HU211150A9 - 3-substituted-2-oxindole derivatives as antiinflammatory agents - Google Patents

3-substituted-2-oxindole derivatives as antiinflammatory agents Download PDF

Info

Publication number
HU211150A9
HU211150A9 HU95P/P00430P HU9500430P HU211150A9 HU 211150 A9 HU211150 A9 HU 211150A9 HU 9500430 P HU9500430 P HU 9500430P HU 211150 A9 HU211150 A9 HU 211150A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
chloro
formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00430P
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Jacob Ehrgott
Gary Richard Schulte
Carl Joseph Goddard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU211150A9 publication Critical patent/HU211150A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás olyan új 3-helyettesített-2-oxindol-származékok előállítására, amelyek gátolják a prosztaglandin H2 szintáz enzimet, az 5-lipoxigenáz enzimet és az interleukin-l-bioszintézist. Ajelen találmány szerinti vegyületeket önmagukban a prosztaglandin H2 szintáz enzim és az interleukin-1-bioszintézis gátlóiként, továbbá az idült gyulladásos betegségek kezelése során fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és az ízületi gyulladásokat csökkentő szerekként használhatjuk. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az említett 3-helyeltesített-2-oxindol-származékokal tartalmazzák. E vegyületekkel és készítményekkel gátolhatjuk a prosztaglandin H2 szintáz enzimet és az interleukin-1 bioszintézisét, továbbá emlősökön az idült gyulladásos betegségeket kezelhetjük. Ezenkívül a jelen találmány tárgya eljárás bizonyos új, olyan karbonsavak előállítására, amelyeket köztitermékekként használhatunk a jelen találmány szerinti 3-helyettesített-2-oxindol-származékok előállítása során.
A 4 569 942 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet bizonyos (1) általános képletű 2-oxindol-1-kar boxamid-származékokat. ahol az (1) általános képletben többek között
X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom. 1-4 szénalomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport. trifluormetil-csoport. 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfinil-csoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-csoport. nitrocsoport, fenilcsoport, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, benzoilcsoport, tenoilcsoport. 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-amido-csoport, benzamidocsoport vagy N.Ndialkil-szulfamoil-csoport. ahol az említeti alkilcsoportok 1-3 szénatomot tartalmaznak;
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom. klóratom. brómatom. 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport vagy trifluor-metilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport, fenilcsoport. helyettesített fenilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. helyettesített fenilcsoporttal helyettesített és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesített fenoxicsoporttal helyettesített és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. tiofenoxicsoporttal helyettesített és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, naftilcsoporl, biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ilcsoport. biciklo[2.2.1]hepl-5-én-2-il-csoport vagy -(CH2)n-Q-R° általános képletű csoport, ahol n jelentése Π. 1 vagy 2;
Q jelentése furánból. tiofénből. pirrolból, pirazolból. imidazolból. tiazolból. izotiazolból. oxazolból. izoxazolból. 1,2.3-tiadiazolból. 1,3,4-tiadiazolból. 1,2.5-liadiazolból, tetrahidro-furánból, tetrahidro-tiofénből, tetrahidro-piránból, tetrahidro-tiopiránból, píridínből, pirimidinből, piraztnból, benzo[b]furánból vagy benzo[b]tiofénből leszármaztatható, kétértékű csoport, és
R° jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, benzilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol R5 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport.
Az említett leírás közli azt is, hogy a fentiekben meghatározott 2-oxindol- 1-karboxamid-származékok gátolják a ciklooxigenáz és lipoxigenáz enzimet, ezenkívül emlősökön fájdalomcsillapító hatást mutatnak, és felhasználhatók a fájdalom kezelésére, bizonyos idült betegségek, például a gyulladásos betegségek tüneteinek enyhítésére, valamint a reumás ízületi gyulladással és a csont- és ízületi gyulladással kapcsolatos fájdalom enyhítésére.
A 4 556 672 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet bizonyos (2) általános képletű 3-acil-2-oxindol1-karboxamid-származékokat, ahol a (2) általános képletben
X, Y és R1 jelentése azonos a 4 569 942 számú amerikai szabadalmi leírásban szereplő vegyületekre megadottal.
A 4 556 672 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekről leírják, hogy ugyanolyan hatásaik vannak, mint a fentiekben tárgyalt, 4 569 942 számú amerikai szabadalmi leírásban szereplő vegyületeknek.
A 4 861 794 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (3) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóit, ahol a (3) általános képletben
X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom;
Y jelentése hidrogénatom vagy klóratom, és R jelentése benzilcsoport vagy tienilcsoport.
E vegyületek gátolják az interleukin-1-bioszintézisét, és segítségükkel olyan rendellenességeket és működési zavarokat kezelhetünk, amelyekben az interleukin-1 -nek szerepe van.
A PCT/US88/O3 658 sorszámú, 1988. október 18án benyújtott PCT szabadalmi bejelentés ismerteti a (4) általános képletű. nem-szteroidvázas gyulladáscsökkentő szereket, ahol a (4) általános képletben X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom;
R' jelentése 2-tienil-csoport vagy benzilcsoport, és R jelentése alkanoilcsoport, cikloalkil-karbonil-csoport, fenil-alkanoil-csoport. benzoilcsoport, és bizonyos helyettesített benzoilcsoportok, továbbá tenoilcsoport. omega-alkoxi-karbonil-alkanoil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport, 1-alkoxi-karboniloxi-csoport, alkil-szulfonilcsoport. metil-fenil-szulfonil-csoport vagy dialkilfoszfonát-csoport.
HU 211 150 A9
A szakirodalomban leírták, hogy az interleukinr 1 serkenti a csont-felszívódást mind in vitro, mind in vivő körülmények között (az élő szervezetben és azon kívül is), lásd Hayward, M. és Fiedler-Nagy, Ch., Ágenst and Actions, 22, 251-254. (1987).
Az említett cikk azt is leírja, hogy az interleukin-1többek között beindítja a prosztaglandin E2 (PGE2) termelését. A prosztaglandin E2 serkenti a csont-felszívódást, és szerepet játszik a csontállomány csökkenésében, lásd Hayward, M. A. és Caggiano, T. J., Annual Reports in Medicinái Chemistry, 22, Sect. IV, 17. fejezet, 169-178. (1987). Az oszteoporózis (csontritkulás) a meghatározás szerint a csontok ásványi anyagának a csontok legyengüléséhez vezető csökkenése, amelynek az a következménye, hogy a csontok gyakrabban törnek, lásd Hayward, M. A. és Caggiano, T. J. fent idézett közleményét, valamint az ott idézett korábbi cikkeket.
Ismeretes, hogy az interleukin-1 szerepet játszik számos betegség kóroktanában, lásd Dinarello, C. A., J. Clin. Immunoi., 5, 287-297. (1985), e cikkben foglaltakra itt utalunk. Megfigyelték továbbá, hogy a pikkelysömörben szenvedő betegek szervezetében az interleukin-1-szerű anyagok szintje magasabb a szokásosnál: Camp, R. D. és munkatársai, J. immunoi., 137, 3469-3474. (1986).
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű. ahol
X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klőratom, brómatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, merkaptocsoport vagy S(O)mR\ OR4, COR4 vagy CONR4R5 általános képletű csoport;
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom. 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, nitrocsoport. trifluor-metil-csoport, cianocsoport, merkaptocsoport vagy S(O)qR17, OR18 vagy CONRI8R19 általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénalom. 2-10 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkanoil-csoport, klór-benzoil-csoport, metoxi-benzoil-csoport, tenoilcsoport, omega-alkoxikarbonil-alkanoil-csoport, ahol az említett alkoxicsoport 1-3 szénatomot, és az említett alkanoilcsoport 3-5 szénatomot tartalmaz, 2-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport, l-(aciloxi)-alkil-csoport, ahol az acilcsoport 1-4 szénatomot, és az említett alkilcsoport
2-4 szénatomot tartalmaz, l-(alkoxi-karboniloxi)alkil-csoporl, ahol az említett alkoxicsoport 2-5 szénatomot, és az említett alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport, metil-fenil-szulfonil-csoport vagy dialkilfoszfonát-csoport, ahol az említett alkilcsoportok 1-3 szénatomot tartalmaznak;
R2 jelentése COR6. CONR7R8 általános képletű csoport, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy klóratommal, fluoratommal, brómatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;
Q jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
A jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR9, S(O)pR10, COOR, CONR9R, COR10, CH2OR, OCOR10, NR9R, N(R9)COR, SOjNR’R általános képletű csoport, vagy (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport;
B jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR13, S(O),R14, COOR15, CONRI3R15, COR14, CH2OR15, OCOR14, NR13R'5, N(R,3)COR15 vagy
SO2NRi3R15 általános képletű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy A és B jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom; vagy
A és B együttes jelentése, amikor a Q1 csoport helyén szereplő gyűrű ugyanazon szénatomjához kapcsolódnak, oxocsoport, vagy abban az esetben, ha
A jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor B jelentése a fenti, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
A'jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR9. S(O)pR'°, COOR, CONR’R, COR10, CH2OR, OCOR10, NR9R, N(R9)COR vagy SOjNR’R11 általános képletű csoport;
Q1 jelentése (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (x), (y) vagy (z) általános képletű csoport;
Q2jelentése (aa), (bb), (cc), (dd) vagy (ee) általános képletű csoport;
m, n, p, q és t jelentése egyaránt 0,1 vagy 2;
W és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy
NR általános képletű csoport;
W1 és W2 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR10 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W1 és W2 közül az egyiknek a jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR10 általános képletű csoport, akkor a másiknak a jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R3, R6, R10, R’4 és R17 jelentése egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R5, R8, R, R15 és R19 jelentése egyaránt hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport;
RJ, R7, R9, R13 és R18 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
HU 211 150 A9
R12 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
3-helyettesített-2-oxindol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Habár az (I) általános képletű vegyületeket a fentiekben enolok, enol-éterek és észterek formájában mutattuk be, nyilvánvaló, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek az Areakcióvázlaton szemléltetett módon tautomer viszonyban állnak a keton formával. A jelen találmány és a csatlakozó igénypontok oltalmi körébe valamennyi ilyen tautomer forma beletartozik, és az (I) általános képlettel valamennyi ilyen formát szemléltetni kívánunk. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek 3-as helyzetében levő, exociklusos kettőskötés helyettesítői lehetnek egymáshoz képest szín vagy anti helyzetben. illetve az (1) általános képletű vegyület lehet e két izomer keveréke formájában is. így az (la) általános képletű és (Ib) általános képletű vegyületek, valamint ezek keverékei is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe, és az (I) általános képlettel valamennyi ilyen izomert szemléltetni kívánjuk, és az igénypontok oltalmi köre valamennyi ilyen izomerre kiterjed.
Az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeknek és ezek sóinak a „produrg”-jai.
A „prodrug kifejezés gyógyszer hatóanyagok olyan módosított formáit jelenti, amelyeket egy emlősnek beadva, felszívódás után az élő szervezet bizonyos metabolikus folyamatokban a kívánt hatóanyaggá alakít át.
E prodrugok a gyomor- és bélrendszerből felszívódva. az élő szervezetben olyan (I) általános képletű vegyületekké vagy ezek sóivá hidrolizálnak, ahol R jelentése hidrogénatom. Miután a jelen találmány szerinti prodrugok nem enol formájú savak, igen csekély annak az esélye, hogy a gyomor- és bélrendszert kitegyük a savas jellegű, eredeti vegyület hatásának.
Ajelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek képezik. Egy másik előnyös csoportba azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, ahol
XésY jelentése egyaránt hidrogénatom, fluoratom, klóratom, nitrocsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.
Egy további előnyös csoportban
R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy COR6, CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R6, R7 és R8 jelentése a fenti.
A jelen találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjába azon (I) általános képletű vegyületek tartoznak, ahol Q jelentése Q1 csoport, ahol
Q1 jelentése (ff) vagy (r) általános képletű csoport. További előnyös vegyületek az olyan (I) általános képletű vegyületek. ahol
Q jelentése Q1 csoport, ahol
Q1 jelentése (o) vagy (p) általános képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatom vagy kénatom, és W1 jelentése oxigénatom vagy kénatom.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben Q jelentése Q2 csoport, ahol
Q2 jelentése (bb) vagy (dd) általános képletű csoport, ahol
W jelentése kénatom.
Még előnyösebbek azon vegyületek, ahol Q jelentése Q1 csoport, ahol
Q1 jelentése (1) általános képletű csoport, ahol W jelentése oxigénatom vagy kénatom.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom;
X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom, fluoratom, klőratom, nitrocsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy COR6 vagy CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R6, R7 és R8 jelentése a fenti; és
Q jelentése Q1 csoport, ahol
Q1 jelentése (1) vagy (r) általános képletű csoport, ahol
W jelentése a fenti, vagy pedig
Q jelentése Q1 csoport, ahol
Q1 jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
W jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy pedig
Q jelentése Q1 csoport, ahol
Q1 jelentése (o) vagy (p) általános képletű csoport, ahol
W jelentése oxigénatom vagy kénatom, és W1 jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy pedig
Q jelentése Q2 csoport, ahol
Q2 jelentése (bb) vagy (dd) általános képletű csoport. ahol
W jelentése kénatom.
Még előnyösebbek az előző bekezdésben megadott olyan vegyületek, ahol W jelentése kénalom,
R2 jelentése CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
Ezeknél is előnyösebbek az olyan, említeti vegyületek, ahol
X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport;
Y jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom; A jelentése klóralom, brómatom, fluoratom, trifluormetil-csoport, metil-tio-csoport, metoxicsoport, acetilcsoport vagy metoxi-metil-csoport; és
B jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy metilcsoport.
További, különösen előnyös vegyületek az olyan, említett vegyületek, ahol n jelentése 0 vagy 1, és ezen belül még különösebben előnyösek azon vegyületek. ahol n jelentése 0.
HU 211 150 A9
További, előnyös vegyületek azon (I) általános képletű vegyületek, amelyeket a fentiekben előnyösként, még előnyösebbként és különösen előnyösként említettünk, ahol A jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR9, COR10, CHjOR11 vagy N(R9)COR általános képletű csoport, és
B jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR13, COR14, CHjOR15 vagy N(R13)COR15 általános képletű csoport, ahol R9, R10, R11, R13, R14 és R15 jelentése a fenti, vagy
A és B együttes jelentése, abban az esetben, ha a Q1 helyén szereplő gyűrű ugyanazon szénatomjához kapcsolódnak, oxocsoport, vagy pedig abban az esetben, ha
A jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor B jelentése a fenti, vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
A1 jelentése fluoratom, és ezeknél is előnyösebbek azon ilyen vegyületek, ahol R6 jelentése metilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, és
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, emlősökben gátolják a prosztaglandin H2 szintáz (ciklooxigenáz) enzimet, gátolják az 5-lipoxigenáz enzimet, valamint az interleukin-1 bioszintézisét. így az (I) általános képletű vegyületeket emlősökben a prosztaglandin H2 szintáz enzim gátlására, valamint az interleukin-1 -bioszintézisének gátlására használhatjuk. Azonkívül, hogy ezen (I) általános képletű vegyületeket a fenti enzimek, illetve folyamatok gátlására használhatjuk, e vegyületek emlősökben az idült gyulladásos betegségek kezelése során fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és ízületi gyulladást csökkentő szerekként alkalmazhatók.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A jelen találmány szerinti vegyületekkel és/vagy készítményekkel emlősökben gátolhatjuk a prosztaglandin H2 szintáz enzimet és az interleukin-1 bioszintézisét, mégpedig oly módon, hogy az említett emlősnek valamely (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely a kívánt hatásokat biztosítja. E vegyületekkel kezelhetjük továbbá emlősökben az interleukin-1 által közvetített rendellenességeket és az immunrendszer működési zavarait, továbbá az idült gyulladásos betegségeket, mégpedig oly módon, hogy az említett emlősnek valamely (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely biztosítja a kívánt hatást. Ilyen idült gyulladásos betegségek, amelyek kezelésére a jelen találmány szerinti vegyületeket és/vagy készítményeket használjuk, például, de nem kizárólag a pikkelysömör, a reumás ízületi gyulladás, valamint a csont- és ízületi gyulladás.
Ezenkívül a jelen találmány tárgya eljárás a (ΙΓ) általános képletű, ahol A2 jelentése hidrogénatom;
B1 a gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése metoxi-karbonil-csoport vagy S(O)p,R16 általános képletű csoport, ahol p' jelentése 1, és
R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
B1 a gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése metil-amino-szulfonil-csoport, vagy pedig
B1 a gyűrű 4-es vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése dimetil-amino-karbonil-csoport, vagy (gg), (hh), (ii), (jj) vagy (kk) általános képletű csoport, ahol
Z1 jelentése oxigénatom vagy kénatom; és Rl2jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
n' jelentése 0; és
W3 jelentése kénatom, új karbonsavak és ezek sói előállítására.
A (IT) általános képletű vegyületeket köztitermékekként használhatjuk bizonyos (I) általános képletű vegyületek előállításához.
így a jelen találmány tárgya új eljárás bizonyos, a fentiekben meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése az alábbiakban meghatározott R20 csoport, amely új eljárás abban áll, hogy valamely (Π) általános képletű, ahol
Q és n jelentése az (I) általános képletre a fentiekben megadott, vegyületet valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, semleges atmoszférában molárisán fölöslegben vett Ι,Γ-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd a kapott terméket egy bázikus reagens jelenlétében, körülbelül 0 °C és 50 C közötti hőmérsékleten, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, semleges atmoszférában egy (IV') általános képletű, ahol
X és Y jelentése az (I) általános képletre a fentiekben megadott, és
R20jelentése fenilcsoport, vagy klóratommal, fluoratommal, brómatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy pedig COR6 és CONR7R8 általános képletű csoport, ahol
R6, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletre a fentiekben megadott,
2-oxindol-származékkal reagáltatjuk.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási módszerét a B reakcióvázlattal szemléltetjük, és az alábbiakban ismertetjük. A (IV) általános képletű, helyettesített 2-oxindol-származékokat a 3 634 453, a 4 556 672, a 4 569 942 és a 4 695 571 számú amerikai szabadalmi
HU 211 150 A9 leírásban, valamint a 175 551 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel, valamint az ott idézett irodalmi módszerekkel állítjuk eló. Az említett leírások és bejelentés tartalmára itt csak utalunk. A (Π) általános képletű karbonsavakat az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő, majd e karbonsavakat úgy aktiváljuk, hogy a (Π) általános képletű vegyületeket molárisán fölöslegben vett tionil-kloriddal reagáltatjuk, kívánt esetben valamely, a reakcióra nézve semleges oldószer jelenlétében. E célra alkalmasak azok a semleges oldószerek, amelyek legalábbis részben oldják az egyik vagy az összes reagenst, és nem gyakorolnak káros befolyást sem a reagensekre, sem a termékre. Az így előállított (III) általános képletű karbonil-kloridot feloldjuk valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, és ezt az oldatot lassú ütemben hozzáadagoljuk a (IV) általános képletű helyettesített 2-oxindolszármazék molárisán a savkloriddal azonos mennyiségének és egy moláris fölöslegben vett bázikus reagensnek egy semleges oldószerrel készült, és körülbelül 0 ”C hőmérsékletre hűtött oldatához. Az említett, a reakcióra nézve semleges oldószer lehet valamely fenti oldószer, de a gyakorlatban egy poláros, aprotikus oldószert. például N.N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot. N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Előnyös oldószer az Ν,Ν-dimetilformamid. A (III) általános képletű karbonil-klorid és a (IV) általános képletű helyettesített 2-oxindol-származék reakciójában sokféle bázikus reagenst használhatunk. Előnyös bázikus reagensek azonban a tercier aminok. mint például a trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, piridin és a 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, ezek közül különösen előnyös bázikus reagens a 4-(N,N-dimetilamino)-piridin. Miután a (IV) általános képletű helyettesített 2-oxindol-származékhoz hozzáadagoljuk a (III) általános képletű karbonil-kloridot, hagyjuk a reakcióelegyet körülbelül 25 °C hőmérsékletre melegedni, és a reakciót ezen a hőmérsékleten folytatjuk. E reakció általában félóra és 2 óra közötti idő alatt lejátszódik, a reakció befejeződése után az elegyet megsavanyítjuk, és a terméket például szűrés útján elkülönítjük. A kapott terméket kimoshatjuk, megszáríthatjuk és önmagában ismert módszerekkel, például átkristályosítás útján megtisztíthatjuk.
Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy új eljárással, mégpedig a jelen találmány tárgyát képező új eljárással állítjuk elő, ezt az eljárást a C reakcióvázlattal szemléltetjük, és az alábbiakban ismertetjük. Eszerint valamely (II) általános képletű karbonsavat, amelyet az alábbiakban leírt módon állítunk elő, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben l.l'-karbonil-diimidazol molárisán kis fölöslegével reagáltatjuk. A reakciót körülbelül 25 'C hőmérsékleten hajtjuk végre, semleges atmoszférában keverve. A reakció körülbelül 2 óra alatt játszódik le, majd ezután a teljes reakcióelegyet hozzáadjuk a fent leírt módon előállított (IV) általános képletű helyettesített 2-oxindol-származék molárisán körülbelül azonos mennyiségéhez, egy semleges oldószerben, semleges atmoszférában, egy bázikus reagens moláris fölöslege jelenlétében. E célra alkalmas semleges oldószerek a fenti B reakcióvázlattal szemléltetett módszerhez alkalmazott oldószerek, előnyösen N,N-dimetil-formamidot használunk. A semleges atmoszférát úgy biztosítjuk, hogy a reakciót egy semleges gáz, például nitrogén vagy argon alatt hajtjuk végre. Alkalmas bázikus reagensek a B reakcióvázlattal szemléltetett módszer ismertetése során megadottak, előnyös bázikus reagensek a 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és a trietil-amin.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik további módszer abban áll, hogy a Q-(CH2)n-CO- általános képletű csoportot úgy kapcsoljuk a (VI) általános képletű 2-oxindol-származék 3-as helyzetéhez, hogy a (VI) általános képletű vegyületet a 4 556 672 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerek valamelyikével reagáltatjuk a fentiekben ismertetett, megfelelő (II) általános képletű savval. Az így kapott (VII) általános képletű vegyületeket ezután a fentiekben említett, megfelelő (Γ) általános képletű vegyietekké alakítjuk át, mégpedig a 3 634 453, 4 556 672, 4 569 942 és 4 695 571 számú amerikai szabadalmi leírásokban, továbbá a 175 551 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, valamint az ezekben idézett módszerekkel.
Az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt viselő (1) általános képletű vegyületek [vagyis a D reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletű vegyületek] előállítására két mószert alkalmazhatunk. Az első módszer abban áll, hogy a fentiekben említett B reakcióvázlaton szereplő megfelelő (Γ) általános képletű. helyettesített 2-oxindol-származéknak valamely, a reakcióra nézve semleges oldószered, például kloroformmal készült oldatát 0 “C hőmérsékleten a megfelelő savklorid, klór-hangyasav-észter, oxónium-só vagy alkilezőszer molárisán azonos mennyiségével plusz kis feleslegével kezeljük. Két óra múlva hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 2-3 órán ál. Ha ezelatt a kiindulási oxindol-származék nem reagál el teljesen, akkor az elegyet ismét 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, az acilezőszer vagy alkilezőszer további mennyiségét adjuk hozzá, és ezt az eljárást mindaddig ismételjük, míg a kiindulási oxindol-származék el nem fogy.
A terméket a reakcióelegyből szűrés útján különítjük el, majd 1 normál sósavval kimossuk, és ezután egy szerves oldószer és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves részt megszárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott terméket átkristályosítás vagy kromatografálás útján tisztítjuk. A jelen találmány szerinti, R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó vegyületek előállítására szolgáló másik eljárás abban áll, hogy a megfelelő (Γ) általános képletű helyettesített 2-oxindol-származékol egy vízmentes, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például acetonban a megfelelő a-klór-alkil-karbonát molárisán háromszoros mennyiségével, nátrium-jo6
HU 211 150 A9 did molárisán ötszörös mennyiségével és vízmentes (nagymértékben csökkentett nyomáson, 165 °C hőmérsékleten 1 órán át szárított) kálium-karbonát molárisán kétszeres mennyiségével reagáltatjuk, mégpedig oly módon, hogy az említett összetevőket tartalmazó keveréket 16 órán át forraljuk.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a terméket egy vízzel nem elegyíthető oldószenei, például dietil-éterrel vagy kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket átkristályosítás és/vagy kromatografálás útján tisztítjuk.
Bizonyos (II) általános képletű karbonsavak ismertek. és a (II) általános képletű karbonsavakat, beleértve a (ΙΓ) általános képletű új karbonsavakat is, önmagában ismert módszerekkel, vagy ezekkel analóg módszerekkel állítjuk elő. E módszerekkel előállíthatjuk például a karbonsavaknak megfelelő észtereket vagy nitrileket. és ezekben az esetekben a szóbanforgó karbonsavakat önmagában ismert módon végzett hidrolízis útján kapjuk meg. Ilyen módszerek tekintetében lásd: Taylor, E. C. és munkatársai, J. Org. Chem., 50, 1002 (1985); Noto. R. és munkatársai. J. Chem. Soc. P. T. II. 689 (1987); Schick, J. W. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc.. 70, 286 (1948); Carpenter, A. J. és munkatársai, Tetrahedron, 41, 3808 (1985); Gronowitz, S. és munkatársai. Arkiv. fór Kérni., 21, 265 (1963); Benkeser. R. A. és munkatársai, J. Org. Chem.. 38, 3660 (1973); Corral. C. és munkatársai, Heterocycles, 23, 1431 (1985); Iriarte, J. és munkatársai, J. Hét. Chem.,
13. 393 (1976); Reinecke, M. G. és munkatársai, Synthesis. 327 (1980); Lawesson, S. O., Arkiv, fór Kérni.. 11, 317 (1957); Gronowitz, S., Arkiv. fór Kérni., 8. 87 (1955): Knight, D. S. és munkatársai, J. Chem. Soc. Ρ. T. I., 791 (1983); Gronowitz, S., Arkiv. fór Kemi.. 12. 239 (1958); Sice, I, J. Am. Chem. Soc., 75, 3697 (1953); Bohlmann, F. és munkatársai, Chem., Bér.. /06, 497 (1973); Thames, S. F. és munkatársai. J. Hét. Chem.. 3, 104 (1966); Amdt, F. és munkatársai. Chem. Bér., 94, 1757 (1961); Cymerman-Craig, J. és munkatársai, J. Chem. Soc., 237 (1954); Lora-Tamayo, M. és munkatársai, Anales Reál Soc. Espan. Fis. Quim. Ser., B 62, 187 (1966); Nemec, N. és munkatársai, Coll. Czech. Chem. Comm. 39, 3527 (1974); Janda, M. és munkatársai, Coll. Czech. Chem. Comm., 27, 1191 (1962); Carpenter, A. I. és munkatársai, Tetrahedron Letters, 26, 1777 (1985); Satonaka, H., Bull. Chem. Soc.. Japan, 56, 2463 (1983); Kinoshita, T. és munkatársai, Bull. Chem. Soc., Japan, 48, 1865 (1975); Schwertner, E. és munkatársai, CA 88, 105 790c (1978); Takaya, T. és munkatársai, Bull. Chem. Soc., Japan, 41, 2086 (1986); Kim, H. és munkatársai, J. Med. Chem., 29, 1374 (1986); Dostert, P. és munkatársai, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 17, 437 (1982); Sato. N. és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 19. 407 (1982); Ladruee, D. és munkatársai, Heterocycles. 22, 299 (1984); Leanza. W. 1 és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 75. 4086 (1953); Bariin, G. B. és munkatársai. Aust. J. Chem., 30, 2319 (1977); Gregory, G. I.
és munkatársai, J. Chem. Soc. P.T. /, 47 (1973); Moriarty, R. M. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 89, 5958 (1967); Ross, J. M. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 86, 2861 (1964); Goerdeler, J. és munkatársai, Chem. Bér., 99, 1618 (1966); Demaree, P. és munkatársai, Can. J. Chem., 55, 243 (1977);
001 238 számú amerikai szabadalmi leírás; Kawazu, M. és munkatársai, J. Med. Chem., 15, 914 (1972); Buckle, D. R. és munkatársai, J. Chem. Soc., P.T /, 627 (1982); Naik, S. R. és munkatársai, J. Org. Chem. 38, 4353 (1973); Okada, M. és munkatársai, Macromolecules, 19, 503 (1986); Ondetti, M. A. és munkatársai, CA92, 76268p (1980);
503 440 számú holland szabadalmi bejelentés, 1965. szept. 20.; Kenley, R. A. és munkatársai, CA101, 9084lf (1984); Schmidt, U. és munkatársai, CA96, 104572m (1982); Lukes, R. és munkatársai, Chem. listy, 51, 1510 (1957); Krowicki, K. és munkatársai, J. Org. Chem,, 52, 3493-3501 (1987); Goya, P, és munkatársai, Heterocycles, 24, 3451 (1986); Montero, J. L. és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 15, 929 (1978); Yasuda, N. és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 24. 303 (1987); Hosmane, R. S. és munkatársai, Heterocycles, 24, 2743 (1986); Rapopon, H. és munkatársai, Environ. Health Persp., 67, 41 (1986); Kravchenko, T. B. és munkatársai, CA/07, 189533t (1987); Stanovnik, B. és munkatársai, Heterocycles, 12, 761 (1979); Smith, R. C. és munkatársai, Biochem. Pharmacol., 36, 1457 (1987); Bosso, C. és munkatársai, Org. Mass Spectrom., 20, 263 (1985); Takagi, T. és munkatársai, CA83, 164172x (1985); Bende, Z. és munkatársai, CA9S, 89254e (1983); Sarodnick, G. és munkatársai, CA/0Í, 38426k (1984); Fletton, R. A. és munkatársai, CA/07, 39474k (1987); Solomon, D. M. és munkatársai, Heterocycles, 26, (1987); Erlenmeyer, H. és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 27, 1432 (1944); CA98, 95673g (1983);
437 876 számú amerikai szabadalmi leírás; Hundle, B. S. és munkatársai, Biochemistry, 26, 4505 (1987); Marutani, Y. és munkatársai, CA104, 193202q (1986); Golubev, A. A. és munkatársai, CA/07, 236584x (1987); Higuchi, M. és munkatársai, CA104, 2163921 (1986); Nakagawa, M. és munkatársai, Tetrahedon Letters, 27, 6087-6090 (1986); Pereira, M. A. és munkatársai, CA'JOl, 1650011 (1984); Fujii, S. és munkatársai, CA/02, 45788d (1985); Bredereck, H. és munkatársai, Chem. Bér., 97, 1414 (1964); Howe, R.
K. és munkatársai, CA95, 80933f (1981); Ibarra, C. A. és munkatársai, Tetrahedron Letters, 26, 243 (1985); Hoppé, D., Justus Liebigs Ann. Chem., 1843 (1976); Evans, D. L. és munkatársai, J. Org. Chem., 44, 497 (1979); Ozaki, Y. és munkatársai, Synthesis (1979) 216; Ehler, K. W. és munkatársai, CA87, 136361 x (1977); Scolastico, C. és munkatársai, Synthesis, 850 (1985); Corsico Coda, A. és munkatársai, Heterocycles. 26, 745 (1987); Fields, R. és munkatársai, CA90, 152072w (1979); Farina, E és munkatársai, Heterocycles, 24. 2587 (1986); Manaev, Y. A. és munkatársai, CA98. 71993k (1983); Beck. J. R., CA107. 23332b (1987); Aoki. I. és munkatársai, CA/07. 176057r
HU 211 150 A9 (1987); Beck, J. R. és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 24, 267 (1987); Sato, T. és munkatársai, CA/07, 39807w (1987); Ege, G. és munkatársai, Chem. Bér., 720, 1375 (1987); Klein, H. J. és munkatársai, CA7O2, 203932c (1985); Perevalov, V. P. és munkatársai, CAJOl, 171198d (1984); Hamilton, H. W., CA107. 59053a (1987); Sabate-Alduy, C. és munkatársai, CAS7, 23137k (1977); Bastide, J. és munkatársai, Tetrahedron, 30. 3355 (1974); Chrzaszcewska, A., Lodz. Tow. Navk. Wydz. III, 72, 119 (1967) [CA77, 124091r (1969)];
709 950 számú brit szabadalmi leírás [CA49, 2233 (1955)]; és DeNardo, M., CA.87, 118063x (1977); és az ezekben idézett irodalom.
A felsorolt közleményekben ismertetett eljárásokra itt csak utalunk.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Valamennyi ilyen, bázisokkal képzett só beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe, e sókat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például előállíthatjuk e sókat oly módon, hogy a savas jellegű vegyületei és a bázist, általában sztöchiometrikus arányban, egyszerűen öszszekeverjük, mégpedig szükség szerint vizes, nem-vizes. vagy részben vizes közegben. A sók elkülönítésére alkalmazhatunk például szűrést, valamely, a sót rosszul oldó oldószerrel való kicsapást, majd szűrést, vagy szükség szerint az oldószer ledesztillálását. Vizes oldatok esetében alkalmazhatjuk a fagyasztva szárítást is. így előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek tipikus sóit. amelyek primer, szekunder vagy tercier aminokkal képzett sók. továbbá alkálifém-sók vagy alkáli-földfém-sók. Különösen értékesek az etanolaminnal. dietanol-aminnal és trietanol-aminnal képzett sók.
A sók előállításához alkalmazható bázikus reagensek lehetnek szerves és szervetlen anyagok, ilyenek például a szerves aminok, az alkálifémek hidroxidjai. az alkálifémek karbonátjai, az alkálifémek hidrogénkarbonátjai. az alkálifémek hidridjei, az alkálifémek alkoholátjai, az alkáli-földfémek hidroxidjai, az alkáliföldfémek karbonátjai, az alkáli-földfémek hidridjei és az alkáli-földfémek alkoholátjai. Jellegzetes ilyen bázisok például a primer aminok, mint például az n-propilamin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzilamin, p-toluidin, etanol-amin és a glükamin; a szekunder aminok, mint például a dietil-amin, dietanol-amin, N-melil-glükamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és a piperidin; a tercier-aminok, mini például a trietilamin, trietanol-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-etil-piperidin, H-meti)-morfolin; a hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid; az alkoholátok, mint például a nátrium-etilát és a kálium-metilát, a hidridek, mini például a kalcium-hidrid és a nátrium-hidrid; és a karbonátok, mint például a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát.
Az (I) általános képletű vegyületeknek az interleukin-1 bioszintézisére kifejtett gátló hatását az alábbiakban ismertetett módszerrel mutatjuk ki.
C3H/HeN törzsbeli egereket (szállítja; Charles River, Wilmington, Massachusetts) gerincük megroppantása útján leölünk, és hasukat 70%-os etanollal bepermetezzük, hogy megakadályozzuk a bakteriális szenynyezést a sejttenyészetek ezután következő előállítása során.
Minden egyes egér hasüregébe befecskendezünk 8 ml olyan. RPMI-1640 jelzésű közeget (szállítja: Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas), amely 5% borjúmagzat-szérumot [amely szérummal kapcsolatban megvizsgáljuk, megfelelő válaszreakciót ad-e az interleukin-l-re a timocitákkal végzett vizsgálatban (Hyclone Laboratories, Logan, Utah), továbbá, hogy interleukin-1 távollétében a spontán sejtszaporodás kellően alacsony szintű-e], penicillint és sztreptomicint (100 egység/ml-100 pg/ml), és glutamint (2 mmol) tartalmaz. Az állatok hasát meggyúrjuk, hogy elősegítsük a sejtek felszabadulását. Ezután a has bőrén ejtett metszéssel feltárjuk a bőr alatti izomréteget. A hasüregben levő folyadékot egy 20-as számú fecskendővel úgy szívjuk ki, hogy a tűt közvetlenül a szegycsont alatt, ferdén lefelé irányítva, a feltárt izomrétegen át szúrjuk be. A hat egér hasüregéből nyert folyadékot egy kúpos műanyag csőben összegyűjtjük, és mikroszkóposán megvizsgáljuk, nem tartalmaz-e bakteriális szennyezést. A nem szennyezett folyadékmintákat 6 percig körülbelül 600 g gyorsulással centrifugáljuk, és a felülúszót leöntjük. Az - öt vagy hat cső centrifugálása útján kapott - tömörített sejteket egyesítjük, és öszszesen 20 ml. 5% borjúmagzat-szérumot tartalmazó RPMI-1640 jelzésű közegben szuszpendáljuk. A szuszpenzióban egy vérsejt-számlálóval meghatározzuk a sejtszámot, és ugyancsak egy vérsejt-számlálóval, tripánkékkel végzett festés útján megvizsgáljuk a sejtek életképességét. Ezután a szuszpenziót a borjúmagzat-szérumot tartalmazó RPMI-1640 jelzésű közeggel 3xl06 sejt/ml koncentrációjúra hígítjuk. Egy 35 mm-es, mélyedéseket tartalmazó mikrotitráló lemez mélyedéseibe 1 ml fenti sejtszuszpenziót mérünk. A mintákat 2 órán át 37 C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk, hogy ezalatt a makrofágok a mélyedések falához tapadjanak. Utána a mikrotitráló lemez mélyedéseiben levő folyadékot alaposan összerázzuk, majd a felülúszót leöntjük. A mélyedések falához tapadó sejteket (makrofágokat) penicillin-sztreptomicint (100 egység/ml100 pg/ml) és glutamint (2 mmol) tartalmazó, RPMI1640 jelzésű közeggel kétszer kimossuk. A letapadt sejteket tartalmazó mélyedésekbe 1 ml térfogatban beadagoljuk a vizsgálandó vegyületeket 0,1 μg/ml és 100 pg/ml közötti koncentrációban, penicillin-sztreptomicinl (100 egység/ml-100 pg/ml) és glutamint (2 mmol) tartalmazó RPMI-1640 jelzésű közegben, kontrollként ezt a penicillin-sztreptomicint (100 egység/ml-100 pg/ml) és glutamint (2 mmol) tartalmazó RPMI-1640 jelzésű közeget használjuk, 1 ml térfogatban. Ezután minden mélyedésbe bemérjük 100 pl Salmonella minnesota baktériumtörzsből elkülönített finomított, tisztított lipopoliszacharidnak (amelyre nézve ellenőrizzük, hogy a C3H/HeJ törzsbeli egerek nem reagálnak-e rá) a fenti, penicillin-sztreptomicint
HU 211 150 A9 (100 egység/ml-100 pg/ml) és glutamint (2 mmol) tartalmazó RPMI-1640 jelzésű közeggel készült, 1 mg/5 ml koncentrációjú elegyét. A felülúsző folyadékot eltávolítjuk a mélyedésekben, és vagy azonnal meghatározzuk az interleukin-1 tartalmukat, vagy pedig hűtőszekrényben vagy lefagyasztva tároljuk a meghatározás elvégzéséig.
A felülúszókban az interleukin-1 mennyiségét az alábbiakban leírt receptorkötési vizsgálattal határozzuk meg. A standard görbét a következőképpen vesszük fel. EL4-6.1 jelzésű, egér/patkány timóma (csecsemőmirigy-daganat) sejteket (10—15xl06 sejt 0,4 ml, következő összetételű kötő-pufferban: RPMI-1640 jelzésű közeg, 5% borjúmagzat-szérum, 25 mmol hidroxi-etil-piperazin-etán-szulfonát, 0,01% nátrium-azid, pH = 7,3] jelzetlen egér/patkány rekombináns interleukin-la [amelyet Escherichia coliban termeltetünk az interleukin-la 115-270. ismert fragmenséből, lásd Lomedico, P. M. és munkatársai. Natúré, 312, 458-462. (1984)] különböző mennyiségeihez (40 pg és 40 ng közötti mennyiség 0,5 ml puffer-oldatban) adunk, és a mintákat folyamatos rázatás közben 1 órán át 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezt követően a mintákhoz hozzáadunk 0.8 ng (0.1 ml) 125-ös tömegszámú jód-izotóppal jelzett humán rekombináns interleukin-1 β-ι (New England Nuclear, Boston, Massachusetts), és a rázatást további 3 órán át folytatjuk. Ezután a mintákat egy Yeda készülékben (Linca Co., Tel-Aviv, Izrael) előzőleg 2 órán át 37 ”C hőmérsékleten 0,5% tejporral előkezelt Whatman GF/C jelű, 2,4 cm méretű üvegszálas szűrőkön leszűrjük, és 3 ml jéghideg puffer-oldattal egyszer kimossuk. A szűrőkön visszamaradt anyag aktivitását egy Searle-féle gamma-számlálón mérjük, és nem specifikus kötődésnek a 200 ng jelzetlen rekombináns interleukin-ία jelenlétében mért cpm-értéket tekintjük. Hill-féle kalibrációs görbét veszünk fel oly módon, hogy a lóg (Y/100-Y) értéket a lóg C függvényében ábrázoljuk, ahol
Y a 125-ös tömegszámú jód-izotóppal jelzett rekombináns interleukin-1 α %-os kötődése a kontrollmintákban. és
C a jelzetlen rekombináns interleukin-1β koncentrációja.
A legkisebb négyzetek módszerével egyenest illesztünk az Y-értékekhez a 20% és 80% közötti tartományban. Ezután, a fentiekben leírt módon kapott minták felülúszó részében úgy határozzuk meg az interleukin-1 mennyiségét, hogy a fenti eljárásban a rekombináns interleukin-1 α helyett e hígított felülúszókat használjuk, és a kötődés mért %-os értékeinek segítségével a Hill-féle standard görbéből meghatározzuk az interleukin-1 koncentráció-értékeit. Minden hígításból két párhuzamos mérést végzünk, és általában csak a 20% és 80% közötti Y-értékeket adó hígításokat használjuk az átlagos interleukin-1 szintek kiszámításához.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a prosztaglandin Hí szintáz enzimet és az 5-lipoxigenáz enzimet gátló hatását a következő vizsgálattal mutatjuk ki. Az alábbiakban ismertetett eljárás alkalmazásával megmérjük a vizsgált vegyületekkel kezelt sejtekben a prosztaglandin Hí szintáz és az 5-lipoxigenáz enzimek által termelt, ismert termékek szintjét, és a prosztaglandin H2 szintáz és/vagy az 5-lipoxigenáz enzimek gátlását akkor tekintjük bizonyítottnak, ha az említett enzimek által termelt termékek mennyisége csökken, vagy ezek teljesen eltűnnek.
RBL-1 sejteket monolayer (egyetlen sejtnyi vastagságú réteg) formájában, Spinner (forgatott) tenyészetben Eagle-féle, Earle-sókat tartalmazó minimális eszenciális táptalaj és Gibco-féle antibiotikummal és gombaellenes szerrel kiegészített, 15%-nyi botjúmagzat-szérum elegyében Jakschik, B. A. és munkatársai [Natúré, 287, 51-52. (1980)] módszerével 1-2 napig tenyésztünk. Utána a sejteket kétszer kimossuk, majd hideg RPMI-1640 jelzésű közeggel 4xl06 sejt/ml sűrűségű szuszpenziót készítünk belőlük. Ezután a vizsgált anyag RPMI-1640 jelzésű közeggel készült, kívánt koncentrációjú mintájának 0,25 ml térfogatú részletét 37 °C hőmérsékleten 5 percig hagyjuk egyensúlyba jutni. Az egyensúlyba került mintához hozzáadjuk az előmelegített sejtszuszpenzió 0,25 ml térfogatú részletét, és az elegyet 5 percig 37 ‘C hőmérsékleten inkubáljuk. Utána hozzáadunk 10 μΙ, 14-es tömegszámú szén-izotóppal jelzett arachidonsavat és A-23 187 jelzésű kalcium-ionofort (kalcium-ionokat megkötő anyagot, Sigma Chemical) tartalmazó oldatot, és az elegyet 37 ’C hőmérsékleten újabb 5 percig inkubáljuk. Ezután hozzáadunk 267 μΐ, 0,3% ecetsavat tartalmazó acetonitrilt, és az elegyet félórán át jeges fürdőben állni hagyjuk. Utána az elegyet tartalmazó mintát Vortex-keverőn összekeverjük, majd 10 percig 3000-es percenkénti fordulatszámmal centrifugáljuk. A felülúszót leöntjük, és mikro-centrifugában 2 percig nagy sebességgel újra centrifugáljuk. Ezután a felülúsző egy 100 μ! térfogatú részletét nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával vizsgáljuk. E vizsgálathoz egy 3 μ szemcseméretű töltetet tartalmazó, Perkin Elmer-HS oszlopot használunk, és 2 ml/perc áramlási sebességgel gradiens elúciót végzünk, eluensként vizes acetonitril és 0,1 %-os trifluor-ecetsav-oldat elegyét használjuk. Az oszlopról lecsurgó folyadékhoz percenként 2,4 ml Omnifluor segédanyagot (a New England Nuclear, Boston, Massachusetts védjegyzett terméke) keverünk, majd a radioaktivitást egy 800 μΐ térfogatú átáramlásos mérőcellával felszerelt, Berthold LB504 jelzésű műszerrel mérjük. Az elutum radioaktivitását mennyiségileg egy Spectra Physics SP4200 típusú integrátorral határozzuk meg. Az így kapott adatokat egy adat-redukciós programmal dolgozzuk fel, ahol kiszámítjuk az egyes termékek integrál-értékének az összes integrál-értékek összegére vonatkoztatott %-os mennyiségét, és ezeket az értékeket az átlagos kontroli-értékekhez viszonyítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van. E hatásukat azzal szemléltetjük, hogy kimutatjuk: e vegyületek egereken gátolják a 2-fenil-l,4-benzokinonnal (PBQ) kiváltott hasi görcsöket. A vizsgálat Síegmund és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.. 95. 729-731. (1957)] módszerének nagy teljesítőképességű változatán [Milne és Twomey,
HU 211 150 A9
Agents and Actions, 10, 31-37. (1980)] alapul. A hatóanyagok beadása és a vizsgálatok elvégzése előtt az állatokat éjszakán át éheztetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy olyan vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, amely 5% etanolból, 5% emulfor 620 jelzésű emulgeáloszerből (polioxietilén-zsírsav-észterek keveréke) és 90% fiziológiás só-oldatból áll. Ez a vivőanyag szolgál kontrollként is. Logaritmikusán növekvő (vagyis 0,32 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3,2 mg/kg, 10 mg/kg, 32 mg/kg és így tovább) dózisokat alkalmazunk. A vegyületeket orálisan (szájon át) adjuk be, és a vizsgált vegyületek koncentrációját úgy választjuk meg, hogy a beadott minták térfogata testsúlykilogrammonként állandó, mégpedig minden esetben 10 ml legyen. A vegyületek hatékonyságát és aktivitását Milne és Twomey fent említett módszerével határozzuk meg. A vizsgálatokat úgy végezzük, hogy az egereknek orálisan beadjuk a vizsgált vegyületeket, majd 1 órával később intraperitoneálisan beadunk 2 mg/kg 2-fenil-l,4-benzokinont. Közvetlenül ezután az állatokat egyenként beletesszük egy melegített, átlátszó falú kamrába, és 5 perccel a 2-fenil-1,4benzokinon adagolása után elkezdjük számolni az állatok hasának görcsös összehúzódásait, e számlálást 5 percen át folytatjuk. A fájdalom ellen védő hatást (a lehetséges maximális hatást) a hasi görcsök számának az ugyanazon a napon vizsgált kontroll állatoknál megfigyelt értékhez viszonyított csökkenéséből számítjuk ki. Legalább négy ilyen mérést végzünk (n = 5), és ezekből megkapjuk a lehetséges maximális hatás (MPE50) kiszámításához szükséges dózis-hatás adatokat. ahol a lehetséges maximális hatás a hasi görcsök számát a kontroli-érték 50%-ára csökkentő dózist legjobban megközelítő érték.
Az (1) általános képletű vegyületeknek gyulladáscsökkentő hatásuk is van. E hatásukat patkányokon a szokásos carrageenin talpödéma vizsgálattal mutatjuk ki. lásd Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., ///, 544(1963).
150-190 g testsúlyú, éber, felnőtt hím albínó patkányok testsúlyát lemérjük, az állatokat megszámozzuk, és jobb külső bokájukra tintával jelet teszünk. Az állatok talpát pontosan a jelig higanyba merítjük, ezt a higanyt egy üveghengerben tartjuk, és egy Stathamféle nyomásérzékelővel összekapcsoljuk. A nyomásérzékelőből kilépő jelet egy szabályozó egységen keresztül egy mikro-feszültségmérőhöz vezetjük. A belementett talp által kiszorított higany térfogatát leolvassuk. A hatóanyagokat gyomorszondán át adjuk be. 1 órával a hatóanyagok beadása után az állatok megjelölt lábának talpába injekció formájában beadunk 0,05 ml 1%-os carrageenin-oldatot, és így az állatok lábát ödémássá tesszük. Közvetlenül ezután lemérjük az injektált talpak térfogatát. A carrageenin-injekció beadása után 3 órával ismét lemérjük az állatok talpának térfogatát, e talptérfogat-növekedés jelenti az állatok egyéni gyulla dásos válaszreakcióját.
Fájdalomcsillapító hatásuk révén az (I) általános képletű vegyületeket emlősök heveny fájdalmainak, például műtéteket követő fájdalmának és a sérülések által okozott fájdalomnak a csökkentésére használhatjuk. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket emlősöknek hosszabb időn át adagolva e vegyületekkel enyhíthetjük bizonyos idült betegségek, például a reumás ízületi gyulladás tüneteit, továbbá csökkenthetjük a csont- és ízületi gyulladás és más, a váz- és izomrendszer rendellenességeivel kapcsolatos fájdalmat.
Az (I) általános képletű vegyületeknek az a képessége, hogy gátolják az interleukin-1 bioszintézisét, alkalmassá teszi e vegyületeket arra, hogy önmagukban az interleukin-1 bioszintézisének gátlóiként használhassuk azokat. E hatásuk révén használhatjuk továbbá e vegyületeket emlősökön az interleukin-1 közvetítésével létrejövő rendellenességek és az immunrendszer működési zavarai kezelésére. Ilyen, az interleukin-1 állal közvetített rendellenességek például, de nem kizárólag a csontok és a kötőszövetek metabolizmusának rendellenességei, mint például a csontritkulás, a foggyökér-gyulladás és a szöveti hegesedés. Az immunrendszernek az interleukin-1 által közvetített működési zavarai például, de nem kizárólag az allergia és a pikkelysömör.
A prosztaglandin H2 szintáz enzimet gátló hatásuk révén az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban a prosztaglandin H2 szintáz gátlóiként használhatjuk, miután ismeretes, hogy ez az enzim szerepel játszik az emlősök ízületi gyulladásainak kialakulásában.
Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját az interleukin-1 gátlójaként, a prosztaglandin H2 szintáz gátlójaként, fájdalomcsillapító vagy gyulladáscsökkentő szerként kívánunk alkalmazni, akkor e vegyületet egy emlősnek adagolhatjuk önmagában, vagy előnyösen valamely gyógyászati készítménybe foglalva, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek kíséretében. Egy ilyen vegyületet adagolhatunk orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). A parenterális adagolás lehetséges módjai az intravénás (vénába való), intramuszkuláris (izomba való), intraperitoneális (hasüregbe való), szubkután (bőr alá való), valamint a helyi adagolás.
Valamely, egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítményben a vivőanyag és a hatóanyag súlyaránya általában az 1:4 és a 4:1 arányok közé esik, és előnyösen az 1:2 és a 2:1 arány között van. Bármely adott esetben azonban ez az arány olyan tényezőktől függ, mint például a hatóanyag oldhatósága, a használni kívánt dózis nagysága, és az adagolás pontos módja.
A jelen találmány szerinti valamely (I) általános képletű vegyületet orálisan például tabletták, kapszulák. vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk. Az orális alkalmazásra szánt tablettákhoz általában olyan vivőanyagokat használunk, mint például a laktóz és a kukorica-keményítő, továbbá általában használunk csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot is. Ha a hatóanyagot kapszula formában, orálisan kívánjuk adagolni, akkor e célra jól használha10
HU 211 150 A9 tó hígítószerek a laktóz és a szárított kukorica-keményítő. Ha orálisan alkalmazott vizes szuszpenziókra van szükség, akkor a hatóanyagot emulgeálószerekkel vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben e készítményekhez hozzáadhatunk bizonyos édesítőszereket és/vagy ízesítőszereket is. Az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazás céljaira általában a hatóanyag steril oldatait készítjük el, ezen oldatok pH-értékét alkalmas módon be kell állítani, és az oldatokat pufferolni kell. Intravénás alkalmazásra szánt oldatok esetében ellenőrizni kell az oldott anyagok össz-koncentrációját, és a készítményt izotóniássá (a vérrel azonos ozmózisnyomásúvá) kell tenni.
Ha egy (I) általános képletű vegyülettel vagy sójával egy embert kezelünk, akkor a napi dózist általában a gyógyszert felíró orvos szabja meg. Ezenkívül azonban a dózis a beteg életkorától, testsúlyától és válaszreakciójától függ. továbbá a betegség tüneteinek súlyosságától, valamint az adagolt hatóanyag aktivitásától függ. A fájdalom akut csökkentése céljára a fájdalomcsillapító hatást kiváltó dózis általában körülbelül 5 mg és 500 mg között van, e dózist szükség szerinti sűrűséggel adjuk be (például 24 órán át óránként). Ha hosszabb időn ál adagolva kívánjuk a gyulladást és fájdalmat csökkenteni, az interleukin-1 bioszintézisét és/vagy a prosztaglandin H2 szintáz enzimet gátolni, akkor e célra a hatásos dózis a legtöbb esetben naponta körülbelül 5 mg és 1,0 g között, és előnyösen 50 mg és 500 mg között van, egyszeri vagy több részre osztott dózisok formájában. Másrészt, bizonyos esetekben szükséges lehel a fenti határértékeken kívüleső dózisokat alkalmazni.
A találmány szerinli eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
I. példa
4-Meti!-szulfinil-2-tiofén-karbonsav
2,46 g (14,1 mmol), a 28. példában leírt módon előállított 4-metil-tio-2-tiofén-karbonsav 150 ml diklór-metán és 10 ml metanol elegyével készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, és lassan hozzáadagoljuk 2,82 g (13,9 mmol) technikai minőségű, 80-85%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesav 120 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakció 1 óra alatt lényegében teljesen lejátszódik, és ezalatt az elegyből színtelen csapadék válik ki. E csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 1,18 g (6,20 mmol) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 188-190°C.
A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon további 0,83 g (4,36 mmol) kívánt 4-metil-szulfinil-2-tiofénkarbonsavat kapunk, össz-hozam: 75% (10,56 mmol).
Analízis a C6H6O3S2 képlet alapján: számított: c 37,88% H3,18%;
talált: C 37,89% H3,18%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 190 (M+. 45%) és 175 (M+ -CH,);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) & 13,4 (IH, lecserélhető); 8,27 (IH, d, J= 1,5 Hz); 7,96 (IH, d, J =
1,5 Hz) és 2,86 (3H, s);
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 162,1, 146,4, 137,2, 131,7, 128,9 és 42,2;
IR-spektrum KBr (cm’1): 3420, 2550, 1705, 1245, 1015.
2. példa
5-(N-Metil-amino-szulfonil)-2-tipfén-karbonsav Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 7,0 ml (50,0 mmol) diizopropil-amin 200 ml tetrahidro-furánnal készült, és izopropanol és szárazjég elegyével lehűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk
17,5 ml (43,8 mmol) 2,5 mólos, hexán-izomerReverékkel készült n-butil-lítium-oldatot, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét -60 ’C alatt tartjuk. 5 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, félórán ál ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ismét -70 “C alá hűtjük. Ezt követően az elegyhez lassan hozzáadjuk 3,54 g (20,0 mmol) 2-(N-metil-amino-szulfonil)-tiofén [amelyet Slocum és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Org. Chem., 38, 4189 (1973)] 100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és eközben az elegy hőmérsékletét -70 C alatt tartjuk. A beadagolás után az elegyet félórán át keverjük, majd fölös, gázalakű szén-dioxidot vezetünk bele. Utána az oldatot 5 ’C hőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes tetrahidro-furános-oldathoz hozzáadunk 300 ml dietil-étert, a szerves részt elválasztjuk, és 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A két lúgos vizes oldatot egyesítjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas vizes elegyel kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres-oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 3,38 g (15,3 mmol) kívánt tiofén-karbonsavat kapunk, op.: 145-148 ’C, össz-hozam: 76%.
Analízis a C6H7NO4S2 képlet alapján: számított: C 32,57% H3,19% N 6,33%;
talált: C 32,43% H 3,08% N 6,30%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 221 (M+, alapcsúcs); 191 (M+ -NHMe, 98%); 157 (ismeretlen, 95%); 127 (ismeretlen, 45%) és 115 (ismeretlen, 73%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,92 (IH, lecserélhető); 7,74 (IH, d, J = 4,0 Hz); 7,58 (IH, d, J = 4,0 Hz) és 2,51 (3H, d, J = 5,2 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3440 br, 3000 br, 1680, 1170.
3. példa
5-Jód-2-tiofén-karbonsav
A cím szerinti vegyületet Schick, J. W. és munkatársai írták le, lásd J. Am. Chem. Soc., 70, 286 (1948), e vegyületet az alábbi módszerrel állítjuk elő.
9,0 ml (64,2 mmol) diizopropil-amin 100 ml tetrahidro-furánnal készült, és izopropanol és szárazjég elell
HU 211 150 A9 gyével lehűtött oldatához egy fecskendővel hozzáadunk 25 ml (62,5 mmol) 2,5 mólos, hexános n-butillítium-oldatot, és ezalatt az oldat hőmérsékletét -60 °C alatt tartjuk. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre (22 ’C) melegedni. Ezután az elegyet ismét -60 “C alatti hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadjuk 3,2 g (25,0 mmol) 2-tiofén-karbonsav 100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Félórával a 2-tiofén-karbonsav beadagolásának befejezése után körülbelül 17,2 g (87,8 mmol) jőd-trifluor-metánt kondenzálunk a reakcióelegyhez. 5 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakciót 50 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A lúgos vizes oldatot 500 ml dietil-éterrel mossuk, majd a dietil-éteres részt 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A két vizes oldatot egyesítjük, dietiléterrel mossuk, majd megsavanyítjuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd nyersterméket forró vizes etanolból kicsapva részlegesen megtisztítjuk, ily módon 3,79 g, kissé szennyezett, kívánt terméket kapunk, sötétvörös színű, szilárd anyag és sárga színű, kristályos anyag keveréke formájában. Ezt a szilárd keveréket átkristályosítva világossárga színű, tűs kristályok formájában 2,18 g (8.58 mmol. hozam: 34%) tiszta, cím szerinti vegyületei kapunk, op.: 132-134 ‘C (hexán-izomerkeverékből).
Analízis a C<H3IO2S képlet alapján: számított: C 23.64% H 1,19%;
talált: C 23.86% H 1,10%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 254 (M+. alapcsúcs); 237 (M+ -OH. 79%); 209 (M+ -COiH. 5%); 127 (M+ -I, 18%) és 82 (C4H2S. 36%);
’H-NMR-spektrum (CDC1,) δ: 7,50 (IH, d, J =
3,9 Hz) és 7,29 (IH, d, J = 3,9 Hz);
IR-spektrum (CHC13) (citt'i: 2977 br. 2565, 1679 és
1410.
példa
5-KN.N-Dimetil-amino )-karbonil}-2-tiofén-karboxaldehid
2.75 g (17.61 mmol) 5-formil-2-tiofén-karbonsav [amelyet Carpenter, A. J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Tetrahedron, 41, 3808 (1985)] 75 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 3,71 g (22,88 mmol) Ι,Ι'-karbonil-diimidazoIt, az oldatot száraz argonatmoszférában 2,5 órán át keverjük, majd fölöslegben gázalakú dimetil-amint vezetünk bele. Utána a kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az oldatot kétszer 50 ml 1 normál sósavval, majd kétszer 50 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az összes vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal visszarázzuk, majd a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,42 g (hozam: 75%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 183 (M+, 82%); 154 (M+ -CHO, 7%); 139 [M+ -(CH3)2N, alapcsúcs] és 111 [M+-(CH3)2NCO, 59%]; Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,91 (IH, s); 7,67 (IH, d, J = 4,0 Hz); 7,35 (IH, d, J = 4,0 Hz); 3,13 (6H, br
s).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
5. példa
5-[(N,N-Dimetil-amino)-karbonil]-2-tiofén-karbonsav
5,85 g (34,44 mmol) ezüst-nitrát 100 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,29 g (57,13 mmol) nátrium-hidroxidot, majd az így kapott ezüst-oxid szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 2,39 g (13,04 mmol) nyers 5-[(N,N-dimetil-amino)-karbonil]2-tiofén-karboxaldehidet. Az elegyet negyedórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket egy diatomaföldből készült szűrőágyon kiszűrjük. A szűrlet pH-ját az eredeti 12-ről tömény sósavval 2-re csökkentjük, és a megsavanyított elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk. és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,01 g (hozam: 77%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk. E termék egy kis mintáját meleg etil-acetáttal eldörzsölve analitikai mintát készítünk, op.: 158-159 °C.
Analízis a CgH9NO3S képlet alapján: számított: C 48.23% H 4,55% N 7,03%;
talált: C 48,30% H 4,42% N 6,79%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 199 (M+. 68%); 155 [M+ -(CH3)2N, alapcsúcs], 111 [M+-(CH,)2NCO.44%];
’H-NMR-spektrum (DMSO-dj δ: 7,66 (IH, d, J =
4,0 Hz): 7.46 (IH, d, J = 4,0 Hz); 3,09 (6H, s); IR-spektrum KBr (cm’1): 3430, 1710, 1594, 1246.
6. példa
4-[N,N-Dimetil-amino)-karbonil]-2-tiofén-karboxaldehid
1,24 g (7,94 mmol) 2-formil-4-tiofén-karbonsav [amelyet Gronowitz, S. és munkatársai módszerével állítunk elő. lásd Arkiv. fór Kérni., 21, 265 (1963)] 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 1,80 g (11,10 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt, az oldatot száraz argonatmoszférában másfél órán át keverjük, majd fölös gázalakú dimetil-amint vezetünk bele. A kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 60 ml etil-acetátban. Az oldatot egyszer 30 ml 1 normál sósavval, majd egyszer 30 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. Valamennyi vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal visszarázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,15 g (hozam: 79%) világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk.
HU 211 150 A9
Tomegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 183 (M+, 31%); 155 (M+ -CO, 38%); 139 [M+ -ÍCH3)2N, alapcsúcs] és 111 [M+ -{CH3)2NCO, 25%]; 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,89 (1H, d, J =
1,4 Hz); 7,89 (1H, dd, J = 1,5, 1,4 Hz); 7,86 (1H, d,
J= 1,5 Hz); 3,08 (6H, s).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
7. példa
4-l(N, N-Dimetil-amino )-karbonil J-2-tiofén-karbonsav
2,74 g (16,14 mmol) ezüst-nitrát 40 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 1,08 g (26,90 mmol) nátrium-hidroxidot, és az így kapott ezüst-oxid szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,12 g (6,11 mmol) nyers 4[(N,N-dimeúl-amino)-karbonil]-2-tiofén-karboxaldehidet. Az elegyet negyedórán át szobahőmérsékleten keveijük. majd az oldatlan részeket egy diatomaföldből készült szűrőágyon kiszűrjük. A szűrlet pH-ját az eredeti
12-ről tömény sósavval 2-re csökkentjük, és a megsavanyított elegyet szilárd nátrium-kloriddal telítjük. Ezután a telített, vizes elegyet háromszor 75 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1.10 g (hozam: 90%) halványsárga színű, kristályos. szilárd anyagot kapunk. Egy analitikai mintát úgy készítünk, hogy ezt az anyagot eül-acetáttal melegen eldörzsöljük, op.: 112-114 ”C.
Analízis a CgHqNC^S képlet alapján: számított: C 48,23% H4,55% N7,03%;
talált: C 48.07% H 4,58% N 6,86%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 199 (M+, 26%); 181 (M+ -H2O, 7%); 155 [M+ -(CH3)2N. alapcsúcs];
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d, J =
1.8 Hz); 7,74 (1H, d, J= 1.8 Hz); 2,98 (6H, d. J =
13.0 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-'): 3388. 1706. 1594. 1250.
1186.
8. példa
2-Fonni(-4-tiofén-karbonsav-metH-észter
A cím szerinti vegyületet Gronowitz, S. és munkatársai írták le, lásd Arkiv. fór Kemi., 21, 265 (1963), ezt a vegyületet az alábbi eljárással állítjuk elő.
1,21 g (7,75 mmol) 2-formil-4-tiofén-karbonsav [amelyet Gronowitz, S. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Arkiv. fór Kemi., 21, 265 (1963)] és
2,87 g (27,12 mmol) nátrium-karbonát 40 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,32 g (9,30 mmol) metil-jodidot, és az elegyet éjszakán ál szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml vízre öntjük, a vizes elegyet szilárd nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáríljuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,20 g (hozam: 91%) világossárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 110-112 ’C.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 170 (M+, 84%); 139 (M+-CH3O, alapcsúcs], 111 (M+ -CH3O2C, 29%);
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,90 (1H, d, 1,5 Hz);
8,41 (1H, s); 8,13 (1H, d, J= 1,5 Hz); 3,88 (3H, s).
9. példa
4- Metoxi-karbonil-2-liofén-karbonsav
823 mg (4,84 mmol) 2-formil-4-tiofén-karbonsavmetil-észter 50 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 5 ml Jones-reagenst. A beadagolás után az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keveqük, majd az oxidálószer fölöslegét izopropanollal elbontjuk, és az oldatlan részeket egy diatomaföldből készült szűrőágyon kiszűrjük. A szűrletről az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetátban, az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 880 mg (hozam: 98%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Egy analitikai mintát úgy állítunk elő, hogy a fenti terméket kevés etil-acetáttal eldörzsöljük, op.: 141143 ’C.
Analízis a C7H6O4S képlet alapján: számított: C 45,15% H 3,25%;
talált: C 45,09% H 3,14%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 186 (M+, 42%); 155 (M+ -CH3O, alapcsúcs); 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,59 (1H, d, J =
1,2 Hz); 7,91 (1H, d, J= 1,2 Hz); 3,81 (3H, s); IR-spektrum KBr (cm'): 3419, 1706, 1681.
10. példa
5- Formil-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet Gronowitz, S. és munkatársai írták le, lásd Arkiv. fór Kemi., 21, 265 (1963), ezt a vegyületet az alábbi eljárással állítjuk elő.
4,00 g (25,61 mmol) 5-formil-2-tiofén-karbonsav [amelyet Carpenter, A. J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Tetrahedron, 41, 3808 (1985)] és 9,50 g (89,65 mmol) nátrium-karbonát 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 4,36 g (30,74 mmol) metil-jodidot, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 350 ml vízre öntjük, szilárd nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,83 g (hozam; 88%) szürke színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 85-87 ’C.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z); 170 (M+, 95%); 139 (M+ -CH3O, alapcsúcs); 111 (M+ -CH3O2C, 64%);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d^) δ: 9,94 (1H, s); 7,81 (1H, d, J = 3,9 Hz); 7,71 (1H, d, J = 3,9 Hz); 3,91 (3H, s).
//. példa
5-Metoxi-karbonil-2-tioféri-karbonsav
A cím szerinti vegyületet Benkeser, R. A. és mun13
HU 211 150 A9 katársai írták le, lásd J. Org. Chem., 38, 3660 (1973), valamint a 705 950 számú brit szabadalmi leírást, e vegyületet az alábbi eljárással állítjuk elő.
2,00 g (11,75 mmol) 5-formil-2-tiofén-karbonsavmetil-észter 100 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 9 ml Jones-reagenst. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oxidálószer fölöslegét izopropanollal elbontjuk, és az oldatlan részeket egy diatomaföldből készült szűrőágyon kiszűrjük. A szűrletről az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 75 ml etil-acetátban, és az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,60 g (hozam: 73%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. Egy analitikai mintái úgy állítunk elő, hogy a fenti terméket etil-acetáttal melegen eldörzsöljük, op.: 186-189 ”C.
Analízis a C7H6O4S képlet alapján: számított: C 45,15% H 3.25%;
talált: C 45,12% H 3,09%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 186 (M+, 70%); 169 <M+ -OH, 7%); 155 (NT -CHjO, alapcsúcs);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,78 (IH, d, J =
4.0 Hz); 7,72 (IH. d, J = 4,0 Hz); 3,85 (3H, s); IR-spektrum KBr (cm'1): 3416. 1712, 1666, 1258.
12. példa
5-Metoxi-karboni!-2-tiofén-karbonsav-hidrazid
1.86 g (10,0 mmol) 5-metoxi-karbonil-2-iiofénkarbonsav 20 ml tionil-kloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át keverve forraljuk. Az így kapott oldatot szobahó'mérsékletre hűtjük. és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon majdnem színtelen olajat kapunk, amely csökkentett nyomáson kikristályosodik. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 25 ml kloroformban, és az oldatot hozzácsepegtetjük 800 mg (25.0 mmol) vízmentes hidrazin 25 ml kloroformmal készült, argon alatt tartott, és 5 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd maradékot 25 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót negyedórán át keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon 1,79 g (hozam: 90%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Egy analitikai mintát úgy készítünk, hogy a fenti anyagot etanolból átkristályosítjuk, op.: 198-200 ’C.
Analízis a C7H8N2O3S képlet alapján: számított: C 41,99% H 4,03% N 13,99%;
talált: C41,88% H3,91% N 13,86%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 200 (M+. 26%); 169 (M+ -CH,0 vagy N2H3. alapcsúcs);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 10.05 (IH, br s);
7.77 (IH. d, J = 3,9 Hz); 7,71 (IH, d, J = 3,9 Hz);
4.56 (2H. brs); 3.82 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm'1] 3319, 3285, 1723, 1618,
1264, 746.
13. példa
5-(5-Metil-1,3,4-oxadiazo!-2-il)-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
548 mg (2,74 mmol) 5-metoxi-karbonil-2-tiofénkarbonsav-hidrazid és 372 mg (3,01 mmol) etil-acetimidát-hidroklorid 10 ml piridinnel készült szuszpenzióját 4 órán át keverve forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűljük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, olajos, szilárd anyagot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel, 1 normál sósavval és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 242 mg (hozam: 39%) halvány-barna színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 142-145 ’C. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel
Pontos tömeg: 224,0253, számított érték: 224,0256;
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 224 (M+, alapcsúcs); 193 (M+ -CHjO, 33%); 169 (C7H5O3S. 83%);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,88 (IH, d, J =
3,9 Hz); 7.80 (IH, d, J = 3,9 Hz); 3,87 (3H, s); 2,58 (3H. s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 1705, 1571, 1291, 1101,751.
14. példa
5-(5-Metil-l ,3,4-oxadiazol-2-il)-2-riofén-karbonsav
100 mg (0,45 mmol) 5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2il)-2-tiofén-karbonsav-melil-észter és 3 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1 ml metanollal hígítjuk. és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatból kis mennyiségű oldatlan részt kiszűrünk, majd a szűrletet tömény sósavval pH = 3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk, ily módon 67 mg (hozam: 71%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 281284 ’C.
Analízis a CgH6N2O3S képlet alapján: számított: C 45.70% H 2,88% N 13,33%;
talált: C45,81% H2,81% N 13,26%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 210 (M\ alapcsúcs); 193 (M+, -OH, 3%); 168 (ismeretlen, 8%); 155 (C6H3O3S, 56%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,79 (IH, d, J =
3,9 Hz); 7,77 (IH, d, J = 3,9 Hz); 2,57 (3H, s); IR-spektrum KBr (cm-'): 3443, 1693, 1599, 1574,
1264, 744.
15. példa
4-Acetil-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
782 mg (4,59 mmol) 4-acetil-2-tiofén-karbonsav [amelyet Satonaka, H. módszerével állítunk elő, lásd Bull. Chem. Soc.. Japán, 56, 2463 (1983)] és 1,70 g (16,08 mmol) nátrium-karbonát 25 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készüli szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 783 mg (5,51 mmol) metil-jodidot, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 125 ml vízre öntjük, a vizes elegyet szilárd nátriumkloriddal telítjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal ki14
HU 211 150 A9 rázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 761 mg (hozam: 90%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 94-96 ’C.
Tomegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 184 (M+, 74%); 169 (M+ -CH,, alapcsúcs); 153 (M+ -CHjO, 51%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,17 (IH, d, J =
1,5 Hz); 8,13 (IH, d, J = 1,5 Hz); 3,88 (3H, s); 2,51 (3H, s).
16. példa
4-Bmm-acetil-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
A JP 6 011 487 számú japán szabadalmi leírás (Japan Kokai Tokkyo Koho), CA703, 22580m (1985) módszerét követve, 4,95 g (26,87 mmol), a 15. példában leírt módon előállított 4-acetil-2-tiofén-karbonsav 150 ml kloroformmal készüli oldatához, amely 48%-os, vizes bróm-hidrogénsav és ecetsav 1:1 arányú elegyének 4 cseppnyi részletét is tartalmazza, keverés közben hozzácsepegtetjük 4,29 g (26,87 mmol) bróm 40 ml kloroformmal készült oldatát. Az elegyet 10 percig 40 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 ml metanollal eldörzsöljük. A szilárd részeket kiszűrve 4,96 g (hozam: 63%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 112-114 ’C.
Tomegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 264/262 (M*. 11%); 233/231 (M+-CH,O, 11%); 171/169 (M+-CH2Br, alapcsúcs);
’H-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 8,31 (IH. d, J =
1,5 Hz); 8,17 (1H. d. J =1,5 Hz); 4,29 (2H, s); 3,90 (3H. s).
17. példa
4-(2-Metil-tiazol-4-il)-2-tiofén-karbonsav-metilészter-monohidrobmmid
398 mg (1.51 mmol), a 16. példában leírt módon előállított 4-bróm-acetil-2-tiofén-karbonsav-metil-észterés 125 mg (1,66 mmol) tioacetamid 15 ml acetonnal készült oldatát 2 órán át forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 375 mg (hozam: 77%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 224-225 C.
Analízis a C]0H9NO2S2 HBr képlet alapján: számított: C 37,50% H 3,15% N4,36%;
talált: C 37,53% H3,O9% N4,28%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 239 (M+, alapcsúcs); 208 (M+ -CH3O, 65%); 198 (M+ -C2HjN, 76%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,25 (IH, d, J =
1,5 Hz); 8,22 (IH, d, J= 1,5 Hz); 7,98 (IH, s); 5,98 (lecserélhető); 3,82 (3H, s); 2,68 (3H, s); IR-spektrum KBr (cm-'): 3091, 1703, 1285.
18. példa
4-(2-Metil-tiazal-4-il)-2-tiofén-karbonsav
3,20 g (10,0 mmol), a 17. példában leírt módon előállított 4-(2-metil-tiazol-4-il)-2-tiofén-karbonsavmetil-észter-monohidrobromid 50 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal készüli elegyét 15 ml metanollal hígítjuk, és 1 órán át forraljuk. Utána a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatot tömény sósavval pH = 3-ra savanyítjuk. Utána a megsavanyított elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,12 g (hozam: 94%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Egy analitikai mintát úgy állítunk elő, hogy a fenti terméket etil-acetáttal melegen eldörzsöljük, op.: 195-197 ’C.
Analízis a C9H7NO2S2 képlet alapján: számított: C 47,98% H3,13% N6,22%;
talált: C 47,84% H3,01% N6,14%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 225 (M+, alapcsúcs); 208 (M+ -OH, 1%), 184 (M+ -C2H,N, 90%);
IR-spektrum KBr (cm’): 3103, 1676, 1284.
19. példa
5-Formil-2-tiofén-karbonsav-metii-észter-oxim
6,26 g (36,78 mmol), a 10. példában leírt módon előállított 5-formil-2-tiofén-karbonsav-metil-észter, 3,07 g (44,14 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és
3,49 g (44,14 mmol) piridin 200 ml etanollal készült oldatát 2 órán át forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietiléterben, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket kevés dietil-éterrel eldörzsölve fehér színű, szilárd anyag formájában 4,93 g (hozam: 72%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 164-167 ’C, e termékben az oximcsoport szerinti Z/E-arány: 82:18;
Analízis a C7H7NO3S képlet alapján; számított: C 45,39% H3,81% N7,56%;
talált: C 45,41% H 3,69% N 7,48%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 185 (M+, 97%); 154 (M+-CH3O, alapcsúcs); ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ Z-izomer: 12,52 (IH, br s); 7,99 (IH, s); 7,77 (IH, d, J = 4,0Hz);
7,50 (IH, d, J = 4,0 Hz); 3,83 (3H, s); E-izomer:
11,66 (IH, br s); 8,38 (IH, s); 7,74 (IH, d, J =
4,0 Hz); 7,34 (IH, d, J = 4,0 Hz); 3,82 (3H, s); IR-spektrum KBr (cm-1): 3400, 1649, 918.
20. példa
5-Ciano-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet Decroix, B. és munkatársai írták le, lásd J. Chem. Rés. (M), 1848 (1978), e vegyületet az alábbi eljárással állítjuk elő.
4,87 g (26,29 mmol), a 19. példában leírt módon előállított 5-formil-2-tiofén-karbonsav-metil-észteroxim és 60 ml ecetsav-anhidrid elegyét éjszakán át keverve forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml vízre öntjük, és az elegyet erélyesen rázzuk. Utána a vizes elegyet háromszor 100 ml dietiléterrel kirázzuk, és a szerves részeket háromszor 50 ml
HU 211 150 A9
10%-os kálium-hidroxid-oldattal visszarázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon
3,50 g (hozam: 80%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 76-78 ’C.
Tbmegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 167 (M+, 34%) és 136 (M+-CH,0, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,03 (1H, d, J =
4,2 Hz); 7,88 (1H, d, J = 4,2 Hz); 3,87 (3H, s); IR-spektrum KBr (cnT1): 2228, 1726.
21. példa
5-(N-Hidmxi)-karboximidamido-2-tiofén-karbonsav-meiil-észter
901 mg (5,39 mmol), a 20. példában leírt módon előállított 5-ciano-2-tiofén-karbonsav-metil-észter, 412 mg (5,93 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 553 mg (6,74 mmol) nátrium-acetát etanol és víz 5:1 arányú elegyével (25 ml) készült oldatát 45 percig keverve forraljuk. Utána az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékból kivált kristályos anyagot kiszűrjük. A szűrletet lehűtve további terméket kapunk, így halványsárga színű, kristályos, szilárd anyag formájában összesen 932 mg (hozam: 86%) terméket kapunk, op.: 144-146 °C.
Analízis a C7H8N2O,S2 képlet alapján: számított: C 4*1,99% H 4,03% N 13.99%;
talált: C 42,24% H3,91% N 13,5ö%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 200 (M+, alapcsúcs); 185 (M+-CH,. 83%); 169 (M+ -CH,O. 60%);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9.97 (1H. s); 7.72 (1H. d. J = 4.0 Hz); 7,51 (1H, d. J = 4,0 Hz); 6.11 (2H. brs); 3,80 <3H. s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3491, 1725 és 1636.
22. példa
5-í5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-tiofén-karbonsav-nietil-észter
734 mg (3.67 mmol), a 21. példában leírt módon előállított 5-(N-hidroxi)-karboximidamido-2-tiofén-karbonsav-metil-észtr és 1,12 g (11,0 mmol) ecetsav-anhidrid 25 ml toluollal készült elegyét 24 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot kis mennyiségű toluollal eldörzsöljük. Ily módon 547 mg (hozam: 67%) majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 134-136 °C.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 224 (M+, 99%?); 193 (M+ -CH,O, alapcsúcs); 183 (M+-C2H,N. 58%?); 152 (C6H2NO2S. 89%); 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,77 (1H, d, J =
4,0 Hz): 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz); 3,89 (3H); 2,64 (3H. s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 1720, 1597 és 887.
Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
23. példa
5-( 5-Metil- I,2,4-oxadiazol-3-iI)-2-tiofén-karbonsav mg (0,38 mmol). a 22, példában leírt módon előállított 5-(5-metil-1,2.4-oxadiazol-3-il)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter és 3 ml 2 normál nátrium-hídroxid-oldat elegyél 1 ml metanollal hígítjuk, majd 10 percig 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 2 ml vízzel hígítjuk, és tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Az elegyet félórán át állni hagyjuk, majd a lassan kiváló habos, kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 45 mg (hozam; 56%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 218-220 ’C.
Analízis a CgH6N2O,S2 képlet alapján; számított: C 45,70% H 2,88%? N 13,33%;
talált: C 45,6ö% H2,81% N 13,06%?.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 210 (M+, 89%?); 169 (M+ -C2H3N, alapcsúcs), 152 (C6H2NO2S, 27%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dj δ: 7,77 (2H, s); 2,65 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3429, 1668 és 889.
24. példa
5-(5-Trifluor-metil-l,2,4-oxadiazol-3-it)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter
833 mg (4,16 mmol), a 21. példában leírt módon előállított 5-(N-hidroxi)-karboximidamido-2-tiofénkarbonsav-metil-észter és 2,62 g (12,48 mmol) trifluorecetsav-anhidrid 25 ml toluollal készült elegyét 1 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kis mennyiségű toluollal eldörzsöljük, és a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon 400 mg (hozam: 35%) fehér színű, kristályos, szilárd anyagot kapunk, op.: 126-127 “C. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
Pontos tömeg: 277,9998, számított érték: 277,9974.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 278 (M+. 67%-); 247 (M+ -CH3O, alapcsúcs); 152 (C6H2NOiS. 41%);
Ή-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 7,81 (2Η, s); 3,91 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 1712, 1255,912.
25. példa
5-(5-Trifluor-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-tiofénkarbonsav
100 mg (0,36 mmol), a 24. példában leírt módon előállított 5-(5-trifluor-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-tiofén-karbonsav-metil-észter és 3 ml 2 normál nátriumhidroxid-oldat elegyét 1 ml metanollal hígítjuk, és 10 percig 50 C hőmérsékleten tartjuk. Utána a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 3 ml vízzel hígítjuk, és tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd a kivált, majdnem fehér színű, kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk, súlya; 41 mg (hozam; 43%), op.: 175-177 ’C.
Analízis a CgH,F,N2O,S képlet alapján: számított: C 36,37% H 1,14%? N 10,61%;
talált: C 36,65% H 1,18% N 10,24%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 264 (M+, alapcsúcs); 247 (M+ -OH, 43%); 169 (M+-C2F,N. 24%);
I
HU 211 150 A9
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,94 (1H, d, J =
4,0 Hz); 7,83 (1H, d, J = 4,0 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3430 br, 1661, 1208, 847.
26. példa
4-(Tiazol-4-il)-2-tiofén-karbonsav-metil-észter-hidrobromid
1,25 g (4,75 mmol), a 16. példában leírt módon előállított 4-(bróm-acetil)-2-tiofén-karbonsav-metilészter és 436 mg (7,13 mmol) tioformamid 35 ml acetonnal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Utána az elegyet kismértékben lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon 941 mg (hozam: 65%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. Egy analitikai mintát úgy készítünk, hogy a fenti terméket etanolból átkristályosítjuk, op.: 201-202 ’C.
Analízis a C^H-NOiSjHBr képlet alapján: számított: C 35,30% H 2,63% N4,58%;
talált: C 35,31% H 2,60% N4,48%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 225 (M*. alapcsúcs); 194 (M+ -CH3O,92%); 167 (C8H7O2S, 25%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé) δ: 9,18 (1H, d, J =
1.7 Hz); 8,31 (1H, d, J= 1,2 Hz); 8,30 (1H, d. J =
1,2 Hz); 8,21 (1H, d, J= 1,7 Hz); 4,50 (1H, lecserélhető); 3.85 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm1): 3054, 1711, 1272, 778.
27. példa
4-(Tiazol-4-il)-2-tiofén-karbonsav
500 mg (1.63 mmol), a 26. példában leírt módon előállított 4-(tiazol-4-il)-2-tiofén-karbonsav-metil-észter-hidrobromid és 8 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1 ml metanollal hígítjuk, és félórán át forraljuk. Utána a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és a maradék vizes oldatot tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A megsavanyított elegyet etilacetáttal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 318 mg (hozam: 92%) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 183-185 ’C.
Analízis a C8H5NO2S2 képlet alapján: számított: C 45,48% H 2,39% N6,63%;
talált: C 45,42% H2,29% N6,46%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 211 (M+, alapcsúcs); 194 (M+ -OH, 23%) és 184 (C7H4O2S2, 80%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,16 (1H, d, J =
1,2 Hz); 8,23 (2H, br s); 8,16 (1H, d, 3 = 1,2 Hz); IR-spektrum KBr (cm-'): 3440 br, 3110,1691, 1285.
28. példa
4-Metil-tio-2-tiofén-karbonsav
Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 11,0 ml (78,5 mmol) diizopropil-amin 200 ml tetrahidro-furánnal készült, és izopropanol és szárazjég elegyével lehűtött oldatához lassan hozzáadagolunk 31,0 ml (77,5 mmol) 2,5 mólos, hexán-izomerkeverékkel készült n-butil-lítium-oldatot, és eközben az elegy hőmérsékletét -60 °C alatt tartjuk. Negyedóra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk félórán át, majd ismét -70 C alatti hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan hozzáadjuk
9,9 g (76,0 mmol) 3-metil-tio-tiofén [amelyet Henrio, G. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Tetrahedron. 33, 191 (1977)] 100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét -70 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet további negyedórán át keverjük, majd fölöslegben gázalakú szén-dioxidot vezetünk bele. Ezt követően az oldatot 10 ‘C hőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 100 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. Néhány perces keverés után az elegyet átöntjük egy választótölcsérbe, és 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt 100 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd a két lúgos vizes részt egyesítjük, 100 ml dietil-éterrel mossuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. Utána a savas vizes elegyel kétszer 250 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres-oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon
11,75 g (67,4 mmol) sárga színű, szilárd anyagot kapunk, amely az Ή-NMR-spektroszkópiai vizsgálat szerint a kívánt tiofén-karbonsav izomerek (4-, illetve
3-izomer) 3:2 arányú keveréke. Ezt a nyersterméket 50 ml dietil-éterrel félórán át keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és a szűr létről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Dy módon 8,68 g (49,8 mmol) szilárd anyagot kapunk, amely (az ΉNMR-spektroszkópiai vizsgálat alapján becsülve) több mint 80% kívánt 4-metil-tio-2-tiofén-karbonsavat tartalmaz. Ezt a terméket kloroformból átkristályosítva
4.11 g (23,6 mmol) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 118-120 'C (irodalmi op.: 123-124 ’C), amely 95%-os tisztaságú 4-metil-tio-2-tiofén-karbonsav (amelynek tisztaságát 'H-NMR-spektroszkópiai vizsgálattal becsüljük meg). Össz-hozam: 31%.
29. példa
5-(N,N-DimetiI-amino-szulfonil)-2-tiofén-karbonsav
Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 5,0 ml (35,7 mmol) diizopropil-amin 200 ml tetrahidro-furánnal készült, és izopropanol és szárazjég elegyével lehűtött oldatához lassan hozzáadagolunk
10,5 ml (26,3 mmol) 2,5 mólos, hexán-izomerkeverékkel készült n-butil-lítium-oldatot, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét -60 ‘C alatt tartjuk. 5 perc múlva a kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ismét -70 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan hozzáadjuk 3,4 g (17,8 mmol) 2-(N,N-dimetil-amino-szulfonil)-tiofén [amelyet Slocum, D. W. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Org. Chem., 38, 4189 (1973)] 100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét -70 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet félórán át keverjük, majd fölös mennyiségű, gázalakú szén dioxidot vezetünk bele. Ezt követően az oldatot
HU 211 150 A9 ”C hőmérsékletre melegítjük, és a reakciót 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal befagyasztjuk. A vizes tetrahidro-furános-oldathoz hozzáadunk 300 ml dietil-étert, és a szerves részt egy választótölcsérben elválasztjuk, majd 50 ml I normál nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A két lúgos vizes oldatot egyesítjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas vizes részt kétszer 100 ml dietil-étenel kirázzuk, a dietil-éteres-oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 3,66 g (15,6 mmol) kívánt tiofén-karbonsavat kapunk, op.: 184—186 °C (irodalmi op.: 170-172 ’C). Össz-hozam: 87%.
30. példa
5-Amino-szulfonil-2-tiofén-karbonsav Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy 11.0 ml (78,5 mmol) diizopropil-amin 200 ml letrahidro-furánnal készült, és izopropanol és szárazjég elegyével lehűtött oldatához lassan hozzáadagolunk
26,5 ml (66.3 mmol) 2,5 mólos, hexán-izomerkeverékkel készült n-butil-lítium-oldatot. és eközben az elegy hőmérsékletét -60 ’C alatt tartjuk. 5 pere múlva a kapod oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ismét -70 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan hozzáadjuk 3,26 g (20,0 mmol) 2-amino-szulfonil-tiofén [amelyet Slocum. D. W. és munkatársai módszerével állítunk elő. lásd J Org. Chem., 38, 4189 (1973)] 100 ml tetrahidrofuránnal készüli oldatát, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletéi -70 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet félórán át keverjük, majd fölös mennyiségben gázalakú szén-dioxidot vezetünk bele. Ezt követően az oldatot 2 C hőmérsékletre melegítjük. és a reakciót 50 ml 1 normál nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes tetrahidrofurános oldathoz hozzáadunk 300 ml dietil-étert, és a szerves részt egy választótölcsérben elválasztjuk. Utána a szerves részt 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal lerázzuk, a két lúgos vizes oldatot egyesítjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas vizes elegyet kétszer 100 ml dietilétenel kirázzuk, a dietil-éteres oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 2,56 g (12,4 mmol) kívánt tiofén-karbonsavat kapunk. Ezt a terméket vízből átkristályosítva 1.79 g (8,6 mmol) világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 228-231 ’C (irodalmi op.: 231-232 ’C). Össz-hozam: 43%.
31. példa
5-Klór-3-(3-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid 0,85 g (5,2 mmol) 3-klór-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Corral, C. és munkatársai módszerével állítunk elő. lásd Heterocycles. 23, 1431 (1985)] feloldunk 50 ml toluolban. és az elegyhez keverés közben, szobahőmérsékleten fölös (3,5 ml, 48,0 mmol) tionil-kloridot adunk. Ezután az oldatot 3 órán át forraljuk, és így 3-klór-2-tiofén-karbonil-kloridot állítunk elő. Az oldatról az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk a savkloridot. Ezt a savkloridot feloldjuk 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és az oldatot lassan hozzáadagoljuk 1,0 g (4,71 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamid és 1,3 g (10,5 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, jeges vizes fürdőben lehűtött, kevert oldatához. 45 perc múlva hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, majd további 2 óra múlva úgy dolgozzuk fel, hogy jég és 6 normál sósav elegyére öntjük, A vizes elegyből sárga színű csapadék válik ki, ezt kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,3 g szennyezett terméket kapunk. Ezt a terméket ecetsav és heptán 2:1 arányú elegyéből átkristályosítva sárga színű, tűs kristályok formájában 0,77 g (2,2 mmol) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 222-224 C. A tennék össz-hozama: 42%,
Analízis a C,4H8C1,N2O,S2 képlet alapján: számított: C 47,34%' H 2,27% N 7,89%;
talált: C 47,59% H 2,20% N 7,92%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 354/356/358 (M+. 12%); 311/313/315 (M+ -CHNO, 31%); 276/278 (M+ -CHC1NO, 14%); 193/195 (M+ -CHNO-C4H,C1S. alapcsúcs); 145/147 (C,H2CIOS, 34%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d^) δ: 8,18 (IH, br s, lecserélhető); 8,11 (IH, d, J = 8,5 Hz); 7,91 (IH, d, J = 5,3 Hz); 7,80 (IH, d, J = 2 Hz); 7,60 (IH, br s, lecserélhető): 7,23 (IH. dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz) és 7,19 (IH, d. J = 5,3 Hz);
1’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 167,1, 161,2,
152,5, 134,7, 129,4, 129,3, 127,8, 127,7, 125,7, 125,1. 124,0, 121,2, 116,1 és 104,1;
IR-spektrum KBr (cm-1): 3386, 1732, 1618, 1575, 1375, 1274 és 1196.
32. példa
5-Klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid 1,63 g (10,0 mmol) 4-klór-2-tiofén-kart>onsavat [amelyet Iriarte. J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hel. Chem., 13, 393 (1976)] feloldunk 10 ml tionil-kloridban, és az oldatot felforraljuk. Másfél órás forralás után a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk, így maradékként sötétbarna színű olajként 1,88 g nyers 4klőr-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk. Ezt a savkloridot feloldjuk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és az oldatot lassan hozzáadjuk 1,75 g (8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol1-karboxamid és 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)-piridin 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, és jeges vízzel lehűtött oldatához. A reakció 1 óra alatt befejeződik. Ezután az elegyet 100 ml 1 normál sósavra öntjük, ekkor csapadék válik ki. A nyers, szilárd terméket kiszűrjük, megszárítjuk, és átkristályosítjuk. Ily módon sárga színű, tűs kristályok formájában 1,89 g (5,3 mmol, hozam: 64% ) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 212— 214 ’C (2-butanonból).
HU 211 150 A9
Analízis a C,4HgCl2N2O3S képlet alapján: számítolt: C 47,34% H 2,27% N 7,89%;
talált: C 47,08% H2,22% N7,81%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 354/356/358 (M+, 5%); 311/313/315 (M+ -CONH, 25%); 193/195 (M+ -CONH-C4H3C1S, alapcsúcs) és 145/147 (C5H2C1OS);
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,38 (1H, d, J =
Hz); 8,06 (1H, br s); 8,05 (1H, d, J = 8,5Hz);
7,75 (1H, br s); 6,97 (1H, br d, J = 8,5 Hz) és 5,94 (1H, br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3380, 3220 br, 1741, 1620.
1540, 1575, 1375, 1270, 1195 és 1180.
33. példa
5-Klór-3-(5-klór-2-tenoil)-2-oxindol-J-karboxamid
2,44 g (15,0 mmol) kereskedelmi 5-klór-2-tiofénkarbonsavat a 32. példában leírt módon reagáltatunk 10 ml tionil-kloriddal. így olajos, szilárd anyag formájában 2,64 g nyers 5-klór-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk. Ezt a savkloridot a 32. példában leírt módon, 3,52 g (28.8 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében kapcsoljuk 2,42 g (11,5 mmol) 5-klór-2-oxíndol-l-karboxamiddal. A reakcióelegy feldolgozása során 4,33 g nedves nyersterméket kapunk. Szárítás és átkristályosítás után sárga színű, kristályos anyag formájában 2,99 g (8,42 mmol, hozam: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 220-222 'C (2-butanonból).
Analízis a C,4H8C12N2O3S képlet alapján: számított: C 47,34%' H 2,27% N 7,89%;
talált: C 47,32% H2,21% N7,80%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációt és kémiai ionizációt felváltva alkalmazó módszer, m/z): 354/356/358 (M+. 22%); 311/313/315 (M+ -CONH. 60%); 193/195 (M* -CONH-C,H,C1S, alapcsúcs) és 145/147 (C5H1CIOS);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,31 (1H, d, J =
3,5 Hz); 8,05 (1H, br s); 8,01 (1H, d, J = 8 Hz);
7,09 (1H, br d, J = 3.5 Hz); 6,89 (1H, br d, J =
Hz) és 4,86 (1H, br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3640, 1745, 1640, 1565,
1380, 1355. 1280 és 805.
34. példa
5-Klór-3-( 3-bmm-2-tenoil )-2-oxindol-i-karboxamid
A 31. példában leírt módon járunk el, és 2,07 g (10,0 mmol) 3-bróm-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Reinecke, M. G. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Synthesis, 327 (1980)] 1,1 ml (15,0 mmol) tionil-kloriddal reagáltatunk, ily módon szilárd anyag formájában 2,27 g nyers savkloridot kapunk. 2,27 g (10.0 mmol) 3-bróm-2-tiofén-karbonil-klorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát a 32. példában leírt módon, 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)-piridin jelenlétében, 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban reagáltatjuk 1,75 g (8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol-1-karboxamiddal. A reakcióelegy feldolgozása során 3.28 g sötét, narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot átkristályosítva narancssárga színű, kristályos, szilárd anyag formájában 1,63 g (4,08 mmol, hozam: 41%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 216-217 ‘C (2-butanonból).
Analízis a C]4H8BrClN2O3S képlet alapján: számított: C 42,08% H 2,02% N7,01%;
talált: C 42,15% H 2,05% N7,00%.
Tomegspektrum (elektron-ionizációt és kémiai ionizációt felváltva alkalmazó módszer, m/z): 398/300/402 (M+, 8%); 355/357/359 (M+ -CHNO, 21%); 276/278 (M+ -CHNO-Br, 13%); 193/195 (M+ -CHNO-C4H3BrS, 89%) és 69 (ismeretlen, alapcsúcs); 'H-NMR-spektrum (DMSO-d^), keto-forma δ: 8,25 (1H, br s, lecserélhető); 8,10 (1H, d, J=8,5Hz);
7,87 (1H, d, J = 5 Hz); 7,81 (1H, br d, J= 1,5 Hz);
7,54 (1H, br s, lecserélhető); 7,21 (2H, m) és 5,70 (1H, br s, lecserélhető);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), enol-forma δ: 10,27 (1H, br s, lecserélhető); 8,19 (1H, br s, lecserélhető); 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,91 (1H, d, J = 5 Hz); 7,81 (1H, br d, J = 1,5 Hz); 7,60 (1H, br s, lecserélhető); 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz) és 7,23 (1H, d, J = 5 Hz).
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ. 167,0, 162,2,
152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8, 127,6, 125,5,
124,9, 121,1, 116,0, 111,5 és 103,8;
IR-spektrum KBr (cm'): 3375, 3217 br, 1726, 1617,
1583, 1752, 1374, 1267 és 1196.
35. példa
5-Klór-3-(4-bróin-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A 32. példában leírt módon járunk el, és 2,48 g (12,0 mmol) 4-bróm-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Lawesson, S. O. módszerével állítunk elő, lásd Arkiv. fór Kérni., kJ, 317 (1957)] 10 ml tionil-kloriddal melegítve reagáltatunk. E reakcióban sötétszínű olaj formájában 2,99 g 4-bróm-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk. Ezt a savkloridot a 32. példában leírt módon,
3.67 g (30,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében, Ν,Ν-dimetil-formamidban reagáltatjuk
2,11 g (10,0 mmol) 5-klór-2-oxindol-1-karboxamiddal. Ily módon 4,03 g nyers, narancssárga színű, szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket átkristályosítva sárga színű, kristályos, szilárd anyag formájában
2.67 g (6,68 mmol, hozam; 66,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 217-219 ’C (bomlik) (2-butanonból).
Analízis a C)4H8BrClN2O3S képlet alapján: számított: C 42,08% H 2,02% N7,O1%;
talált: C 42,07% H 2,00% N7,04%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 398/400/402 (M+ 1%); 335/357/359 (M+ -CHNO, 8%); 193/195 (M+ -CHNO-C4H3BrS, alapcsúcs) és 189/191 (C5H2BrOS, 35%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,41 (1H, d, J =
1,6 Hz); 8,06 (1H. br d, J = 1,2 Hz); 8,05 (1H, d, J =
8,5 Hz); 7,86 (1H, br s); 6,98 (1H, dd, J = 8,5,
1,2 Hz) és 6,05 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3384, 3228 br, 1741, 1620,
1588, 1573, 1375, 1269, 1193 és 1180.
HU 211 150 A9
36, példa
5-/ílár-3-(5-bmm-2-tenc>il)-2-oxindol-]-karboxamid
A 32. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, és 2,07 g (10,0 mmol) kereskedelmi 5-bróm-2-tiofénkarbonsavat 10 ml tionil-kloriddal reagáltatunk, ily módon vörös színű olaj formájában 2,35 g nyers 5bróm-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk. Az így kapott nyers savklorid teljes mennyiségét a 32. példában leírt módon, 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében, 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban
1,76 g (8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatjuk. A savas feldolgozás során szilárd anyagot kapunk, amelyet átkristályosítunk. Ily módon vörösesbarna, kristályos anyag formájában 1,77 g (4,43 mmol, hozam. 53%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 228229 C (tetrahidro-furánból).
Analízis a C14H8BrClN2O3S képlet alapján: számított: C 42,08% H 2,02% N7,01%;
talált: C 42,25% H 1,97% N 6,77%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációt és kémiai ionizációt felváltva alkalmazó módszer, m/z): 397/399/401 (M+, 5%); 354/356/358 (M+ -CHNO, 17%) és 193/195 (M+-CONH, -C4H,BrS, alapcsúcs): 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,19 (IH, d, J =
Hz): 8.08 (IH. d. 1 = 8,5 Hz); 8,06 (IH. br s);
7,29 (IH, br d, J = 4 Hz); 7,02 (IH, br d. J =
8.5 Hz) és 6,24 (IH, br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3386, 3208 br. 1750, 1569.
1375. 1344. 1203 és 794.
37. példa
5-Klór-3-( 5-jód-2-tenoil )-2-oxindol-l-karboxaniid
A 32. példában leírt módon eljárva, 1.96 g (7.72 mmol). a 3. példában leírt módon előállított 5jód-2-tiofén-karbonsavat összekeverünk 10 ml tionilkloriddal, és az elegyet felforraljuk. E reakcióban sárga színű, szilárd anyag formájában 2,10 g nyers 5-jód-2tiofén-karbonil-kloridot kapunk. Ezt a sárga színű, szilárd anyagot feloldjuk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és az oldatot a 32. példában leírt módon, lassan hozzáadagoljuk 1,75 g (8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol1-karboxamid és 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetilaminoj-piridin 40 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegy feldolgozása során narancssárga színű, szilárd anyag formájában 3,18 g szennyezett terméket kapunk. Ezt a terméket tetrahidro-furánból átkristályosítva apró, narancssárga színű kristályok formájában 1,47 g (3,29 mmol, hozam: 40%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 230-232 °C.
Analízis a C|4H8CHN2O3S képlet alapján: számított: C 37,65% H 1,81% N6,27%;
talált: C 37,93% H 1,73% N6,13%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 446/448 (M+ -CHNO, 13%); 237 (C5H2IOS. 39%) és 193/195 (M+ -CONH, -C4H3IS, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,05 (IH, d, J =
8.5 Hz); 8,00 (IH, br s); 7,92 (IH, d, J = 4,0Hz);
7.38 (IH, br d, J = 4,0 Hz); 7,01 (IH, br d, J =
8,5 Hz) és 5,37 (IH, br s. lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm '): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 és 1373.
38. példa
5-Klór-3-(4,5-dibróm-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
A 32. példában leírt módon eljárva, 2,86 g (10,0 mmol) kereskedelmi 4,5-dibróm-2-tiofén-karbonsavat hozzáadunk 10 ml tionil-kloridhoz, és a heterogén elegyet felmelegítjük, ennek során homogén oldatot kapunk. Az oldószert ledesztillálva barna színű olaj formájában 3,15 g nyers 4,5-dibróm-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk. Ezt a nyers savkloridot feloldjuk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és az oldatot a
32. példában leírt módon lassan hozzáadagoljuk 1,76 g (8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamid és 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 40 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegy feldolgozása során 2,82 g narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 2-butanonból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,61 g (3,37 mmol, hozam: 40%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 229-231 ’C.
Analízis a CI4H7C1N2O3S képlet alapján: számított: C 35,14% H 1,47% N 5,85%;
talált: C 35,34% H 1,34% N 5,66%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációt és kémiai ionizációt felváltva alkalmazó módszer, m/z): 476/478/480/482 (M+, 4%); 433/435/437/439 (M+ CHNO, 23%); 267/269/271 (C5HBr2OS, 28%) és 193/195 (M+ -CONH, -C4H2Br2S, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d/) δ: 8,62 (IH, s); 8,14 (IH.br s); 8,05 (IH, d, J = 8,5 Hz); 6,93 (IH, br d,
J = 8,5 Hz) és 6,86 (IH, br s, lecserélhető); IR-spektrum KBr (cm*1): 3397, 3238 br, 1748, 1614,
1574, 1375, 1193 és 816.
39. példa
5-Klór-3-(4-metil-tio-2-tenoil)-2-oxindol-]-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 1,74 g (10,0 mmol), a 28. példában leírt módon előállított 4-metil-tio-2-tiofén-karbonsavat 10 ml tionil-kloriddal reagáltatva sárga színű, szilárd anyag formájában 2,02 g 4-metil-tio-2-tiofén-karbonilkloridot kapunk. Ezt a savkloridot a 32. példában leírt módon, 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,75 g (8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol1-karboxamiddal kapcsoljuk. A reakcióelegyet feldolgozva 4,56 g narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a narancssárga színű nyers, szilárd anyagot átkristályosítva sárgás-narancssárga színű szilárd anyag formájában 1,40 g (3,82 mmol, hozam: 46%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 216-219 ’C (tetrahidro-furánból).
Analízis a képlet alapján:
számított: C 49,11% H 3,02% N 7,64%;
talált: C 49,06% H 3,09% N 7,53%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 336/368 (M+, 6%); 323-325 (M+ -CONH, 20%);
HU 211 150 A9
193/195 (M+ -CONH-C5H6S2, 43%); 157 (C6H5OS2, 66%) és 130 (C5H6S2, alapcsúcs);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d, J =
8,5 Hz); 8,05 (1H, br s); 7,96 (1H, br s); 7,51 (1H, br s); 7,08 (1H, br d, J = 8,5 Hz); 6,16 (1H, br s, lecserélhető) és 2,52 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3387, 3220 br, 1741, 1616,
1588, 1376, 1195 és 1185.
40. példa
5-Klór-3-(5-metil-lio-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 1,74 g (10,0 mmol) 5-metil-tio-2-tiofén-karbonsavból [amelyet Knight, D. W. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Chem. Soc. P. Τ. I., 791 (1983)], 10 ml tionil-klorid felhasználásával 1,93 g megfelelő savkloridot állítunk elő. Ezt a savkloridot a 32. példában leírt módon, 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül reagáltatjuk 1.75 g <8,33 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal. A savas vizes feldolgozás során 3,02 g narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a narancssárga színű, szennyezett, szilárd anyagot tetrahidro-furánból átkristályosítva narancssárga színű, szilárd anyag formájában 1.31 g (3,57 mmol, hozam: 43%) tiszta, 5-kIór-3-(5-metil-tio-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk. E tennék olvadáspontjának meghatározása során az anyag először 180 ’C hőmérsékleten megolvad, majd újra megszilárdul, és 247-250 ’C hőmérsékleten bomlás közben újra megolvad.
Analízis a CijH^CIN^jSj képlet alapján: számított: C 49,11%' H 3,02% N7,64%;
talált: C 48,92% H 2,98% N7,52%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 366/368 (M+, 16%); 323/325 (M+ -CONH. 23%); 193/195 (M+ -CONH-C5H6S2, 30%); 157 (C6H5OS2, 83%) és 130 (C;H6S2, aíapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,11 (1H, d, J =
3,9 Hz); 8,09 (1H, d, J= 8.5 Hz); 7,96 (1H, br s);
7,12 (1H, br d, J = 3,9 Hz); 7,08 (1H, br tn); 5,43 (1H, brs) és 2,63 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3362, 3191 br, 1729, 1600,
1565, 1374, 1348 és 1190.
41. példa
5-Klór-3-(3-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-1 -karboxamid
2,00 g (12,69 mmol) 3-metoxi-2-liofén-karbonsavat [amelyet Gronowitz, S. módszerével állítunk elő, lásd Arkiv. fór Kérni., 12, 239 (1958)] a 32. példában leírt módon 10 ml tionil-kloriddal reagáltatunk. A tionil-klorid fölöslegének ledesztillálása után kristályos, szilárd anyag formájában 2,17 g 3-metoxi-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk, op.: 86-88 ’C. Ezt a savkloridot a 32. példában leírt módon, 3,30 g (27 mmol) 4-(N,Ndimetil-aminoj-piridin jelenlétében 2,16 g (10,24 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsoljuk. A reakciót vizes sav segítségével fagyasztjuk be, majd a terméket kiszűrjük. Az így kapott sárga színű, szilárd anyagot átkristályosítás útján tisztítjuk, ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,04 g (2,96 mmol, hozam: 29%) 5-klór-3-(3-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, op.: 272-274 ’C (ecetsavból).
Analízis a Ci5HHClN2O4S képlet alapján: számított: C 51,36% H 3,16% N7,99%;
talált: C 50,97% H 3,20% N7,81%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 350/352 (M+, 13%); 307/309 (M+ -CONH, 21%); 193/195 (M+ -CONH-CjHeOS, 92%); 141 (C6H5O2S, 78%) és 114 (C5H6O2S, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,26 (1H, br s);
8,13 (1H, d, J = 8 Hz); 7,92 (1H, d, J = 5 Hz); 7,69 (1H, br s); 7,56 (1H, br s, lecserélhető); 7,23 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz); 7,19 (1H, d, J = 5 Hz) és 3,88 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3375, 3230 br, 1745, 1574,
1383 és 1074.
42. példa
5-Klór-3-(4-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-karbox amid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 1,30 g (8,22 mmol) 4-metoxi-2-tiofénkarbonsavat [amelyet Gronowitz, S. módszerével állítunk elő, lásd Arkiv. fór Kemi., 12, 239 (1958)] 10 ml tionil-kloriddal 1,19 g tiszta savkloriddá alakítunk, fp.: 58-60 °C/4 Pa. Ezt a savkloridot 1,73 g (14.15 mmol)
4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,18 g (5,61 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsoljuk. A savas feldolgozás során 1,88 g nyersterméket kapunk. Ezt átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,39 g (3,96 mmol, hozam: 71%) tiszta 5-klór-3-(4-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, op.: 221-223 ’C (ecetsavból).
Analízis a C15HnClN-,O4S képlet alapján: számított: C 51,36% H3,16% N 7,99%;
talált: C 51,16% H3,ll% N 7,84%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 350/352 (M+, 27%); 307/309 (M+ -CONH, 71%); 193/195 (M+-CONH-C5H6OS, alapcsúcs); 141 (CeHsO2S, 52%) és 114 (C,H6O2S, 50%); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,08 (1H, d, J =
Hz); 7,92 (1H. br s); 7,76 (1H, br s); 7,10 (1H, br d, J = 8 Hz); 6,93 (1H, br s); 5,36 (1H, br s, lecserélhető) és 3,80 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm'): 3388, 3216 br, 1746, 1613,
1588, 1378 és 1189.
43. példa
5-Klór-3-(5-metoxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 10 ml tionil-kloridot 1,75 g (11,06 mmol) 5-metoxi-2-tiofén-karbonsavval [amelyet Sice, J. módszerével állítunk elő, lásd J. Am. Chem. Soc., 75, 3697 (1953)] reagáltatva barna színű olaj formájában 1.83 g megfelelő savkloridot kapunk. Az 5-metoxi-2-tiofén-karbonil-kloridot 2,66 g
HU 211 150 A9 (21.76 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piri<lin jelenlétében 1,82 g (8,63 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsolva nyerstermékként 3,11 g sárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt ecetsavból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 0,87 g tiszta 5klór-3-(5-meloxi-2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamidot kapunk, op.: 180-182 °C.
Analízis a C]5H,|C1N2O4S képlet alapján: számított: C 51,36% Η 3,16% N7,99%;
talált: C51,15% Η 3,07% N 7,77%,
Tömegspektrum (eleklron-ionizációs módszer, m/z): 350/352 (M+, 22%); 307/309 (M+ -CONH, 81%); 193/195 (M+ -CONH-C5H6OS, 75%); 141 (CftHjOjS, 98%) és 114 (C5H6O2S, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé) δ: 8,11 (1Η, d, J =
8.5 Hz); 8,04 (lH.br s); 7,90 (1Η, br s); 7,12 (1Η. br s); 6,52 (IH, br s); 4,92 (IH, br s) és 4,0 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3393. 3200 br. 1755. 1605,
1585. 1544. 1489. 1423. 1301 és 1052.
44. példa
5-Klóf-3-l 5-eloxi-2-tenoil)-2-oxindol-1 -karboxaniid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 1.39 g (8,07 mmol) 5-etoxi-2-tiofénkarbonsavat [amelyet Sice. J. módszerével állítunk elő, lásd J. Am. Chem. Soc.. 75, 3697 (1953)] 10 ml tionilkloriddal reagáltatva, és a terméket ledesztillálva alacsony olvadáspontú, szilárd anyag formájában 1,05 g (5.51 mmol. hozam: 68%) tiszta savkloridot kapunk, fp.: 72-75 ‘C/13.3 Pa. 0,94 g (4.46 mmol) 5-klór-2-oxmdol-1-karboxamidot 1.37 g (11.23 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1.02 g (5,35 mmol) 5-etoxi-2-tiofén-karbonil-kloriddal acilezve 1.50 g sárga színű, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt a szilárd nyersterméket ecetsavból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 0.20 g (0,55 mmol. hozam: 12% l tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 183185 'C.
Analízis a CI6H|3C1N2O4S képlet alapján: számított: C 52,67% H 3,59% N 7,68%;
talált: C 52.70% H 3.49% N7.60%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 364/366 (M+, alapcsúcs); 321/323 (M’ -CONH. 80%); 193/195 (M+ -CONH-C6H8OS, 74%); 155 (C7H7O2S, 72%) és 128 (C6HgOS, 78%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,10 (IH, d, J =
8.5 Hz); 8,04 (IH.br s): 7,90 (lH.br s); 7,10 (IH, br s): 6.50 (IH, br s); 4,63 (IH, br s, lecserélhető);
4.26 (2H, br q. J = 7 Hz) és 1.40 (3H, t, J = 7 Hz);
IR-spektrum KBr (cm1); 3394, 3209 br, 1752, 1609.
1585. 1481, 1375, 1352 és 1296.
45. példa
5-Klór-3-(4-acetoxi-2-tenoil)-2-oxindo!-I-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 15 ml tionil-kloridot 3,58 g (19.23 mmol) 4-acetoxi-2-tiofén-karbonsavval [amelyet Bohlmann, F. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Chem. Bér., J06, 497 (1973)] reagáltatunk, és ily módon sárga színű, olajos terméket kapunk. 3,32 g (16,22 mmol) 4-acetoxi-2-tiofén-karbonil-kloridot 4,16 g (34,07 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 2,85 g (13,52 mmol) 5-klór-2-oxindol-lkarboxamiddal kapcsolunk, és így 5,40 g sárga színű nyersterméket kapunk. Ezt átkristályosítás útján tisztítva sárga színű, szilárd anyag formájában 4,18 g (11,02 mmol, hozam: 82%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 222-224 C (ecetsavból).
Analízis aC)6H|]ClN2O5S képlet alapján: számított: C 50,73% H 2,93% N 7,40%;
talált: C 50,53% H 2,89% N7,22%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 378/380 (M+, 3%); 335/337 (M+-CONH, 12%); 293/295 (M+ -CONH-COCH2, 9%), 193-195 (M+ CONH-C6H6O2S, alapcsúcs); 169 (C7H5O3S, 24%) és 127 (C5H,O2S, 71%);
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,15 (IH, d, J =
1.5 Hz); 8,07 (IH, d, J = 8,5 Hz); 8,01 (IH, br s);
7,52 (IH. br s); 7,03 (IH, br d, J = 8,5 Hz); 5,03 (IH, br s, lecserélhető) és 2,29 (3H. s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3389, 3217 br, 1773, 1742,
1618, 1589. 1369 és 1210.
46. példa
5-Klór-3-(5-acetil-2-:enoi!)-2-oxindol-l -karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. Az első lépésben 2,0 g (11,75 mmol) 5-acetil-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Thames. S. F. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J Hét. Chem., 3, 104 (1966)] 15 ml tionilkloriddal reagáltatunk. A tionil-klorid fölöslegének ledesztillálása után mézgaszerű maradékot kapunk, amelyet szén-tetrakloriddal eldörzsölve világos-narancssárga színű, szilárd anyag formájában 0,92 g (4.88 mmol, hozam: 42%) 5-acetil-2-tiofén-karbonilkloridot kapunk, op.; 78-80 °C. Ezután 0,90 g (4,77 mmol) savkloridot 1,22 g (9,97 mmol) 4-(N,Ndimetil-amino)-piridin jelenlétében 0,83 g (3,95 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatunk, ily módon, vizes savas feldolgozás és szárítás után sárgás-narancssárga színű, szilárd anyag formájában 1.42 g (3.91 mmol, hozam: 99%r) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 218-221 °C.
Analízis a CI6H,|C1N7O4S képlet alapján: számított: C 52.97% H 3,06% N 7,72%;
talált: C 52,76% H 3,01% N 7,58%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 362/364 (M+, 1%); 319/321 (M+ -CONH, 7%); 193/195 (M+ -CONH-C6H6OS, 58%) és 153 (C7H5O2S. alapcsúcs);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,08 (IH, d, J =
8.5 Hz); 8.07 (IH, d, J = 4 Hz); 8,01 (IH, br d, J =
1.5 Hz); 7.92 (IH. d, J = 4 Hz); 7,07 (IH, dd, J =
8,5, 1,5 Hz); 5.22 (IH, br s, lecserélhető) és 2,60 (3H. sj;
IR-spektrum KBr (cm'1): 3379. 3170 br, 1734, 1672.
1607, 1599. 1573. 1354, 1263 és 1194.
HU 211 150 A9
47. példa
5-Klór-3-(4-metil-szulfonil-2-tenoil)-2-oxindol-Ikarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 10 ml tionil-kloridot 1,39 g (6,7 mmól) 4-metil-szulfonil-2-tiofén-karbonsavvaI [amelyet Amdt, F. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Chem. Bér., 94, 1757 (1961)] reagáltatva szilárd anyag formájában 1,54 g nyers savkloridot kapunk. A 4-metil-szulfonil-2-tiofén-karbonil-klorid teljes mennyiségét 2,24 g (18,3 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,28 g (6,1 mmól) 5klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsoljuk. A savas feldolgozás során narancssárga színű, szilárd anyag formájában 2,28 g nyersterméket kapunk. Ezt 2-butanonból átkristályosítva két generációban enyhén szennyezett, sárga színű, kristályos, szilárd anyagot kapunk, ezek együttes súlya: 2,18 g. Ezt a terméket átkristályosítás útján tovább tisztítjuk, ily módon sárga színű, kristályos, szilárd anyag formájában 1,19 g (2,98 mmól, hozam: 49%) tiszta 5-klór-3-(4-metilszulfonil-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, op.: 228-230 ’C (ecetsavból).
Analízis a CijHuCINjOjSj képlet alapján: számított: C 45,17%,' H2,78%, N7,02%;
talált: C 45,05%, H 2,68%, N6,83%.
Tomegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 398/400 (M*. 3%), 355/357 (M+-CHN0, 24%), 193/195 (M+-CHNO-C3H6O2S2, alapcsúcs) és 189 (C6H5O3S2, 39%).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,83 (IH, d, J =
Hz), 8,43 (IH, br s), 8,12 (IH, br d, J = 1,5 Hz),
8,03 (IH, d, J =8,5 Hz), 6,91 (IH, dd, J =8,5.
1,5 Hz). 5,05 (1H. lecserélhető) és 3,24 (3H, s). IR-spektrum KBr (cm'1): 3380. 3206 br, 3084, 1732.
1574, 1311 és 1138.
48. példa
5-Klór-3-( 5-meti!-szulfonil-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 2,06 g (10,0 mmól) 5-metil-szulfonil2-tiofén-karbonsavat [amelyet Cymerman-Craig, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd I. Chem. Soc., 237 (1954)] 10 ml tionil-kloriddal reagáltatva szilárd anyag formájában 2,14 g nyers savkloridot kapunk. 1,75 g (8,33 mmól) 5-klőr-2-oxindol-l-karboxamidot 3,05 g (25,0 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 5-metil-szulfonil-2-tiofén-karbonilkloriddal reagáltatva, savas feldolgozás után 3,17 g nyersterméket kapunk. Ezt ecetsavból egyszer átkristályosítva sötét-narancssárga színű, szilárd anyag formájában 2,31 g (5,80 mmól, hozam: 70%) tiszta 5-klór-3(5-metil-szulfonil-2-tenoil)-2-oxindol-1 -karboxamidot kapunk, op.: 212-214 °C.
Analízis a C|5HhC1N2O5S2 képlet alapján: számított: C 45,17%, H 2,78%, N 7,02%;
talált: C 45,15%, H 2,78%, N6,75%.
Tomegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 398/400 (M+, 2%), 355/357 (M+-CHNO, 21%),
193/195 (M+-CHNO-C5H6O2S2, alapcsúcs) és 189 (C6H5O3S, 23%).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,34 (IH, d, J =
Hz), 8,06 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,99 (IH, d, J =
8,5 Hz), 7,69 (IH, br d, J = 4,0 Hz), 6,89 (IH, dd,
J = 8,5, 1,5 Hz), 5,76 (IH, br s, lecserélhető) és
3,32 (3H, s).
IR-spektrum KBr (cm-1): 3363, 3162 br, 1732, 1580,
1318 és 1148.
49. példa
5-Klór-3-[5-(N,N-dimetil-szulfonamido)-2-tenoil]2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állíthatjuk elő. 10 ml tionil-kloridot 2,35 g (10,0 mmól), a 29. példában leírt módon előállított 5-(N,N-dimetil-szulfonamido)-2-tiofén-karbonsavval reagáltatva szilárd anyag formájában 2,58 g szennyezett savkloridot kapunk. 2,54 g 5-(N,N-dimetil-szulfonamido)-2-tiofén-karbonil-kloridot fölös (3,05 g, 25,0 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,75 g (8,33 mmól) 5-(klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatva, narancssárga színű, szilárd anyag formájában 2,40 g (5,61 mmól, hozam: 67%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 227-230 “C (2-butanonból).
Analízis a C|íH|4ClN30jS2 képlet alapján: számított: C 44,91% H 3,30% N 9,82%;
talált: C 45,02% H 3,26% N 9,62%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 427/429 <M+, 2%); 384/386 (M+ -CHNO, 18%); 218 (C7H8NO3S, 26%) és 193/195 (M+ -CHNO-QHjNOjSj, alapcsúcs);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,50 (IH, d, J =
3.9 Hz); 8,13 (IH, d, J= 1,5 Hz); 8,06 (IH, d, J =
8,5 Hz); 7,60 (IH, d, J = 3,9 Hz); 6,96 (IH, dd, J =
8,5, 1,5 Hz); 5,65 (IH, br s, lecserélhető) és 2,71 (6H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3454 br, 3336, 1729, 1595,
1566, 1335, 1209 és 1155.
50. példa
5-Klór-3-(4-metoxi-metU-2-lenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 1,40 g (8,13 mmol) 4-metoxi-metil-2tiofén-karbonsavat [amelyet Nemec, N. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Coll. Czech. Chem. Comm., 39, 3527 (1974)] 10 ml tionil-kloriddal reagáltatva a nyers savkloridhoz jutunk. Ezt frakcionált desztillációval tisztítva 0,89 g tiszta 4-metoxi-metil-2-tiofén-karbonil-kloridot kapunk, fp.: 65-67 ‘C/6,7 Pa 0,88 g (4,61 mmol) savkloridot 1,18 g (9,67 mmol) 4(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 0,81 g (3,84 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatva, és az elegyet savas vizes módszerrel feldolgozva
1,27 g narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a narancssárga színű, szilárd anyagot átkristályosítjuk, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, ily módon zöldessárga színű, szilárd anyag formájában
HU 211 150 A9
0,32 g (0.88 mmol, hozam; 23%) tiszta 5-klór-3-(4-metoxi-metil-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, op.: 193-195 ’C.
Analízis a C^HnClNjCLS képlet alapján: számított: C 52,67% H 3,59% N 7,68%;
talált: C 51,56% H 3,38% N7,51%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 364/366 (M+. 21%); 332/334 (M+ -CH3OH, 12%); 321/323 (M+ -CHNO, 20%); 289/291 (M+ -CHNO, -CHjOH, 56%); 193/195 (M+ -CHNO, -C6H8OS, alapcsúcs) és 155 (C7H7O2S, 44%);
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ; 8,09 (IH, d, J =
8,5 Hz); 7,98 (IH, br s); 7,90 (IH, br s); 7,71 (IH, br s); 7,10 (IH, br ds, J = 8,5 Hz); 4,86 (IH, br s, lecserélhető); 4,42 (2H, s) és 3,30 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3391, 3222 br, 1744, 1615,
1587, 1574, 1380 és 1195.
51. példa
5-Klór-3-(5-meloxi-metil-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 32. példában leírt módon állítjuk elő. 2.06 g (11,96 mmol) 5-metoxi-metil-2tiofén-karbonsavat [amelyet Janda, M. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Coll. Czech. Chem Comm.. 27. 1191 (1962)] 20 ml tionil-kloriddal melegítünk. A reakció befejeződése után a fölös tionil-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot desztilláció útján tisztítjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 1,83 g (9.60 mmol. hozam: 80%) tiszta 5-metoxi-metil-2-tiofén-karbonil-kloridol kapunk, fp.: 62-67 “C/6,7 Pa. A savklorid teljes mennyiségét 2,46 g (20,16 mmol) 4(N.N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,68 g (8,00 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatjuk. a savas feldolgozás során 2,61 g narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket átkristályosítva barna színű, szilárd anyag formájában 0,98 g (2.69 mmol. hozam: 34%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 203-205 ’C (2-butanonból).
Analízis a C,6Hj3ΟΝ204δ képlet alapján: számított: C 52,67%- H 3,59% N 7,68%;
talált: C 52,88%- H 3,64% N 7,55%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 364/366 (M+, 19%); 321/323 (M+ -CHNO, 27%); 289/291 (M+ -CHNO-CHjOH, 20%); 193/195 (M+ CHNO-C6H8OS, alapcsúcs) és 155 (C7H7O2S, 76%); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,08 (IH, d, J =
8,5 Hz); 7,87 (1 vagy 2H, br s); 7,10 (I vagy 2H. br s); 4,89 (IH, br s, lecserélhető); 4,63 (2H. s) és 3,32 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm'1): 3382, 3205 br, 1752, 1605,
1584 és 1287.
52. példa
5-Klór-3-j5-(N,N-dimetil-karbaxamido)-2-te/K>ilJ2-oxindol-l-karhoxamid
A 32. példában leírt módon eljárva, 1.25 g (6,27 mmol), az 5. példában leírt módon előállított 5[(N,N-dimetil-amino)-karbonil]-2-tiofén-karbonsavat fölös tionil-kloriddal reagáltatunk. és így 1.32 g (6,08 mmol, hozam: 97%) megfelelő savkloridot kapunk, op.: 109-111 ’C. Az 5-[(N,N-dimetil-amino)karbonil]-2-tiofén-karbonil-kloridot 1,56 g (12,73 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,06 g (5,05 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsolva, és a reakcióelegyet savasait feldolgozva narancssárga színű, szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot átkristályosítva narancssárga színű, szilárd anyag formájában 0,80 g (2,05 mmol, hozam: 40%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 219220 ’C (ecetsavból).
Analízis a C^H^CIN^S képlet alapján: számított: C 52,11% H 3,60% N 10,72%;
talált: C 51,85% H 3,49% N 10,42%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 391/393 (M+, 6%); 348/350 (M+ -CONH, 10%); 193/195 (M+ -CONH-C7H8NOS, alapcsúcs) és 182 (CsH8NOjS, 56%);
1 H-NMR-speklrum (DMSO-d6) δ: 8,08 (IH, d, J =
8,5 Hz): 8,00 (IH, d, J = 4,0 Hz); 7,96 (IH, br s);
7,48 (IH, d, J = 4,0 Hz); 7,08 (IH, d, J = 8,5 Hz);
6,20(IH, br s, lecserélhető) és 3,13 (6H, br s); IR-spektrum KBr (cnr1): 3372, 3224, 1726, 1603,
1392 és 1193.
53. példa
5-Klór-3-(3-fluor-2-tenoil)-2-oxindoI-l -karboxamid
Fölös (3,0 ml. 41.1 mmol) tionil-kloridot és 0,89 g (6,10 mmol) 3-fluor-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Corral. C. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Heterocycles, 23, 1431 (1985)] 10 ml toluolban összekeverünk, és a 31. példában leírt módon reagáltatjuk azokat egymással. így, az elegy feldolgozása után sárga színű olaj formájában a megfelelő savkloridhoz jutunk. Ezt a sárga színű savkloridot feloldjuk 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és 1,28 g (6,10 mmol) 5klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatjuk 1,64 g (13,42 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében. 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A feldolgozás során 1,7 g sárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket átkristályosítva sárga színű, tűs kristályok formájában 0,65 g (hozam: 31%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 235-240 °C (ecetsavből).
Analízis a C]4H8C1FN2O3S képlet alapján: számított; C 49,64% ’ H 2,38% N 8,27%;
talált: C 49,64% H 2,32% N 8,43%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációt és kémiai ionizációt felváltva alkalmazó módszer, m/z): 338/340 (M+, 10%); 295/297 (M+ -CHNO, 45%); 193/195 (M+ -CHNO-C4H3FS, alapcsúcs) és 129 (C5H2FOS, 70%); ‘H-NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 9,15 (IH, br s, lecserélhető); 8,28 (IH, br s, lecserélhető); 8,10 (IH, d. J = 8,5 Hz); 7,88 (IH, dd, J = 5,2, 4,3 Hz); 7,81 (IH, d, J = 1,5 Hz); 7,60 (IH, br s, lecserélhető);
7,21 (IH, dd, J = 8,5, 1,5 Hz) és 7,11 (IH, d, J =
5,2 Hz);
1 -’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 167,1, 160,2,
158.1 és 154,6, 152,6. 134,2, 129,2, 127,6, 125,4,
125.2. 120.8, 117,4, 115.9, 114.9 és 114,7 és 103.0;
HU 211 150 A9
IR-spektrum KBr (cm1): 3400, 3240 br, 1750, 1625,
1585,1390,1290,1205 és 820.
54. példa
5-K!ór-3-(3-metil-tio-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid
2,61 g (15,0 mmol) 3-metil-tio-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Carpenter, A. J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd Tetrahedron Letters, 26, 1777 (1985)] 10 ml tionil-kloriddal reagáltatva világossárga színű, szilárd anyag formájában 2,83 g nyers 3-metiltio-2-tíofén-karbonil-kloridot kapunk. Ezután ezt a savkloridot a 32. példában leírt módon, 4,47 g (36,6 mmol) 4-(N,N-dimetiI-amino)-piridin jelenlétében 2,57 g (12,2 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsoljuk, ily módon narancssárga színű, szilárd anyag formájában 3,73 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket részben megtisztítjuk oly módon, hogy 2-butanonból átkristályosítjuk, ily módon 1,44 g zöldessárga színű, szilárd anyagot kapunk. Tiszta, cím szerinti vegyületet nyerünk, ha a terméket etil-acetátból másodszor is átkristályosítjuk, így 0,92 g (2,51 mmol, hozam: 21%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A tiszta termék először 178 C hőmérsékleten megolvad, majd a további melegítés során újra megszilárdul, és 275 ’C fölött bomlás közben újra megolvad.
Analízis a C|5H||C1N2O7S2 képlet alapján: számított: C 49,11% H 3.02% N 7,64%;
talált: C 49,22% H 2,98% N 7,57%.
Tomegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z); 366/368 (M+. 8%); 193/195 (M+ -CONH-C5H6S2, 48%); 157 (C<,H,OS2.92%) és 130 (C5H6S2, alapcsúcs); 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8.26 (IH. br s, lecserélhető); 8.11 (IH. d, J = 8.5 Hz): 7,87 (IH, d,
J = 4,5 Hz): 7.71 (IH, brs); 7,58 (IH, brs, lecserélhető); 7.26 (IH, d, J = 4,5 Hz); 7.21 (IH, brd, J =
8,5 Hz) és 2,43 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm1): 3388, 3198 br, 1727, 1670,
1611, 1571. 1367. 1265, 1191 és 805.
55. példa
5-Klór-3-(4-acetil-2-tenoil)-2-oxindol-I-karboxamid
0,78 g (4,59 mmol) 4-acetil-2-tiofén-karbonsav [amelyet Satonaka, H. módszerével állítunk elő, lásd Bull. Chem. Soc. Japan, 56, 2463 (1983)] és 0,95 g (5,85 mmol) ],l'-karbonil-diimidazol 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét argonatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet átöntjük egy csepegtető tölcsérbe, és az oldatot lassan hozzácsepegtetjük 0,88 g (4,18 mmol) 5klór-2-oxindol-l-karboxamid és 1,38 g (11,28 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült, és jeges fürdőben, 5 ’C hőmérsékleten, semleges atmoszférában kevert szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet negyedórán át 5 ’C hőmérsékleten, majd további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 110 ml 0,3 normál sósavra öntjük, ekkor zöldessárga színű, szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, először 3 normál sósavval, majd vízzel mossuk, és az így kapott nyersterméket ecetsavból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon zöldessárga színű, szilárd anyag formájában 0,34 g (0,94 mmol, hozam: 22%) tiszta 5klór-3-(4-acetil-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, amely kristályoldószerként 0,2 egyenértéknyi mennyiségű ecetsavat tartalmaz, op.: 230-233 °C.
Analízis a C16H||C1N2O4Sx0,2 C2H4O2 képlet alapján;
számított: C 52,55% H3,17% N7,47%;
talált: C 52,24% H 2,88% N7,61%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 362/364 (M+, 9%); 319/321 (M+-CONH, 43%); 193/195 (M+ -CONH-C^OS, alapcsúcs) és 153 (C7H5O2S, 79%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,64 (IH, br s);
8.47 (IH, d, J = 1,3 Hz); 8,07 (IH, d, J = 8,5 Hz);
8,00 (IH, br s); 7,07 (IH, br d, J = 8,5 Hz); 5,94 (IH, br s, lecserélhető) és 2,52 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3387, 3230 br, 1743, 1692,
1623. 1592. 1577, 1384, 1272 és 1192.
56. példa
5-Klór-3-f4-metil-szulfinil-2-tenoil)-2-oxindol-1 karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 1,64 g (8,6 mmol), az 1. példában leírt módon előállított 4-metil-szulfinil-2-tiofén-karbonsav karboxilcsoportját 1,65 g (10,0 mmol) 1,1'-karbonildiimidazollal aktiváljuk, és az így kapott, megfelelő, reakcióképes acil-imidazol-típusú köztiterméket közvetlenül felhasználjuk, mégpedig 2,87 g (23,5 mmol) 4-(N.N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,65 g (7.8 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal kapcsoljuk. Az így kapott sárga színű nyersterméket 2-butanonnal eldörzsölve sárga színű, szilárd anyag formájában 1,67 g (4,36 mmol, hozam: 56%) tiszta 5-klór-3(4-metiI-szulfinil-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, op.: 204-206 ’C.
Analízis a Ci5HhCIN2O4S2 képlet alapján: számított: C 47,06% Η 2,90% N 7,32%;
talált: C 47,11% H2,91% N 7,27%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 382/384 (M+, 7%); 339/341 (M+-CHNO, 16%); 193/195 (M+ -CHNO-C3H6OS2> alapcsúcs) és 173 (C6H,O2S2, 31%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ; 8,36 (IH, br s);
8,27 (IH, brs); 8,11 (IH, d, J = 8,5Hz); 7,99 (IH, br s); 7,13 (IH, br d, J = 8,5 Hz) és 2,88 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm1): 3385, 3220 br, 1721, 1612,
1573, 1376 és 1193.
57. példa
5-Klór-3-(5-szulfonamido-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
1.48 g (7,2 mmol), a 30. példában leírt módon előállított 5-szulfonamido-2-tiofén-karbonsavat 1,39 g (8,6 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazoIlal reagáltatva az acil-imidazollá alakítunk. Ezt a köztitermékként kapott acil-imidazolt 2,2 g (18,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-ami25
HU 211 150 A9 no)-piridin jelenlétében 1,26 g (6,0 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal közvetlenül kapcsoljuk, és így 2,34 g narancssárga színű, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt átkristályosítva sárgászöld színű, szilárd anyag formájában 1,22 g (3,05 mmol, hozam: 51%) tiszta 5-klór-3-(5-szulfonamido-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamidot kapunk, op.: 227-229 C (ecetsavból).
Analízis a C]4Hi0C1N3O5S2 képlet alapján: számított: C 42,06% H 2,52% N 10,51%;
talált: C4],78% H 2,48% N 10,15%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 399/401 (M+, 2%); 356/358 (M+-CHNO, 23%); 193/195 (M+ -CHNO-C4H5NO2S,, alapcsúcs) és 190 (C,H4NO3S2, 53%);
‘H-NMR-spektrum (DMSO-dé) δ: 8,23 (IH, d, J =
Hz); 8,05 (IH, br d, J = 1,5 Hz); 8,02 (IH, d, J =
8,5 Hz); 7,71 (br s, lecserélhető); 7,49 (IH, d, J =
Hz); 6.95 (IH, dd, J = 8.5, 1.5 Hz) és 5,56 (br s. lecserélhető);
IR-spektrum KBr ícm ' ): 3393, 3250, 3109 br, 1722,
1600. 1569, 1345, 1203 és 1150.
58. példa
5-Klór-3-j5-(N-metil-szulfonamido)-2-tenoilj-2-oxindol-1 -karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 2,21 g (10,0 mmol), a 2. példában leírt módon előállított 5-(N-metil-szu]fonamido)-2-tiofén-karbonsavat 1,95 g (12.0 mmol) Ι.Γ-karbonil-diimidazollal 20 ml N.N-dimetil-formamidban aktiválva a megfelelő, acil-imidazol-típusú köztitermékhez jutunk. Ezt az oldatot lassan hozzáadagoljuk 1,75 g (8.33 mmol) 5-klór-2oxindol-1-karboxamid és 3.05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 40 ml N.N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyet savasan feldolgozva 2.96 g sárgás-narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt ecetsavból átkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 1,90 g (4.59 mmol, hozam: 55%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 225-227 C.
Analízis a CI5HI2C1N3O5S2 képlet alapján: számított: ’C 43.53% H 2,92% N 10,15%:
talált: C 43.49% H 2,86% N 10,15%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 413/415 (M+, 2%); 370/372 (M+-CHNO, 20%); 205 (C6H7NOjS2, 68%) és 193/195 (M+ -CHNO. -C5H7NO2S2, alapcsúcs);
Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,32 (IH, d, J =
Hz); 8,08 (IH, d. J = 1,5 Hz); 8,05 (IH, d, J =
8,5 Hz); 7,71 (br s, lecserélhető); 7,53 (IH, d, J =
Hz); 6,97 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz); 5,77 (IH, br s, lecserélhető) és 2,54 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm1): 3433 br. 3323 br, 1731, 1607.
1566 és 1151.
59. példa
5-Klór-3-{5-karboxi-2-tenoil)-2-oxindol- 1-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 1.00 g (5,81 mmol) kereskedelmi 2,5tiofén-dikarbonsavat 15 ml N.N-dimetil-formamidban
1,88 g (11,62 mmol) l,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatva előállítjuk az aktivált acil-imidazolt. Az acilimidazolt 1,11 g (5,28 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamid és 1,92 g (15,68 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin N.N-dimetil-formamiddal készüli elegyéhez adjuk lassú ütemben, majd a reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, így sárgászöld színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket végül úgy tisztítjuk meg, hogy forró ecetsavval kikeverjük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,51 g (4,14 mmol, hozam. 78%) 5-klór-3-(5-karboxi-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapunk, op.: 274-278 °C.
Analízis a C15H9C1N2O5S képlet alapján: számított: C 49,39% H 2,49% N7,68%;
talált: C 49,19% H 2,45% N 7,38%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 364/366 (M’, 17%); 321/323 (M+ -CHNO, 73%); 193/195 (M+ -CHNO-C5H4O2S, 98%) és 186 (ismeretlen, alapcsúcs);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) Ő: 8,10 (IH, d, J =
Hz); 8.09 (IH. d. J = 8,5 Hz); 8,03 (IH, br d, J =
1,5 Hz): 7,74 (IH. d. J = 4 Hz) és 7,08 (IH. dd, J =
8.5. 1.5 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-'): 3388, 3276 br. 1718, 1695,
1551 és 1273.
60. példa
5-Klór-3-(4-metoxi-karbonil-2-tenoil)-2-oxindol-l karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 1.50 g (8,06 mmol), a 9. példában leírt módon előállított 4-metoxí-karboniI-2-tiofén-karbonsav 15 ml N.N-dimetil-formamiddal készüli oldatához hozzáadunk 1.57 g (9,67 mmol) 1,1 '-karboníl-diimidazolt. 2 óra múlva ezt az elegyet lassan hozzáadjuk 1,54 g (7,32 mmol) 5klór-2-oxindol-l-karboxamid és 2,66 g (21,75 mmol) 4(N,N-dimetil-amino)-piridin Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldalához. A reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, a kapott terméket kiszűrjük, megszánjuk, és forró ecetsavval eldörzsöljük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,88 g (4,97 mmol, hozam: 68%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 244-246 °C.
Analízis a C^HuClN^S képlet alapján: számított: C 50,73%' H 2,93% N 7,40%;
talált: C 50,52% H 2,86% N7,12%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 378/380 (M+, 1%); 335/337 (M+ -CONH, 7%); 193/195 (M+ -CONH-C6H5O2S, alapcsúcs); 169 (C7H,O3S, 35%);
'H-NMR-spektrum (DMSO-dé) δ: 8,59 (IH, d, J =
1,4 Hz); 8,48 (IH, br s); 8,06 (IH, d, J = 8,5Hz);
8,05 (IH, br s); 7,02 (br d, J = 8,5 Hz); 4,64 (IH, br s, lecserélhető) és 3,82 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-'): 3383, 3217 br, 1746, 1590,
1375, 1279 és 745.
61. példa
5-Klór-3-(5-metoxi-karboniI-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
Az 55. példában leírt módon járunk el. és 1,19 g
HU 211 150 A9 (7,35 mmol) l.l'-karbonil-diimidazolhoz hozzáadjuk 1,25 g (6,71 mmol), a 11. példában leírt módon előállított 5-metoxi-karbonil-2-tiofén-karbonsav N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, és így az aktivált acilköztitermékhez jutunk. Az ezen vegyületet tartalmazó oldatot lassan hozzáadagoljuk 1,29 g (6,10 mmol) 5klór-2-oxindol-l-karboxamid és 2,02 g (16,54 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin N.N-dimetil-fonnainiddal készült oldatához. A reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, és a terméket kiszűrjük, megszárítjuk, majd átkristályosítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,29 g (3,41 mmol, hozam: 56%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 219-221 ’C (ecetsavból).
Analízis a C16H|,C1N2O}S képlet alapján: számított: C 50,73% H 2,93% N7,40%;
talált: C 50,76% H 2,84% N 7,38%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 378/380 <M+, 2%); 335/337 (M+ -CONH, 11%); 193/195 (M+ -CONH-C6H5O2S, alapcsúcs) és 169 (C,H5O,S. 46%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,16 (IH, d, J =
3,9 Hz); 8,05 (IH, d, J = 8,5 Hz); 8,03 (IH, br s);
7,78 (IH, d, J = 3,9 Hz); 7,02 (IH, dd, J = 8,5,
2.3 Hz); 5.55 (IH, br s, lecserélhető) és 3,84 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3388. 3216 br, 1730, 1589,
1290 és 745.
62. példa
5-Klór-3-[4-(N,N-dimelil-karboxamido)-2-tenoil]2-oxindol-l-karboxamíd
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 1,70 g (8,56 mmol), az 5. példában leírt módon előállított 4-[(N,N-dimetil-amino)-karbonil]-2-liofén-karbonsavat 1,77 g (10,90 mmol) l,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd a kapott acil-imidazol köztiterméket lassan hozzáadagoljuk 1,64 g (7,80 mmol) 5klór-2-oxindol-l-karboxamid és 2,57 g (21,02 mmol) 4(N.N-dimetil-amino)-piridin N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, majd a narancssárga színű, szilárd nyersterméket kiszűijük, és ecetsavból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,86 g (2,19 mmol, hozam: 28%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amely kristályoldószerként 0,2 egyenértéknyi mennyiségű ecetsavat tartalmaz, op.: 240-243 ’C.
Analízis a CpH^ClNjC^SxO^ C2H4O2 képlet alapján:
számított: C 51,75% H 3,69% N 10,41%;
talált: C 51,58% H 3,46% N 10,42%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 391/393 (M+, 26%); 348/350 (M+ -CONH, 20%); 193/195 (M+ -CONH-C7H8NOS, alapcsúcs) és 182 (C8HgNO2S, 46%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,16 (IH, br s);
8.08 (IH, d, J = 8,5 Hz); 8,04 (IH, br s); 7,95 (IH, br s); 7,10 (IH, br d, J = 8,5 Hz); 6,38 (IH, br s, lecserélhető); 3,07 (3H, br s) és 2,98 (3H, br s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3390, 3233, 1744, 1622,
1375 és 1195.
63. példa
5-Klór-3-[4-(2-metil-4-tiazolil)-2-tenoil]-2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 1,25 g (5,55 mmol), a 18. példában leírt módon előállított 4-(2-metil-4-tiazolil)-2-tiofénkarbonsavat 0,98 g (6,05 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazollal 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban reagáltatva acil-imidazolt állítunk elő. A reakció befejeződése után a kapott oldatot csepegtető tölcsérbe töltjük, és lassan hozzáadagoljuk 1,06 g (5,04 mmol) 5-klór-2-oxindol1-karboxamid és 1,66 g (13,59 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)-piridin 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, majd a terméket kiszűrjük, és 2-butanonnal eldörzsöljük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,50 g (1,20 mmol) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 238-241 ’C.
Analízis a C|8HI2C1N3O3S2 képlet alapján: számított: C 51,73% H 2,90% N 10,06%;
talált: C 51,63% H 2,95% N 9,75%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 417/419 (M+, 1%); 374/376 (M+ -CONH, 8%); 208 (C9H6NOS2. 34%); 193/195 (M+ -CONH-C8H7NS2, 20%) és 181 (C8H7NS2, alapcsúcs);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,44 (IH, br s);
8,13 (IH, br s); 8,09 (IH, d, J= 8,4 Hz); 7,94 (IH, br s); 7,79 (IH, s); 7,10 (IH, d, J = 8,4 Hz); 4,88 (IH, br s, lecserélhető) és 2,71 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3385, 2919, 1747, 1587,
1374, 1196 és 729.
63. példa
5-Klór-3-(5-brór>i-2-furanoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A 32. példában leírt módon eljárva, 1,91 g (10,0 mmol) kereskedelmi 5-bróm-2-furán-karbonsavat feloldunk 10 ml tionil-kloridban, az elegyet nitrogénatmoszférában 1 órán át forraljuk, majd elkülönítjük a kapott savkloridot. 1,75 g (8,3 mmol) 5-klór-2oxindol-l-karboxamid és 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 2,09 g (10 mmol) 5-bróm-2-furán-karbonil-klorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatjuk. Körülbelül 45 perces reagáltatás után az elegyet 250 ml 1 normál sósavra öntjük. A kapott terméket ecetsavból átkristályosítjuk, szűrés után ecetsavval, majd hexánnal mossuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott terméket a forrponton levő izopropanol hőmérsékletén, nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítva, 1,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a Cl4H8BrClN2O4 képlet alapján: számított: C 43,84% H2,10% N7,3O%;
talált: C 43,94% H 2,02% N7,16%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 382/384 (M+, 10%); 339/341 (M+-CONH, 35%) és 193/195 (M+-CONH-C4H3BrO, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,50 (lecserélhető);
8,08 (IH, d, J = 8,5 Hz); 8,00 (IH, br s); 7,81 (IH,
HU 211 150 A9
d. J = 3,5 Hz); 7,63 (1H, lecserélhető); 7,16 (1H, br d, J = 8,5 Hz); 6,90 (1H, d, J = 3,5 Hz) és 5.04 (lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-'); 3382, 3220, 1735, 1723.
1620, 1587, 1533, 1464, 1379 és 1022.
65. példa
5-Klór-3-(6-klór-nikotinoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 823 mg (5,22 mmol) kereskedelmi 6-klór-nikoünsavat 924 mg (5,70 mmol) l,T-karbonil-diimidazollal aktiválva a megfelelő, reakciőképes acil-imidazol típusú köztitermékhez jutunk, amelyet közvetlenül továbbreagáltatunk, és 1,57 g (12,85 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében 1,00 g (4,75 mmol) 5klór-2-oxindol-l-karboxamiddal reagáltatjuk. Ily módon nyerstermékként egy zöldesbama színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot átkristályosítva 400 mg (1,14 mmol. hozam: 24%) zöldessárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 236-238 °C (ecetsavból).
Analízis a C,5H9C1,NjO, képlet alapján: számított: C 51.45% H 2,59% N 12,00%;
talált: C 51,54% H 2,54% N 11,69%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 349/351/353 <M+, 8%); 306/308/310 (M+ -CONH. 64%); 193/195 (M+ -CONH-C,H4C1N, alapcsúcs) és 140/142 (C6H3C1NO. 61%);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d„) δ: 8.56 (1H, d, J =
2,3 Hz); 8.37 (br s, lecserélhető); 8,07 (1H, d. J =
8.5 Hz); 8.01 (1H, dd. J = 8.2, 2.3 Hz), 7,94 (1H, d,
J = 2,3 Hz); 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7.41 (br s. lecserélhető); 7,11 (1H. dd. J = 8,5, 2,3 Hz) és 4,93 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-'): 3390. 3210 (br). 1730. 1580,
1380. 1290. 1110 és 820.
66. példa
5-Fhior-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l -karboxamid
A cím szerinti vegyületei az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 329 mg (2,02 mmol) 4-klór-2-tiofénkarbonsavat [amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hét. Chem., 13, 393 (1976)] 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 358 mg (2,21 mmol) l.l'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és a köztitermékként kapott imidazolidot 607 mg (4,96 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül kapcsoljuk 357 mg (1,84 mmol) 5klór-2-oxíndol-l-karboxamíddaI. Az így kapott, sárga színű nyersterméket átkristályosítva 189 mg (0,558 mmol, hozam: 30%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 224-226 °C (ecetsavból).
Analízis a C|4HgCIFN2O3S képlet alapján: számított: C 49,64% ’ H 2,38% N 8,27%;
talált: C 49,41% H 2,28% N8,)2%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 338/340 (M+, 4%); 295/297 (M+ -CONH, 19%); 177 (M+ -CONH-C4H3CIS, alapcsúcs) és 145/147 (C,H2C1OS. 39%);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,80 (br s, lecserélhető); 8,42 (1H, d, J= 1,8 Hz); 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 5,8 Hz); 7,80 (1H, dd, J = 10,5, 2,1 Hz); 7,74 (1H, br s); 7,30 (br s, lecserélhető); 6,74 (1H, ddd, I = 10,1,9,0, 2,1 Hz) és 5,00 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-'): 3392, 3242 (br), 3112, 1743, 1588, 1381. 1182 és 838.
67. példa
5- Trifluor-metil-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid
Az 55. példában leírt kísérleti eljárást alkalmazzuk.
Eszerint 388 mg (2,39 mmol) 4-klór-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hét. Chem., 13, 393 (1976)] 420 mg (2,59 mmol) 1 ,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatva az acil-imidazollá alakítunk. Az így köztitermékként kapott 4-klór-2-tiofén-(l-imidazo)-karboxamidot 657 mg (5,37 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)píridin jelenlétében közvetlenül kapcsoljuk 486 mg (1,99 mmol) 5-trifluor-metil-2-oxindol-l-karboxamiddal. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 634 mg (1,63 mmol, hozam: 82%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.. 164-166 ”C.
Analízis a Cl5HgClF3N2O3S képlet alapján: számított: ' C 46.34% H 2.07% N7,21%;
talált: C 46,29% H 2,07% N7,79%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 388/390 (M+, 7%); 345/347 (M+ -CONH, 25%); 227 (M+ -CONH-C4H3C1S, alapcsúcs) és 145/147 (C5H2C1OS, 26%);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,10 (br s, lecserélhető); 8,63 (1H, d, J= 1,1 Hz); 8,46 (1H, s); 8,20 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7,69 (1H, d, J = 1,1 Hz); 7,30 (br s, lecserélhető); 7,20 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz) és
5,28 (br s. lecserélhető);
IR-spcktrum KBr(cnr'). 3397, 3233 (br), 1747, 1583, 1324, 1270, 1188 és 1122.
68. példa
6- Klór-3-( 4-któr-2-tenoil)-2-oxindol-l-(N-etil)karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt kísérleti módszerrel állítjuk elő. 381 mg (2,34 mmol) 4klór-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J, Hét. Chem., 13, 393 (1976)] 412 mg (2,54 mmol) l,l'-karbonil-diimidazollal aktiválva a megfelelő, reakcióképes acilimidazolt kapjuk, amelyet 644 mg (5,27 mmol) 4(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül kapcsolunk 466 mg (1,95 mmol) 6-klór-2-oxindol-l(N-etil)-karboxamiddal. Ily módon 445 mg (hozam: 59%) sárga színű nyersterméket kapunk. Ezt átkristályosítva sárga színű, kristályos, szilárd anyag formájában 200 mg (0,522 mmol, hozam: 27%·) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 164-166 °C (ecetsavból).
Analízis a C16HJ2C12N2O3S képlet alapján: számított: C 50,14% H 3.16% N7,31%;
talált: C 49,95% H 3.01% N7,21%.
HU 211 150 A9
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 382/384/386 (M+, 5%); 311/313/315 (M+ -C3H5NO, 21%); 193/195 (M+ -C3H5NO, -C4H3C1S, alapcsúcs) és 145/147 (CjH2C1OS, 40%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ; 9,43 (br s, lecserélhető); 8,34 (1H, d, J= 1,8 Hz); 8,12 (1H, d, J =
1,9 Hz); 8,04 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,74 (1H, br s); 7,04 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz); 4,92 (br s, lecserélhető); 3,29 (2H, br q, J = 7,3 Hz) és 1,13 (3H, t, J =
7,3 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-'): 3336, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 és 809.
69. példa
5- Fluor-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-(N-tercierbutil )-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt kísérleti módszerrel állítjuk elő. 390 mg (2,40 mmol) 4klór-2-tiofén-karbonsavat [amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hét. Chem., 13. 393 (1976)] 481 mg (2,60 mmol) l.l'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és így acil-imidazol-típusú köztiterméket állítunk elő, amelyet azután lassan hozzáadunk 500 mg (2,00 mmol) 5-fluor-2-oxindol-l-(Ntercier-bulil)-karboxamid és 659 mg (5,39 mmol) 4(N.N-dimetil-amino)-piridin N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, és a nyersterméket átkristályosíljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 260 mg (0,66 mmol, hozam: 33%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 202-205 °C (ecetsavból).
Analízis a CI8HI6C1FN2O3S képlet alapján: számított: C 54,75% Ή 4,08% N7,10%;
talált: C 54,21% H 3,76% N 6,94%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, tn/z): 394/396 (M6. 1%); 295/297 (M+ -C5H9NO, 28%): 177 (M+ -C,H,NO. -C4H3CIS, alapcsúcs) és 145-147 (C JUCIOS. 24%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 9,55 (br s, lecserélhető); 8,37 (1H, d, J = 1,1 Hz); 8,05 (1H, dd, J = 9,0, 5,2 Hz); 7,81 (1H, dd, J= 10,5, 2,0 Hz); 7,73 (1H, br s); 6,73 (1H, ddd, J= 10,5, 9,0, 2,0 Hz);
4,13 (br s, lecserélhető) és 1,38 (9H, s);
IR-spektrum KBr (cm’1): 3305, 3075, 2988, 1721, 1615, 1548, 1193 és 835.
70. példa
6- Klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt kísérleti módszerrel állítjuk elő. 463 mg (2,85 mmol) 4klór-2-tiofén-karbonsavat (amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hét. Chem., 13, 393 (1976)) 500 mg (3,09 mmol) l,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatva az acil-imidazol-származékká alakítunk. Az így köztitermékként kapott 4-klór-2-tiofén-(l-imidazo)-karboxamidot 783 mg (6,41 mmol) 4(N.N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül kapcsoljuk 500 mg (2,37 mmol) 6-klór-2-oxindol-lkarboxamiddal, Ily módon 665 mg zöldessárga színű, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt álkristályosítva sárga színű, szilárd anyag formájában 450 mg (1,27 mmol, hozam: 53%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 231-233 ’C (ecetsavból).
Analízis a C14H8C12N2O3S képlet alapján: számított: C 47,34% H2,27% N7,89%;
talált: C 47,11% H2,ll% N 7,73%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 354/356/358 (M+, 5%); 311/313/315 (M+ -CONH, 15%); 193/195 (M+ -CONH, -C4H3C1S, alapcsúcs) és 145/147 (C5H2C1OS, 49%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,80 (br s, lecserélhető); 8,31 (1H, d, J= 1,1 Hz); 8,10 (1H, d, J =
2,2 Hz); 8,03 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,74 (1H, br s); 7,36 (br s, lecserélhető); 7,04 (1H, dd, J = 8,2,
2,2 Hz) és 5,32 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr(cnr’): 3398, 3191 (br), 1749, 1726, 1587, 1368, 1196 és 807.
71. példa
-(4-Klór-2-tenoil )-2-oxindol-1 -karboxamid A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 831 mg (5,11 mmol) 4-klór-2-tiofénkarbonsavat [amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hét. Chem., 13, 393 (1976)] 5 ml N,N-dimetil-formamidban 897 mg (5,53 mmol) l.l'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és az így köztitermékként kapott imidazolidot 1,40 g (11,49 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül kapcsoljuk 750 mg (4,26 mmol) 2-oxindol- 1-karboxamiddal. Az így kapott, sárga színű, szilárd nyersterméket (súlya: 803 mg, hozam: 59%) ecetsavból átkristályosítva 376 mg (1,17 mmol, hozam: 27%) vattaszerű, sárga színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 221-223 °C.
Analízis a C14H9C1N-,O3S képlet alapján: számított: C 52,42% H 2,83% N 8,74%;
talált: C 52,04% H 2,62% N8,51%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 320/322 (M+, 3%); 277/279 (M+ -CONH, 6%); 159 (M+ -CONH-C4H3C1S, alapcsúcs) és 145/147 (C5H2C1OS, 50%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,10 (1H, br s);
8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,95 (br s); 7,83 (br s);
7,75 (br s); 7,30 (br); 7,08 (br) és 4,92 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm’): 3392, 3243 (br), 3117, 1744,
1591, 1379, 1268 és 1183.
72. példa
5-Fluor-6-klór-3-(4-klór-2-íenoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 427 mg (2,62 mmol) 4-klór-2-tiofénkarbonsavat [amelyet Iriarte, J. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Hét. Chem., 13, 393 (1976)] 5 ml N,N-dimelil-fonnamidban 461 mg (2,84 mmol) l,T-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és így az aktivált acil-imidazol-származékot állítjuk elő. Ezt az acil-imidazolt lassan hozzáadagoljuk 500 mg (2,19 mmol) 5-fluor-6-klór-2-oxindol-l-karbo29
HU 211 150 A9 xamid és 721 mg (5,90 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)piridin Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyet savasait dolgozzuk fel, így (635 mg hozam: 78%) sárga színű, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt ecetsavból átkristályosítva 390 mg (1,05 mmol, hozam: 48%) világosbarna színű, kristályos, szilárd anyagot kapunk, op.: 235-237 ’C.
Analízis a C14H7CI2FN2O3S képlet alapján: számított: C 45,05% Hl,89% N7,51%;
talált: C 44.81% H 1,87% N 7,44%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 372/374/376 (M+, 7%); 329/331/333 (M+ -CONH, 23%); 211/213 (M+ -CONH-C4H3C1S, alapcsúcs) és 145/147 (C5H2C1OS, 33%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,00 (br s, lecserélhető); 8,62 (IH, d, J= 1,2 Hz); 8,14 (IH, d, J =
7.2 Hz). 8.02 (IH, d, J = 11,2 Hz); 7,69 (IH, d, J =
1.2 Hz); 7,25 (br s. lecserélhető) és 4,32 (br s, lecserélhető):
IR-spektrum KBr (cm1): 3386, 3231, 1715. 1610,
1580. 1464. 1366 és 1183.
73. példa
6-Klór-3-(5-bróni-3-furoili-2-oxindol-l-karboxanud
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt kísérleti módszerrel állítjuk elő. 750 mg (3,93 mmol) 5bróm-3-furoesavat [amelyet Amaral. L. és munkatársai módszerével állítunk elő. lásd J. Org. Chem., 41, 2350 (1976)] 690 mg (4,25 mmol) l.l'-karbonil-diimidazollal reagáltatva acil-imidazol-származékká alakítunk. A köztitermékként kapott 5-bróm-3-furán-(l-imidazo)karboxamidot 1,08 g (8,83 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül kapcsoljuk 689 mg (3.27 mmol) 6-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal. így 500 mg (hozam: 40%) zöldessárga színű, szilárd nyersterméket kapunk. Ezt átkristályosítva zöldes színű, szilárd anyag formájában 143 mg (0,37 mmol. hozam: 11%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 232-234 C (ecetsavból).
Analízis a CuH8BrClN2O4 képlet alapján: számítolt: C 43.83% H2,10% N7,30%;
talált: C 43,54% H 2,00% N7,19%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 382/384/386 (M+. 11%); 339/341/343 (M+ -CONH, 30%); 260/262 (M+-CONH-Br, 90%); 232/234 (ismeretlen. 90%); 193/195 (M+ -CONH-C4H3BrO, 92%) és 173/175 (CjH2BrO2, alapcsúcs);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,40 (IH, br s);
8.14 (IH, d, J = 1,8 Hz); 7,92 (IH, d, J = 8,2 Hz);
7,54 (br s, lecserélhető); 7,15 (IH, dd, J = 8,2,
1,9 Hz); 6,96 (IH, d, J = 1.8 Hz) és 4,04 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3470, 3389, 3305 (br); 1757.
1718, 1579, 1387. 1198. 1122 és 915.
74. példa
5-Fluor3-(5-bróni-3-furoi!)-2-oxi)idol-l-(N-tercier-butil )-karboxaniid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt kísérleti módszerrel állítjuk elő. 641 mg (3,36 mmol) 5bróm-3-furoesavat [amelyet Amaral, L. és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Org. Chem., 41, 2350 (1976)] 590 mg (3,64 mmol) Ι,Γ-karboniI-diimidazoIlal reagáltatva acil-imidazol-típusú köztitermékké alakítunk, majd ez utóbbit lassan hozzáadagoljuk 700 mg (2,80 mmol) 5-fluor-2-oxindol-l-(N-tercier-butil)-karboxamid és 923 mg (7,56 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet savasan dolgozzuk fel, így világosbarna színű, szilárd anyag formájában 777 mg (hozam: 66%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt átkristályosítva 256 mg (0,60 mmol, hozam: 22%) majdnem színtelen, kristályos, szilárd anyagot kapunk, op.: 190-192 ’C (acetonitrilből).
Analízis a C)gH|6BrFN2O4 képlet alapján: számított: C 51,08% H 3,81% N 6,62%;
talált: C 50,98% H 3,57% N6,61%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 423/425 (M+, 1%); 323/325 (M+ -C5H10NO, 35%); 244 (M+ -C5H10NO-Br, alapcsúcs); 216 (ismeretlen, 95% ) és 57 (C4H9, 99%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,07 (br s, lecserélhető); 8.44 (IH, d, J= 1,4 Hz); 8,10 (IH, dd, J = 9,0, 4.1 Hz); 7,67 (IH, dd, 1 = 9,5, 2,8 Hz); 6,96 (IH, d, J= 1,4 Hz); 6,91 (IH, ddd, J = 9,5, 9,0, 2,8 Hz); 3,93 (br s, lecserélhető) és 1,36 (9H, s);
IR-spektrum KBr (cm-’): 3300, 3205, 2960, 1720, 1550, 1179 és 820.
75. példa
5-Klór-3-l5-brói>i-3-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületei az 55. példában leírt módon állítjuk elő 1,00 g (4,83 mmol) 5-brőm-3-tiofénkarbonsavat [amelyet az irodalomban leírt módon álltunk elő, lásd J Am. Chem. Soc., 76, 2445 (1954)] 5 ml N,N-dimetil-formamidban 848 mg (5,23 mmol) Ι,Γkarbonil-diimidazollal reagáltatunk, és a köztitermékként kapott imidazolidot 1,33 g (10,89 mmol) 4-(N,Ndimetil-amino)-piridin jelenlétében közvetlenül kapcsoljuk 848 mg (4,02 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal. Az így kapott zöld színű nyersterméket (súlya. 1,22 g, hozam: 76%) átkristályosítva 540 mg (1,35 mmol, hozam: 34%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.. 238-240 ’C (ecetsavból).
Analízis a C)4H8BrClN20jS képlet alapján: számított: C 42,07% H 2,02% N7,01%;
talált: C 42,26% H 1,98% N 6,99%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 398/400/402 (M+, 39%); 355/357/359 (M+ -CONH, alapcsúcs); 276/278 (M+ -CONH-Br, 30%) és 193/195 (M+-CONH-C4H3BrS, 75%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,36 (br s, lecserélhető); 8,09 (IH, d, J = 8,5 Hz); 8,08 (IH, d, J =
1,6 Hz); 7,85 (IH, d, J = 2,0 Hz); 7,52 (br s, lecserélhető); 7.49 (IH, d, J = 1,6 Hz); 7,16 (IH, dd, J =
8,5, 2,0 Hz) és 3,73 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm'1): 3389. 3218 (br), 1744. 1585, 1391, 1272 és 1194.
HU 211 150 A9
76. példa
5-Klór-3-(5-klór-2-tiofén-acetil)-2-oxindol-]-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt módon állítjuk elő. 1,00 g (5,66 mmol) 5-klór-2-tiofénecetsavat [amelyet Ford és munkatársai módszerével állítunk elő, lásd J. Am. Chem. Soc., 72, 2109 (1950)] 5 ml N.N-dimetil-formamidban 995 mg (6,13 mmol)
l.T-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, és így aktivált acil-imidazolt állítunk elő. Ezt az acil-imidazolt lassan hozzáadagoljuk 994 mg (4,72 mmol) 5-klór-2-oxindoll-karboxamid és 1,44 g (11,79 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)-piridin Ν,Ν-dimetiI-formamiddal készült elegyéhez. így bamásszürke színű, szilárd anyag formájában 1,52 g (hozam: 87%) nyersterméket kapunk. Ezt ecetsavből átkristályosítva szürke színű, kristályos, szilárd anyag formájában 387 mg (1,05 mmol, hozam: 22%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 238-241 °C.
Analízis a C)5H|0Cl2N2OqS képlet alapján: számított: C 48,74% H 2,68% N7,51%;
talált: C 48,79% H 2,73% N7,59%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 368/370/372 (M‘. 4%); 324/326/328 (M+ -CONH, 4%); 237/239 (M+ -C5H4C1S, 49%) és 194/195 (M+ -CONH-C5H4C1S, alapcsúcs);
]H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,52 (br s, lecserélhető); 8.07 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,80 (1H, d, J =
2.6 Hz); 7.12 (1H, dd. 1 = 8,5, 2,6 Hz); 6,94 (1H, d, J = 4,1 Hz); 6,90 (1H, d, J = 4,1 Hz); 4,43 (2H, s) és 3.71 (br s, lecserélhető);
IR-spektrum KBr (cm1); 3392, 3249 (br), 1724. 1695. 1664. 1582. 1381, 1287. 1202.995 és 847.
77. példa
5-Klór-3-(5-nieiil-tio-],3,4-oxadiazo!-2-il)-2-oxindol-J-karboxamid
A 32. példában leírt módon eljárva 958 mg (4,55 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamid és 1,50 g (12.28 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 975 mg (5.46 mmol) 5-metil-tio-l,3,4-oxadiazol-2-karbonilkloriddal (lásd a 4 001 238 számú amerikai szabadalmi leírást) reagáltatjuk. Savas feldolgozás után narancssárga színű, szilárd nyersterméket kapunk, amelynek súlya: 1,25 g, hozam: 78%. Ezt forró ecetsavban szuszpendálva, majd a szilárd részeket kiszűrve csillogó sárga színű, szilárd anyag formájában 710 mg (2,01 mmol, hozam: 44%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C13H9CIN4O4S képlet alapján: számított: C 44,26% H 2,57% N 15,88%;
talált: C 44,37% H 2,52% N 15,66%.
Tómegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 352/354 (M+, 4%); 309/311 (M+ -CONH, 12%) és 193/195 ÍM+-CONH-C3H4N2OS, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSÓ-d6) δ: 8,54 (br s, lecserélhető); 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,86 (1H, d, J =
2,5 Hz); 7,18 (br s, lecserélhető); 6,95 (1H, dd, J =
8,6. 2.5 Hz): 4,04 (br s, lecserélhető) és 2,72 (3H, s);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3496, 3348, 3107, 1728,
1551, 1442, 1306, 1216és849.
78. példa
3-Etoxi-5-izoxazol-karbonsav-metíl-észter
3,53 g (24,67 mmol) kereskedelmi 3-hidroxi-5-izoxazol-karbonsav-metil-észter 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,62 g (29,60 mmol) trietil-oxónium-tetrafluoroborát 30 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keveijük, majd az oldatot kétszer 30 ml vízzel, ezután kétszer 30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét egyszer vízzel mossuk. Ezt követően a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű, szilárd anyag formájában 3,61 g (hozam: 86%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 77-79 C.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 171 (M+. 48%); 156 (M+ -CH3, 4%); 143 (C5H,NO4. 31%); 112 (C4H2NO3, 12%) és 69 (C3H3NO, alapcsúcs);
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d^) δ: 6,65 (1H, s); 3,93 (2H, q, J = 7,4 Hz); 3,87 (3H, s) és 1,21 (3H, t, J =
7,4 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3105, 1744, 1611, 1441,
1241, 1106, 974 és 797.
79. példa
3-Etoxi-5-izoxazol-karbonsav
3,00 g (17,53 mmol), a 78. példában leírt módon előállított 3-etoxi-5-izoxazol-karbonsav-metil-észter 75 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal készült oldalát 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük, és tömény sósavval pH = 3-ra savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a kívánt termék egy további részletét úgy különítjük el, hogy a vizes szűrletet először szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, így összesen 2,46 g (hozam: 89%) cím szerinti vegyületet kapunk. Egy mintát acetonitrilből átkristályosítunk, op.: 210-213 C.
Analízis a C6H7NO4 képlet alapján: számított: C 45,86% H 4,49% N 8,92%; .
talált: C 45,80% H 4,32% N 8,87%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 157 (M+-CH3, 22%); 129 (C4H3NO„, 70%); 112 (C4H2NO3, 15%) és 69 (C3H3NO, alapcsúcs); Ή-NMR-spektrum (DMSO-dU δ: 6,51 (1H, s); 3,91 (2H, q, J = 7,4 Hz) és 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR-spektrum KBr (cm’1): 3136 (br), 1726, 1626, 1238 és 984.
80. példa
5-Klór-3-(3-etoxi-izoxazo!-5-il)-2-oxindol-lkarboxamid
A cím szerinti vegyületet az 55. példában leírt kísérleti módszerrel állítjuk elő. 1,50 g (9,55 mmol), a 79. példában leírt módon előállított 3-etoxi-5-izoxazol31
HU 211 150 A9 karbonsavat 1,68 g (10,34 mmol) 1, T-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd az így köztitermékként kapott acil-imidazolt lassan hozzáadagoljuk 1,68 g (7,96 mmol) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamid és 2,62 g (21,48 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin N,N-dimetil-formamidda] készült oldatához. A savas feldolgozás során narancssárga színű, szilárd anyag formájában 2,43 g (hozam: 87%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt forró ecetsavban szuszpendálva, majd az oldatlan részeket kiszűrve csillogó, sárga színű, szilárd anyag formájában 1,75 g (5,00 mmol, hozam: 63%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 260-262 °C.
Analízis a C|5H|2C1NjO5 képlet alapján: számított; C51,5Í% H3,46% N 12,01%;
talált: C 51,57% H 3,22% N 11,89%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 349/351 (M+, 10%); 306/308 (M* -CONH, 45%); 235/237 (M+ -C5HgNO2, 20%) és 193/195 (M+ -CONH, -C5H7NO2, 44%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,76 (br s, lecserélhető'); 8.01 (IH, d, J = 8,6 Hz); 7,97 (IH, d, J =
2.2 Hz); 7.30 (br s, lecserélhető); 6,96 (IH, dd, J =
8.6. 2.2 Hz); 6,30 (IH, s); 4,98 (br s, lecserélhető); 3,86 (2H, q. J = 7.4 Hz) és 1,21 (3H, t,J = 7,4 Hz);
IR-spektrum KBr (cm-1): 3315, 3228 (br), 1748, 1673. 1549, 1370, 843 és 819.
81. példa
5-í3-Melil-l .2.4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
1,50 g (8.06 mmol) 5-meloxi-karbonil-2-tiofénkarbonsav 15 ml tionil-kloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át keverve forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, majdnem színtelen olaj csökkentett nyomáson kikristályosodik. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 5 ml kloroformban, és az oldatot hozzácsepegtetjük 657 mg (8,86 mmol) acetamid-oxim [amelyet Eloy és munkatársai módszerével állítunk elő. lásd Helv. Chim. Acta., 45, 441 (1962)] és 897 mg (1.24 ml. 8,86 mmol) trietil-amin 30 ml kloroformmal készült, szobahőmérsékleten kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot toluollal eldörzsöljük. Ily módon köztitermékként fehér színű, szilárd anyag formájában 1,55 g (hozam; 80%) 0-(2-metoxikarbonil-5-tenoil)-acetamid-oximot kapunk, op.: 150— 152 ’C.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 8,03 (IH, d, J =
3,9 Hz); 7,83 (IH, d, J = 3,9 Hz); 6,54 (br s. lecserélhető); 3,85 (3H, s) és 1,80 (3H, s).
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
1.43 g (5,90 mmol) 0-(2-metoxi-karbonil-5-tenoil)-acetamid-oximot 75 ml toluolban szuszpendálunk. és az elegyet éjszakán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és a maradékot kevés toluollal eldörzsöljük. így majdnem fehér színű.
kristályos, szilárd anyag formájában 1,10 g (hozam: 83%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 154-156 ’C. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
Pontos tömeg: 224,0241, számított érték: 224,0256.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 224 (M+, 98%) és 193 (M+-CH,O, alapcsúcs); ’H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 8,01 (IH, d, J =
4,3 Hz); 7,92 (IH, d, J = 4,3 Hz); 3,88 (3H, s) és
2,41 (3H, s).
82. példa
5-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofén-karbonsav
1,09 g (4,86 mmol), a 81. példában leírt módon előállított 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter és 35 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat elegyét 5 ml etanollal hígítjuk, és félórán át 65 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A kivált anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 870 mg (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk. Egy analitikai mintát úgy készítünk, hogy a fenti terméket metanolból átkristályosítjuk, op.: 226-228 ’C.
Analízis a C8H6N->O3S képlet alapján: számítolt: C 45,70% H 2,88% N 13,33%;
talált: C 45,57% H 2,75% N 13,37%.
Tömegspektrum (elektron-ionizációs módszer, m/z): 210 (M+. alapcsúcs) és 153 (M+ -C2H?NO, 99%);
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,97 (IH, d, J =
3,9 Hz): 7.82 (IH, d, J = 3,9 Hz) és 2,40 (3H, s); IR-spektrum KBr (cm1): 3112 (br); 1699, 1289, 1112

Claims (14)

1. Az (I) általános képletű, ahol
X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom. 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, merkaplocsoport vagy S(O)mR3, OR4, COR4 vagy CONR4R5 általános képletű csoport;
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, merkaptocsoport vagy S(O)qR17, OR18, COR18 vagy CONR’8R19 általános képletű csoport;
R’ jelentése hidrogénatom, 2-10 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkanoil-csoporl, klór-benzoil-csoport, meloxi-benzoil-csoport, tenoilcsoport, ómega-alkoxikarbonil-alkanoil-csoport, ahol az említett alkoxicsoport 1-3 szénatomot tartalmazhat, és az említett alkanoilcsoport 3-5 szénatomot tartalmazhat; 2-10
HU 211 150 A9 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, fenoxi-kaibonil-csoport, l-(aciloxi)-alkil-csoport, ahol az acilcsoport 1—4 szénatomot, és az említett alkilcsoport 2-4 szénatomot tartalmazhat; l-(alkoxi-karboniloxi)-alkil-csoport, ahol az említett alkoxicsoport 2-5 szénatomot, és az említett alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazhat; 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport, metil-fenil-szulfonil-csoport vagy dialkil-foszfonát-csoport, ahol bármely említett alkilcsoportok 1-3 szénatomot tartalmazhat;
R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy klóratommal, fluoratommal, brómatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy COR6 vagy CONR7R8 általános képletű csoport;
Q jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
A jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR9, S(O)pR10, COOR11. CONR’R, COR10, CHjOR11, OCOR10, NR’R11, N(R9)CORn, SO2NR9R,] általános képletű csoport, vagy (d), (e), (f), (g), (h), fi), (j) vagy (k) általános képletű csoport;
B jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport. nitrocsoport vagy OR13, S(O),R14, COOR15, CONRI3R15, COR14, CH2OR15, OCOR14, NR13R15, N(R,3)COR15 vagy
SO2NR13R15 általános képletű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy A és B jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, vagy pedig Aés B együttes jelentése, amikor e csoportok a Q1 helyén szereplő gyűrű ugyanazon szénatomjához kapcsolódnak, oxocsoport, vagy abban az esetben, ha
A jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor B jelentése a fenti, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
A1 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy OR9, S(O)pR10, COOR11,
CONR’R11, COR10, CH2OR, OCOR10,
NR’R11, NfR’jCOR11 vagy SO2NR9R11 általános képletű csoport;
Q1 jelentése (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (x), (y) vagy (z) általános képletű csoport;
Q2 jelentése (aa), (bb), (cc), (dd) vagy (ee) általános képletű csoport;
m. n. p, q és t jelentése egyaránt 0. 1 vagy 2;
W és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR11 általános képletű csoport;
W1 és W2 közül az egyiknek a jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR10 általános képletű csoport, akkor a másiknak a jelentése ezzel egyidejűleg oxigénatom vagy kénatom;
R3, R6, R10, R14és R17 jelentése egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R5, R8, R11, R15 és R19 jelentése egyaránt hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R4, R7, R9, R13 és R18 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
R12 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
Q1 jelentése (1), (r), (o) vagy (p) általános képletű csoport, és
Q2 jelentése (bb) vagy (dd) általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
W és W1 jelentése egyaránt oxigénatom vagy kénatom.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol
X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom, fluoratom, klóratom, nitrocsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport és
R2 jelentése COR6, CONR7R8 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom. brómatom, trifluor-tnetil-csoport, OR9 általános képletű csoport, cianocsoport, nitrocsoport, COR10, CH2ORH vagy N(R9)COR általános képletű csoport és
B jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, OR13 általános képletű csoport, cianocsoport, nitrocsoport, COR14, CH2OR15 vagy N(R13)COR15 általános képletű csoport, vagy
A és B együttes jelentése, amikor e csoportok a Q1 helyén szereplő gyűrű ugyanazon szénatomjához kapcsolódnak, oxocsoport, vagy abban az esetben, ha
A jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor B jelentése a fenti, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
és
A1 jelentése fluoratom.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol n értéke 0 vagy 1.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése hidrogénatom.
8. (ΙΓ) általános képletű vegyületek és sóik, ahol
A2 jelentése hidrogénatom;
B1 4-helyzetű S(O)pR16 általános képletű csoport vagy COOCHj csoport, vagy
B1 jelentése 5-helyzetű SO2NHCH3 csoport, vagy B1 a 4- vagy 5-helyzetet foglalja el és jelentése
I
HU 211 150 A9
CON(CH3)2 csoport, (gg), (hh), (ii), (jj) vagy (kk) általános képletű csoport;
rí értéke 0;
p' értéke 1;
W3 jelentése kénatom;
Z1 jelentése oxigén- vagy kénatom;
R,:jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és
R'jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
9. Eljárás az (Γ j általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom;
R20jelentése COR6, CONR7RB általános képletű csoport, fenilcsoport, vagy klóratommal, fluoratommal. brómatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egy- vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport; és
X. Y, Q, n, R6, R7 és Rs jelentése az 1. igénypont szerinti; azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet - ahol
Q és n jelentése a fenti poláros, aprotonos oldószerben, mint Ν,Ν-dimetil-formamidban, semleges gázatmoszféra alatt 1 ,l'-karbonildiimidazol molárisán fölöslegben vett mennyiségével reagáltatjuk és a kapott terméket (IV') általános képletű szubsztituált 2-oxindollal - ahol
X. Y és R20 jelentése a fenti reagáltatjuk tercier amin. mint 4-(N.N-dimetil-amino)piridin vagy trietil-amin jelenlétében, mintegy 0-50 ’C hőmérsékleten, az említett aprotonos oldószerben, közömbös atmoszférában.
10. Fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló szerként, vagy prosztaglandin H2-szintézist vagy interleukin-1 bioszintézist gátló szerként, vagy interleukin-1 közvetítette csont-anyagcserezavarok, kötőszöveti anyagcserezavarok vagy az immunrendszer működési zavarainak kezelésére használható gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót és hatásos mennyiségű, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, vagy e vegyület sóját tartalmazza.
11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyszerként használható (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy a 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény.
12. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, vagy a 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény azon alkalmazására, amelynek során a prosztaglandin H2-szintáz vagy az interleukin-1 bioszintézis gátlására, vagy az interleukin-1 által közvetített betegségek és az immunrendszer működési zavarának és/vagy idült gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszert készítünk.
13. 5-Fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-lkarboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
14. 5-Klór-3-(4-klór-2-tenoil )-2-oxindol-l-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
HU95P/P00430P 1989-04-18 1995-06-23 3-substituted-2-oxindole derivatives as antiinflammatory agents HU211150A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34011389A 1989-04-18 1989-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211150A9 true HU211150A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=23331948

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902462A HUT58314A (en) 1989-04-18 1990-04-17 Process for producing 3-substituted-2-oxindol derivatives
HU95P/P00430P HU211150A9 (en) 1989-04-18 1995-06-23 3-substituted-2-oxindole derivatives as antiinflammatory agents

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902462A HUT58314A (en) 1989-04-18 1990-04-17 Process for producing 3-substituted-2-oxindol derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (4) US5047554A (hu)
EP (1) EP0393936B1 (hu)
JP (2) JP2506478B2 (hu)
KR (1) KR920006394B1 (hu)
CN (1) CN1022832C (hu)
AP (1) AP142A (hu)
AT (1) ATE118767T1 (hu)
AU (1) AU633767B2 (hu)
BG (1) BG60646B1 (hu)
CA (1) CA2014467C (hu)
CZ (1) CZ284340B6 (hu)
DD (1) DD293822A5 (hu)
DE (1) DE69017066T2 (hu)
DK (1) DK0393936T3 (hu)
EG (1) EG19122A (hu)
ES (1) ES2068334T3 (hu)
FI (1) FI106378B (hu)
GR (1) GR3015811T3 (hu)
HU (2) HUT58314A (hu)
IE (1) IE65091B1 (hu)
IL (3) IL94047A (hu)
IS (1) IS1636B (hu)
MA (1) MA21808A1 (hu)
MX (1) MX20359A (hu)
NO (1) NO176759C (hu)
NZ (1) NZ233320A (hu)
OA (1) OA09205A (hu)
PL (2) PL163941B1 (hu)
PT (1) PT93785B (hu)
RO (1) RO106402B1 (hu)
RU (2) RU2039042C1 (hu)
YU (1) YU47588B (hu)
ZA (1) ZA902871B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68923673T2 (de) * 1988-10-18 1996-01-18 Pfizer Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden.
SK590689A3 (en) * 1988-10-18 1996-03-06 Pfizer 3-aryl-2-oxindole-1-carboxamides and method of their preparation
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
PL174312B1 (pl) * 1992-11-23 1998-07-31 Pfizer Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
ATE145206T1 (de) * 1993-02-09 1996-11-15 Pfizer Oxindol 1-(n-(alkoxycarbonyl)>carboxamide und 1- (n-carboxamido>carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
CN1051452C (zh) * 1994-07-26 2000-04-19 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
AU6226598A (en) * 1997-04-04 1998-10-30 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
DE122010000004I1 (de) * 2000-02-15 2010-04-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
AU2002230056A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US7186745B2 (en) * 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
EP1434774A1 (en) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
EP1497280A1 (en) 2002-04-22 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
BR122021017881B1 (pt) 2014-06-06 2021-11-23 Basf Se Uso dos compostos, composição agroquímica e método para o combate dos fungos fitopatogênicos
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
BR112018009539B1 (pt) 2015-11-13 2022-05-24 Basf Se Uso de compostos da fórmula i, compostos, mistura, composição agroquímica, uso dos compostos e método para combater fungos nocivos fitopatogênicos
CA3003949A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN108884062A (zh) 2016-04-11 2018-11-23 巴斯夫欧洲公司 用于防治植物病原性真菌的取代噁二唑类
CN108299354A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法
CN115403566B (zh) * 2022-09-21 2024-01-30 山东大学 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255658A (en) * 1917-11-12 1918-02-05 Adamson Stephens Mfg Co Carrier for belt conveyers.
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (hu) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
IN161509B (hu) * 1984-05-04 1987-12-19 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
HU203350B (en) * 1984-08-24 1991-07-29 Pfizer Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
FI80270C (fi) * 1984-09-19 1990-05-10 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0409825A1 (en) * 1986-11-14 1991-01-30 HERMAS, Kalervo Alfred August Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL110173A (en) 1997-06-10
CA2014467A1 (en) 1990-10-18
US5919809A (en) 1999-07-06
CN1022832C (zh) 1993-11-24
NO176759B (no) 1995-02-13
MA21808A1 (fr) 1990-12-31
DK0393936T3 (da) 1995-06-26
NO176759C (no) 1995-05-24
AU1051092A (en) 1992-04-09
IE901360L (en) 1990-10-18
DE69017066D1 (de) 1995-03-30
IE65091B1 (en) 1995-10-04
YU47588B (sh) 1995-10-24
IL94047A0 (en) 1991-01-31
CZ184890A3 (cs) 1998-07-15
EP0393936A1 (en) 1990-10-24
US5047554A (en) 1991-09-10
JP2506478B2 (ja) 1996-06-12
US5290802A (en) 1994-03-01
EP0393936B1 (en) 1995-02-22
JPH07118261A (ja) 1995-05-09
PL287812A1 (en) 1991-07-15
BG91773A (bg) 1993-12-24
PT93785B (pt) 1996-09-30
JP2581525B2 (ja) 1997-02-12
ES2068334T3 (es) 1995-04-16
PL284817A1 (en) 1991-03-25
ATE118767T1 (de) 1995-03-15
CN1046525A (zh) 1990-10-31
DE69017066T2 (de) 1995-06-14
PL163941B1 (pl) 1994-05-31
HU902462D0 (en) 1990-08-28
ZA902871B (en) 1991-11-27
AU5362690A (en) 1990-11-22
NO901684D0 (no) 1990-04-17
YU75590A (sh) 1992-07-20
DD293822A5 (de) 1991-09-12
KR900016189A (ko) 1990-11-12
RO106402B1 (ro) 1993-04-30
AP9000175A0 (en) 1990-04-30
HUT58314A (en) 1992-02-28
AP142A (en) 1991-09-26
MX20359A (es) 1994-02-28
US6174883B1 (en) 2001-01-16
NO901684L (no) 1990-10-19
IL110173A0 (en) 1994-10-07
PL163951B1 (pl) 1994-05-31
AU633767B2 (en) 1993-02-04
NZ233320A (en) 1991-09-25
EG19122A (en) 1994-07-30
FI901915A0 (fi) 1990-04-17
BG60646B1 (bg) 1995-11-30
IL94047A (en) 1995-10-31
KR920006394B1 (ko) 1992-08-06
AU621477B2 (en) 1992-03-12
PT93785A (pt) 1990-11-20
RU2039042C1 (ru) 1995-07-09
IS1636B (is) 1996-09-20
RU2073671C1 (ru) 1997-02-20
GR3015811T3 (en) 1995-07-31
CA2014467C (en) 2000-02-08
JPH02292258A (ja) 1990-12-03
CZ284340B6 (cs) 1998-10-14
FI106378B (fi) 2001-01-31
IS3570A7 (is) 1990-10-19
OA09205A (en) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211150A9 (en) 3-substituted-2-oxindole derivatives as antiinflammatory agents
US4556672A (en) 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US6541503B2 (en) Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
JPH0413340B2 (hu)
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US5300655A (en) 2-carboxy-thiophene derivatives
JPH08502517A (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
EP0153818A2 (en) 1,3-Disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
KR870000289B1 (ko) 2-옥스인돌 유도체의 제조방법
FI106459B (fi) Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi
NO177305B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.