
Przykład XXI. 5-Chloro-3-/5-etoksy--anoilo/-2-oks/ndolo- 1-kiabonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. Reakcja 1,39 g (8,07 mmoli) kwasu 5-etoksy-2--iofenokaaboksylowego [otrzymanego według Sice J., J.Am.Chem.Soc., 75:3697 (1953)] z 10 ml chlorku tionylu dała 1,05 g (5,51 mmoli)(68% wydajności) czystego chlorku kwasowego po destylacji (temperatura wrzenia 72 - 75°C(0,1 mm) jako nisko wrzącego ciała stałego. Acylowanie 0,94 g (4,46 mmoli) 5-c choro-2-ofs/ndolf-ł-karbonamidu 1,02 g (5,35 mmoli) chlorkiem 5-etoksy-2-tiofenofaaronylu w obecności 1,37 g (11,23 mmli) 4-tN,N-dimetyloammo)pirydyny dało 1,50 g surowego, żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja surowego ciała stałego w kwasie octowym dała 0,20 g (0,55 mmoli), 12% wydajności czystego związku tytułowego jako żółtego ciała stałego, t.t. 183 - 185°C
163 941
Analiza:
Obliczono dla C16H13CIN2O4S: C 52,67 H 3,59 N 7,68%
Znaleziono: C 52,70 H 3,49 N 7,60%
EIMS /m/z/: 364/366 /M+, zasada/, 321/323 /M+ -CONH, 80%/, 193/195 /M -CONHCsHgOS, 74%/, 155 /C7H7O2S, 72%/ i 128 /CeHgOS, 78%, Ή NMR /DMSO-d6 δ : 8,)011H , d, J = 8,5 Hz/, 8,04 /1H, br s/, 7,90 /1H, br s/, 7,10 /1H, br s/, 6,50 /1H, br s/, 4,63 /1H, br s, wymienialny/, 4,26 /2H, br q, J = 7 Hz/ i 140 /3H, t, J = 7 Hz/, IR /bromek potasu/: 3394, 3209 br, 1752,1609, 1585,1481, 1375, 1352 i 1296 cmPrzykład XXII. 5-ChLoro-3-14-anetokuy-2-leeoilo/-2-dOatndolOl--k;n‘bonnaoid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. Reakcja 15 ml chlorku tionylu z 3,58 g /19,23 mmoli/ kwasu 4- acetoksy—tiofenokaaboksylowego [^otrzymanego według BohlmannaF. i in., Chem.Ber. 106:497 /1973/] dała żółty olej. 3,32 g/16,22 mmoli/ próbka chlorku 4-acetoksy-2-tiofenokaabonylu sprzężona z 2,85 g /13,52 mmoli/ 5-chLori--2oaumdolo-1-karbon^noidu w obecności 4,16 g /34,07 mmoli/ 4-HN,lN-diiu(;t)^l<^^ino/pirydyny dała 5,40 g surowego, żółtego produktu. Oczyszczanie przez krystalizację dało 4,18 g /11,02 mmoli, 82%/ czystego związku tytułowego jako żółtego ciała stałego, ŁŁ 222 - 224°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla CKiHnCl^OsS: C 50,73 H 2,93 N7,40%
Znaleziono: C 50,53 H2,89 N7,22%
EIMS /m/z/: 378/380 /M+, 3%/, 335/337 /M -CONH, 12%/, 293/295 /M+ -CONHCOCH2, 9%/, 193/195 -CONH-C6H6O2S, zasada/, 169 /C7H5O5S, 24%/ i 127 /C5H3O2S,
71%/, Ή NMR /DMSO-d6 δ : 8,15 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 8,07 /1H, d, J = 8,5/, 8,01 /1H, br s/, 7,52 /1Hi br s, 70)3 11H br di J = 8,5 Hz, 5,03 /1H br s wymieniany/ i 2,29 /3H s/ IR /bromek potasu/:3389, 3217 br, Π77>, 1742, 1618,1589, 1369 i 1210 cmPrzykład XXHI. 5-Chloro-3/5-acetylcd2-tenoilol-2- oksmdolo-1-kiabonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. W pierwszym etapie 2,0 g //1177 mmoU/ kwasu 5-dactylo-tiofennkarboksylowego lootrymanego wedduu Tomasa
S.D. i in., J.Hgt.C0em., 3:104 /1966/] traktowano 15 ml chlorku tionylu. Odparowanie nadmiaru chlorku tionylu dało żywicowatą pozostałość, którą rozpuszczono w czterochlorku węgla, otrzymując 0,92 g /4,88 mmol///42% wydajności/ chlorku 5-acetylo-d-dtifegnkasbonylu jako lekko pomarańczowego ciała stałego, t.t. 78 - 80°C. Następnie 0,90 g /4,77 mmoli/ chlorku kwasowego poddano reakcji z 0,83 g /3,95 mmoli/ 5-chloro-2-o0slndolOl--kaabonamidem w obecności 1,22g/9,96 mmoli/4-N,N-dimgtyloammo/pirydyny i otrzymano 1,42_ g/3,91 mmoli, 99%/ czystego związku tytułowego, po wodnej obróbce kwasowej i suszeniu, jako pomarańczowe, żółte-ciało stałe, t.t. 218 - 221°C.
Aeal/yn:
Obliczono dla Cn6H-lClN2O4S: C 52,97 H3,06 N7,72%
Znaleziono: C 52,76 H3,01 N7,58%
EIMS/m/z/: 362/364/M+, 1%/, 319/321 /M -CONH, 7%, 193/195 /M+ -CONH-CeHOS, 58%/ i 153 /C7H5O2S, zasada/, JH NMR /DMSO-d6 δ : 8,0 811H , d, J / 8,5 Hz, ,,7711H, d , J = 4 Hz/, 8,01/ 1H, br d, J = 1,5 Hz/, 7,92 /1H, d, J = 4 Hz/, 7,07 /1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz/, 5,22 /1H, br s, wymienialny/ i 2,60 /3H. s/, IR /bromek potasu/: 3379, 3170 br, 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354, 1263 i 1194 cm4.
Przykład XXTV. 5-C0loro-3d4-metylosuLfonylu-2-tgnoilo/- 2-oksindolOl1-karboeamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. Reakcja 10 ml chlorku tionylu z 1,39 g /6,7 mmoli/ kwasu 4-metylosulfΌnyio-2-tiofgeoaarbokuylowego[ob·zymanego według Arndta F. i in., Chem.Ber., 94:1757 /1991/] dała 1,54 g surowego chlorku kwasowego jako ciała stałego. Całą ilość chlorku 4-meΐylosulfonylo-2-tiofenokarboeylu sprzężono z 1,28 g /6,1 mmoli/ 5-chloro-2-dksmdoLOl 1 -kaabonamidu w obecności 2,24 g /18,3 mmoli/
4-dN,N--iimetyloamino/pirydyny. Obróbka kwasowa dała 2,28 g surowego produktu jako pomarańczowego oleju stałego. Renaryutaliyacja z 2-buttmonu dala dwa rzuty lekko zanieczyszczonych kryształów ciała stałego, które w łącznej masie stanowiły 2,18 g. Dalsze oczyszczanie przez
163 941 reakrystidizację dało 1,19 g /2,98 mmoli, 49% wydajności/ czystego 5-chloro-3-/4-metylo/ulfonylo-2--enoilo/-2-oks/ndolo-ł-kaabonćunidu jako żółtego, krystalicznego ciała stałego, t.t. 228 - 230°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla C15HnClN2O5S: C 45,17 H 2,78 N7,02%
Znaleziono: C 45,05 H 2,68 N 6,83%
EIMS /m/z/: 398/340 /M+, 3%/, 355/357 /M -CHNO, 24%/,
193/195 /M+ -CHNO-C5H6O2S2, zasada/ i 189 /C6H5O3S2, 39%/, ‘Η NMR /DMSO-d6 δ : 8,83 /1H, d, J = 1Hz/, 8,43 /1H, br s/, 8,12 /1H, br d, J = 1,5 Hz/, 8,03 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 6,91 /1H, dd, J = 8,5,1,5 Hz/, 5,05/1H, wymienialny/i 3,24/3H, s/. IR /bromek potasu/: 3380, 3206 br, 3084, 1732,1574,1311 i 1138 cm4.
Przykład XXV. 5-Chiofo-3-/5-metylosuefonylo-2-tenoilo/-2- oksindolo-1 -ktabonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. 2,06 g /10,0 mmoli/ próbkę kwasu 5-metylo/uleonylo-2--tofenokarboksylfwego [otrzymanego według CymermanCraig J. i in., J.Chem.Soc., 237 /1954/] poddawano reakcji z 10 ml chlorku tionylu, otrzymując 2,14 g surowego chlorku kwasowego jako ciała stałego. Reakcja 1,75 g /8,33 mmoli/ 5-chloro2-oksindflo-1-kίa·bon;umidu z chlorkiem 5-metylo/utfonylo-2-ttofenokarbonylu w obecności 3,05 g /25,0 mmoli/ 4-tN,N-dimettyo;αmno/pirydyny dała 3,17 g surowego produktu po obróbce kwaśnej. Jednorazowa reaktysstalLzacja z kwasu octowego dała 2,31 g /5,80 mmoli, 70% wydajności/ czystego 5-c]hloro-3/5-metylo/ulfonylo-2-tenollot-2- oksindolo-1 -kaabonamidu jako głęboko pomarańczowego ciała stałego, t.t. 212 - 214°C.
Analiza:
Obliczono dla C15HnClN2O5S2: C 45,17 H 2,78 N7,02%
Znaleziono: C 45,15 H 2,78 N 6,75%
EIMS /m/z/: 398/400 /M+ 2%/, 355/357 /M+ -CHNO, 21%/, 193/195 /M+ -CHNOC5H6O2S2, zasad/ i 189 /C6H5O2S2, 23%/, 1h NMR /DMSO- d6 δ : 8,34 /1H, d, J = 4 Hz/, 8,06 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 7,99 / 1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,69 /1H, br d, J = 4,0 Hz/, 6,89 /1H, dd, J = 1,5 Hz/, 5,76 /1H, br s, wymienialny/ i 3,52/3H, s/, IR /bromek potasu/: 3363,1162 br, 1712,1580, 1318 i 1148 cm'!
Przykład XXVI. 5-Chloro-3-t5-tN,N-dimetylosulfonamidot-2- tenoilo]-2-oksindolo1-kitfbon£amid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. Reakcja 10 ml chlorku tionylu z 2,35 g /10,0 mmoli/ kwasu 5--N,N- dimetylo/uefonamidot-2-tiofenokarboksylowego/otrzymanego według przykładu VI/ dała 2,58 g zanieczyszczonego chlorku kwasowego jako ciała stałego. 2,54 g próbkę chlorku 5-/N,N- dlmeaylosUlfonamido/-2-ttoeenokarbonylu sprzężonego z 1,75 g/8,33 mmoli/ 5-t;hloro-2-okamdolo-1-kaa·bon;^nidu, stosując nadmiar 3,05 g /25,0 mmoli/ 4-tlN,l^^dim¢ϊtt^l<^^mi^(^//^i:rydyny, otrzymując 3,55 g surowego produktu jako pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja surowego produktu dała 2,40 g /5,61 mmoli, 67% wydajności/ czystego związku tytułowego jako żółtawo pomarańczowego ciała stałego, t.t. 227 - 230°C /2-butanon/.
Analiza:
Obliczono dla C16H14ClN3O5S2: C 44,91 H3,30 N9,82%
Znaleziono: C 45,02 H3,26 N9,62%.
EIMS /m/z/: 427/428 /M+, 2%/, 384/386 /M+ -CHNO, 18%/, 218 /C7H8NO3S, 26%/ i 193/195/M+-CHN0-C6H9NO2S2, zasada/, JH NMRDMSO-d6 δ :8,50 /1H, d, J=3,9Hz/, 8,13 /1H, d, J=1,5 Hz/, 8,06 /1H, d, J=8,5 Hz/, 7,60 / 1H, d, J=3,9 Hz/, 6,96 /1H, dd, J=8,5 1,5 Hz/, 5,65/1H, brs, wymienialny/ i 2,71/6H, s/, IR /bromek potasu/: 3454 br, 3336, 1729,1595,1566, 1335, 1209 i 1155 cm-.
Przykład XXVI5.5-CflOΓO-3-/4-meioksyma/yio-2-tenoilo/-2-oksindolo-1-kίarbonamid
Tytułowy związki otrzymano według postępowania z przykładu IX. 1,40 g /8,13 mmoli/ próbkę kwasu 4-meaoasymetyio-2- tiofenokarboksylowtgo [otrzymanego według Nemo N. i in., Cell.Czech.Chem.Comm., 39:3527 /1974/] traktowano 10 ml chlorku tionylu i otrzymano surowy chlorek kwasowy. Frakcjonowana destylacja oddzieliła 0,89 g czystego chlorku 4-metoksymetyio-2- tioeenokarbonylu, temperatura wrzenia 65 - 67°C 10,05 mm/. Reakcja 0,88 g /4,61
163 941 mmoli/ chlorku kwasowego z 0,81 g /3,84 mmoli/ 5-chloro-2-oksindflot1-kίu·bonnaΏidu w obecności 1,18 g 19,61 mmoli/ 4-tN,N-dimetyloi&mino/pirydyny dała 1,27 g wyodrębnionego, pomarańczowego ciała stałego po kwasowej obróbce wodnej. Rekrystalizacja pomarańczowego ciała stałego, a następnie chromatografia na żelu krzemionkowym dała 0,32 g /0,88 mmoli/ 32% wydajności/ czystego 5-chloro-3-t4-metoksymetylo-2-lenoi]o/-2-oksindolo-1-k£abon£anidu jako zielonkawo żółtego ciała stałego. t.t. 193 - 195°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H13ClN2O4S: C 52,67 H 3,59 N 7,68%
Znaleziono: C 51,56 H 3,38 N 7,51%
EMIS/m/z/: 364/366/M+, 21%/, 332/334/M -CH3OH, 12%/, 321/323 /M+-CHNO, 20%/, 289/291 /M+ -CHNO, -CH3OH, 56%/, 193/195 /M+ - CHNO-CeHsOS, zasada/ i 155 /C7H7O2S, 44%, Tl NMR /DMSO-d6 δ : 8,09 /1Hc d , J=8,5 Hzł, 7,8 8 /1H , rr sł, 7,0511H, br sł, 7,7 1 11H, br s/, 7,10 /1H, br ds, J=8,5 Hz/, 4,86 HH,br s, wymienialny/, 4,42 /2H, s/ i 3,30 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3391, 3222 br, 1744,1615, 1587, 1574,1380 i 1195 cm4 .
Przykład XXVIII. 5-Chloro-3-/5-metoksymetylo-2-lenoik>S-2-ofkindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu IX. 2,06 g /11,96 mmoli/ próbkę kwasu 5-metoksymetylo-2- tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Janda M. in., Coll.Czech.Chem.Comm., 27:1191 /1962/] ogrzewano z 20 ml chlorku tionylu. Po zakończeniu reakcji odparowano nadmiar chlorku tionylu a pozostałość destylowano, otrzymując 1,83 g/9,60 mmoli, 80% wydajności/ czystego chlorku 5-metoksymetyh--2- tiofenokarbonylujako bezbarwnego oleju, temperatura topnienia 62 - 67°C /0,05 mm/. Reakcja całego chlorku kwasowego z 1,68 g /8,00 mmoli/ 5-chloro-2-ofkandolot1-k£a·bonna:nidu w obecności 2,46 g /20,16 mmoli/ 4-tN,N-dimetyloίunino/pirydyny dała 2,61 g pomarańczowego ciała stałego po obróbce kwasowej. Rekrystalizacja produktu dała 0,98 g 12,69 mmoli, 34% wydajności/ czystego związku tytułowego jako brązowego ciała stałego, t.t. 203 - 203°C /2-butanon/.
Analiza:
Obliczono dla C16H13CIN2O4S: C 52,67 H 3,59 N 7,68%
Znaleziono: C 52,88 H 3,64 N 7,55%
EIMS /m/z/: 364/366 /M+, 19%/, 321/323 /M+ -CHNO, 27%/, 289/291 /M+ -CHNOCH3OH, 20%/, 193/195 /M+ -CHNO-C6H8, zasada/ i 155 /C7H7O2S, 76%/, JH NMR/DMSO-d6 δ: 8,08 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,87/1 lub 2H, br s/, 7,10 /1 lub 2H, br s/, 4,89 /1H, br s, wymienialny/, 4,63 /2H, s/ i 3,32 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3382,3205 br, 1752,1605,1584 i 1287 cm'1
Przykład XxiX. 5-Chlobo-3-t5-N,N-dimetylokabbamido-2- tenoilo/-2-oksmdolo-1karbonamid
Według postępowania z przykładu IX, 1,25 g /6,21 mmoli/ kwasu 5- /N,N-dimetyloaminokarbonylo/-2--tofenok:tfboksylowego/otrzymanego w sposób opisany w przykładzie III, przekształcono w 1,32g/6,08 mmoli, 97% wydajności/odpowiedniego chlorku kwasowego, t.t. 109 -11 '1°C, przez reakcję z nadmiarem chlorku tionylu. Sprzęganie chlorku 5--/N,N-dimetyloamino/karbonylo^-tiofenokarbonylu z 1,06 g /5,05 mmoli/ 5~chloro-2-oksindflfl1-k^r onamidu w obecności 1,56 g /12,73 mmoli/ 4-tN,N-dimetyloiunino/pIbydyny dało pomarańczowe ciało stałe po obróbce kwasowej. Rekrystalizacja ciała stałego dała 0,80 g /2,05 mmoli, 40 % wydajności/ czystego związku tytułowego jako pomarańczowe ciało stałe, t.t. 219 - 220°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla C/ΊH/4ClN3O4S: C 52,11 H 3,60 N 10,72%
Znaleziono: C 51,85 H3,49 N 10,42%
EIMS /m/z/: 391/393 /M+, 6%/, 348/350 /M+ -CONH, 10%, 193/195 /M+ -CONHC7H8NOS, zasada/ i 182 SC9H9NO2S, 56%, 1H NMR /DMSO-c6 δ : 8,8 8 11H , d , J = 8,5 Hz/, 8,00 /1H, d, J = 4,0 Hz/, 7,96 /1H, br s/, 7,48 /1H, d, J = 4,0 Hz/, 7,08 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 6,20 /1H, br s, wymienialny/ i 3,13 /6H, br s/, IR /bromek potasu/: 3372, 3224, 1726, 1603, 1392 i 1193 cm'22
163 941
Przykład XXX. 5-Chloro-3-13-fluoro-2-tenOilo/-2- oksindolo---k^a·bonamid
Nadmiar chlorku tionylu /3,0 ml, 41,1 mmoli/ i 0,89 g /6,10 mmoli/ kwasu 3-fluoro-2tiofenokazboksylowngo [otrzymanego według Corzal C. i in., Heterocycles 23:1431 /1985/] mieszano w 10 ml toluenu i poddawano reakcji według postępowania z postępowania z przykładu VIIL Dało to odpowiedni chlorek kwasowy jako żółty olej po obróbce. Żółty chlorek kwasowy rozpuszczono w 3 ml N,N-dimetyloformamidu i poddano reakcji z 1,28 g /6,10 mmoli/ 5chlfro-2-oksindolo---kaabon;anidu w obecności 1,64 g /13,42 mmoli/ 8-jN,N-dimntyloamk no/pirydyny w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Obróbka dała 1,7 g żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja tego materiłu dała 0,65 g /31% wydajności/ tytułowego związku jako żółtych igieł, t.t. 235 - 240°C /kwas octowy/,
Analiza:
Obliczono dla C^nClFNiOsS: C 49,64 H 2,38 N8,27%
Znaleziono: C 49,64 H 2,32 N 8,43%
ACE/E1MS /m/z: 338/350 /M+, 10%/, 295/297 /M+ -CHNO, 45%/ 193/195 /M+ -CHNOC4H3FS, zasada/ i 129 /CgHzFOS, 70%/, 1H NMR/DMSO-d* :: 15 5 /1H, br s, ymraniala^ny/, 8,28 /1H, bz s, wymienialny/, 8,10 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,88 /1H, dd, J = 5,2,4,3 Hz/, 7,81 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 7,60 /1H, br s, wymienialny/, 7,21 /1H, dd, J = 8,5,1,5 Hz/ i 7,11 /1H, d, J = 5,2 Hz0, 13C δ1 667,1, 600,2, 558,1,14-1,,5,522,6,344,2,2922,277,6,255,4,225,4,
120,8,117,4,115,9,114,9,114,7, i 103,0, IRbromek potasu/: 3400,3240 br, 1750,1625,1585, 1390,1290,1205 i 820 cm'1
Przykład XXXI. 5-Chloro-3-/3-mntylotio-2-tenoitoj-2- oksindolo-1-kiabonamid
Kwas 3-metylotio-2--iofenokίaboksylowy [otrzymany według Cazpantera AJ. in., Tetrahedzon Letters 26:1777 (1985)] (2,61 g, 15,0 mmoli) poddano reakcji z 10 ml chlorku tionylu otrzymując 2,83 g surowego chlorku 3-metylotio-2--iifenokίa·bonylujakojatno żółte ciało stałe. Ten chlorek kwasowy sprzęgano następnie z 2,57 g (12,2 mmoli) 5-chloro-2-ktkindolo-1-kazbonamidu w obecności g (36,6 mmoli) 8-kN,N-dimntyloamino/piI·ydyny jak opisano w przykładzie IX, otrzymując 3,73 g surowego produktu jako pomarańczowego ciała stałego. Produkt ten oczyszczano częściwo przez rekrystalizację z 2-butanonu otrzymując 1,44 g zielonawo żółtego ciała stałego. Czysty związek tytułowy otrzymano przez drugą rekrystalizację z octanem etylu otrzymując 0,92 g (2,51 mmoli, 21% wydajności) jako żółtego ciała stałego. Czysty związek początkowo topniał w temperaturze 178°C, następnie tężał i ponownie topniał powyżej 275°C (rozkład).
Analiza:
Obliczono dla C13HnClN2O3S2: C 49,11 H3,02 N7,64%
Znaleziono: C 49,22 H2,98 N7,57%
EIMS /m/z/: 366/368 /M+ 8%/, 193/195 /M -CONH-CoH6S2,48%/, 157 /C6HoOS2,92%/ i 130 /CoH6S2, zasada/, ^-UMR /DMSO-d6 δ: 8,26 /1H, br s, wymienialny/, 8,11 /1H, d, J =
8.5 Hz/, 7,87 /1H, d, J = 4,5 Hz/, 7,71 /1H, bz s/, 7,58 /1H, br s, wymienialny/, 7,26 /1H, d, J =
4.5 Hz/, 7,21 /1H, br d, J = 8,5 Hz/ i 2,43 /3H, s/.
IR /bromek potasu/: 3388,3198 br, 1727, 1670,1611,1367, 1265, HU i 805 cm-.
Przykład XXXII. 5-^hloi^o-3^^:zomo-2-fiu^(^:ilo/-2-o]ks^iindo^o- 1-kaaboniunid
Stosując postępowanie z przykładu IX, 1,91 g /WO mmoli/ dostępnego w handlu kwasu
5-blΌmo-2-kujzaιokkaboksylowego rozpuszczono w 10 ml chlorku tionylu i ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i otrzymany chlorek kwasowy odzyskano. 40 ml N,N- dimetyloformamidowego roztworu 1,75 g /8,3 mmoli/ 5-chloro-2-oksindolo-1-kkabon;nnidu i 3,05 g /25 mmoli/ 4--N,N- dimetyloamino/pizydyny poddano reakcji z 2,09 g /10 mmoli/chlorku 5-bIΌmo-2-kurznokkrbonylu w 10 ml N,N-dimetylofoimiamidu. Po czasie reakcji około 45 minut, mieszaninę zakwaszono przez wylanie do 250 ml 1N HCl. Produkt rekrystalizowano z kwasu octowego, przemyto kwasem octowym, następnie heksanem i suszono przez noc w próżni, w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt suszono następnie nad wrzącym pod chłodnicą zwrotną pod wysoką próżnią izopzopanolnm, otrzymując 1,37 g tytułowego związku.
163 941
Anali za *
Obliczono dla Ci4H8BrClN2O4 : C 43,84 H 2,10 N7,30%
Znaleziono: C 43,94 H 2,02 N 7,16%
EIMS /m/z/: 382 /384 /M, 10%/, 339/341 /M+ -CONH, 35%/, i 193/195 /M -CONHC4H2BrO/, zasada/, 1H NMR /DMSO-d6 δ : 5,50 /weieieaiolny/. 8,01 /1 H, d, J = 8,z Hz/, 8,00 /1H, br s/, 7,81 /1H, d, J = 3,5 Hz/, 7,63 /1H, wymienialny/, 7,16 /1H, br d, J = 8,5Hz/, 6,90 /1H, d, J = 3,5 Hz/ i 5,04 /wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3382, 3220, 1735, Π—, 0670, 1585, 1533, 1464, 1359 i 1022 cm-.
Przykład XXXIII. 6-Chloro-3-t5-meiy/otio-1,3,7-oksadiazoliio-7-/7-ois5indolo-1-karbonamid
Stosując postępowanie z przykładu IX, 30 ml N,N- dimetyloformamidowego roztworu 958 mg /4,55 mmoli/ 6-clhloro-2-o0stndolOt1-k;a·bon;αeidu i 1,50 g /12,28 mmoli/ 4-1N,Ndimetyloamino/pirydyny poddano reakcji z 975 mg /5,46 mmoli/ chlorku 5-meiylotio-0,3,4oksadizolilo-2-karbonylu /opis patentowy St Zjedn. Ameryki nr 4 001 238/. Po obróbce kwasowej otrzymano surowe, pomarańczowe ciało stałe /1,25 g, 78% wydajności/. Zawieszenie w gorącym kwasie octowym, a następnie odsączenie dało czysty związek tytułowy mg,
2,01 mmoli, 44% jako jasno żółte ciało stałe, t.t. 297 - 299^.
Analiza*
Obczono dla Cl2H9ClN4O4S: C 44,26 H2,57 N 15,88%
Znaleziono: C 44,37 H 2,52 N 15,66%
EIMS /m/z/: 352/354 /M, 4%/, 309/311 /M+ -CONH, 12%/ i 193/195 /M+ -CONHC2H4N2CS, zasada/, TH NMR /DMSO-d6 δ : 8,54 /br s, wymienialny/, 8,00 /1H, d, J = 8,6 Hz/, 7,86 /1H, d, J = 2,5 Hz/, 7,18 /br s, wymienialny/, 6,95 /1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz/, 4,04 /br s, wymienialny/ i 2,72 /3H, s/, IR bromek potasu/: 3496, 3348, 31-07, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 i 849 cmO
Przykład XXXIV. 3-Etoksy-0-tzo0sszoillokarboksylao metylu
Mieszaną zawiesinę 3,53 g mmoli/ handlowej próbki 3- hydroksy-5--:zoksazoliLlc^kaoboSsylanu metylu w 50 ml chlorku metylenu zadawano kroplami roztworem tetrafluoroboranu trietylooksoniowego /5,62 g, 29,60 mmoli/ rozpuszczonego w 30 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez noc roztwór przemyto wodą 12 x 30 ml/, 5% wodorowęglanem sodu 12 x 30 ml/ i ponownie wodą. Warstwę organiczną suszono /siarczanem magnezu/ i odparowano w próżni, otrzymując tytułowy związek /3,61 g, 86% wydajności/ jako jasno żółte ciało stałe, Łt. 77 - 79°C.
1H NMR /DMSO-d6 : : 6,65 /HH, s3, 3,93 /2H, j, J 7 7 .4 Hz3, 8,87 /3H, s/12,21 HH, d J = 7,4 Hz/. EIMS/m/z/: 171/M+,78%/, 155/M+,-CH3,4%/, 143/C5H5NO4 31%/, 1i2/C7H7NO2, 02%/i69/C3H3NC, zasada/. IRbromek potasu/: 3^^^, 1744,1611,1241,1186,954 i 595 cmO
Przykład XXXV. Kwas 3-eit0Sty-0-tzo0saaoiokίarrois5ylowy
Mieszany roztwór 3-oioksy-0-izokssαoiokarboksylαou metylu, otrzymanego według przykładu XXXIV /3,00 g, 17,53 mmoli/ w 75 ml 2N wodorotlenku sodu mieszano 10 minut w temperaturze pokojowej, ochłodzono w łaźni wodnej i zakwaszono do pH 3 stężonym kwasem solnym. Wytrącone ciało stałe odsączono, a pozostały wytwarzany produkt wyodrębniono przez nasycenie przesączu wodnego stałym chlorkiem sodu i ekstarkcję octanem etylu /3 x 100 ml/. W ten sposób otrzymano całkowitą ilość 2,46 g /89% wydajności/ tytułowego związku. Próbka rekrystaalzowana z acetonitrylu, t.t. 210 - 213(C.
Analiza:
Obliczono dla Ce^NOu C 45,86 H4,49 N 8,92%
Znaleziono: C 45,80 H 4,32 N 8,87%
EIMS /m/z/: 157 /M+ -CH3, 22%, 129 /C7H2NC7, 70%/, 112 /C4H2NO3, 15%/ i 69 /C2H2NC, zasada/. *H NMR /DMSO-d6 : 6 6,51 HH, /3, 9,91 /2h, j, = 7 4 H Hz/1 2,20 HH, d J = 7,4 Hz/, IR /bromek potasu/: 3136 /br/, 1726, 1626, 1238 i 984 cm-.
Przykład XXXVI.
6-t3-Meiylo-1,7,4-oksadiαzolilo/-7-ttofenok;arboSsylan metylu
Mieszaną zawiesinę kwasu 6-metoSsySarbonyio-2- tiofeookaoboksylowego /1,50 g, 8,06 mmoli/ w 15 ml chlorku tionylu ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą
163 941 zwrotną. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano w próżni do niemal bezbarwnego oleju, który wykrystalizował w próżni. To ciało stałe rozpuszczono w 5 ml chloroformu i dodano kroplami, w temperaturze pokojowej do mieszanej mieszaniny oksymu acetamidu [otrzymanego według Eloy’a in., Helv.Chim.Acta, 45, 441 (1962)] /657 mg, 8,86 mmoli/ i trietyloaminy /897 mg, 1,24 ml, 8,86 mmoli/ w 30 ml chloroformu. Natychmiast po zakończeniu dodawania roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przemyto wodą /2 x 20 ml/. Warstwę organiczną suszono /siarczan magnezu/, odparowano a pozostałość rozpuszczono w toluenie, otrzymując pośredni oksym Oo/2-metoksykarbonyfo-5- tenoHo/acetemidu, 1,55 g /80% wydajności/, jako białe ciało stałe, t.t. 150 - 152°C. NMR/D)MSO-d6 δ: 8,03 /1H, d, J=3,9 Hz/, 7,83 /1H, d, J=3,9 Hz/, 6,54 /br s, wymienialny/ 3,85 /3H, s/ i 1,80 /3H, s/. Otrzymany materiał stosowano bez dodatkowego oczyszczania.
1,43 g 55,90 mmoi/t poccję oksymu Co/2-metfksykarbonyfo-5-tenfilo/acntamidu zawieszono w 75 ml toluenu i ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór usunięto w próżni, a pozostałość rozpuszczono w małej porcji toluenu i otrzymano 1,10, g/80%/tytułowego związkujako kemowego, krystalicznego ciała stałego, t.t. 154 - 156°C. Materiał ten stosowano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania. Dokładna masa 224, 0241, obliczono 224,0256.
EIMS /m/z/: 224 /M+ 98%/ i 193 /M+ -CH3O, zasada/.
’H NMR /DMSO-d6 δ : 8,01 /1H, d, J = 4,3 Hz/, 7,92 /1H, d, J = 4,3 Hz/, 3,88 /3H, s/ i 2,41 /3H, s/.
Przykład XXXVII. w wa5 0-30-mntylo-1,2,4-o]k5adiazolin-5/-0- tiofenokarboksylowy
Mieszaninę 5-/3-metylo-1,2,4-ok!aidiazolilo-5/-2-oiofenokarboksylanu metylu, otrzymanego według przykładu XXXVI /1,09 g, 4,86 mmoli/ w 35 ml 2N wodorotlenku sodu rozcieńczono 5 ml etanolu i przez 30 minut ogrzewano do temperatury 65°C. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i zakwaszono do pH 2 stężonym kwasem solnym. Odsączenie i suszenie dało 870 mg /85 % wydajności/ tytułowego związku jako kremowego ciała stałego. Próbkę analityczną relkr^j^t^lizowano z metanolu i wykazała t.t. 226 - 228°C.
Analiza:
Obliczono dla C8łóN2O3S: C 45,70 H 2,88 N 13,33%
Znaleziono: C 45,57 H2,75 N 13,37%
EIMS /m/z/: 210 /M+ zasada/ i 153 /M+ -C2H3NO, 99%.
1h NMR /DMSO-d6 δ. 7,97 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 7,82 /1H, d, J = 3,9 Hz/ i 2,40 /3H, s. IR /bromek potasu/: 3112/br/, 1699,1289,1112 i 840 cm4.
Przykład XXXVni. 5-Fluoro-6-chloro-374-chloro-2- tnnoilo/-2-oksindolo-1-kaJrbonamid
4,0 g 224,00 mmoli/ Jwassu 0-chfofo-2-tiofenoaarboksyfowego ozpussczocoo w 00 mt chlorku tionylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez około 2 godziny, odparowano roztwór do zielonawego oleju. Olej ten rozpuszczono w 20 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano kroplami do roztworu 4,69 g /20,50 mmola/ 5-fluoro-6- chlolΌ-2-oksindolo-1-karbonamidu i 6,76 g /55,35 mmola/ 4TN,N- dimety.^amino/pirydyny w 70 ml N,N-dimetyloformamidu. Reakcja była zakończona po mieszaniu przez 45 minut. Następon-ie mieszaninę reakcyjną wylano do 200 ml H2O/34 ml 3N HCl. Otrzymane ciało stałe oddzielono, osuszono na powietrzu przez około 1 godzinę i oczyszczono przez zawieszenie na gorąco w około 100 ml gorącego kwasu octowego. Przesączenie i suszenie próżniowe w 120°C dało 6,16g/81% wydajności/ tytułowego związku jako gorczycowo-żółtego ciała stałego.
Analiza:
1H-NMR /DMSO-d6 δ : 9,00 /br s, wymienialny/, 8,62 /1H, d, J = 1,2 Hz/, 8,14 /1H, d, J = 7,2 Hz/, 8,02 /1H, d, J = 11,2 Hz/, 7,69 / 1H, d, J = 1,2 Hz/, 7,25 /br s, wymienialny/ i 4,32 /br s, wymienialny/.
(CH2)n- Q
0-R1
Λ
Wzór 8 (CM- Q
R2
Wzór 9
Schemat 1 (<MrQ
Wzór 1
/A Q< B o An Vw
Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4
e O /7 1 $ V
Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7
Wzór 10
Schemat 2
163 941
ΧΧ©_Λ-R1 γ
o-c-nh2
Wzór 14
ο
Wzór 16
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2- oksindolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (CiiCćjalkilową lub trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (Ci-CejaUdlową lub trifluorometylową, Ri oznacza atom wodoru, grupę alkanoilową o 2 - 10 atomach węgla, cykloalkilokarbonylową o 5 -7 atomach węgla, fenyloalkanoilową o 7 -10 atomach węgla, chlorobenzoilową, metoksybenzoilową, tenoilową, Ω- alkoksykarbonyloalkanoilową, w której grupa alkoksylowa ma 1-3 atomów węgla, a grupa alkanoilowa ma 3 -5 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową o 2 -10 atomach węgla, fenoksykarbonylową, 1- (acyloksy)idkilową, w której grupa acylowa ma 1-4 atomów węgla, a grupa alkilowa ma 2-4 atomów węgla, grupę 1- (alkoksykarbonyloksy)alkilową, w której grupa alkoksy ma 2 -5 atomów węgla, a grupa alkilowa ma 1-4 atomów węgla, alkilową o 1-3 atomach węgla, aLkilosulfonylową o 1-3 atomach węgla, metylofenylosulfonylową, lub dialkilofosfonianową, w których każda grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, R2 oznacza grupę o wzorze CONH2, Q oznacza grupę o wzorze 2 lub o wzorze Q2 - a1 A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR9, S(O)pRm, CONR9Rn, grupę o wzorze COR, OcORw lub SO2NR9Rn, B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR , S(O)tR , CONR R, grupę o wzorze COR, OCOr14 lub grupę o wzorze SO2NR13r15, pod warunkiem, że A i B jednocześnie mają inne znaczenie niż atom wodoru, albo jeżeli A ma inne znaczenie niż atom wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie lub oznacza grupę (C1-^4)al^ową, a1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR9, S(O)PR1°, CONR9rH, grupę o wzorze COR, OCOR1° lub o wzorze SO2NR9Rn, Q1 oznacza grupę o wzorze 3, Q2oznacza grupę o wzorze 4, 5, 6 lub 7, każdy n i t jest zerem, 1 lub 2, W oznacza atom tlenu lub siarki, każdy Rw i RH oznacza grupę (C1- C6)alkilową lub fenylową, każdy Rn i R15 oznacza atom wodoru, grupę (CnC66alkiiową, lub fenylową, każdy r9 i R13 oznacza atom wodoru lub grupę (C1 -Cjalkilową, znamienny tym, że związek o wzorze Q-(CH2)nCOCl, w którym Q i n mają wyżej podane znaczenie, rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym wobec rer^l^t^ji i otrzymany roztwór powoli dodaje się do roztworu zawierającego w przybliżeniu równomolową ilość związku o wzorze 11, w którym X, Y i R2 mają wyżej podane znaczenie i nadmiar molowy środka zasadowego w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w temperaturze około 0°C, pozwala się na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury około 25°C, mieszaninę reakcyjną zakwasza się i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a X, Y, r2, Q i n mają wyżej podane znaczenie, a w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R 1 ma inne znaczenie niż atom wodoru, roztwór związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i równomolową ilość trietyloaminy w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w temperaturze 0°C zadaje się równomolową ilością plus niewielki nadmiar odpowiedniego chlorku kwasowego, chloromrówczanu, soli oksoniowej lub środka alklLującego, a następnie pozwala się na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, albo alternatywie, związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, łączy się z trzykrotnym nadmiarem molowym odpowiedniego węglanu α-chloroalkilowego, pięciokrotnym nadmiarem molowym jodku sodu i dwukrotnym nadmiarem molowym bezwodnego węglanu potasu w bezwodnym, obojętnym wobec rei^^^i rozpuszczalniku i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze Q--CH2)nCOOH lub jego chlorek, w którym to wzorze Q oznacza grupę o wzorze 2, w którym Q1 oznacza grupę o wzorze 3. natomiast A i B oraz n mają znaczenie podane w zastrz. 1 albo Q oznacza grupę o wzorze Q -A1 w którym Q2 oznacza grupę o wzorze 4 lub 6, a A1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których każdy X i Y oznacza grupę (C^-^jalkilową, a r2 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, żejako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się N,N- dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-i^^tt/loi^ii^oiidon lub dimetylosulfotlenek, a jako środek zasadowy stosuje się trimytloaminę, trietyloaminę, tributyloaminę, N-metylomorfolinę, N-inetylopiperydynę, pirydynę lub 4-(N,N-dimetyloam.ino)pirydynę.
PL90284817A 1989-04-18 1990-04-17 Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL PL163941B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34011389A 1989-04-18 1989-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL284817A1 PL284817A1 (en) 1991-03-25
PL163941B1 true PL163941B1 (pl) 1994-05-31

Family

ID=23331948

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287812A PL163951B1 (pl) 1989-04-18 1990-04-17 Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL
PL90284817A PL163941B1 (pl) 1989-04-18 1990-04-17 Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287812A PL163951B1 (pl) 1989-04-18 1990-04-17 Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (4) US5047554A (pl)
EP (1) EP0393936B1 (pl)
JP (2) JP2506478B2 (pl)
KR (1) KR920006394B1 (pl)
CN (1) CN1022832C (pl)
AP (1) AP142A (pl)
AT (1) ATE118767T1 (pl)
AU (1) AU633767B2 (pl)
BG (1) BG60646B1 (pl)
CA (1) CA2014467C (pl)
CZ (1) CZ284340B6 (pl)
DD (1) DD293822A5 (pl)
DE (1) DE69017066T2 (pl)
DK (1) DK0393936T3 (pl)
EG (1) EG19122A (pl)
ES (1) ES2068334T3 (pl)
FI (1) FI106378B (pl)
GR (1) GR3015811T3 (pl)
HU (2) HUT58314A (pl)
IE (1) IE65091B1 (pl)
IL (3) IL94047A (pl)
IS (1) IS1636B (pl)
MA (1) MA21808A1 (pl)
MX (1) MX20359A (pl)
NO (1) NO176759C (pl)
NZ (1) NZ233320A (pl)
OA (1) OA09205A (pl)
PL (2) PL163951B1 (pl)
PT (1) PT93785B (pl)
RO (1) RO106402B1 (pl)
RU (2) RU2039042C1 (pl)
YU (1) YU47588B (pl)
ZA (1) ZA902871B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
MX18021A (es) * 1988-10-18 1993-11-01 Pfizer Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
RU2114854C1 (ru) * 1992-11-23 1998-07-10 Пфайзер Инк. Производные 4-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты, способ получения 4-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (варианты) и способ получения 5-фтор-6-хлор-3-(4-хлор-2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида (варианты)
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
JP2709530B2 (ja) * 1993-02-09 1998-02-04 ファイザー・インク． 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
CN1051452C (zh) * 1994-07-26 2000-04-19 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
AU6226598A (en) * 1997-04-04 1998-10-30 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9818641D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Chemical compounds
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
SI1255752T1 (sl) * 2000-02-15 2007-12-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc S pirolom substituirani zaviralci 2-indolinon protein kinaza
HUP0301493A2 (hu) * 2000-03-09 2003-08-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indolszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
WO2002060373A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2002070478A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
WO2003031438A1 (en) 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
GT200300083A (es) * 2002-04-22 2004-03-29 Pfizer Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2
ES2524922T3 (es) 2005-05-10 2014-12-15 Intermune, Inc. Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
DOP2007000068A (es) * 2006-04-12 2007-10-31 Sanofi Aventis Us Llc Compuestos de amino-pirimidina 2,6-sustituidos-4-monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
MX382781B (es) 2014-04-02 2025-03-13 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
PL3151669T3 (pl) 2014-06-06 2021-04-19 Basf Se Zastosowanie podstawionych oksadiazoli do zwalczania fitopatogennych grzybów
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
EP3373735A1 (en) 2015-11-13 2018-09-19 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
EA201891146A1 (ru) 2015-11-19 2018-12-28 Басф Се Замещенные оксадиазолы для борьбы с фитопатогенными грибами
AU2017250397A1 (en) 2016-04-11 2018-10-11 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN108299354A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法
CN115403566B (zh) * 2022-09-21 2024-01-30 山东大学 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255658A (en) * 1917-11-12 1918-02-05 Adamson Stephens Mfg Co Carrier for belt conveyers.
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (pl) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
IN161509B (pl) * 1984-05-04 1987-12-19 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
HU203238B (en) * 1984-08-24 1991-06-28 Pfizer Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
FI80270C (fi) * 1984-09-19 1990-05-10 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
WO1988003658A1 (en) * 1986-11-14 1988-05-19 Kalervo Alfred August Hermas Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO901684D0 (no) 1990-04-17
RU2039042C1 (ru) 1995-07-09
MA21808A1 (fr) 1990-12-31
IL110173A0 (en) 1994-10-07
IS3570A7 (is) 1990-10-19
NO176759B (no) 1995-02-13
OA09205A (en) 1992-06-30
CZ284340B6 (cs) 1998-10-14
EP0393936A1 (en) 1990-10-24
DD293822A5 (de) 1991-09-12
JP2581525B2 (ja) 1997-02-12
AP142A (en) 1991-09-26
JP2506478B2 (ja) 1996-06-12
CN1022832C (zh) 1993-11-24
DE69017066T2 (de) 1995-06-14
AP9000175A0 (en) 1990-04-30
PL284817A1 (en) 1991-03-25
US6174883B1 (en) 2001-01-16
IL94047A (en) 1995-10-31
BG60646B1 (bg) 1995-11-30
MX20359A (es) 1994-02-28
BG91773A (bg) 1993-12-24
NO176759C (no) 1995-05-24
ZA902871B (en) 1991-11-27
PT93785A (pt) 1990-11-20
IS1636B (is) 1996-09-20
CA2014467C (en) 2000-02-08
PL163951B1 (pl) 1994-05-31
KR900016189A (ko) 1990-11-12
US5047554A (en) 1991-09-10
JPH07118261A (ja) 1995-05-09
AU1051092A (en) 1992-04-09
US5919809A (en) 1999-07-06
IE901360L (en) 1990-10-18
AU633767B2 (en) 1993-02-04
CZ184890A3 (cs) 1998-07-15
PT93785B (pt) 1996-09-30
CA2014467A1 (en) 1990-10-18
AU5362690A (en) 1990-11-22
EG19122A (en) 1994-07-30
FI106378B (fi) 2001-01-31
ES2068334T3 (es) 1995-04-16
HU211150A9 (en) 1995-10-30
EP0393936B1 (en) 1995-02-22
FI901915A0 (fi) 1990-04-17
KR920006394B1 (ko) 1992-08-06
IL94047A0 (en) 1991-01-31
GR3015811T3 (en) 1995-07-31
HU902462D0 (en) 1990-08-28
HUT58314A (en) 1992-02-28
JPH02292258A (ja) 1990-12-03
RU2073671C1 (ru) 1997-02-20
IL110173A (en) 1997-06-10
US5290802A (en) 1994-03-01
YU75590A (sh) 1992-07-20
DE69017066D1 (de) 1995-03-30
YU47588B (sh) 1995-10-24
AU621477B2 (en) 1992-03-12
DK0393936T3 (da) 1995-06-26
NZ233320A (en) 1991-09-25
NO901684L (no) 1990-10-19
PL287812A1 (en) 1991-07-15
RO106402B1 (ro) 1993-04-30
IE65091B1 (en) 1995-10-04
ATE118767T1 (de) 1995-03-15
CN1046525A (zh) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163941B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
PL145196B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
US5300655A (en) 2-carboxy-thiophene derivatives
JPH02202865A (ja) 新規α―シアノ―β―オキソプロピオンアミド
US5064851A (en) 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
FI106459B (fi) Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi
NO177305B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater