CZ184890A3 - 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek - Google Patents
3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ184890A3 CZ184890A3 CS901848A CS184890A CZ184890A3 CZ 184890 A3 CZ184890 A3 CZ 184890A3 CS 901848 A CS901848 A CS 901848A CS 184890 A CS184890 A CS 184890A CZ 184890 A3 CZ184890 A3 CZ 184890A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- carbon atoms
- hydrogen
- group
- cor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 185
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- -1 3-substituted-2-oxindole Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 34
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 17
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 abstract description 37
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 27
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 abstract description 7
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 124
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 74
- 239000002585 base Substances 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 36
- WGRHBRAKCHCGER-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 WGRHBRAKCHCGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 35
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CS1 JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEODFWFSTQAKDS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CSC(C(O)=O)=C1 NEODFWFSTQAKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGIKSUJIUCEEHP-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfinylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 JGIKSUJIUCEEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYHZGBOWRWIEGW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 HYHZGBOWRWIEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- APNKWEPRZUSZCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)S1 APNKWEPRZUSZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMZQNHZWOVCSHF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC=1C=C(C(O)=O)ON=1 WMZQNHZWOVCSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBXGBMLUGCTBGI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(SC=2)C(O)=O)=C1 HBXGBMLUGCTBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYGMOSFVNZUTEK-UHFFFAOYSA-N 4-acetylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 XYGMOSFVNZUTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNUAGYLNEWRKAU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 UNUAGYLNEWRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYBPFWUNJQTZCM-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC(Br)=C1 XYBPFWUNJQTZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVRCVKBFYPNQRM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-methoxythiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound COC1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 TVRCVKBFYPNQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXXPNQCCQHEYDA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-methylsulfinylthiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CS(=O)C1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 OXXPNQCCQHEYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETQHDULXYOELP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(methoxymethyl)thiophene-2-carbonyl]-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound COCC1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 WETQHDULXYOELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZWLJMCEXWXWRY-UHFFFAOYSA-N 5-formylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=O)=C1 DZWLJMCEXWXWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQCXDWXNOLVWER-UHFFFAOYSA-N 5-iodothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)S1 HQCXDWXNOLVWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XFRFBNBOBMPVGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC=1C=C(C(=O)OC)ON=1 XFRFBNBOBMPVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFGAOFPBVHJLTK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1,3-thiazol-4-yl)thiophene-2-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(C(=O)OC)=CC(C=2N=CSC=2)=C1 DFGAOFPBVHJLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JONVBZSBGOIKNB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoacetyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CS1 JONVBZSBGOIKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGQFGJVGRUJJEV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thiophene-2-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(C(=O)OC)=CC(C=2N=C(C)SC=2)=C1 OGQFGJVGRUJJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUSVPZZFEYBTAX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(C)=NO1 OUSVPZZFEYBTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIVVJBBURGGGPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydrazinecarbonyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)NN)S1 SIVVJBBURGGGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLGYHLXZILYUOL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyanothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)S1 KLGYHLXZILYUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPYHVJFILOBIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-n-hydroxythiophene-2-carboximidate Chemical compound COC(=NO)C1=CC=C(C=O)S1 LLPYHVJFILOBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FMJGPYLKRGQMKT-UHFFFAOYSA-N (5-carbonochloridoylthiophen-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CSC(C(Cl)=O)=C1 FMJGPYLKRGQMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHATWMAZYFBSC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)S1 QAHATWMAZYFBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 2-norbornyl radical Chemical group C1CC2[CH]CC1C2 WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJFAEVPFBDGWHP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-(trifluoromethyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 IJFAEVPFBDGWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DBAJMCKANPLKGD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromothiophene-2-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C=1SC=CC=1Br DBAJMCKANPLKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUSZEWYJFCADU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetylthiophene-2-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 CLUSZEWYJFCADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTUHOIDMDMMQF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromothiophene-2-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Br)=CS1 VGTUHOIDMDMMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLVUCJSKAQEGW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 JFLVUCJSKAQEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUUDFHHJPXATO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-5-(trifluoromethyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 VXUUDFHHJPXATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZOFRLBZLBFKL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorothiophene-2-carbonyl)-5-fluoro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 MPZOFRLBZLBFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNDQUMYFNFBJL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-acetylthiophene-2-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1C(=O)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O DYNDQUMYFNFBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDHXQKPEYINLT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromofuran-2-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=C(Br)O1 JVDHXQKPEYINLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXONKRZUWJFDHR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromofuran-3-carbonyl)-6-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=COC(Br)=C1 WXONKRZUWJFDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXIQCFCRDPFPF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromothiophene-2-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=C(Br)S1 HIXIQCFCRDPFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTAXGDVWYVOMA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromothiophene-3-carbonyl)-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CSC(Br)=C1 DQTAXGDVWYVOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYBVBDWIKXFDO-UHFFFAOYSA-N 3-(methylthio)thiophene Chemical compound CSC=1C=CSC=1 OTYBVBDWIKXFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKGMTULPADQDK-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1SC=CC=1Br QMKGMTULPADQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Br VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPHKTQMABHWPY-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1SC=CC=1Cl GCPHKTQMABHWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Cl BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHRBUAOSDHRDS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1F WPHRBUAOSDHRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJRKDQMPJJVGC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound COC=1C=CSC=1C(Cl)=O FKJRKDQMPJJVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSSMRBBQCHSDNS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=CSC=1C(O)=O LSSMRBBQCHSDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZCUCIYFVAGPM-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CSC=1C=CSC=1C(Cl)=O SMZCUCIYFVAGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKCWVLJMUAEPF-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CSC=1C=CSC=1C(O)=O XQKCWVLJMUAEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTYWAJRIXJGMS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=C(Br)S1 GHTYWAJRIXJGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFXRYVNRUMABJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=C(Br)S1 USFXRYVNRUMABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGDEQLAWOVFOE-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazol-4-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(C=2N=CSC=2)=C1 QJGDEQLAWOVFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHFUUUUVWDABB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylcarbamoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 IFHFUUUUVWDABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNFOJWIQUOJRQW-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound COCC1=CSC(C(Cl)=O)=C1 VNFOJWIQUOJRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFUEEMJYGBLKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COCC1=CSC(C(O)=O)=C1 DXFUEEMJYGBLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVOKHWRRAVGHB-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CSC(C(O)=O)=C1 QLVOKHWRRAVGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFUAQAMUIHRON-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=CS1 ZFFUAQAMUIHRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZFPRVFLBBAMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CS1 HJZFPRVFLBBAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKNUGQFDJQRJO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CSC(C(O)=O)=C1 RZKNUGQFDJQRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSHHBHNALFTDP-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CSC1=CSC(C(Cl)=O)=C1 JMSHHBHNALFTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAHOCMNTWREIC-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CSC(C(Cl)=O)=C1 WYAHOCMNTWREIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQZXJWBSJMXJG-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 YCQZXJWBSJMXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOYTNRNKYAIRL-UHFFFAOYSA-N 5-(1-carbamoyl-5-chloro-2-oxo-3h-indole-3-carbonyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 CSOYTNRNKYAIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXXPEQFTUXDJE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(C=2SC(=CC=2)C(O)=O)=N1 MXXXPEQFTUXDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZAVEAWGCYEIG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 RWZAVEAWGCYEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXYGKRZZRGHTB-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylcarbamoyl)thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 NUXYGKRZZRGHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLXCZVVPVBEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound COCC1=CC=C(C(Cl)=O)S1 HCLXCZVVPVBEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFSRJFRRLRADM-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COCC1=CC=C(C(O)=O)S1 RYFSRJFRRLRADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- BKTVAWFWORILTL-UHFFFAOYSA-N 5-(methylsulfamoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 BKTVAWFWORILTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXQATCVNSUPSO-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 DVXQATCVNSUPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLORSZRNGIIRY-UHFFFAOYSA-N 5-acetylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 JLLORSZRNGIIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKIMWYKJUFVJP-UHFFFAOYSA-N 5-acetylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 LIKIMWYKJUFVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)O1 QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIONTBOMZNQIE-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)S1 ORIONTBOMZNQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNXGPMGMAKDPM-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=C1 YCNXGPMGMAKDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOYGEVWBMJBNO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chlorothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C=1SC=CC=1Cl HJOYGEVWBMJBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQKTURUBDNAQKL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-ethoxy-1,2-oxazol-5-yl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound O1N=C(OCC)C=C1C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O IQKTURUBDNAQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFSECFADKJQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-methoxythiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1OC ROHFSECFADKJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYSPEHJEUIOAG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4,5-dibromothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Br)=C(Br)S1 OJYSPEHJEUIOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCJINONDAPKHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-chlorothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 VCCJINONDAPKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZFQJBFEYWTOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-methylsulfonylthiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 KUZFQJBFEYWTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQMDGBJVWMIOS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-chlorothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BDQMDGBJVWMIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKGWTIYQCVNBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-ethoxythiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound S1C(OCC)=CC=C1C(=O)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O XTKGWTIYQCVNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWGSBXNLZSUGC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-iodothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=C(I)S1 AOWGSBXNLZSUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSQLNBLRUKNAO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-methoxythiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound S1C(OC)=CC=C1C(=O)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O AOSQLNBLRUKNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTLJHYROMYRIY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-methylsulfanyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound O1C(SC)=NN=C1C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O VVTLJHYROMYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFCNQBAMIMNQD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(5-methylsulfonylthiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound S1C(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O ALFCNQBAMIMNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGJSOZXAUKPRFA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(6-chloropyridine-3-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 KGJSOZXAUKPRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRNIGMAYIKJEQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)acetyl]-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=C(Cl)S1 MJRNIGMAYIKJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWJKBRDLOBTPZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thiophene-2-carbonyl]-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(SC=2)C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 GNWJKBRDLOBTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTIJBPWJOTLPD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[5-(methoxymethyl)thiophene-2-carbonyl]-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound S1C(COC)=CC=C1C(=O)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O SWTIJBPWJOTLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMHGHZPFTCXFPD-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxythiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)S1 FMHGHZPFTCXFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNYZUGSUPXBHW-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)S1 UNNYZUGSUPXBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGKCNCVEAXFHN-UHFFFAOYSA-N 5-iodothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)S1 HFGKCNCVEAXFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLPXKQRQUSURG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)S1 ILLPXKQRQUSURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEUYFYBTGIVID-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl chloride Chemical compound CSC1=NN=C(C(Cl)=O)O1 FOEUYFYBTGIVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFWUSLBIIIIEN-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC=C(C(O)=O)S1 FWFWUSLBIIIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPDJOUYDNHVLG-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RSPDJOUYDNHVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYIGTMICVNVJR-UHFFFAOYSA-N 5-sulfamoylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 UNYIGTMICVNVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDRWTIZQEFRKGI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 VDRWTIZQEFRKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLVMZPUHXFMPQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)O)C(=O)CC2=C1 NWLVMZPUHXFMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDOUTTYRCQBOX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(4-chlorothiophene-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 DUDOUTTYRCQBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBUSVDXSSKDSK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(4-chlorothiophene-2-carbonyl)-5-fluoro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 TVBUSVDXSSKDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBRUQDIVFLVQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 BPBRUQDIVFLVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- JBRSGJPFSVHVNN-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(C(=S)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1C Chemical compound C1=CSC(C(=S)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1C JBRSGJPFSVHVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXXXRAMHOWCQX-UHFFFAOYSA-N CC1=CSC(C(=S)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 Chemical compound CC1=CSC(C(=S)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 MUXXXRAMHOWCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFCNFHSTHVHIK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(C(N(C2=CC1)C(=O)N)=O)C(C1=CSC(=C1)OC)=O Chemical compound ClC=1C=C2C(C(N(C2=CC1)C(=O)N)=O)C(C1=CSC(=C1)OC)=O TXFCNFHSTHVHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- STJFYCWYHROASW-UHFFFAOYSA-N O-methyl-glaucamine Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2OC(OC)C3=C4OCOC4=CC=C3C12 STJFYCWYHROASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- JOMJJTALYRFHBM-UHFFFAOYSA-N S1C(C)=CC=C1C(=S)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(=S)C1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(N)=O)C1=O JOMJJTALYRFHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- ZQPWHNIUPCJISX-UHFFFAOYSA-N [5-(1-carbamoyl-5-chloro-2-oxo-3h-indole-3-carbonyl)thiophen-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 ZQPWHNIUPCJISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C=CC2=C1 CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NO1 BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHLONHMZPPFLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=CS1 KEHLONHMZPPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNRRMYXGVJUMU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(1-carbamoyl-5-chloro-2-oxo-3h-indole-3-carbonyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(C(=O)C2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C(N)=O)C2=O)=C1 HTNRRMYXGVJUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQIRCRDOHVDOGH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=NOC(C)=N1 WQIRCRDOHVDOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZHIVXKYZAXHI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=NN=C(C)O1 PPZHIVXKYZAXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPXBDYCCUZHRV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 MUPXBDYCCUZHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZSAINUWRGBMFA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound C(=O)C1=C(C(=CS1)C(=O)OC)C QZSAINUWRGBMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXNZRYWBFMVHK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(C=O)=C1 GNXNZRYWBFMVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YCGAZNXXGKTASZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 YCGAZNXXGKTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical class CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek.
Oblast techniky
Vynález se týká nových 3-substituovaných-2oxindolových derivátů, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů, které se používají při tomto postupu a farmaceutického prostředku obsahujícího uvedené sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu představuj í inhibitory syntázy prostaglandinu H2, biosyntézy 5-lipoxygenázy a interleukinu-1, přičemž tyto sloučeniny jsou tudíž vhodné jako inhibitory syntázy prostaglandinu H2 a biosyntézy interleukinu-1, jakož i jako analgetické, protizánětové a antiartritické prostředky pro léčení chronických zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 4 569 942 se popisuji určité 2-oxindol-1-karboxamidy obecného vzorce
O=C-NH-R ve kterém (kromě jiného) • >
X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, alkanamidovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzamidovou skupinu nebo Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin;
Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu;
r! znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, (substituovanou fenyl)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (substituovanou fenoxy)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (thiofenoxy)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bicyklo[2,2,1] heptan-2-yl, bicyklof2.2.1]-hept-5-en-yl, nebo skupinu -(Cí/)η-Ο-Ηθ;
n je 0, 1 nebo 2;
Q znamená dvojmocný zbytek odvozený od furanu, thiofenu, pyrrolu, pyrazolu, imidazolu, thiazolu, isothiazolu, oxazolu, isoxazolu, 1,2,3-thiadiazolu,
1,3,4-thiadiazolu, 1,2,5-thiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrothiofenu, tetrahydropyranu, tetrahydrothiopyranu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, benzo[b]thiofenu;
R® znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a
R znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo skupinu
ve které každý ze symbolů R^ a R^ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu.
V uvedeném patentu se též uvádí, že tyto 2-oxindol-l-karboxamidy jsou inhibitory cyklooxygenázy a lipoxygenázy, projevují analgetickou účinnost u savců a jsou vhodné pro léčení bolestí a pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou zánětová onemocnění a bolest provázející revmatoidní artritidu a osteoartritidu.
V patentu Spojených států amerických č. 4,556.672 se popisují určité 3-acylsubstituované-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce :
O=C-NH2 » # • * ř «► ve kterém mají X, Y a R^ stejný význam jako u sloučenin výše citovaného patentu USA č. 4 569 942. Pro sloučeniny z patentového spisu US 4 556 672 se uvádí, že mají stejnou účinnost jako sloučeniny ve výše citovaném patentovém spisu
USA č. 4 569 942.
V patentovém spisu US 4 861 942 se popisuje použití sloučenin obecného vzorce:
F » » · · * * · *·»«··· · re e r · r p · · * r r r f · - F- « ♦ » r C f r
a jejich farmaceuticky vhodných zásaditých solí odvozených od těchto sloučenin, přičemž v uvedeném obecném vzorci:
X znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru,
Y znamená atom vodíku nebo chloru, a
R znamená benzylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, pro inhibování biosyntézy interleukinu-1 (IL-1) a pro léčení s IL-1 spojených poruch a dysfunkcí.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT č.
PCT/US88/03658, podané 18. října 1988, se popisují nesteroidní protizánětové látky obecného vzorce:
• · · * a · · ·· r · · — a «···#«· a a · · * □ — A · · · ♦ A *
- - - # 4 ·· A A · *
ve kterém :
každý ze symbolů X a Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,
Rl znamená 2-thienylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; a
R znamená alkanoylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, fenylalkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu a určité substituované benzoylové skupiny, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu,
1-alkoxykarbonyloxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, methylfenylsulfonylovou skupinu a dialkylfosfonátovou skupinu.
interleukinu-1 (IL-1) se uvádí, že stimuluje resorpci kosti jak in vitro tak in vivo, viz publikace :
M. Hayward a Ch. Fiedler-Nagy, Agents and Actions, 22, str. 251-254 (1987). V této publikaci se rovněž uvádí, že IL-1 kromě jiného vyvolává tvorbu prostaglandinu E2 (PGE2). PGE2 představuje stimulátor resorpce kostí a má vliv na úbytek kosti (viz publikace : M.A. Hayward a T.J. Caggiano, Annual Reports in Medicína! Chemistry, 22, sekce IV, kapitola 17, str. 169-178 (1987). Osteoporóza je definována jako debilitní úbytek kostních minerálních látek, což má za následek vyšší počet fraktur (viz M.A. Hayward a T.J.
* r
Caggiano, ve výše zmíněné publikaci a v citované literatuře v této publikaci.
O interleukinu-1 bylo zjištěno, že spolupůsobí při patogenezi mnoha chorob (viz publikace : C.A. Dinarello, J. Clin. Immunol., 5, str. 287 až 297 (1985), uváděná jako odkazový materiál. Dále bylo zjištěno, že vyšší hladina látky podobné IL-1 má souvislost s lupénkou (viz. publikace: R.D. Camp a kol., J. Immunol., 137, str. 3469 až 3474 (1986).
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu tvoří 3-substituované 2-oxindolové deriváty obecného vzorce I :
R2 ve kterém znamená :
X atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-NC^,~CF^,
CN,-SH,-S(0)mR3,-OR4,-COR4 neboCONR4R5,
Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny~N02,-CF^,
CN,SH,-S(0)qR17,-0R18,-COR18 nebo~CONR18R19,
Ί představuje atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, dále alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu, 1-(acyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený alkylová skupina obsahuje dva až čtyři atomy uhlíku, dále 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu, ve které alkoxyskupina obsahuje dva až pět atomů uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, dále alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, dále methyl-fenylsulfonylovu skupinu nebo dialkylfosfonátovou skupinu, ve kterých uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,
R^ znamená skupinu-COR^,-CONR^R® , alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu cf3,
Q znamená skupiny
\ nebo-Q^-A^ * *
A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu-CFj, a dále skupinu-OR9,
S(0) R10 ,-COOR11 ,-CONR9R11 ,-CN ,~N02 , ~COR10 , -C^OR11,
-OCOR^° ,~NR9R11 ,-N(R9)COR1:L ,-so2nr9r11 ,
B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trif luormethylovou skupin^CF^, skupiny-OR13 ,“S (0) ±R14 ,
-coor15 ,~conr13r15 ,-cn,~no2,-cor14,-ch2or15 ,-ocor14,~nr13r15 , -N(R13)COR15 nebo~S02NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu-CF^, skupinu-OR9,-S(0)pR^, » · »
- coor11 ,-conr9r1:l ,-cn,-no2 ,-cor10 ,-ch2or11 ,-ocor10 ,-nr9r1:l ,
-N(R9)COR1:L nebo-S02NR9R11,
Q1 představuje skupiny
• * » # ř · · r ♦ · • · * λ » · · · · · r * · · Γ r · r
- · · r - · *
Sl, n, p, a a t jsou každý nula, jedna nebo dvě,
V a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu- NrH ,
9
V a V každý představují atom kyslíku, síry nebo skupiny-NR1®, s tou podmínkou, že jestliže jeden z V nebo V je atom kyslíku, síry nebo skupina~NR^®, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,
R^, R^, r!0, R14 a r17 každý představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R^, r8 ( rH t a r19 představují atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R4, R?, R^, R13 a r!8 každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu-CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu 3-substituované 2-oxindolové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Q·1· představuje skupiny
W η
a Q představuje skupiny
-n h !í \ í eb° Nx /
N-w * přičemž V a mají stejný výše uvedený význam.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné
3-substituované-2-oxindolové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém V a V1 každý znamená atom kyslíku nebo síry, dále jsou výhodné tyto uvedené sloučeniny, ve kterých X a Y každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, skupiny N02, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu CFj, a znamená skupiny-COR^ ,—CONR^R® nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále jsou podle vynálezu výhodné tyto deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém A představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu
-CF3, skupinu-OR9,-CN,-NO2,-COR10,-CH2OR11 nebo-N(R) 9COR1:L, a B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu- CFj , skupiny-OR ,— CN,— NO2 , -C0R14,-CH20R15 nebo~N(R13)COR15, nebo
A a B dohromady připojené na stejný uhlíkový atom v kruhu q! představují oxoskupinu, nebo jestliže A má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
A1 je atom fluoru.
···»·· · ρ Ρ *»* r • · ♦ · Ρ » r • · · · - · Ρ
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné uvedené
3-substituované 2-oxindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterých n je nula nebo jedna, a dále tyto deriváty, ve kterých R^ představuje atom vodíku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce II’ :
4
HOOC ve kterém : o
A znamená atom vodíku,
B1 je na poloze 4 a znamená skupinu—S(0)R nebo
COOCH^, nebo j e je na poloze 5 a představuje skupinu-SC^NHCH-^, nebo je
B^ na poloze 4 nebo na poloze 5 a představuje skupinu CONCCH^^, a dále skupiny
rI2
nebo
N—Z1 » * ř r
- r · · · <- » e · · · · r 9 ~ »····· · * ř
-1-5 · · · · '
1J ···»«
V3 je síra, t7~ je kyslík nebo síra,
R je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina CF3 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a r!6 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od této sloučeniny, představující meziprodukty postupu přípravy 3-substituovaných
2- oxindolových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I.
Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné
3- substituované 2-oxindolové deriváty, které mají obecný vzorec X :
R20 ve kterém :
X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-N02,- CF3 ,-CN ,~SH, -S (0)mR3 OR4 ,-COR4 nebo-CONR4R5 ,
Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-N02 ,-CF3,
CN ,-SH ,-S (0) R17 ,-0R18 ,- COR18 nebo-CONR18R19 ,
R je atom vodíku, rr# 9 9 r- 9 9
9 9 9 9 r 9 9 »*·»»· 9 1-e 9 9 9 • * * 9 9 » « 9 9 r 9 9 r
R^° znamená skupiny-COR^,-CONR^R®, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu-CFg,
Q znamená skupiny
A — Q1 nebo-Q^-A1 , \
B
A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu,
Q trifluormethylovou skupinu CF^, a dále skupinu OR ,
S(0) R10, COOR11, CONR9R1:L, CN, N02, COR10, CH^OR11, OCOR10, NR9R1:L, N(R9)COR11, so2nr9r11,
Z
H
R12
nebo
B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trif luormethylovou skupinu- CF^ , skupiny-OR13 , - s (0) ^.R14 ,
-COOR15,“CONR13R15,-CN,-N02, COR14,-CH2OR15,-0C0R14,-NR13R15, -N(R13)COR15 nebo-S02NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže * A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu-CF^, skupinu-OR9,-S(0)pR1®,
- COOR11,- C0NR9R11 ,-CN, -N02 ,- COR10 .-CH^R11 ,-OCOR10 ,-NR9R1:L , -N(R9)COR11 nebo“S02NR9R11,
Q1 představuje skupiny
• ·
9 9 9 • 0
- 15a
N,
W1 nebo
W2
Qz znamená skupiny
H
r\ v v w
m, D. E. 2. a t jsou každý nula, jedna nebo dvě,
V a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinuNR11,
2
V a V každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinyNR1®,
2 s tou podmínkou, že jestliže jeden z V nebo V je atom kyslíku, síry nebo skupina-NR1®, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,
R3, R^, R1®, R14 a R17 každý představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R3, R8, R11, R13 a R19 každý představují atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R4, R7, R9, R13 a R18 každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a 1 2
R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, » *
- 15b trifluormethylovou skupinu-CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné solil odvozené od těchto sloučenin.
Podstata postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce X podle podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:
Q—(CH2)n—COOH (II) kde Q a n mají již shora uvedený význam, uvede do reakce s molárním přebytkem
1,1’-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle v inertní atmosféře a takto vzniklý produkt se uvede do reakce se substituovaným 2-oxindolem obecného vzorce XI (XI) ve kterém X, Y a R mají již shora uvedený význam, v přítomnosti bazického činidla při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C v inertním rozpouštědle a v inertní atmosféře.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstat spočívá v tom, že obsahuje 3-substituovaný 2-oxindolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
· * ·
- 15c
I když sloučeniny výše uvedeného vzorce I jsou znázorněny jako enoly, enolethery a estery, je třeba v této souvislosti zdůraznit, že v případě, kdy R1 znamená atom vodíku, je třeba sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I považovat za tautomerní formu ketonu. To jest, že existuje vztah :
«rH2>n-Q ^%-R1
N
Všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu předmětného vynálezu a připojených patentových nároků, přičemž jsou znázorněny obecným vzorcem I. Rovněž substituenty na exocyklické dvojné vazbě v poloze 3 v případě těchto sloučenin obecného vzorce I mohou být vázány v poloze syn, anti nebo může jít o směs obou těchto forem. Sloučeniny, které mají strukturu :
15d
ÍCH2>„
-S jakož i jejich směsi spadají do rozsahu předmětného vynálezu, přičemž všechny tyto isomery je nutno považovat za látky zahrnuté v rozsahu obecného vzorce I a spadaj ící do rozsahu v závěru uvedených patentových nároků.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má jiný význam než vodík, představují prekurzory léčiv sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená vodík, a jejich solí.
Tento termín prekurzor léčiva se vztahuje na sloučeniny, které jsou předchozími formami, čili prekurzory daných sloučenin, kteréžto prekurzory po aplikaci a absorpci savcem uvolňují dané sloučeniny in vivo v důsledku proběhnutého metabolického procesu.
Po gastrointestinální absorpci se prekurzorové formy sloučenin hydrolyzují in vivo za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom • A A * A A
15e vodíku, nebo na jejich sůl. Poněvadž tyto prekurzorové formy sloučenin podle vynálezu nejsou enolickými kyselinami, je tím minimalizováno vystavení gastrointestinálního traktu působení kyselé základní sloučeniny.
Obecně jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3· znamená atom vodíku. Jinou výhodnou skupinou těchto sloučenin tvoří sloučeniny, u nichž v obecném vzorci I znamenají
X a Y jednotlivě atom vodíku, fluoru, chloru,-N02, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu CF^.
Další výhodnou skupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny 9 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupiny-COR ,
8
- CONR R , alkylovou skupinu obsahující laž 6 atomů uhlíku,
A *7 Q kde R , R' a R° mají výše uvedený význam. Ještě jinou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu představuj i sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená , kde Q1 je nebo
N—W
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou obecného vzorce I, ve kterém Q znamená , dále sloučeniny kde (4 j e
přičemž V znamená 0 nebo S a = 0 nebo S. Jinou výhodnou skupinu těchto sloučenin představuj i sloučeniny obecného
15f
2 vzorce I, ve kterém Q znamená Q , kde Q je
nebo přičemž V znamená S. Velmi výhodnou skupinou těchto sloučenin j sou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q představujme Q1, kde Q1 je :
kde V znamená 0 nebo S. Obzvláště výhodnými sloučeninami j sou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku; každý ze symbolů X a Y znamená jednotlivě atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu-NO2, alkylovou skupinu obsahující laž 3 atomy uhlíku nebo-CF^; R znamená skupinu COr6,'CONR7R8 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů zr *7 Q uhlíku, kde R°, R' a R° mají výše uvedený význam;
a Q znamená Q1, kde Q1 je :
nebo kde V má výše uvedený význam, nebo Q znamená Q1, kde Q1 znamená:
r » ř A
- 15g přičemž V znamená O nebo S, nebo Q znamená , kde Q·1 znamená :
CT nebo přičemž V znamená 0 nebo S a znamená 0 nebo S, nebo 9 9
Q znamená Q , kde Q je :
nebo /n\ přičemž V znamená S.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou uvedené posledně o specifikované sloučeniny, ve kterých V znamená S', R znamená 7 8 7 8 skupinu-CONRR a R a R znamenají atom vodíku. A ještě výhodnějšími sloučeninami jsou tyto specifikované sloučeniny, ve kterých X znamená atom vodíku, chloru nebo skupinu-CF^; Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru;
A znamená atom chloru, bromu, fluoru, skupinu-CF^,-SCH3 , OCH^.-COCH^ nebo-Cř/OCl·/; a B znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo methylovou skupinuCH^. Jinými obzvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená nulu nebo 1, přičemž sloučeniny, u nichž n znamená nulu, jsou ještě výhodnější.
Jinými rovněž výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou výše uvedené výhodné, výhodnější nebo obzvláště výhodné sloučeniny, ve kterých A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu-CF3 ,-OR^,-CN,-NC/, COrIO , - CF/OrU nebo-N(R9)C0RH, a B znamená atom vodíku,
15h r * fluoru, chloru, bromu, skupinu-CF^,-OR^3,-CN,-NO2,-COR^4, CH2OR15 nebo-N(R13)COR15, ve kterých R9, R10, R11, R13, R14 a R1^ mají výše uvedený význam, nebo A a B, vázané na stejný atom uhlíku v kruhu (2, společně znamenají oxoskupinu, nebo v případě, že A má jiný význam než atom vodíku, potom B má výše uvedený význam nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a A^ znamená atom fluoru, přičemž ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu ft
CH^; R znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, jsou účinné jako inhibitory syntázy prostaglandinu H2 (cyklooxygenázy), jako inhibitory 5-lipoxygenázy a jako inhibitory biosyntézy interleukinu-l (IL-1) u savců. Jsou proto sloučeniny vzorce I vhodné pro inhibici syntázy prostaglandinu H2 a biosyntézy IL-1 u savců. Kromě využitečnosti uvedených sloučenin jako inhibitorů jsou tyto sloučeniny obecného vzorce I vhodné jako analgetika, protizánětové látky a antiartritická činidla pro léčení chronických zánětových onemocnění u savců.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno využít v tomto směru pro inhibování syntázy prostaglandinu H2 a biosyntézy interleukinu-l u savců, přičemž tyto postupy spočívají v podání účinného množství sloučeniny vzorce I savcům. Dále je možno těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I použít pro léčení nemocí a imunitních dysfunkcí vyvolaných interleukinem-1 f
- 15i
9 9 9 9 r • · » · · 9 • ···»♦· · 99 • · · · · r • · · · 9 9 9 9 9 a/nebo chronických zánětových procesů u savců aplikováním účinného množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I. Mezi tyto chronická zánětová onemocnění, jež lze léčit podáváním sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, je možno zahrnout lupénku (psoriásu), revmatiodní artritidu a osteoartritidu, přičemž rozsah využitelnosti těchto sloučenin není omezen na citovaná onemocnění.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží výhodný nový postup přípravy některých sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená atom vodíku, a substituent R znamená R , který má dále uvedený význam, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:
Q-(CH2)n-C00H (II) ve kterém: Q a n mají stejný význam uvedený v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nechá reagovat s molárním přebytkem
1,1’-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle v inertní atmosféře, načež se vzniklý produkt nechá v přítomnosti zásaditého činidla reagovat s derivátem 2-oxindolu obecného vzorce IV’ :
ve kterém :
X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce I, a
- 15j r r e <► ► r r c p e e e r P ► c » p r p * r · P r e » ρ · · f r · · ► rp p » p r představuje skupinu-COR^,-CONR^R®, fenylovou skupinu nebo mono- či disubstituovanou fenylovou skupinu, kde uvedený substituent nebo substituenty jsou jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu
-CFj, kde r6 R^ a R® mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce I, při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C v inertním rozpouštědle pod inertní atmosférou.
Postup přípravy sloučenin podle vynálezu bude ilustrován v následujícím reakčním schématu A.
9 9
9 » 9
- 15k
REAKČNÍ
SCHÉMA A
Q-(CH-) COOH 2 n (II)
Ψ
Q-(CH2)nCOCl + (III)
(IV)
ď) (RX=H) ř r * *
- 151
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, který je znázorněn ve výše uvedeném reakčním schématu A, bude popsán v dalším textu.
Substituované 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce IV se připraví metodami popsanými v patentech Spojených států amerických č. 3 634 453, 4 556 672, 4 569 942 a 4 695 571 a v evropském patentu č. 175 551 a v těchto patentech citovaných publikacích. Karboxylová kyselina obecného vzorce II se připraví dále uvedeným postupem, přičemž tato sloučenina se aktive reakcí s molárním přebytkem thionylchloridu, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými inertními rozpouštědla jsou látky, ve kterých se alespoň částečně rozpouští jedna nebo všechny reakční složky a která neovlivňují nepříznivě žádnou z reakčních složek ani produkt. Vzniklá karbonylchloridová sloučenina obecného vzorce III se rozpustí v inertním rozpouštědle a vzniklý roztok se pomalu přidá k roztoku, ochlazenému na teplotu přibližně O °C, obsahujícímu přibližně ekvimolární množství substituovaného 2-oxindolu obecného vzorce IV a molární přebytek zásaditého činidla v inertním rozpouštědle. Tímto inertním rozpouštědlem je některé z výše uvedených látek, avšak v praxi se obvykle používá polární áprotické rozpouštědlo, jako je například Ν,N-dimethylformamid, Ν,N-dimethylacetamid,
N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Při reakci karbonylchloridové sloučeniny obecného vzorce III se substituovanou 2-oxindolovou sloučeninou obecného vzorce IV je možno použít některého z široké palety zásaditých činidel. Avšak výhodnými zásaditými činidly jsou terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, pyridin a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)-pyridin. Po přidání * » » *
- 15m
9 9 9 9 · · · · r
9 9 9 *99 9 * · · · · 9
9 9 9 9 9 ·» • 9 (
► · Γ • r karbonylchloridové sloučeniny obecného vzorce III k substituované 2-oxindolové sloučenině obecného vzorce IV se reakčni teplota nechá vystoupit na přibližně 25 °C a reakce se nechá pokračovat při této teplotě. Reakce obvykle probíhá 30 minut až 2 hodiny. Po skončení této reakce se reakční směs okyselí a vyloučený produkt se izoluje například odfiltrováním. Pak se produkt může promýt, vysušit a dále přečistit obvyklými postupy, například překrystalováním.
Alternativní postup přípravy sloučenin podle vynálezu je znázorněn v následujícím reakčním schématu B
- 15η 0 » » » ř » ř »» r » » · » · · r ♦ ř ·· f ·· » · * r ** · · r · · · · » » · i e · >» · ·· · * ··
REAKČNÍ SCHÉMA B
I! /U
Q-(CHO) COOH + N N-C-N N v ' v^7
(II)
Q-(CH-) C-N N 2n W (V) (V) +
(IV’)
(R1=H) (I ') r r * *
15ο
Podle tohoto alternativního postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, připravit novým způsobem znázorněným výše, který bude v následujícím popsán podrobně. Karboxylová kyselina vzorce II, připravená dále popsaným postupem, se nechá reagovat s mírným molárním přebytkem
1,1’-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně 25 °C, přičemž reakční směs se míchá v inertní atmosféře. Reakce se nechá probíhat po dobu asi dvou hodin, načež se celá reakční směs přidá ke směsi obsahující přibližně ekvimolární množství substituované 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce IV, připravené výše popsaným postupem, v přítomnosti molárního přebytku zásaditého činidla v inertním rozpouštědle pod inertní atmosférou. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou rozpouštědla, popsaná výše pro reakční schéma A, přičemž výhodným rozpouštědlem pro použití v popisované reakci je N,N-dimethylformamid. Inertní atmosféra se vytvoří tak, že se reakce provádí v inertním plynu, jako je dusík nebo argon. Vhodnými zásaditými činidly jsou stejné látky, která byly uvedeny pro reakční schéma A, přičemž výhodnými zásaditými činidly jsou (N,N-dimethylamino)pyridin a triethylamin.
Jiná metoda, vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom vodíku, zahrnuje připojení skupiny
O
II
Q—(CH2)n—Cdo polohy 3 příslušné 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce VI :
e * * ♦ * 9
- 15p
N^O
H (VI) přičemž tato reakce spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s derivátem příslušné kyseliny obecného vzorce II, který byl uveden výše, postupem uvedeným v patentu Spojených států amerických č. 4 556 672. Takto získaná sloučenina obecného vzorce VII :
(Κ=Η) (VII) se pak konvertuje na příslušnou sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I’ postupy popsanými v patentech Spojených států amerických č. 3 634 453, 4 556 672, 4 569 942,
695 571, v evropském patentu č. EP 175551 a v publikacích citovaných v těchto publikacích.
V dalším jsou popsány metody přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých R^ má jiný význam než atom vodíku.
15r ·
• ♦ * · f »*·*<·· · · · »· · r · ···· · A * 9 9 · ·· ·· ··
REAKČNÍ
SCHÉMA C
(R1=H)
(I)
15s • >
• · « · · * « · · · »
Existují dva postupy, kterých se dá použít pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých má j iný význam než vodík (vzorec I’’ v reakčnim schématu C). První postup spočívá ve zpracování roztoku vhodného substituovaného 2-oxindolu obecného vzorce I’v ekvimolárním podílu triethylaminu v inertním rozpouštědle, například v chloroformu, při teplotě 0 eC ekvimolárním množstvím, plus mírným přebytkem příslušeného chloridu kyseliny, chlormravenčanu, oxoniovou solí nebo alkylačním činidlem. Po 2 hodinách se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti, přičemž při této teplotě se reakční směs ponechá po dobu 2 až 3 hodin. Jestliže výchozí oxindol úplně nezreagoval, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C, přidá se další množství acylačního nebo alkylačního činidla a postup se opakuje, až veškerý výchozí oxindol zreaguje.
Vzniklý produkt se izoluje z reakčního prostředí odfiltrováním a po promytí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové se rozdělí mezi organické rozpouštědlo a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý produkt se přečistí překrystalováním nebo chromatografickou metodou.
Druhý postup, vhodný pro přípravu sloučenin podle vynálezu, u nichž R^ má jiný význam než vodík, spočívá v tom, že se v bezvodém inertním rozpouštědle, jako je například aceton, uvede příslušně substituovaný 2-oxindol obecného vzorce I’ do kontaktu s trojnásobným moiárním přebytkem příslušného α-chloralkyluhličitanu, pětinásobným moiárním přebytkem jodidu sodného a dvojnásobným moiárním přebytkem bezvodého uhličitanu draselného (sušeného ve vysokém vakuu při teplotě 165 °C po dobu 1 hodiny) a vzniklá r ' 9 r A ρ 'Λ A » rr r r » r 9 Frr
ΓΑΑ a · 9 r* * »*»* r r · 9 r rrr
X -J U — r * r · 9 · r r * - - · *· 9 9 rr reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Pak se tato reakční směs ochladí, zředí se vodou a vzniklý produkt se extrahuje rozpouštědlem němíšicím se s vodou, jako je například diethylether nebo chloroform. Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a filtrát se odpaří za použití vakua. Výsledný surový produkt se přečistí překrystalováním a/nebo chromatograficky.
Některé z karboxylových kyselin obecného vzorce II představují známé sloučeniny, přičemž tyto karboxylové kyseliny obecného vzorce II včetně nových karboxylových kyselin obecného vzorce II’ se připravují známými metodami nebo metodami analogickými. Tyto metody mohou zahrnovat přípravu příslušných esterů nebo nitrilů vyráběných karboxylových kyselin, přičemž v těchto případech se požadované karboxylové kyseliny získají hydrolýzou provedenou známými postupy. Popis těchto metod je uveden v těchto publikacích: E. C. Taylor a kol., J. O. C. 50, str. 1002 (1985); R. Noto a kol., J. Chen. Soc., Ρ. T. II, str. 689 (1987);
J.W. Schick a kol., J. Am. Chem. Soc., 70, str. 286 (1948); A.J. Carpenter a skol., Tetrahedron 41, str. 3808 (1985); S. Gronowitz a kol., Arkiv for Kemi., 21, str. 265 (1963); R.A. Benkeser a kol., J.O.C. 38, str. 3660 (1973); C. Corral a kol.,Heterocycles 23 , str. 1431 (19S5); J. Iriarte a kol., J. Het. Chem. 13, str. 393, (1976); M.G. Reinecke a kol., Synthesis, str, 327 (1980); S.O. Lavvesson, Arkiv. for Kemi., 11, str. 317 (1957); S. Gronowitz,
Arkiv. for Kemi, 8, str. 87 (1955); D.W. Knight a kol., J. Chem.
Soc. P.T.I., str. 791 (1983); S. Gronowitz, Akriv. for Kemi., 12, str. 239 (1958); J. Sice, J. Am. Chem. Soc., 75, str. 3697 (1953);
F. Bohlmann a kol., Chem. Ber., 106, str. 497 (1973); S.F. Thames a kol.,, J. Het. Chem., J3, str.104 (1966); F. Arndt a kol,, Chem. Ber., 94, str. 1757 (1961); J. Cymerman-Craig a kol., J. Chem. Soc., str. 237 (1954); M. Lora-Tamayo a koly, Anales Reál Soc. Espan.
Fis. Quim. Ser. B 62,str. 187 (1966); N. Němec a kol., Coll.Czech. Chem. Comm. 39, str. 3527 (1974); M. Janda a kol., Coll. Czech.
Chem. Comm., 27, str. 1191 (1962); A.J. Carpanter a kol., Tetrahedron Letters 26, str.1777 (1985); H. Satonaka., Bull. Chem. Soc. Japan 56, str. 2463 (1983); T. Kinoshita a kol., Bull. Chem.Soc. Japan 48, str. 1865 (1975); E. Schwertner a kol., CA 88 : 105790c (1978); T.Takaya a kol., Bull. Chem. Soc. Japan 41, str. 2086 (1968); H. Kim a kol., J. Med. Chem. 29, str. 1374 (1986); P. Dostert a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 17, str. 437 (1982); N. Sáto a kol., J. Heterocyclic Chem. 19, str. 407 (1982); D. Ladruee a kol., Heterocycles 22, str.299 (1984); W.J. Leanza a kol., JACS 75, str.4086 (1953); G.B, Barlin a kol., Aust. J. Chem. 30, str. 2319 (1977); G.I.Gregory a kol., JCS P.T.l str. 47 (1973);
R. M. Moriarty a kol., JACS 89, str. 5958 (1967); J.M. Ross a kol., JACS 86, str. 2861 (1964); J. Goerdeler a kol., Chem. Ber. 99, str.1618 (1966); P. Demaree a kol., Can. J. Chem. 55, str. 243 (1977); patent US 4,001.238; M. Kawazu a kol., J. Med. Chem. 15, str.914 (1972); D.R. Buckle a kol., JCS P.T. 1, str. 627 (1982);
S. R. Naik a kol., JOC 38, str. 4353 (1973); M. Okada a kol., Macromolecules .19, str. 503 (1986); M.A. Ondetti a kol., CA 92, 76268p (1980); nizozemská přihláška 6,503.440, září 20., 1965; R.A. Kenley a kol., CA 101: 90841Í (1984); U. Schmidt a kol.,CA 96, 104572m (1982); R. Lukeš a kol., Chem. Listy 51, str. 1510 (1957); K. Krowicky a kol., JOC 52, str. 3493-3501 (1987); P. Goya a kol., Heterocycles 24, str. 3451 (1986); J.L. Montero a kol., J. Heterocyclic Chem. 15, str.929 (1978); N. Yasuda a kol., J. Heterocyclic Chem.
241 str. 303 (1987); R.S. Hostnane a kol., Heterocycles 24, str.
2743 (1986); H. Rapoport a kol., Environ. Health Persp. 67, str.
(1986); T.B. Kravchenko a kol., CA 107, 189533t (1987); B. Stanovnik a kol., Heterocycles 12, str. 761 (1979); R.C. Smith a kol.
Biochem. Pharmacol. 36, str, 1457 (1987); C. Bosso a kól., Org.
Xíass Spectrom. 20, str. 263 (1985); T. Takagi a kol., CA 83,
164172 x (1975); Z. Bende a kol. CA 98, 89254e (1983); G. Sarodnick a kol., CA 101,38426k (1984); R.A. Fletton a kol., CA 107, 39474k (1987); D.XÍ. Salomon a kol., Heterocycles 26, str.651 (1987);
H. Erlenmayer a kol., Helv. Chim. Acta 27, str.1432 (1944); CA 98, 95673g (1983); US patent 4,437.876; B.S. Hundle a kol., Biochemistry 26, str. 4505 (1987); Y. Xíarutani a kol., CA 104, 193202q (1986); A.A. Golubev a kol., CA 107, 236584x (1987); M. Higuchi a kol., CA 104, 216392t (1986); M. Nakagawa a kol., Tetrahedron Letters 27, str. 6087-6090 (1986); M.A.Pereira a kol.,CA 101,
165001t (1984); S. Fujii a kol., CA 102, 457S8d (1985); H. Bredereck a kol., Chem. Ber. 97, str.1414 (1964); R.K. Howe a kol.,
CA 95, 80933Í (1981); C.A. Ibarra a kol., Tetrahedron Letters 26, str. 243 (1985); D. Hoppe, Justus Liebigs Ann. Chem., str. 1843 (1976); D.L. Evans a kol., JOC 44, str.497 (1979); T. Ozaki a kol., Synthesis str. 216 (1979); K.W. Ehler a kol., CA 87, I36361x (1977): C. Scolastico a kol., Synthesis, str. 850 (1985); A. Corsico Coda a kol., Heterocycles 26, str. 745 (19S7); R.Fields a kol., CA 90, 152072w (1979); F. Farina a kol., Heterocycles 24, str. 2587 (1986); Y.A. Manaev a kol., CA 98, 71993k (1983); J.R. Beck, CA .107, 23332b (1987); I. Aoki a kol., CA 107, 176057r (19S7); J.R. Beck a kol., J. Heterocyclic Chem., 24, str. 267 (1987); T. Sáto a kol., CA 107, 39807 w (1987); G. Ege a kol.,
Chem. Ber., 120, str. 1375 (1987); H.J. Klein a kol., CA 102,
203932c (1985); V.P. Perevalov a kol., CA 101, 1711984 (1984);
H.n. Hamilton CA 107, 59053a (1987); C. Sabate-Alduy a kol., CA 87, 23137k (1977); J. Bastide a kol., Tetrahedron 30, str. 3355 (1974); A. Chrzaszcewska Lodž. Tow. Navk. Wydz. III, 12, str.119 (1967) (CA 71, 124091Γ (1969)); britský patent 705.950 (CA 49,
2233 (1955)); XI. DeNardo CA 87, 118063x (1977); a publikace v nich uvedené.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ = H, mají kyselý charakter a tvoří zásadité sole. Všechny takovéto zásadité sole spadají do rámce vynálezu a mohou být připraveny obvyklými postupy.
Tak například se moh<pu jednoduše připravit tím, že se kyselá složka uvede ve styk se zásaditou, obvykle vestechioraetrickém poměru, buJ ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí. Vzniklé sole se izolují bud odfiltrováním, vysrážením přidaným nerozpouštědlem s následným odfiltrováním, popřípadě odpařením rozpouštědla, nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Typické sole sloučenin vzorce I, které je možno připravit, jsou primární, sekundární a terciární aminové sole, sole alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Zejména výhodné jsou ethanolaminové, diethanolaminové a triethanolaminové sole.
Zásaditá činidla, vhodně používaná k tvorbě solí, patří jak k organickým, tak k anorganickým typům a zahrnují organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických ková, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin, a alkoxidy kovů alkalických zemin. Representativními příklady takovýchto zásad jsou primární aminy, jako je n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin, sekundární aminy, jako je diethylarain, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jaké je triethylamin, triethanolamin, N,N-dimethylanilin, N-ethylpiperidin a N-methylmorfolin, hydroxidy, jako je hydroxid sodný, alkoxidy, jako je ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako je hyďrid vápníku a hydrid sodíku, a uhličitany, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat biosyntézu interleukinu-1 je doložena níže popsaným pokusem.
Myši CEH/HeN (Charles River, Wilmington, Massachusetts} se usmrtí oddělením hlavy v místě šíje a jejích břišní partie se postříkají 70 %ním ethanolem, aby se předešlo napadení bakteriemi následně připravených buněčných preparátů. Do pobřišnice každé z těchto myší se vstřikne 8 ml preparátu RPlfif -1640 (výrobek firmy Hazelton Research Products, lne. Lenexa, Kansas) obsahujícího 5 % FCS (plodové sérum telat; vytříděný podíl s dobrou citlivostí vůči IL-1 při thymocytové zkoušce (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) a s nízkou proliferací v nepřítomnosti IL-1)^penicilín19 streptomycin (100 jednotck/ml - 100 /Ug/ml)aglutamin (2 mmoly). Pobřišnice se hněte, aby se napomohlo uvolnění buněk. Pak se nařízne povrchová vrstvy pobřišnice, aby se obnažila pod ní ležící svalová vrstva. Jehlou se odstraní peritoneální tekutina tím, že se dolů obráceným sešikmeným koncem jehly propíchne obnažená svalová vrstva těsně pod hrudní kostí. Peritoneální tekutina od šesti myší se slije do plastické konické zkumavky a pod mikroskopem se zkoumá, zde není znečištěna bakteriemi. Neznečištěná tekutina se šest minut odstřeluje při zatížení 600 g a tekutina nad odstředěnými buňkami se odlije. Shluky buněk z pěti až šesti zkumavek se spojí a znovu suspendují v celkem 20 ml RPMI-FCS (prostředí obsahující 5 % plodového séra telatí.Pak se hemacytometrem stanoví počet buněk a jejich životaschopnost barvením trypanovou modří rov něž za použití heraacytometru. Koncentrace buněk se pak upraví za použití RPMI-FCS na 3 χ 10θ buněk/ml. Do prohlubní 35 mm desky se vnese vždy 1 ml výše zmíněné suspenze buněk. Buňky se inkubují 2 hodiny při teplotě 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého, čímž se dosáhne přilnutí makrofágů ke stěnám prohlubní. Kapalina zbývající v prohlubních se odstraní intenzivním krouživým pohybováním deskami s prohlubněmi a následným vylitím. Buňky ulpělé na stěnách prohlubní (t.j. makrofágy) se dvakrát promyjí přípravkem RPMI-SF [RPMI obesahující penicilin-streptomycin (100 jed notek/ml-100 /Ug/ml) a glutamin (2 mmoly)]. Do prohlubní s ulpělýrai buňkami se přidá vždy 1 ml testované sloučeniny v koncentracích od 0,1 do 100 /Ug/ml v přípravku RPMI-SF nebo 1 ml RPMI-SF jako kontrola. Potom se do každé prohlubně přidá 100 /Ul LPS (rafinovaný přečištěný7 lipopolysacharid ze Salmonelly minneseta, o němž bylo zjištěno, že na něj myši C3H/HeJ nereagují) v RPMI-SF (1 mg/5 ml). Desky s prohlubněmi se inkubují při teplotě 37 °C 24 hodiny v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého. Kapalina z každé prohlubně se odstraní a bud ihned zkoumá na přítomnost IL-1, nebo se ochladí či zmrazí pro pozdější zkoumání.
Tyto kapaliny se zkouší kvantitativně na přítomnost IL-1 níže popsanou zkouškou pro stanovení množství vázaného na receptor. Standardní křivka se sestrojí takto: EL4-6.1 buňky z brzlíku myši [10-15 x 10 buněk v 0,4 ml vázajícího pufru (RPMI 1640, % FCS, 25 mmolů HEPES, 0,01 % NaN^, pH 7,31) se přidají k různým množstvím neznačeného myšího rIL-Ια [rekombinant IL-Ια vyprodukovaný v Bscherichia co li z publikované sekvence aminokyselin 115-270 pro IL-Ια (P.M. Lomedico a kol., Nátuře, 312ř str.458 až 462 (1984)] (40 pg až 40 ng v 0,5 ml pufru) a inkubují 1 hodinu při teplotě 4 °C za neustálého třepání, načež se přidá 0,8 ng (0,1 ml) lidského ^^^I-rIL-Ιβ (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) a v třepání se pokračuje po další 3 hodiny. Vzorky se pak filtrují v zařízení Veda (Linea Co., Tel-Aviv, Izrael) přes Whatmanovy filtry GF/C o průměru 2,4 cm ze skleněných vláken (blokované po 2 hodiny 0,5 %ním roztokem práškového mléka při teplotě 37 °C), načež se jedenkrát promyjí 3 ml ledově studeného pufru.Filtry se podrobí měření četnosti pulsů v gamma počítači fir my Searle a nespecifický vázaný materiál se považuje za cpm materál vázaný v přítomnosti 200 ng neznačeného rIL-Ια. Hillova kalibrační křivka se sestrojí vynesením log (Y/100-Y) proti log C, kde Y znamená procento vázaného . X-rIL-Ιβ u kontroly a C je koncentrace neznačeného rIL-Ια. Lineární čára, stanovená methodou nejmenších čtverců, se proloží hodnotami Y mezi 20 a 80 %. Pak, aby se kvantitovály hladiny IL-1 v supernatantech získaných jak výše popsáno, nahradí se rIL-Ια ve výše zmíněného protokolu zředěnými supernatanty a naměřené procentové hodnoty vázaného materiálu se použijí ke stanovení IL-1 koncentrací ze standardní Hillovy křivky. S každým zředěním se provedou dvě zkoušky a obvykle pouze zředění s hodnotami.Y mezi 20 a 80 % se použijí pro vypočtení průměrných hladin IL-1.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat syntézu prostaglandinu Hg a 5-lipoxygenázy je demonstrována následující zkouškou. Použitím níže popsaného postupu se měří množství známách produktů syntézy prostaglandinu Hg a 5-lipoxygenázy u buněk, na něž se působilo testovanou sloučeninou, přičemž inhibici syntézy prostaglandinu Hg a/nebo 5-lipoxygenázy dokazuje snížení množství známých produktů těchto enzymů, nebo jejich nepřítomnost.
RBL-1 buňky, udržované v monovrstvě, se pěstují 1 až 2 dny ve Spinnerově kultuře v Minimum Essential Medium (Eagle) s Earlovými Solemi + 15 % hovězího plodového séra doplněného antibiotickým/antimykotickým roztokem podle methody B.A. Jakschika a kol., Nátuře 287, str. 51-52 (1980). Buňky se dvakrát promyjí g
a znovu suspendují ve studeném PRMI 1640 na koncentraci 4 x 10° buněk/ml. Pak se 0,25 ml alikvotnl vzorek testované sloučeniny o příslušné koncentraci v RPMI 1640 ponechá stát při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. K tomuto vzorku se pak přidá 0,25 ml alikvotní vzorek předehřáté sispenze buněk a směs se ponechá v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Přidá se 10 zul roztoku, obsáhujícího kyselinu C-arachovou a A-23187 (ionofor vápníku,
Sigma Chemical), a směs se inkubuje při teplotě 37 °C po dalších 5 minut. Pak se přidá 267^ul směsi acetonitrilu s 0,3 %.kyseliny octové a výsledná směs se ponechá stát 30 minut na ledu. Zkumavka obsahující směs se podrobí vířivému pohybu, obsah se vyčeří odstřeďováním (3000 ot./min.) v trvání 10 minut a supernatantní kapalina se odlije a znovu odstřeluje po dobu 2 minut v mikroodstředivce otáčející se velkou rychlostí. 100 ^ul alikvatní podíl supernatantní kapaliny se pak analyzuje vysokotlakou kapalinovou chromatografii na Perkin-Elmerově HS (3 mikrony) koloně, přičemž se použije gradientového rozpouštědlového systému acetonitrilu s vodou a 0,1 % kyselinou trifluoroctovou při rychlosti toku 2 ml/min. Detekce radioaktivity se provádí Bertholdovým LB 504 měřičem radioaktivity, vybaveným S00 ^ul průtokovou buňkou, mísící 2,4 ml/min. Omnifluoru (ochranná známka firmy New England Nuclear, Boston, Massachusetts) s výtokem z kolony. Kvantitace eluované radioaktivity se provádí za použití počítacího integrátoru Spectra Physics SP4200. Takto získané údaje se použijí v programu převodu dat, kde se integrační jednotky pro každý produkt vyjádří jako procento z celkových integračních jednotek a porovná se s průměrnými hodnotami kontroly.
Sloučeniny obecného vzorce I mají analgetickou účinnost. Tato účinnost je demonstrována na myši tím, že sloučeniny podle Vynálezu blokují abdominální stahy způsobené podáním 2-fenyl1,4-benzochinonu (PBQ). Tato methoda spočívá na methodě Siegmunda a kol., Proč. Soc. Exp. Boil. Med., 95, str.729-731 (1957), upravené pro vysoký výkon (viz rovněž Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, str. 31-37 (1980)). Všechny myši byly ponechány přes noc o hladu, dříve než jim byly aplikovány testované sloučeniny.
Sloučeniny vzorce I se rozpustí nebo suspendují ve vehikuIu, sestávajícím z ethanolu (5 %), emulphoru 620 (směs esterů polyoxyethylenových mastných kyselin, 5 %) a solanky (90 %)). Toto vehikulum rovněž sloučí jako kontrola. Odstupňování dávek bylo podle logaritmitské stupnice (t.j. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Testované sloučeniny byly aplikovány orálně, s koncentracemi upravenými tak, aby umožnily konstantní objem dávek 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Výše zmíněné methody Milného a Twomeye se po22 užívá pro stanovení účinnosti a mohutnosti učinku. Testované sloučeniny se myším aplikují orálně a hodinu poté obdrží intraperitoneálně dávku 2 rag/kg PBQ . Jednotlivé myši se pak ihned umístí do protepleného průhledného kotce a po 5 minutách po aplikaci PBQ se po dobu 5 následujících 5 minut zaznamenává počet abdominálních stahů. Stupeň analgetické ochrany (% MPE) se vypočte z počtu potlačení abdominálních stahů, vztaženého na počet stahů u kontrolních zvířat při současně prováděném pokusu. Pro stanovení hodnoty ΜΡΕ^θ se provedou alespoň čtyři takovéto pokusy skýtající údaje o odezvě na jednotlivé dávky, čímž se nejlépe zjistí dávka snižující počet abdominálních stahů na 50 % stahů u kontrolních zvířat.
Sloučeniny vzorce I mají rovněž protizánětlivou účinnost. Tuto účinnost dokazuje test na krysách, při němž se měří zvětšení objemu krysí tlapky způsobené otokem vyvolaným vstřiknutým karageninem (Winter a ko}., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, str. 544 (1963)).
Neanesthtetizovaní dospělí samečci bílé krysy v hmotnosti 150 až 190 g se zváží,.očíslují a na pravém vnějším kotníku se jim inkoustem udělá značka. Každá tlapka se ponoří do rtuti přesně po tuto značku. Rtut je obsažena ve skleněném válci, spojeném s měřičem tlaku Statham. Výstup z měřiče tlaku je veden přes kontrolní jednotku do mikrovoltmeteru. Stanoví se objem rtuti vytlačené ponořenou tlapkou. Testované sloučeniny se podávají sondou. Hodinu po podání testované sloučeniny se injekcí 0,05 ml 1 %ního roztoku karageninu do plantární tkáně označené tlapky vyvolá otok. Ihned poté se měří objem tlapky se vstřiknutým karageninem. Zvětšení objemu tlapky 3 hodiny po vstřiknutí karageninu tvoří individuální zánetlivou reakci.
Analgetická účinnost sloučenin vzorce I je činí užitečnými pro akutní aplikaci ssavcům za účelem zmírnění bolesti, například pooperativních bolestí a bolestí po úrazu. Kromě toho jsou sloučeniny vzorce I užitečné při opakované aplikaci ssavcům pro zmírnění symptomů chronických nemocí, jako je zánět způsobený revmatoidní arthritidou, a bolestí spojených s osteoarthritidou a jinými sválověskeletálními onemocněními.
Sdopnost sloučenin vzorce I inhibovat biosyntézu IL-1 je
- 23 činí výhodnými jako inhibitory biosyntézy IL-1. Vzhledem k této jejich schopnosti je možno jich pro léčení poruch spjatých s IL-1 jakož i imunitních dysfunkcí u ssavců. Uvedené poruchy spjaté s IL-1 zahrnují, aniž by však na ne byly omezeny, poruchy metabolismu kostních a spojovacích tkání, jako jsou osteoporoza, zánět ozubnice a zjizvení tkání. Imunitní dysfunkce spjaté s IL-1 zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, alergii a Iupénku.
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat syntézu prostaglan dinu umožňuje jejich použití jako inhibitorů syntézy prostaglandinu Hg, nebot o tomto enzymu je unámo, že je spjat s pathogenezí arthritických kloubů u ssavců.
Jestliže sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhod ná sůl se má použít jako inhibitor IL-1, inhibitor syntéza prosta glandinu Hg, analgetický nebo protizánětlivý prostředek, je možno ji podávat buď samotnou, nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly ve farmaceutickém prostředku podle běžné farmaceutické praxe. Aplikace může být orální nebo parenterální. Parenterální aplikace zahrnuje intravenózní, intramuskulár ní, intraperitoneální, subkutánní a topickou aplikaci.
Ve farmaceutickém prostředku, zahrnující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, bude hmotnostní poměr nosiče k účinné složce obvykle v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1, výhod ně od 1 : 2 do 2 : 1. Avšak ve všech případech bude zvoldný poměr záviset na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, uvažované dávkování a přesný způsob aplikace.
Při orálním použití se sloučenina vzorce I může podávat například v podobě tablet nebo tobolek, nebo jako vodný roztok či suspenze. V případě tablet pro orální použití zahrnují obvykle používané nosiče laktozu a kukuřičný škrob a běžně se přidávají maziva, jako je například stearát hořečnatý. V případě orálně používaných tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a vysušený kukuřičný škrob. Jestliže se má pro orální aplikaci použít vodných suspenzí, kombinuje se účinná složka s emulgátory a suspenzními činidly, popřípadě je možno přidat některá sladidla a/nebo chotové přísady. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné složky a pH těchto roztoků by se mělo vhodně upravit pufrem.
Pro intravenózní použití by se celková koncentrace rozpustných složek měla upravit tak, aby prostředek byl isotonický.
Použije-li se sloučenina vzorce I nebo její sůl pro léčení lidí, stanoví denní dávku obvykle ošetřující lékař. Kromě toho se denní dávka bude měnit podle stáří, hmotnosti a reakce pacienta jakož i podle vážnosti choroby a léčivé mohutnosti použité sloučeniny. Avšak pro akutní aplikaci ke zmírnění bolesti bude účinná dávka vyvolávající analgetickou odezvu ve většině případů v rozmezí přibližně 5 mg až 500 mg podle potřeby (například každé Čtyři až ďvacetčtyči hodiny). Při opakovanénpodávání ke zmírnění zánětu a bolesti, pro inhibici biosyntézy IL-1 a/nebo inhibice syntézy prostaglandinu Hg bude účinná dávka ve většině případů v rozmezí od asi 5 mg do 1,0 g denně, s výhodou od 50 mg do 500 mg denně v jednotlivé nebo dílčích dávkách. Může však být nutné použít dávek vně těchto mezí.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, aniž by byl na ně omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyše lina 4-methyIsulfiny1-2-thiofenkarboxylová
Míchaný roztok 2,46 g (14,1.* mmolů) kyseliny 4-methylthio2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 28) ve 150 ml dichlormethanu a 10 ml methanolu se ochladí na teplotu ledové lázně. K ochlazenému reakčnímu roztok# se pomalu přidá 120 ml dichlormethanového roztoku 2,82 g (13,9 mmolů) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (technické jakosti, 80-85 %). Po I hodině je reakce vpodstatě skončena a vyloučí se bezbarvá sraženina, která se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,18 g (6,20 mmolů) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvé tuhé látky o teplotě tání 188-190 °C. Zahuštěný matečný louh se dromatografuje na silikagelu, čímž se získá dalších 0,83 g (4,36 mmolů) vyráběné kyseliny
4-methyIsulfiny1-2-thiofenkarboxylove; celkový výtěžek je 10,56 mmolů t.j. 75%.
Analýza: Vypočteno pro CgHgOgSg : C 37,88; H 3,18 %;
nalezeno: C 37,89; H 3,18 %.
EIMSCÉ/z): 190 (M+, 45%) a 175 (M+-CH3) . 1HNMR (DMSO-dg) : $
13,4 (IH, zaměnitelný), 8,27 (IH, d, J=l,5 Hz); 7,96 (IH. d,
J=l,5 Hz) a 2,86 (3H, s). 13CNMR (DMSO-dg) : £ 162,1, 146,4, 137,2, 131,7, 128,9 a 42,2. IČ (KBr) : 3420, 2550, 1705, 1245, 1015 cm’1.
Příklad 2
Kyše lina 5- (N-methylaminosulf ony 1)-2-thiofenkarboxylová
Pomalým přidáním 17,5 ml (43,8 mmolů) 2,5 M n-butyllithia v hexanu ke 200 ml ochlazeného (2-propanol/suchý led) tetrahyďrofuranového roztoku 7,0 ml (50,0 mmolů) diisopropylaminu se připraví ďiisopropylamidlithium, přičemž se reakční teplota udržuje pod -60 °C. Po 5 minutách se teplota reakční směsi nechá během 30 minut vystoupit na teplotu místnosti, načež se opět ochladí pod -70 °C. Pomalu se přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 3,54 g (20,0 mmolů) 2-(Ν-methylaminosulfony 1)-thiofenu (připraveného postupem podle D.W. Slocuma a kol., JOC 38, str. 4189 (1973)), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Pak se roztok zahřeje na teplotu 5 °C a přidá se 50 ml 1 N hydroxidu sodného. K vodnému tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 300 ml diethyletheru a vznik lé fáze se od sebe oddělí v dělicí nálevce. Organická fáze se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidem sodným. Oba zásadité vodné roztoky se spojí, promyjí 50 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,38 g (15,3 mmolů) v záhlaví uvedené kyseliny thiofenkarboxylové v podobě bezbarvé tuhé látky o teplotě tání 145-148 °C. Celkový výtěžek činí 76 %.
Analýza:: Vypočteno pro CgH^.N04S2 : C 32,57; H 3,19; N 6,33 % nalezeno: C 32,43; H 3,08; N 6,30 %.
EIMS (m/z): 221 (M+, báze), 191 (M+ -NHMe, 98 %}, 157 (neznámý, 95 %), 127 (neznámý, 45 %) a 115 (neznámý 73 %). 1HNMR (DMSO-dg):
J 7,92 (IH, zaměnitelný), 7,74 (IH, d, J=4,0 Hz), 7,58 (IH, d, J=4,0 Hz) a 2,51 (3H, d, J=5,2 Hz); IČ (KBr): 3440 br, 3000 br, 1680, 1170 cm’1.
Příklad 3
Kyselina 5-jod-2-thiofenkarboxylová
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána J.Vf. Schickem a kol., J. Ani. Chem. Soc., 22» str.286 (1948) a byla připravena dále popsaným postupem. 25 ml (62,5 ramolu) 2,5 M hexanového roztoku n-butyllithia se pomalu injekční stříkačkou přidá ke 100 ml ochlazeného (suchý led/2-propanol) tetrahydrofuranového roztoku 9,0 ml (64,2 mmolů) diisopropy laminu.Během přídavku n-butyllithia se teplota roztoku udržuje pod -60 °C. Po skončení přídavku se chladicí lázeň odstraní a roztok se ponechá dosáhnout teploty místnosti (22 °C), načež se opět ochladí na teplotu pod -60 °C. Do odtažené reakční nádoby se pomalu přidá 3,2 g (25,0 mmolů) kyseliny 2-thiofenkarboxylové rozpuštěné ve 100 ml tetrahydrofuranu. Třicet minut po skončení přídavku kyseliny 2-thiofenkarboxylové se k reakční směsi přidá 17,2 g (S7,8 mmolů) jodtrifluormethanu.
Po 5 minutách se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a reakce se přeruší přidáním 50 ml vody. Zásaditý vodný roztok se promyje 500 ml diethyletheru. Etherový roztok se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidu sodného a oba vodné roztoky se spojí a promyjí etherem. Zásaditý-roztok se okyselí a třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Vysušením organického roztoku bezvodým síranem hořečnatým s následnou filtrací a odpařením se získá surový tuhý produkt. Částečného přečištění se dosáhne opětným sražením tuhého produktu z horkého vodného ethanolu, čímž se získá 3,79 g mírně znečištěného vyráběného produktu jako směs tmavě červené tuhé látky se žlutými krystaly. Překrystalováním tuhé směsi se získá 2,18 g (8,58 mmolů) (výtěžek 34 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě světle žlutých jehliček o teplotě tání 132-134 °C (z hexanu).
Analýza: Vypočteno pro C-HgJOgS : C 23,64; H 1,19 % nalezeno: C 23,86; H 1,10 %.
EIMS (m/z): 254 (M+, báze), 237 (M+-0H, 79 %), 209 (M+ -COgH,
%), 127 (M+ -J, 18 %) a 82 (C^S, 36 %). 1HNMR (CDClg) : £ 7,50 (1H, d, J=3,9 Hz) a 7,29 (IH, d, J=3,9 Hz); IČ (CHClg) : 2977 br, 2565, 1679 a 1410 cm“1.
Příklad 4
Aldehyd kyseliny 5-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové
K roztoku kyseliny 5-f ormy 1-2-thiofenkarboxy J.ové (připravené podle A.J. Carpentera a kol., Tetrahedron 41, str.3808 (1985)) (2,75 g, 17,61 mmolu) v 75 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,71 g (22,88 mmolu) 1,1'-karbonyldiimidazolu, vzniklý roztok se 2,5 h míchá v atmosféře suchého argonu a působí se na něj nadbytkem plynného dimethylaminu. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a extrahuje 2 x 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a následně 2 x 50 ml 5 %ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Každá z vodných vrstev se znovu promyje 2 x 50 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získá 2,42 g (75 %) bleděžluté tuhé látky. EIMS (m/z): 183 (M+, 82 %), 154.(M+ -CHO, 7 %), 139 (M+ -(0¾) gN, báze) . a 111 (M+ -(CH3)2NC0, 59 %); 1HNMB (CDClg) : 6 9,91 (1H, s); 7,67 (1H, d, J=4,0 Hz); 7,35 (1H, d, J^4,0 Hz); 3,13 (6H, br,s). Tato látka se použije přímo bez přečištění.
Příklad 5
Kyselina 5-[N,N-dimethylamíno)karbony 1)-2-thiofenkarboxylová
K míchané suspenzi oxidu stříbrného, připravené přidáním 2,29 g (57,13 mmolu) hydroxidu sodného k 5,85 g (34,44 mmolu) dusičnanu stříbrného ve 100 ml vody, se přidá 2,39 g (13,04 mmolu) surového aldehydu kyseliny 5-[(N,N-dimethylamino)karbonýl]-2-thiofenkarboxy lové , připraveného v příkladu 4. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut a po přefiltrování přes vrstvu rozsivkové zeminy se filtrát okyselí z pH 12 na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,01 g (výtěžek 77 %) bílé tuhé látky. Analytický vzorek se.získá rozetřením s teplým ethylacetátem; teplota tání 158-159 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgHgNO^S : C 48,23; H 4,55; N 7,03 % nalezeno: C 48,30; H 4,42; N 6,79 %
EIMS (m/z) : 199 (M+, 68 %), 155 (M+ -(CH3)2N, báze), 111 (M*. -(CH3,)2NC0, 44 %); 1HNMR (DBSO-dg) 6 : 7,66 (IH, d, J=4,0 Hz), 7,46 (lH,.d, J=4,0 Hz), 3,09 (6H, s); IČ (KBr) : 3430, 1710, 1594, 1246 cm“1.
Příklad 6
Aldehyd kyseliny 4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové
K roztoku 1,24 g (7,94 mmolu) kyseliny 2-formyl-4-thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronovvitze a kol., Arkiv. foř Kemi. 21, str. 265 (1963)) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,80 g (11,10 mínolu) 1,l*-karbonyldiimidazolu, vzniklý roztok se míchá
1,5 hodiny v atmosféře.suchého argonu a působí se na něj nadbytkem plynného dimethylaminu. Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a extrahuje 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a pak 30 ml 5 %ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Každý z vodných extraktů se znovu promyje 2 x 50 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením za.sníženého tlaku se získá 1,15 g (výtěžek 79 %) hnědé tuhé látky. EIMS (m/z): 183 (M+, 31 %), 155 (M+ -CO, 38 %), 139 (M+ -(CH3)2N, báze) a 111 (M+ -(CH3)2NC0, 25 %); ^HNMR (DMSO-dg) : 9,89 (ÍH, d, J=
1,4 Hz), 7,89 (ÍH, dd, J=l,5, 1,4 Hz), 7,86 (ÍH, d, J= 1,5 Hz), 3,08 (6H, s), Tato látka se použije přímo bez přečištění.
Příklad 7
Kyselina 4-Γ(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylová
K suspenzi oxidu stříbrného, připravené přidáním 1,08 g (26,90 mmolu) hydroxidu sodného k 2,74 g (16,14 mmolu) dusičnanu stříbrného ve 40 ml vody, se za míchání přidá 1,12 g (6,11 mmolu) surového aldehydu kyseliny 4-[(Ν,Ν-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové, připraveného v příkladu 6. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se sfiltruje přes rozsivkovou zeminu, okyselí z pH 12 na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a nasytí tuhým chloridem sodným. Po extrakci (3 x 75 ml) se extrakty, vysušené síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,10 g (výtěžek 90 %) bledě žluté krystalické tuhé látky. Vzorek pro analýzu se získá rozetřením s teplým ethylacetátem. Teplota tání 112-114 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgHgNOgS : C 48,23 %; H 4,55 %; N 7,03 % nalezeno: C 48,07 %; H 4,58 %; N 6,86 %
EIMS (m/z): 199 (M+, 26 %); 181 (M+ -HgO, 7 %), 155 (M+ -(CH^N,
- 29 báze); ^ΉΝΜΕ (DMSO-dg): £ 8,09 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,74 (1H, d, J=l,8 Hz), 2,98 (6H, d, J=13,O Hz); IČ (KBr): 3388, 1706, 1594, 1250, 1186 cm”1.
Příklad 8
Methylester kyseliny 2-formy1-4-thiofenkarboxylové
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána S. Gronowitzem a kol., Arkiv. for Kemi. 21, str. 265 (1963), a byla připravena následujícím postupem. K suspenzi 1,21 g (7,75 mmolů) kyseliny 2-formyl-4-thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronowitze a kol., Arkiv. for Kemi. 21, str. 265 (1963)) a 2,87 g (27,12 mmolů) uhličitanu sodného ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přidá 1,32 g (9,30 mmolů) methyljodidu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs vlije do 200 ml vody, nasycené tuhým chloridem sodným, a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,20 g (výtěžek 91 %) světle žluté tuhé látky o teplotě tání 110-112 °C. EIMS (m/z): 170 (M+, 84 %}, 139 (M+
-CH30 , báze), 111 (M+ -CH^C, 29 %); 1HNMR (CDCLj) : J 9,90 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,41 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=l,5 Hz), 3,88 (3H,s).
Příklad 9
Kyselina 4-methoxykarbony1-2-thiofenkarboxylová
K roztoku 823 mg (4,84 mmolů) methylesteru kyseliny 2-formy1-4-thiofenkarboxylové v 50 ml acetonu se za míchání přikape 5 ml Jonesova činidla. Po skončení přídavku se směs míchá při teplotě místnosti 30 minut, nadbytek oxidačního činidla se rozloží isopropanolem a směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu. Aceton se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získá 880 mg (výtěžek 98 %) špinavé bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu se získá rozetřením s malým množstvím ethylacetátu. Teplota tání 141-143,
Analýza: Vypočteno pro C^HgO^S : C 45,15; H 3,25 % nalezeno: C 45,09; H 3,14 %
EIMS (m/z): 186 (M+, 42 %), 155 (M+ -CHgO, báze); 1HM (DMSO-dg) £ 8,59 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,91 (1H, d, J=l,2 Hz), 3,81 (3H,s),
IČ (KBr) : 3419, 1706, 1681 cm“1.
Příklad 10
Methylester kyseliny 5-formy1-2-thiofenkarboxylové
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána S. Gronowitzen a kol., Arkiv. for Kemi. 21, str.265 (1963) a byle připravena tímto postupem: K suspenzi 4,00 g (25,61 mmolu) kyseliny 5-forrayl-2thiofenkarboxylové, připravené podle A.J. Carpentera a kol., Tetrahedron 41, str. 3808 (1985), a 9,50 g (89,65 mmolu) uhličitanu sodného v 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přidá 4,36 g (30,74 mmolu) methyjjodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se vlije do 350 ml vody, nasycené tuhým chloridem sodným, a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku, č ímž se získá 3,83 g (výtěžek 88 %) tuhé šedé látky o teplotě tání 85-87 °C. EIMS (m/z): 170 (M+, 95 %), 139 (M+ -CH30, báze), 111 (M+ -CHgOgC, 64 %);: 1HNMR (DMSO-dg): $ 9,94 (1H, s), 7,81 (1H, ď, J=3,9 Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,91 (3H, s).
Příklad 11
Kyselina 5_methoxykarbony 1-2-thiofenkarboxylová
V.záhlaví uvedená sloučenina byla popsána R.A. Benkeserem a kol., J.O.C. 38, str.3660 (1973) a v britském patentovém spise 7Ό5950, a byla připravena následujícím postupem: K roztoku 2,00 g (11,75 mmolu) methylesteru kyseliny 5-formy1-2-thiofenkarboxylové ve 100 ml acetonu se za míchání přikape 9 ml Jonesova činidla. Po skončení přídavku se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nadbytek oxidačního činidla se rozloží isopropanolem a směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu. Aceton se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po sfiltrování a odpaření se získá 1,60 g (výtěžek 73 %) žluté tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví rozetřením s teplým ethylacetátem. Teplota tání 186-189 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^HgO^S : C 45,15; H 3,25 % nalezeno: C 45,12; H 3,09 %
EIMS (m/z): 186 (M+, 70 %), 169 (M+ -CH, 7 %), 155 (M+ -CHgO, báze);
1HNMR (DMS0-ď6) : & 7,78 (IH, d, J=4,0 Hz), 7,72 (IH, d, J=4,0 Hz), 3,85 (3H, s); IČ (KBr): 3416, 1712, 1666, 1258 cm“1.
Příklad 12
Hydrazid kyseliny 5-methoxykarbony1-2-thiofenkarboxylové
Suspenze 1,86 g (10,0 mmolů) kyseliny 5-methoxykarboxyl2-thiofenkarboxylové ve 20 ml thionylchloridu se za míchání zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku za získání téměř bezbarvého oleje, který za sníženého tlaku vykrystaluje. Vzniklé krystaly se rozpustí ve 25 ml chloroformu a roztok se přikape v argonové atmosféře k ochlazenému (5 °Cj roztoku 800 mg (25,0 mmolů) bezvodého hydrazinu ve 25 ml chloroformu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Tuhý zbytek se suspenduje ve 25 ml vody, suspenze sx míchá 15 minut, načež se sfiltruje, čímž se získá 1,79 g (výtěžek 90 %) špinavě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu.se připraví překrystalováním z ethanolu. Teplota tání 198-200 °C.
Analýza: Vypočteno pro : C 41,99, H 4,03, N 13,99 % nalezeno : C 41,88, H 3,91, N 13,86 %
EIMS (m/z): 200 (M+, 26 %), 169 (M+ -CHgO nebo NgHg, báze); 1HNIvIR (DMSO-dg): S 10,05 (IH, br s) , 7,77 (IH, d, J-3,9 Hz), 7,71 (IH, d, J=3,9 Hz), 4,56 (2H, br s), 3,82 (3H, s); IČ (KBr): 3319, 3285, 1723, 1618, 1264, 746 cm“1.
Příklad 13
Methylester kyše líny 5-(5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxylové
Suspenze 548 mg (2,74 mmolů) hydrazidu kyseliny 5-rmethoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylové a 372 mg (3,01 mmolů) hydrochloridu ethylacetimidátu v 10 ml pyridinu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Tuhá olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou, IN kyselinou chlarovodíkovoua 5 %ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetát se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají 242 mg (výtěžek 39 %) bledě hnědé tuhé látky o teplotě tání 142-145 °C, která se v dalčím použije přímo bez přečištění. Přesná hmotnost: 224,0253, vypočtená: 224,0256; EIMS (m/z): 224 (M+, báze), . 193 (M+ -CH^O,
%), 169 (C7H50sS, 83 %); ^NMR (DMSO-dg)t 7,88 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,87 (3H, s), 2,58 (3H, s); IČ (KBr): 1705, 1571, 1291, 1101, 751 em’1.
Příklad 14
Kyselina 5-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 100 mg (0,45 mmolu) methylesteru kyseliny 5-(5-methyll,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxylové se 3 ml 2N hydroxidem sodným se zředí 1 ml methanolu a míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se sfiltruje k odstranění nerozpustných podílů, načež se okyselí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se izoluje a vysuší na vzduchu, čímž se získá 67 mg (výtěžek 71 %)bleděžluté tuhé látky o teplotě tání 281-284 °C. Analýza: Vypočteno pro CgHgNgOgS : C 45,70, H 2,88, N 13,33 % nalezeno: C 45,81, H 2,81, N 13,26 %
EIMS (m/z): 210 (M+, báze), 193 (M+ -OH, 3 %), 168 (neznámý, 8 %) , 155 (CgHgOgS, 56 %), : XHNMR (DMSO-dg) : £ 7,79 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,77 (1H, d, J=3,9 Hz), 2,57 (3H, s); IČ (KBr): 3443, 1693, 1599, 1574, 1264, 744 οφ“1.
Příklad 15
Methylester kyseliny 4-acety1-2-thiofenkarboxylové
K suspenzi 782 mg (4,59 mmolu) kyseliny 4-acetyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle H. Satonaky, Bull. Chem. Soc.Japan 56, str. 24C3 (1963)) a 1,70 g (16,08 mmolu) uhličitanu sodného ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přidá 783 mg (5,51 mmolu) methyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se vlije do 125 ml vody, nasytí tuhým chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 761 mg (výtěžek 90 %) špinavě bílé tuhé látky o teplotě tání 94-96 °C. EIMS (m/z): 184 (M+, 74 %), 169 (M+ -CHg, báze),
153 (M+ -CH30, 51 %); XHNMR (DMSO-dg.) : 3 8,17 (1H, d, J=l,5 Hz),
8,13 (IH, d, J=l,5 Hz), 3,88 (3H, s), 2,51 (3H, s).
Příklad 16
Methylester kyseliny 4-bromaeety1-2-thiofenkarboxvlové
Postupem podle Japan Kokai Tokkyo Koho JP 60 11,487, CA 103, st,r. 22580m (1985) se roztok 4,29 g (26,87 mmolů) bromu ve 40 ml chloroformu přikape za míchání k roztoku 4,95 g (26,87 mmolu) methylesteru kyseliny 4-acety1-2-thiofenlarboxvlové, připraveného podle příkladu 15, ve 150 ml chloroformu obsahujících čtyři kapky 50 % (obj./obj.) 48 % kyseliny bromovodíkové/ledové kyseliny octové. Po 10 minutách při teplotě 40 °C seroztok ochladí na teplotu místnosti, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s 25 ml methanolu. Odfiltrováním se získá 4,96 g (63 %) špinavě bílé tuhé látky o teplotě tání 112-114 °C. EIMS (m/z): 264/262 (M+, 11 %), 233/231 (M+ -CH30, 11 %), 171/169 (M+ -CHgBr, báze); (CDClg) £ 8,31 (IH, .d, J=l,5 Hz), 8,17 (IH, d, J=l,5 Hz), 4,29 (2H, s),
3,90 (3H, s).
Příklad 17
Monohydrobromid methylesteru kyseliny 4-(2-methylthiazol-4-y1)2-thiofenkarboxylové
Roztok 398 mg (1,51 mmolů) methylesteru kyseliny4-bromacety1-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 16, a 125 mg (1,66 mraolu) thioacetamidu v 15 ml acetonu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem.Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, sfiltruje a zbytek se vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 375 mg (výtěžek 77 %) bílé tuhé látky o teplotě tání 224-225 °C.
Analýza: Vypočteno pro CjQHgNOgSg .HBr : C 37,50, H 3,15, N 4,36 % nalezeno: C 37,53, H 3,09, N 4,28 %
EIMS (m/z): 239 (M+, báze), 208 (M+ -CHgO, 65 %), 198 (M+ -CgHgN, 76 %); 1HN5,1R (DMSO-dg): á 8,25 (IH, d, J=l,5 Hz), 8,22 (IH, d, J=
1,5 Hz), 7,98 (IH, s), 5,98 (zaměnitelný), 3,82 (3K, s), 2,68 (3H, s); IČ (KBr): 3091, 1703, 1285 cm1.
Příklad 18
Kyselina 4-(2-methylthiazol-4-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 3,20 g (10,0 mmolů) monohydrobromidu methylesteru kyseliny 4-(2-methylthiazol-4-y1)-2-thiofonkarboxylově, připraveného podle příkladu 17, s 50 ml 2N hydroxidu sodného se zředí 15 ml methanolu a zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se okyselí na pli 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje (3 x 50 ml) ethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Spojené extrakty se odpaří, čímž se získá 2,12 g (výtěžek 94 %) bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví rozetřením s teplým ethylacetátem. Teplota tání: 195-197 °C.
Analýza: Vypočteno pro Cgíí^NOgSg : C 47,98, H 3,13, N 6,22 % nalezeno: C. 47,84, H3,01, N6,14%
EIMS (m/z):: 225 (M+, báze), . 208 (M+ ,ΟΗ, 1 %), 184 (M+ -C^N,
%);; IČ (KBr): 3103, 1676, 1284 cnT1.
Příklad 19
Oxim methylesteru kyseliny 5-formy1-2-thiofenkarboxylové
Roztok 6,26 g (36,78 mmolů) methylesteru kyseliny 5-formvl2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 10, 3,07 g (44,14 mmolů) hydrochloridu hydroxylaminu a 3,49 g (44,14 mmolů) pyridinu ve 200 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se ethanol oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá tuhá žlutá látka. Rozetřením s malým množstvím etheru se záská 4,93 g (výtěžek 72 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání 164-167 °C.
Poměr Z:E u oximu: 82 : 18.
Analýza: Vypočteno pro C^H^NO^S : C 45,39, H 3,81, N 7,56 % nalezeno : C 45,41, H 3,69, N 7,48 %
EIMS | (m/z): | 185 (M+, 97 | |
£ z | isomer: | 12,52 | (1H, |
7,50 | (1H, d, | 1=4,0 | Hz), |
8,38 | (1H, s) | , 7.74 | (1H, |
(3H, | s ); IČ | (KBr): | 3400, |
LHNMR (DMSO-dg:
Příklad 20
Methylester kyseliny 5-kyano-2-thiofenkarboxylové
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána B. Decroixem a kol., J. Cabm. Res. (Μ), str. 1S48 (1978), a byla připravena následujícím postupem: 4,87 g (26,29 mmolů) oximu methylesteru kyseliny 5-formy1-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 19, v 60 ml acetanhydridu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, vlije do 400 ml vody a intenzivně třepe. Směs se pak extrahuje (3 x 100 ml) etherem a extrakty.se znovu promyjí (3 x 50 ml) 10 %ním roztokem hydroxidu draselného. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 3,50 g (výtěžek 80 %) špinavě bílé tuhé látky o teplotě tání 76-78 °C. EIMS (m/z): 167 (M+, 34 %) a 136 (M+ -CH30, báze); . SiHMR (DMSO-dg): S 8,03 (IH, d, J=4,2 Hz),. 7,88 (IH, d, J=4,2 Hz), 3,87 (3H, s); IČ (KBr): 2228, 1726 cm1.
Příklad 21
Methylester kyšeliny 5-(N-hydroxy)karboximidamido-2-thiofenkarboxylové
Směs 901 mg (5,39 mmolů) methylesteru kyseliny 5-kyano-2thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 20, 412 mg (5,93 mmolů) hydrochloridu hydroxylaminu a 5,53 mg (6,74 mmolů) octanu sodného ve 25 ml směsi ethanolu s vodou (5:1) se zahřívá 45 minut pod zpětným chladičem. Ethano se pak odpaří za sníženého tlaku a krystalický zbytek se odfiltruje. Z filtrátu se ochlazením izoluje další podíl, čímž se získá celkem 932 mg (výtěžek 86 %) bledě žlutých krystalu o teplotě tání 144-146 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^HgNgOgS : C 41,99, H 4,03, N 13,99 % nalezeno: C 42,24, H 3,91, N 13,59 %.
EIMS (m/z): 200 (M+, báze), 185 (M+ -CHg, 83 %), 169 (M+ -CHgO,
%); 11INMR (DMSO-ďg): 9,97 (IH, s), 7,72 (IH, d, J=4,0 Hz),
7,51 (IH, d, J=4,0 Hz), 6,11 (2H, br s), 3,80 (3H, s); IČ KBr): 3491, 1725 a 1636 cm1.
Příklad 22
Methylester kyšeliny 5-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové
Směs 734 mg (3,67 mmolu) methylesteru kyseliny 5-(N-hydroxy) karboximidamido-2-thiofenkarboxylove, připraveného podle příkladu 21, s 1,12 g (11,0 mmoiy) acetanhydridu ve 25.ml toluenu se za míchání zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s malým množstvím toluenu, čímž se získá 547 mg (67 %) špinavé bílé tuhé látky o teplotě tání 134-136 °C. EIMS (m/z): 224 (M+, 99 %), 193 (M+ -CHgO, báze), 183 (M+ -CgHgN, 58 %), 152 (CgHgJÍOgS, 89 %); ^NMR (DMSO-dg): 5 7,77 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3H, s); IČ (KBr): 1720, 1597 a 8S7 cnT1. Tato sloučenina byla v dalším použita bez přečištění.
Příklad 23
Kyselina 5-(5,methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 86 mg (0,38 mmolu) methylesteru kyseliny 5-(5-methyll,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 22, se 3 ml 2 N hydroxidu sodného se zředí 1 ml methanolu a zahřívá lo minut při teplotě 60 °C. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, zředí 2 ml vodya okyselí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se ponechá stát 30 minut, během nichž se pomalu vyloučí chmýřitá krystalická tuhá látka, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 45 mg (výtěžek 56 %} v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 218220 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgHgNgOgS : C 45,70, H 2,88, N 13,33 % nalezeno: C 45,69, H 2,81, N 13,06 %
EIMS (m/z): 210 (M+, 89 %), 169 CM+ -CgHgN, báze), 152 (CgH^NOgS,
%); 1HBMR (DMSO-dg) r £ 7,77 (2H, s), 2,65 (3H, s); IČ (KBr): 3429, 1668 a 889 cm-^.
Příklad 24
Methylester kyše líny 5-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)2-thiofenkarboxylové
Směs 833 mg (4,16 mmolu) methylesteru kyseliny 5-(N-hydroxy) karboximidamido-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 21, se 2,62 g (12,40 mmolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 25 ml toluenu se za míchání zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem.
Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozetře s malým množstvím toluenu a sfiltruje, čímž se získá 400 mg (výtěžek 35 %) bílých krystalů o teplotě tání 126-127 °G. Tato sloučenina se použije přímo bez přečištění. Přesná hmotnost: 277,9098, vypočtená: 277,9974; EIMS (m/z): 278 (M+, 67 %), 247 (M+ -CHgO, zásada), 152 (CgHgNOgS, 41 %); ^NMR (CDClg); § 7,81 (2H, s),
3,91 (3H, s); IČ (KBr): 1712, 1255, 912 cm1.
Příklad 25
Kyše lina 5-(5-trifluormethy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 100 mg (0,36 mmolů) methy lesrteru kyseliny 5-(5-trifluormethy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 24, se 3 ml 2N hydroxidu sodného se zředí 1 ml methanolu a zahřívá 10 minut při teplotě 50 °C. Pak se roztok ochla dí na teplotu místnosti, zředí 3 ml vodya okyselí rna pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se ponechá stát 1 hodinu, čímž se vyloučí 41 mg (výtěžek 43 %) špinavě bílé krystalické tuhá látky, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Teplota tání 175-177 °C.
íinalýza: Vypočteno pro CgHgFgN^S : C 36,37, H 1,14, N 10,61 % nalezeno: C 36,65, H 1,18, N 10,24 %
EIMS (m/z): 264 (M+, báze), 247 (M+ -OH, 43 %), 169 (M+ -C^N,
%); 1HNMR (DMSO-άθ): <T 7,94 (1H, d, J=4,0 Hz),.7,83 (1H* d, J=4,0 Hz); IČ (KBr): 3430 br, 1661, 1208, 847 cm1.
Příklad 26
Hydrobromid methylesteru kyseliny 4-(thiazol-4-yl)-2-thiofenkarboxy lové
Roztok 1,25 g (4,75 mraolu) methylesteru kyseliny 4-(bromacetyl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 16, a 436 mg (7,13 mmolů) thioformamidu ve 35 ml acetonu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Směs se pak mírně ochladí a sfiltruje, čímž se získá 941 mg (výtěžek 65 %) žluté tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví překrystalováním z ethanolu, teplota tání 101 až 102 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgH^NOgSg .HBr: C 35,30, H 2,63, N 4,58 % nalezeno: C 35,31, H 2,60, N 4,48 %
EIMS (m/z): 225 (M+, báze), 194 (M+ -ΟΗθΟ, 92 %), 167 (CgH^S,
%); Wffi (DMS0-d6): J 9,18 (IH, d, J=l,7 Hz), 8,31 (IH, d,
J=l,2 Hz), 8,30 (IH, d, J=l,2 Hz), 8,21 (IH, d, J=l,7 Hz), 4,50 (IH,.zaměnitelný), 3,85 (3H, s); IČ (KBr): 3054, 1711, 1272, 778 cm“1.
Příklad 27
Kyselina 4-(thiazol-4-y1)-2-thiofenkarboxylová
Směs 500 mg (1,63 mmolú) hydrobromidu methylesteru kyseliny 4-(thiazol-4-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 26, s 8 ml 2 N hydroxidu sodného.se zředí 1 ml methanolu a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Pak se methanol odstraní za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se okyselí na pn 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem 3 extrakty, vysušené síranem hořečnatým, se odpaří, čímž se získá 318 mg.(výtěžek 92 %) bleděžluté tuhé látky o teplotě tání 183185 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgH-NOgSg : θ ^5,48, H 2,39, N 6,63 % nalezeno: C 45,42, H 2,29, N 6,46 %
EIMS (m/z): 211 (M+, báze), 194 (M+ -OH, 23 %) a 184 (C^O^,
%); ^NMR (DMSO-ďg) : δ 9,16 (IH, d, J=l,2 Hz), 8,23 (2H, br.s),
8,16 (IH, d, J=l,2 Hz); IČ (KBr): 3440 br, 3110, 1691, 1285 cm1.
Příklad 28
Kyselina 4-methylthio-2-thiofenkarboxylová
Lithiumdiisopropylamid se připraví pomalým přidáním 31,0 ml (77,5 mmolú) 2,5 M n-butyllithia v hexanu ke 200 ml ochlazeného (2-propanol/suchý led)tetrahydrofuranového roztoku 11,0 ml (78,5 mmolú) diisopropy laminu, přičemž se reakční teplota udržuje pod -60 °C. Po 15 minutách se reakční roztok zahřeje na teplotu místnosti, na níž se ponechá 30 minut, načež se znovu ochladí na teplotu pod -70 °C. Pomalu se přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 9,9 g (76,0 mmolú) 3-methylthiothiofenu (připraveného podle G, Henria a kol., Tetrahedron 33, str. 191 (1977)), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs 15 minut míchá, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhli39 čitého. Reakční směs se pak zahřeje na teplotu 10 °C a přidá se 100 ml vody. Po několikaminutovém mícháni se reakční směs vlije do dělicí nálevky a extrahuje 500 ml diethyletheru. Organická vrstva se extrahuje 100 ml 1 N hydroxidu sodného; oba zásadité vodné roztoky se pak spojí, promyjí 100 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou..Okyselená vodná směs se pak extrahuje diethyletherem (2 x 250 rol). Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 11,75 g (67,4 mmolů) žluté tuhé látky, která je podle NMR směsí 3:2 isomerů (4- a 3-) vyráběné kyseliny thiofenkarboxylové. Tento surový- produkt se míchá 30 minut v 50 ml diethyletheru, načež se sfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá 8,68 g (49,8 mmolů) tuhé látky, která obsahuje víae než 80 % (podle NMR) vyráběné kyseliny 4-methyl thio-2-thiofenkarboxylové. Překrystalováním z chloroformu se získá 4,11 g (23,6 mmolů) bleděžluté tuhé látky o teplotě tání 118-120 °C (podle literatury 123-124 °C), jíž je kyselina 4-methylthio-2thiofenkarboxylová o čistotě 95 % (čistota odhadnuta podle NMR). Celkový výtěžek činí 31 %.
Příklad 29
Kyše lina 5-(N,N-dimethylarainosulfony1)-2-thiofenkarboxylová
Pomalým přidáváním 10,5 ml (26,3 mmolů) 2,5 M n-butyllithia v hexanu ke 200 ml chlazeného (2-propanol/suchý led) tetrahydrofuranového roztoku 5,0 ml (35,7 mmolů) diisopropylaminu se připraví Iithiumdiidopropylamid, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -60 °C. Po 5 minutách se teplota reakční směsi zvýší na 30 °C, na níž se udržuje 30 minut, načež se směs opět ochladí na teplotu pod -70 °C. Pak se přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 3,4 g (17,8 mmolů) 2-(N,N-dimethyfeminosulfony 1)thifenu (připraveného podle D.W. Slocuma a kol., JOC 38, str.4189 (1973)), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 30 minut, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Roztok se pak-zahřeje na teplotu 0 °C a přidá se 50 ml 1 N hydroxidu sodného. K vodnému hydrofuranovému roztoku se pak přidá 300 ml diethyletheru a v dělicí nálevce se od sebe oddělí obě fáze. Organická vrstva se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidu sodného. Oba zásadité vodné roztoky se spojí, promyjí 50 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,66 g (15,6 ramolu) vyráběné thiofenkarboxylové kyseliny v podobě bezbarbé tuhé látky o teplotě tání 184-186 °C (v literatuře se uvádí 170-172 °Cj. Celkový výtěžek činí 87 %.
Příklad 30
Kyselina 5-aminosulfony1-2-thiofenkarboxylová
Pomalým přidáváním 26,5 ml (66,3 mmolů) 2,5 M n-butylIithia v hexanu k ochlazenému (2-propanol/suchý led) tetrahydrofuranovému roztoku (200 ml) 11,0 ml (78,5 mmolů) diisopropylaminu se připraví lithiumdiisopropylamid, přičemž se reakční teplota udržuje pod -60 °C. Po 5 minutách se reakční roztok zahřeje na teplotu místnosti, na níž se udržuje 30 minut, načež se opět ochladí na teplotu pod -70 °C. Pak se pomalu přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 3,26 g (20,0 mmolů) 2-aminosulfonylthiofenu, připraveného podle D.W. Slocuma a kol., JOC -38, str .4189 (1973), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 30 minut, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Pak se roztok zahřeje na teplotu 2 °C a přidá se 50 ml 1 N hydroxidu sodného. K tomuto vodnému tetrahydro furanovému roztoku se přidá 300 ml diethyletheru a fáze se od sebe oddělí v dělicí nálevce. Organická vrstva se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidu sodného. Oba zásadité vodné roztoky se spojí, promyjí 50 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná saněs se extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,56 g (12,4 mmolů) vyráběné thiofenkarboxylové kyseliny v podobě bezbarvé tuhé látky. Překrystalováním z vody se získá 1,79 g (8,6 mmolů) hnědé tuhé látky o teplotě tání 228-231 °C (v literatuře se uvádí 231-232 °C. Celkový výtěžek činí 43 %.
Příklad 31
5-chlor-3-(3-chlor-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
K 0,85 g (5,2 mmolů) kyseliny 3-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle C. Corrala a kol., Heterocycles 23, str.
1431 (1985)), rozpuštěné v 50 ml toluenu, se přidá 3,5 ml (48,0 mmolů) thionylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti.
Po skončení přídavku se roztok zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem, čímž vznikne 3-chlor-2-thiofenkarbonylchlorid. Odpařením reakční směsi se získá chlorid kyseliny v podobě bílé tuhé látky. Tento chlorid kyseliny se pak rozpustí ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklý roztok se za míchání přidá k chlazenému (vodní lázeň s ledem) roztoku 1,0 g (4,71 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino}pyridinu v 10 ml Ν,Ν-dimethyrormamidu. Po 45 minutách se teplota roztoku ponechá vystoupit na teplotu místnosti a po 2 hodinách se reakční směs zpracuje vlitím do směsi ledu s 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučí se žlutá sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 1,3 g nečistého produktu v podobě žluté tuhé látky. Překrystalováním ze směsi (2:1) kyseliny octové s heptanem se získá 0,77 g (2,2 mmoly) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých jehliček o teplotě tání 222-224 °C. Celkový výtěžek činí 42 %.
Analýza: Vypočteno pro C^HgClgNgOgS : C 47,34, H 2,27, N 7,89 % nalezeno: C 47,59, H 2,20, N 7,92 %
EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 12 %), 311/313/315 (M+ -CHNO, 31 %), 276/278 (M+ -CHC1N0, 14 %), 193/195 (M+ -CHNO-C^GlS, báze),
145/147 (CgHgClOS, 34 %); ^NMR (DMSO-dg) : £ 8,18 (IH, br s, zaměnitelný), 8,11 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,91 (IH, d, J=5,3 Hz), 7,80 (IH, d, J=2 Hz), 7,60 (IH, br s, zaměnitelný), 7,23 (IH, dd, J=
8,5 Hz), a 7,19 (IH, d, J=5,3 Hz). 13CNMR (DMSO-dg): $ 167,1,
161.2, 152,5, 134,7, 129,4, 129,3, 127,8, 127,7, 125,7, 125,1, 124,0,
121.2, 116,1 a 104,1;: IČ (KBr): 3386, 1732, 1618, 1575, 1375, 1274 a 1196 cm’1.
Příklad 32
5-chlor-3-(4-chlor-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
1,63 g (10,0 mmolů) kyseliny 4-chIor-2-thiofenkarboxylové, připravené podle J. Iriarteho a kol.r J. Het. Chem. 13, str, 393 (1976), se rozpustí v 10 ml thionylchloridu a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Pak se nadbytek thionylchloridu odpaří, čímž se získá 1,88 g surového 4-chlor-2-thiofen42 karbonylchloridu v podobě tmavě hnědého oleje. Tento chlorid kyseliny se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a pomalu přidá ke 40 ml (hlazeného (led-voda) N,N-dimethylformamidového roztoku 1,75 g (8,33 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25,0 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu. Po 1 hodině je reakce skončena. Směs se pak vlije do 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí sraženina. Surová tuhá látka se odfiltruje, vysuší a překrystaluje, čímž se získá 1,89 g (5,3 mmolu)(výtěžek 64 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých jehliček o teplotě tání 212-214 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro C^HgClgNgOgS : C 47,34, H 2,27, N 7,89 % nalezeno: C 47,08, H 2,22, N 7,81 %
EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 5 %), 311/313/315 (M+ -CONH, 25 %), 193/195 (M+ -CONH, C^CIS, báze), a 145/147 (CgHgClOS). ’ήΝΜΚ (DMSO-dg): 6 8,38 (ΊΗ, d, J=1 Hz), 8,06 (1H, br s), 8,05 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,75 (1H, br s), 6,97 (1H, br d, J=8,5 Hz) a 5,94 (1H, br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3380, 3220 br, 1741, 1620, 1540, 1575, 1375, 1270, 1195 a 1180 cm“1.
Příklad 33
5-chlor-3-(5-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
2,44 g (15,0 mmolů) komečního vzorku kyseliny 5-chlor-2thiofenkarboxylové a 10 ml thionylchloridu se nechají reagovat postupem podle příkladu 32. Získá se 2,64 g surového 5-chIor-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě olejovité tuhé látky, která se pak přidá k 2,42 g (11,5 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 3,52 g (28,8 mmolu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu jako v příkladu 32. Zpracováním se získá 4,33 g vlhkého surového produktu.Sušením a překrystalováním se získá 2,99 g (8,42 mmolu) (výtěžek 73 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 220-222 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro c14H8C12N203S: C 47»34» H 2»27» N 7»89 % nalezeno: C 47,32, H 2,21, N 7,80 %
ÁCE/ZTMS (m/z): 354/356/358 (M+, 22 %), 311/313/315 (M+ -CONH, 60 %),
193/195 (M+ -CONH-C4H3C1S, báze), a 145/147 (CgHgClOS); 1HNMR (DMSO-dg): £ 8,31 (1H, d, J=3,5 Hz), 8,05 (1H, br s), 8,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (1H, br d, J=3,5 Hz), 6,89 (1H, br d, J=8 Hz) a
4,86 (1H, br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3640, 1745, 1640, 1565,
1380, 1355, 1280 a 805 em1.
Příklad 34
5-chlor-3-(3-brom-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 31 se 2,07 g (10,0 mmolů) kyseliny 3-brom-2-thiofenkarboxylové (připravené podle M.G. Reineckeho a kol., Synthesis, 327 (1980)) nechá reagovat s 1,1 ml (15,0 mmolů) thionylchloridu, čímž se získá 2,27 g surového chloridu kyseliny v podobě tuhé látky. Pak se 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidového roztoku 2,27 g (10,0 mmolů) 3-brom-2-thiofenkarbonylchloridu nechá podle příkladu 32 reagovat s 1,75 g (8,33 mmolů) 5-chIor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 3,05 g (25,0 mmolů) 4-(N,N-dimethyl amino)pyridinu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi se získá 3,28 g tmavě oranžové tuhé látky. Jejím prekrystalováním vznikne 1,63 g (4,08 mmolů) (výtěžek 41 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oranžové krystalické tuhé látky o teplotě tání 216-217 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro C^^HgBrClNgOgS: C 42,08, H 2,02, N 7,01 % nalezeno: C 42,15, H 2,05 N 7,00 %
ACE-EIMS (m/z): 398/400/402 (M+, 8 %), 355/357/359 (M+ -CHNO,
%), 276/278 (M+ -CHNO-Br, 13 %), 193/195 (M+ -CHN0-C4H3BrS,
%) a 69 (neznámý, báze); 1HNMR (DMSO-dg) keto-forma:^ 8,25 (1H, br s, zaměnitelný), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=
Hz), 7,81 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,54 (1H, br s, zaměnitelný),
7,21 (2H, m) a 5,70 (1H, br s, zaměnitelný); enolová forma: & 10,27 (1H, br s, zaměnitelný), 8,19 (1H, br s, zaměnitelný), 8,13 (ΊΗ, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J-5 Hz), 7,81 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,60 (1H, br s, zaměnitelný), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz) a 7,23 (1H, d, J=5 Hz); 13CNMR (DMSO-dg) : B 167,0, 162,2, 152,4, 134,6,
131,4, 130,2, 129,8, 127,6, 125,5, 124,9, 121,1, 116,0, 111,5 a 103,8 ; ič (KBr): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374,
1267 a 1196 cm”1.
Příklad 35
5-chIor-3-(4-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2,48 g (12,0 mmolů) kyseliny
4-brom-2-thiofenkarboxylové(připravené podle S.O. Lawessona, Arkiv. for Kemi., 11, str.317, 1957)) nechá za zahřívání reagovat s 10 ml thionylchloridu, čímž se získá 2,99 g 4-brom-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě tmavého oleje. Postupem podle příkladu 32 se tento chlorid kyseliny nechá reagovat s 2,11 g {10,0 mmolů) 5-chlor-2oxindol-l-karboxamidu a 3,67 g (30,0 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu v X,N-dimethylformamidu, čímž se získá 4,03 g surové oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním se získá 2,67 (5,68 mmolů) (výtěžek 66,8 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté krystalické látky o teplotě tání 217-219 °C (za rozkladu) (2-butanon). Analýza: Vypočteno pro C^HgBrClNgOgS: C 42,08, H 2,02, X 7,01 % nalezeno: C 42,07, H 2,00, N 7,04 %
EIMS (m/z): 398/400/402 (M+, 1 %), 355/357/359 (M+ -CHXO, 8 %),
193/195 (M+ -CHNO-C^HgBrS, báze); a 189/191 (C-H^rOS, 35 %);
1HNMR (DMSO-dg): č 8,41 (IH, d, J=l,6 Hz), 8,06 (IH, br d, J= 1,2 Hz), 8,05 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,86 (III, br s), 6,98 (IH, dd, J=S,5, 1,2 Hz) a 6,05 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr):3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 a 1180 cm”1.
Příklad 36
5-chlor-3-(5-brom-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2,07 g (10,0 mmolů) komerčně vyrobené kyseliny 5-brora-2-thiofenkarboxylové nechá reagovat s 10 ml thiony lchloridu, čímž se získá 2,35 g surového 5-brom-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě červeného oleje. Celé množství tohoto surového chloridu se nechá reagovat postupem podle příkladu 32 s 1,76 g (8,33 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25,0 mmolů) 4-(X,N-dimethylamino)pyridinu v 50 ml N,N.dimethy1formaraidu. Okyselením se vyloučí tuhá látka, která po překrystalování poskytla 1,77 g (4,43 mmolů) (výtěžek 53 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě červenohnědých krystalů o teplotě tání 228229 °C (tetrahydrofuran).
Analýza: Vypočteno pro C^HgBrCINgOgS: C 42,08, H 2,02, N 7,01 % nalezeno: C 42,25, H 1,97, N 6,77 %
ACE-EIMS (m/z): 397/399/401 (M+ 5 %), 354/356/358 (M+ -CHN0, 17 %) a 193/195 (M+ -C0NH-C4H3BrS, báze); 1HNMR (DMSO-dg: 8,19 (IH, d, J=4 Hz), S,OS (IH, d, J=8,5 Hz), 8,06 (IH, br s), 7,29 (IH, br d, J=4 Hz), 7,02 (IH, br d, J=8,5 Hz) a 6,24 (IH, br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3386, 3208 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 a 794 cm“1.
Příklad 37
5-chlor-3-(5-jod-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 1,96 g (7,72 mmolů) kyseliny 5-jod-2-thiofenkarboxylové, připravené podle příkladu 3, smísí s 10 ml thionylchloridu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Získá se 2,10 g surového 5-jod-2-thiofenkarbonyIchloridu v podobě žluté tuhé látky, která se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dime thylf ormamidu a vzniklý roztok se pomalu přidá ke 40 ml N,N.dimethyl formamidového roztoku 1,75 g (8,33 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamitto)pyridinu podle příkladu 32. Zpracováním reakční směsi se získá 3,18 g nečistého produktu v podobě oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním z tetrahydrofuranu se získá 1,47 g (3,29 mmolů) (výtěžek 40 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě jemných oranžových krystalů o teplotě tání 230-232 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^HgClNgOgS: C37,65, H 1,81, N 6,27 % nalezeno: C 37,93, H 1,73, N 6,13 %
EIMS (m/z)r 446/448 (M+ -CHNO, 13 %), 237 (C^JOS, 39 %). a 193/195 (M* -C0NH-C4H3JS, báze; . XHNMR (DMS0-d&): £ 8,05 (1H, ď, J= 8,5 Hz), 8,00 (1H, br s), 7,92 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,38 (1H, br d, J=4,0 Hz), 7,01 (1H, br d, J=8,5 Hz) a 5,37 (1H, br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 a 1373 cm1.
Příklad 38
5-chlor-3-(4,5-dibrom-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2,86 g (10,0 mmolů) komerčně vyrobené kyseliny 4,5-dibrom-2-thiofenkarboxylové přidá k 10 ml thionylchloridu, čímž se získá heterogenní směs. Zahřátím se reakční směs zhomogenizuje. Zahuštěním reakčního roztoku se získá 3,15 g surového 4,5-dibrom-2-thiofen-karbonyIchloridu jako hnědý olej. Surový chlorid kyseliny, rozpuštěný v 10 ml N,N-dimethylformamidu, se za podmínek popsaných v příkladu 32 přidá k 1,76 g (8,33 mmolů) 5-chlor-2-oxindoI-l-karboxamidu a 3,05 g (25,0 mmolů)
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu ve 40 ml N,N»N,N-dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi se získá 2,82 g oranžového tuhého produktu, který po překrystalování z 2-butanonu skýtá 1,61 g (3,37 mmolů) (výtěžek 40 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 229-231 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^H^BrgClNgO^S: C 35,14, H 1,47, N 5,85 % nalezeno: C 35,34', Η 1,34, N 5,66 %
ACE/EIMS (m/z): 476/478/482 (M+, 4 %), 433/435/437/439 (M+ -CHNO,
%), 267/269/271 (CgHBr-gOS, 28 %) a 193/195 (M+ -C0NH-C4H2Br2S, báze; ^HNMR (BMSO-dg):3 8,62 (IH, s), 8,14 (IH, br s), 8,05 (IH, d, J=8,5 Hz), 6,93 (IH, br d, J=8,5 Hz) a 6,86 (IH, br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3397, 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 a 816 cm“1.
Příklad 39
5-chlor-3-(4methylthio-2-thenoy1)-2-oxindol-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkla-du 32. Reakcí 1,74 g (10,0 mmolů) kyseliny 4-methylthio2-thiofenkarboxvlové (připravené jak popsáno v příkladu 28) s 10 ml thionylchloridu se získá 2,02 g 4-methylthio-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě žluté tuhé látky. Tento chlorid kyseliny se nechá reagovat s 1,75 g (8,33 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 3,05 g (25 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, jak popsáno v příkladu 32. Zpracováním reakční směsi se získá 4,56 g oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním se získá
1,40 g (3,82 mmolu) (výtěžek 46 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutěoranžové tuhé látky o teplotě tání 216-219 °C (tetrahydrofuran).
Analýza: Vypočteno pro C^-H^^ClN^OgS^ : C 49,11, H 3,02, N 7,64.% nalezeno: C 49,06 H 3,09, N 7,53 %
EIMS (m/z): 366/368 (M+, 6 %), 323/325 (M+ -CONH, 20 %) , 193/195 (M+ -C0NH-C-HgS2, 43 %), 157 (CgHgOSg, 66 %) a 130 (CgHgSg, báze); ^NMR (DMSO-dg) : £ 8,09 (IH, d, J= 8,5 Hz), 8,05 (IH, br s), 7,96 (IH, br s), 7,51 (IH, br s), 7,08 (IH, br d, J=8,5 Hz), 6,16 ' (IH, br s, zaměnitelý) a 2,52 (3H, s); IČ (KBr): 3387, 3220 br,
1741, 1616, 1588, 1376, 1195 a 1185 cm1.
Příklad 40
5-chlor-3-(5-methylthio-2-thenoy1)-2-oxindol-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. 1,74 g (10,0 mmolů) kyseliny 5-methylthio-2-thiofenkarboxylové (připravené podle D.W.Knighta a kol., J. Chem Soc. P.T.I.
str. 791 (1983)), se přemění v 1,93 g příslušného chloridu kyseliny reakcí s 10 ml thiony Ichloridu. Tento chlorid kyseliny se nechá přímo reagovat s 1,75 g (8,33 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-lkarboxamidu v přítomnosti 3,05 g (25 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, jak popsáno v příkladu 32. Zpracováním vodného roztoku se získá 3,02 g oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním z tetrahydrofuranu sc získá 1,31 g (3,57 mmolu) (výtěžek 43 %) čistého 5-chlor-3-(5-methylthio-2-thenoy1)-2-oxindoI-l-karboxamidu v podobě oranžové tuhé látky. Při stanovení teploty tání tato látka nejprve taje při 180 °C, avšak po ztuhnutí při opětném stanovení taje při 247-250 °C (za rozkladu).
Analýza: Vypočteno pro ^ΗιιΟΙ^Ο^: C 49,11, H 3,02, N 7,64 nalezeno: C 48,92, H 2,98, N 7,52
EIMS (m/z): 366/368 (M+, 16 %), 323/325 (M+ -CONH, 23 %), 193/195 (M+ -CONH-C5HgS2, 30·%), 157 (CgHgOSg, 83 %) a 130 (C5H6S2. báee; ^INMR (DMSO-dg): Ó 8,11 (ÍH, d, J=3,9 Hz), 8,09 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 7,96 ClH, br s), 7,12 (ÍH, br d, J=3,9 Hz), 7,08 ClH, br m), 5,43 (ÍH, brs) a 2,63 (3H, s); IČ (KBr): 3362, 3191 br, 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 a 1190 cm”1.
Příklad 41
5-chlor-3-(3-methoxy-2-thenoy1)-2-oxind o1-1-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2,00 g (12,69 mmolu) kyseliny
3-raethoxy-2-thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronovvitze, Arkiv. for Kemi. 12, str. 239 (1958)) nechají reagovat s 10 ml thionyIchloridu. Odpařením nadbytku thionyIchloridu se získá 2,17 g 3-methoxy-2-thiofenkarbonyIchloridu v podobě krystalické tuhé látky o teplotě tání 86-88 °C. Tento chlorid kyseliny se postupem podle příkladu 32 nechá reagovat s 2,16 g (10,24 mmolu) 5-chlor2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 3,30 g (27 mmolů) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu. Reakce se ukončí přidáním vodné kyseliny a po následném sfiltrování se získá žlutá tuhá látka, která po přečištěním překrystalováním skýtá 1,04 g (2,96 mmolu) (výtěžek 29 %) 5-chlor-3-(3-methoxy-2-thenov1)-2-oxindo 1-1-karboxamidu v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 272-274 °C (kyselina octová) Analýza: Vypočteno pro Cj-H^ClN^S: C 51,36, H 3,16, N 7,99 % nalezeno: C 50,97, H 3,20, N 7,81 %
EIMS (m/z): 350/352 (M+, 13 %), 307/309 (M+ -CONH, 21 %), 193/195 (M* -CONH-Cj-HgOS, 92 %), 141 (CglIgOgS, 78 %), a 114 (C-HgOgS, báze); XHNMR (DMSO-dg) : í 8,26 (III, br s), 8,13 (IH, d, J=
Hz), 7,92 (IH, d, J=5 Hz), 7,69 (IH, br s), 7,56 (IH, br s, zaměnitelný), 7,23 (IH, dd, J= 8, 15 Hz), 7,19 (IH, d, J=5 Hz) a 3,88 (3H, s); IČ (KBr): 3375, 3230 br, 1745, 1574, 1383 a 1074 cm1.
Příklad 42
5-chlor-3-(4-methoxy-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. 1,30 g (8,22 mmolů) kyseliny 4-methoxy-2-thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronowitze, Arkiv. for Kemi. 12, str. 239 (1958)) se přemění reakcí s 10 ml thionylchloridu v 1,19 g čistého chloridu kyseliny o teplotě tání 58-60 °C za tlaku 4 Pa. Vzniklý chlorid kyseliny se nechá reagovat s 1,18 g (5,61 mmolů) 5-chIor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,73 g (14,15 mmolů)
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá po okyselení reakční směsi 1,88 g surového produktu. Překrystalováním se získá 1,39 g (3,96 mmolů) (výtěžek 71 %) čistého 5-chlor-3-(4-raethoxy-2-thenoy1)2-oxindol-l-karboxamid v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 221-223 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C^gH^^ClNgO^S: C 51,36, H 3,16, N 7,99 % nalezeno: C 51,16, H 3,11, N 7,84 %
EIMS (m/z): 350/352 (H+, 27 %), 307/309 (M+ -CONH, 71 %), 193/195 . (M+ -CONH-CgHgOS, báze). 141 (CgH^S, 52 %) a 114 (CgHgOgS, 50 %); 1HNMR (DMSO-dg): (Γ 8,08 (IH, d, J=8 Hz), 7,92 (IH, br s), 7,76 (IH, br s), 7,10.(lH, br'd, J=8 Hz), 6,93 (IH, brs), 5,36 (IH, br s, zaměnitelný) a 3,80 (3H, s); IČ (KBr): 3388, 3216 br, 1746, 1613, 1588, 1378 a 1189 cm1.
Příklad 43
5-chlor-3-(5-methoxy-3-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 10 ml thioylchloridu s 1,75 g (11,06 mmolů) kyseliny 5-methoxy-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Siceho, J. Am. Chem. Soc. 75, str. 3697 (1953)) se získá 1,83 g příslušného chloridu kyseliny v podobě hnědého oleje. Reakcí 5-methoxy49
2-thiofenkarbonylchloridu s 1,82 g (8,63 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 2,66 g (21,76 mmolu) 4-(N,N-dime thylamino)pyridinu se získá 3,11 g surového produktu v podobě žluté tuhé látky. Překrystalováním z kyseliny octové vznikne 0,87 g čistého 5-chlor-3-(5-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 180-182 °C.
Analýza: Vypočteno pro j^H^^ClNgO^S: C 51,36, H 3,16, N 7,99 % nalezeno : C 51,15, H 3,07, N 7,77 %
EIMS (m/z): 350/352 (M+, 22 %), 307/309 (M+ -CONH, 81 %), 193/
195 (M+ -CONH-CgHgOS, 75 %), 141 (CgHgOgS, 98 %) a 114 (CgHgOgS, . báze); (DMSO-dg)m £ 8,11 (1H, ď, J=8,5 Hz), 8,04 (1H,.brs),
7,90 (1H, br s), 7,12 (1H, br s), 6,52 (1H, br s), 4,92 (1H, br s) a 4,0 (3H, a); IČ (KBr): 3393, 3200 br, 1755, 1605, 1585, 1544, 1489, 1423, 1301 a 1052 cm1.
Příklad 44
5-chlor-3-(5-ethoxy-2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 1,39 g (8,07 g mmolu) kyseliny 5-ethoxy-2thiofenkarboxylové (připravené podle J. Siceho, J. Am. Chem. Soc.
75, str. 3697 (1953)) s 10 ml thionylchloridu se získá 1,05 g (5,51 mmolu) (výtěžek 68 %) čistého chloridu kyseliny po předestilování (teplota tání 72-75 °C/13 Pa) v podobě nízkotající tuhé látky. Acylací 0,94 g (4,46 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu působením 1,02 g (5,35 mmolu) 5-ethoxy-2-thiofenkarbonylchloridu v přítomnosti 1,37 g (11,23 mmolu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu se získá 1,50 g surové žluté tuhé látky, jejímž překrystalováním z kyseliny octové se připraví 0,20 g (0,55 mmolu) (výtěžek 12 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 183-185 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gH^gClNgO^S: C 52,67, H 3,59, N 7,68 % nalezeno: C 52,70, H 3,49, N 7,60 %
EIMS (m/z): 364/366 (M+, báze), 321/323 (M+ -C0NH„ 80 %), 193/
195 (M+ -CONH-CgHgOS, 74 %), · 155 (C^OgS, 72 %) a 128 (CgHgOS,
%); hlNMR (DMSO-dg): $ 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,04 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 6,50 (1H, br s), 4,63 (1H,.br s, zaměnitelný), 4,26 (2H, br q, J=7 Hz) a 1,40 (3H, t, J=7 Hz);
IČ (KBr): 3394, 3209 br, 1752, 1609, 1585, 1481, 1375, 1352 a 1296
Příklad 45
5-chlor-3-(4-acetoxy-2-thenoyl) -2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví zvěděná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 15 ml thionylchloridu s 3,58 g (19,23 mmolů) kyseliny 4-acetoxy-2-thiofenkarboxylové (připravená podle F. Bohlmanna a kol., Chem.Ber. 106, str. 496 (1973)) se získá žlutá olejovitá kapalina. 3,32 g (16,22 mmolů) vzniklého 4-acetoxy-2-thiofenkarbonylchloridu se nechá reagovat se 2,85 g (13,52 mmolů) 5-chlor2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 4,16 g (34,07 mmolů) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu, čímž se získá 5,40 g surového žlutého produktu. Překrystalováním z kyseliny octové vznikne 4,18 g (11,02 mmolů) (výtěžek 82 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 222-224 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gH^^ClNgOgS: C 50,73, H 2,93, N 7,40 % nalezeno: C 50,53, H 2,89, N 7,22 %
EIMS' (m/z): 378/380 (M*, 3 %), 335/337 (M* -CONH, 12 %), 293/295 (M+ -C0NH-C0CH2, 9%), 193/195 (M+ -CONH-CgHgOgS, báze), 169 (C^-OgS, 24 %) a 127 (CgHgOgS, 71 %); 1HHMR (DMSO-dg): 5 8,15 (IH, d, J=
I, 5 Hz), 8,07 (IH, d, J=S,5 Hz), 8,01 (IH, br s), 7,52 (IH, br s), 7,03 (IH, br d, J=8,5 Hz), 5,03 (IH, br s, zaměnitelný) a 2,29 (3H, s); IČ (KBr): 3389, 3217 br, 1773, 1742, 1618, 1589, 1369 a 1210 cm1.
Příklad 46
5-chlor-3-(5-acety 1-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkla du 32. V prvním stupni se na 2,0 g (11,75 mmolů) kyseliny 5-acetvl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle S.F. Thamese a kol.,
J. Het. Chem. 3 , str.104 (1966)) působí 15 ml thionylchloridu. Odpařením nadbytku thionylchloridu vznikne gumovitý zbytek, který se rozetře s chloridem uhličitým, čímž se získá 0,92 g (4,88 mmolů) (výtěžek 42 %) 5-acetyl-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě světle oranžové tuhé látky o teplotě tání 78-80 °C. Pak se nechá 0,90 g (4,77 mmolů) vzniklého chloridu kyseliny reagovat s 0,83 g (3,95 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,22 g (9,97 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá 1,42 g (3,91 mmolů) (výtěžek 99 %)čisté v záhlaví uvedené sloučeniny okyselením reakčního roztoku a vysušením vyloučeného produktu v podobě oranžově žluté tuhé látky o teplotě tání 218-221 °C.
Analýza: Vypočteno pro Cj^ppClNgOiS: C 52,97, H 3,06, N 7,72 % nalezeno: O 52,76, H 3,01, N 7,59 %
EliíS. (m/z): 362/364 (M+, 1 %), 319/321 (M+ -CONH, 7 %), 193/195 (M+ -C0NH-C6H60S, 58 %) a 153 (C7K-02S, báze); 1HNMR (DMSO-dg) :
8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=4 Hz), 8,01 (1H, br d,
J=l,5 Hz), 7,92 (1H, d, J=4 Hz), 7,07 (1H, dd, J=S,5, 1,5 Hz), 5,22 (1H, br s, zaměnitelný) a 2,60 (3H, s); IČ (KBr): 3379, 3170 br, 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354, 1263 a 1194 cm“1.
Příklad 47
5-chlor-3-(4-methylsulfony1-2-thenoy1)-2-oxindo1-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 10 ml thionylchloridu s 1,39 g (6,7 mmolů)
4-methylsulfony1-2-thiofenkarboxylovou kyselinou (připravenou podle F. Arndta a kol., Chem. Ber. 94, str.1757 (1961)) vznikne 1,54 g surového chloridu kyseliny jako tuhá látka. Veškeré množství vzniklého 4-methylsulfony1-2-thiofenkarbonylchloridu se nechá reagovat s 1,28 g (6,1 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxaniidu v přítomnosti 2,24 g (18,3 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu. Okyselením se vyloučí 2,28 g surového produktu v podobě oranžové tuhé látky. Překrystalováním z 2-butanonu se získají dvě várky mírně nečistého žlutého krystalického produktu o celkové hmotnosti 2,18 g. Dalším překrystalováním se získá 1,19 g (2,98 mmolů) (výtěžek 49 %) čistého 5-chlor-3-(4-methylsulfony1-2-thenoy1)-2-oxindo1-1-karboxamidu v podobě žlutéch krystalů o teplotě tání 228-230 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro jClNgO-Sg : C 45,17, H 2,78, N 7,02 % nalezeno: C 45,05, H 2,68, N 6,83 %
EIMS. (m/z): 398/400 (M+, 3 %), 355/357 (M+ -CHNO, 24 %), 193/195 (M+ -CHN0-C5H&02S2, báze) a 189 (CgHgOgSg? 39 %); ^HNMR (DMSO-άθ): á 8,83 (lH,d, J=1 Hz), 8,43 (III, br s), 8,12 (1H, br d, J=l,5 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,5 Hz), 5,05 (1H, zaměnitelný) a 3,24 (3H, s); IČ (KBr): 3380, 3206 br, 3084, 1732, 1574, 1311 a 1138 cm“1.
Příklad 48
5-chlor-3-(5-methylsulfony1-2-thenoyl)-2-oxindo1-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. 2,06 g (10,0 mmolů) kyšeliny 5-methylsu lfony1-2-thio-. fenkarboxylové (připravené podle J. Cymerman-Craiga a kol., J.Chem, Soc. str.237 (1954) se nechá reagovat s 10 ml thionylchloridu, čímž se získá 2,14 g surového chloridu kyseliny v podobě tuhé látky. Reakcí 1,75 g (8,33 ramolu) 5-chlor-2-oxindoI-l-karboxamidu s 5-methylsulfony1-2-thiofenkarbonylchloridem v přítomnosti 3,05 g (25,0 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu vznikne 3,17 g surového produktu po okyselení reakční směsi. Jediným překrystalováním z kyseliny octové se získá 2,31 g (5,80 mmolů) (výtěžek 70 %) čistého 5-chloř-3-(5-methylsulfony1-2-thenoy1)-2-oxindo1-1-karboxamiduv podobě tmavě oranžové tuhé látky o teplotě tání 212-214 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^-H^jClN^O^S2 : C 45,17, K 2,78, N 7,02 % nalezeno: C 45,15, H 2,78, N 6,75 %
EIMS (m/z): 398/400 (M+, 2 %), 355/357 (M+.-CHN0, 21 %), 193/195 (M+ -CíIN0-C_H6C2S2 , báze) a 189 (ΟθΕ-Ο^, j23 %); ΧΗΝ3® (DMSO-dg) :
$ 8,34 (IH, d, J=4 Hz), 8,06 (IH, d, J=l~5 Hz), 7,99 (IH, d, J=
8,5 Hz), 7,69 (IH, br d, J=4,0 Hz), 6,89 (IH, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,76 (IH, br s, zaměnitelný) a 3,32 (3H, s); IČ (KBr): 3333,
3162 br, 1732, 1580, 1318 a ŮŮ4S cm
Příklad 49
5-chlor-3-[5-(Ν,Ν-dimethylsulfonamido)-2-thenoyl]-2-oxind ol-I-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 10 ml thionylchloridu s 2,35 g (10,0 mmolů)
5-(N,N-dimethylsulfonamido)-2-thiofenkarboxylové kyseliny (připravené jak popsáno v příkladu 29) se přippraví 2,58 g nečistého chloridu kyseliny v podobě tuhé látky. 2,54 g 5-(N,N-dimethyIsulfonamido)-2-thiofenkarbonylchloridu se nechá reagovat s 1,75 g (8,33 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu za použití nadbytku (3,05 g, 25,0 mmolů) 4-(N,N-dimethylamido)pyridinu, čímž se získá
3,55 g surového produktu v podobě oranžové tuhé látky. Překrystalováním surového produktu se získá 2,40 g (5,61 mmolů) (výtěžek 67 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 227-230 °C (2-butanon) v podobě žlutavě oranžové tuhé látky.
Analýza: Vypočteno pro C^gH^^ClNjOgSg: C 44,91, H 3,30, N 9,82 % nalezeno:; C 45,02, H 3,26, N 9,62 %
EIMS (m/z): 427/429 (M+, 2 %), 384/386 (M+ -CHNO, 18 %), 218 (C7HgN03S, 26 %) a 193/195 (M+ -CHN0-CgHgN02S2, báze); 1HNMR (DMSO-dg): £ 8,50 (IH, d, J=3,9 Hz), 8,13 (IH, d, J=l,5 Hz), 8,06 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,60 (IH, d, J=3,9 Hz), 6,96 (IH, dd, J=8,5,
1,5 Hz), 5,65 (IH, br s, zaměnitelný) a 2,71 (6H, s) ; IČ (KBr):
3454 br, 3336, 1729, 1595, 1566, 1335, 1209 a 1155 cín1.
- 53 Příklad 50
5-chlor-3-(4-methoxymethyl-2-thenoyI)-2-oxindo1-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Na 1,40 g ('8,13 mmolú) kyseliny 4-methoxymethyl-2thiofenkarboxylové (připravené podle N. Němce a kol., Coll. Czech. Chem. Comm. 39, str. 3527 (1974)) se působí 10 ml thionylchloridu, čímž se získá surový chlorid kyseliny. Frakcionovanou destilací se oddělí 0,89 g čistého 4-methoxymethy1-2-thiofenkarbonylchloridu o teplotě varu 65-67 °C (za tlaku 6,66 Pa). Reakcí 0,8S g (4,61 mmolú) chloridu kyseliny s 0,81 g (3,84 mmolú) 5-chIor-2-oxindol1-karboxamidu v přítomnosti 1,18 g (9,67 mmolú) 4-(N,N-dimethylamino)pvridinu se okyselením reakčního roztoku získá 1,27 g oranžové tuhé látky. Jejím překrystalováním a následným chromatografickým přečištěním na silikagelu se získá 0,32 g (0,88 mmolú) (výtěžek 23 %) čistého 5-chlor-3-(4-methoxymethy1-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě zelenožluté tuhé látky o teplotě tání 193-195 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gHjgClNgO^S: C 52,67, H 3,59, N 7,68 % nalezeno: C 51,56, H 3,38, N 7,51 %
EIMS fm/z) : 364/366 (M+, 21 %), 332/334 (M+-CH30H, 12 %) , 321/323 (M+ -CHNO, 20 %), 289/291 (M+ -CHNO, -CHgOH, 56 %) , 193-195 (M+ -CHNO-CgHgOS , báze) a 155 (C^OgS, 44 %); 1HNMR (DMSO-dg) : 8 8,09 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,98 (IH, br s), 7,90 (IH, br s), 7,71 (IH, br s), 7,10 (IH, br ds, J=8,5 Hz), 4,86 (IH, br s, zaměnitelný), 4,42 (2H, s) a 3,30 (3H, s); IČ (KBr): 3391, 3222 br, 1744, 1615, 1587, 1574, 1380 a 1195 cm1.
Příklad 51
5-chlor-3- (5-methoxymethy 1-2-thenoyl)-2-oxindo1-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. 2,06 g (11,96 mmolů) kyseliny 5-methoxymethy1-2-thiofenkarboxylové (připravené podle M. Jandy a kol., Czech. Chem,
Comm. 27, str.1191 (1962)) se zahřívá se 20 ml thionylchloridu.
Po skončení reakce se nadbytek thionylchloridu odpaří a zbytek se předestiluje, čímž se získá 1,83 g (9,60 mmolů) (výtěžek 80 %) čistého 5-methoxvmethyl-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny o teplotě varu 62-67 °C (za tlaku 6,66 Pa). Reakcí takto vzniklého chloridu kyseliny s 1,68 g (8,00 mmolů) 5-chlor-2-oxindoI-l-karboxamiďu v přítomnosti 2,46 g (20,16 mmolů)
4- (Ν,Ν-ďimethylamino)pyridinu se po okyselení reakční směsi získá 2,61 g oranžové tuhé látky. Překrystalováním tohoto produktu vznikne 0,98 g (2,69 mmolů) (výtěžek 34 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě hnědé tuhé látky o teplotě tání 203-205 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro C^gH^gCl^O^S:: C 52,67, H 3,59, N 7,68 % nalezeno: C 52,88, H 3,64,. N 7,55 %
EI3ÍS (m/z): 364/366 (M+, 19 %) , 321/323 (M+ -CHNO, 27 %), 289/291 (lf -CHNO-CH3OH, 20 %), 193/195 (M+ -CHNO-CgHgOS, báze) a 155 (C7H7C2S, 76 %); ^NMR (DMSO-άθ) : $ 8,08 (1H, d, J=S,5 Hz), 7,87 1 nebo 2H, br s), 7,10 (1 nebo 2H, br s), 4,89 (1H, br s, zaměnitelný), 4,63 (2H, s) a 3,32 (3H, s); IČ (KBr): 3382, 3205 br,
1752, 1605, 1584 a 1287 cm1.
Příklad 52
5- chlor-3-(5-N,N-dimethylkarbamido-2-thenoy1)-2-oxindo1-1-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 1,25 g (6,27 mmolů) kyseliny 5-[(Ν,Ν-ďimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 5) přemění v 1,32 g (6,08 mmolů) (výtěžek 97 %) příslušného chloridu kyseliny o teplotě tání 109-111 °C reakcí s nadbytkem thionylchloridu. Reakcí vzniklého 5-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarbonylchloridu s 1,06 g (5,05 mmolů) 5-chlor-2-oxindo1-1-karboxamidu v přítomnosti 1,56 g (12,73 mmolů)
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu se po okyselení reakční směsi získá oranžová tuhá látka. Jejím překrystalováním z kyseliny octové se získá 0,80 g (2,05 mmolu) (výtěžek 40 %) čisté v záhlaví uvedené, sloučeniny v podobějoranžové tuhé látky o teplotě tání 219-220 °C. Analýza : Vypočteno pro C^^H^ClNgO^S: C 52,11, H 3,60, N 10,72 % nalezeno: C 51,85, H 3,49,.N 10,42 %
EIMS. (m/z): 391/393 (M+, 6 %), 348/350 (M+ -C0MI, 10 %), 193/195 (M+ -C0NH-C7HgN0S, báza) a 182 (CgHgN02S, 56 %); 1HNMR (DMSO-dg):
<F 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,96 (1H, br s), 7,48 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,20 (1H, br s, zaměnitelný) a 3,13 (6H, br s); IČ (KBr): 3372, 3224, 1726, 1603,
1392 a 1193 cm1.
Příklad 53
5-chlor-3- (3-f luor-2-1 helioví) -2-ox indol-1-karboxamid
Nadbytek thiony Ichloridu (3,0 ml, 41,1 mmolu) se nechá s 0,89 g (6,10 mmolu) kyseliny 3-fIuor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle C. Corrala a kol., Heterocvcles 23, str.1431 (1985) regovat v 10 ml toluenu postupem podle příkladu 31. Vznikne příslušný chlorid kyselinyv podobě žluté olejovité kapaliny. Tato se rozpustí ve 3 ml N, N-d ime thy lformamidu a nechá se reagovat s 1,28 g (6,10 mmolu) 5-chIor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,64 g (13,42 mmolu) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu v 5 ml N,N-dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi se získá 1,7 g žluté tuhé látky, jejímž překrystalováním vznikne 0,65 g (výtěžek 31 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutéch jehliček o teplotě tání 235-240 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C^HgClFJígOgS: C 49,64, H 2,38, N 8,27 % nalezeno: C 49,64, II 2,32, N 8,43 %
ACE/EIMS (m/z): 338/340 (M+, 10 %), 295/297 (M+ -CHNO, 45 %), 193/ 195 (M+ -CHNO-C^HgFS, báze) a 129 (C^FOS, 70 %} ; ^NMR (DMSO-dg): δ 9,15 (1H, br s, zaměnitelný), 8,28 (1H, br s, zaměnitelný), 8,10 (ΊΗ, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J=5,2, 4,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=
1,5 Hz), 7,60 (lH,br s, zaměnitelný), 7,21 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz) a 7,11 (1H, d, J=5,2 Hz). 13CNMR (DMSO-dg): 5 167,1, 160,2, 158,1 a 154,6, 152,6, 134,2, 129,2, 127,6, 125,4, 125,2, 120,8, 117,4, 115,9, 114,9 a 114,7, a 103,0; IČ.(KBr): 3400, 3240 br, 1750, 1625, 1585, 1390, 1290, 1205 a 820 cm1.
Příklad 54
5-chlor-3-(3-methylthio-2-thenoyl)-2-oxind ol-l-karboxamid
2,61 g (15,0 mmolů) kyseliny 3-methylthio-2-thiofenkarboxylové (připravené podle A.J. Carpentera a kol., Tetrahedron Letters 26, str.1777 (1985)) se nechá reagovat s 10 ml thionylchloridu čímž se získá 2,83 g surového 3-methylthio-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě světle žluté tuhé látky. Vzniklý chlorid kyseliny se pak nechá reagovat s 2,57 g (12,2 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-lkarboxamidu v přítomnosti 4,47 g (36,6 mrnolu) 4-(N,N-dimethylamino)· pyridinu, jak popsáno v příkladu 32, čímž se získá 3,73 g surového produktu v podobě oranžové tuhé látky, která po částečném přečištění překrystalováním z 2-butanonu skýtá 1,44 g zelenavě žluté tuhé látky. Dalším překrystalováním z ethylacetátu se získá 0,92 g (2,51 mrnolu) (výtěžek 21 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky, která nejprve taje při teplotě 178 °C, načež po ztuhnutí má tepltu tání nad 275 °C (za rozkladu).
Analýza: Vypočteno pro C^gHijClNgOjjS,,: C 49,11, H 3,02, N 7,64 % nalezeno: C 49,22, H 2,98, N 7,57 %
EIMS (m/z): 366/36S (M+, S %), 193/195 (M+ -CONH-CgHgSg, 48 %),
157 (CgH-OSg, 92 %) a 130 (C-HgSg, báze); ^NMR (DMSO-dg) 8,26 (IH, br s, zaměnitelný), 8,11 (IH, d, J= 8,5 Hz), 7,87 (IH, d, J=
4,5 Hz), 7,71 (IH, br s), 7,58 (IH, br s, zaměnitelný), 7,26 (IH, d, J=4,5 Hz), 7,21 (IH, br ď, J=8,5 Hz) a 2,43 (3H, s) ; IČ (KBr): 3388,. 3198 br, 1727, 1670, 1611, 1571, 1367, 1265, 1191 a 805 cm1.
Příklad 55
5-chlor-3-(4-acetyI-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxaraid
0,78 g (4,59 mrnolu) kyseliny 4-acety1-2-thiofenkarboxylové (připravené podle H. Satonaky, Bull. Chem. Soc. Japan 56, str.
2463 (1983)) se za míchání v atmosféře argonu nechá při teplotě místnosti reagovat s 0,95 g (5,85 mrnolu) 1,1'-karbonyldiimidazolu v 10 mo N,N-dimethylformamidu. Po dvou hodinách se reakční směs přenese do kapací nálevky a pomalu se přidá k suspenzi 0,88 g (4,18 mrnolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,38 g (11,28 mrnolu) 4(N,N-dimethylamino)pyridinu ve 30 ml N,N-dimethylformamidu za míchá ní při teplotě 5 C (ledová lázeň) v atmosféře inertního plynu.
Směs se míchá 15 minut po skončení přídavku při teplotě 5 °C, načež se v míchání pokračuje 24 hodiny při teplotě místnosti. Vlitím reakční směsi do 110 ml 0,3 N kyseliny chlorovodíkové se vyloučí zelenavě žlutá tuhá látka. Odfiltrováním a následným promytím nejprve 3 N kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou se získá surový produkt, který se dvakrát překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 0,34 g (0,94 mmolu) (výtěžek 22 %) čistého 5-chlor-3-(4acetyI-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě zelenavě žluté solvátované komplexní sloučeniny s 0,2 ekvivalenty kyseliny octové; teplota tání komplexní sloučeniny: 230-233 °C.
Analvza: Vypočteno pro Cj.C1N„O4S x0,2 C H 0 :
C 52,55, H 3,17, N 7,47 % nalezeno: C 52,24, H 2,8S, N 7,61 %
EIMS (m/z): 362/364 (M+,9 %), 319/321 (M+ -CONH, 43 %), 193/195 (M+ -CONH-CgHgOSr báze) a 153 (C^gCgS, 79 %); ^NMR (DMSO-dg) : í 8,64 (1H, br s), 8,47 (1H, d, J=l,3 Hz), 8,07 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,00 (1H, brs), 7,07 (1H, br ď, J=S,5 Hz), 5,94 (1H, br s, zaměnitelný) a 2,52 (3H, s); IČ (KBr): 3387, 3230 br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 1384, 1272 a 1192 cm1.
Příklad 56
5-chlor-3-(4-methylsulfiny1-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylací 1,64 g (8,6 mmolu) kyseliny 4-methylsulfiny1-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 1) za použití 1,55 g (10,0 mmolů) 1,l*-karbonyldiimidazolu se získá příslušný reaktivní acyliraidazolový meziprodukt, který se použije přímo pro reakci s 1,65 g (7,8 mmolu) 5-chlor-2-oxindo1-1-karboxamidu v přítomnosti 2,87 g (23,5 mmolu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá surový žlutý produkt. Jeho rozetřením s 2-butanonem se získá 1,67 g (4,36 mmolu) (výtěžek 56 %) čistého 5-chlor-3-(4methylsulfinyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 204-206 °C.
Analýza: Vypočteno pro C 47,06, H 2,90, H 7,32 nalezeno: C 47,11, H 2,91, N 7,27
EIMS (m/z): 382/384 (M+, 7 %), 339/341 (M+ -CHNO, 16 %), 193/195 (M+ -CHNO-CgHgOSg, báze) a 173 (CgHgOgSg, 31 %); 1HNMR (DMSO-dg): 8,36 (1H br s), 8,27 (1H, br s), 8,11 ClH, d, J=8,5 Hz), 7,99 (1H, br s), 7,13 (1H, br d, J=8,5 Hz) a 2,88 (3H,.s); 3385, 3220 br, 1721, 1612, 1573, 1376 a 1193 cm1.
IČ (KBr):
Příklad 57
5-chlor-3-(5-sulfonamido-2-thenoy1) -2-oxindol-l-karboxamid
1,48 g (7,2 mmolu) kyseliny 5-su lfonamido-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsání v příkladu 30) se přemění v aeylovaný imidazol reakcí s 1,39 g (8,6 mmolu) l,l*-karbonyIdiimidazolu. Na vzniklý acylimidazol se působí přímo 1,26 g (6,0 mmolů) 5-chlor2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 2,2 g (1S,O mmolů) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu, čímž se získá 2,34 g surové oranžové tuhé látky. Překrystalováním z kyseliny octové vznikne 1,22 g (3,05 mmolu) (výtěžek 51 %)čistého 5-chlor-3-(5-sulfonamido-2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamidu v podobě žlutozelené tuhé látky o teploté táni 227-229 °C.
Analýza: Vypočteno pro: C^ř/gClN/O-S^: C 42,06, H 2,52, N 10,51 nalezeno: C 41,78, H 2,48, N 10,15
EIMS (m/z): 399/401 (M+, 2 %), 356/358 (M+~CHNC, 23 %), 193/195 (M+-CHN0-C4H_N02S2, báze) a 190 (Cg^NO^, 53%); 1HN3ffi (DMSO-dg):
8,23 (ÍH, d, J=4 Hz), 8,05 (1H, br d, J=l,5 Hz), 8,02 (ÍH, d, J=S,5 Hz), 7,71 (br s, zaměnitelný), 7,49 (ÍH, d, J=4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=S,5, 1,5 Hz) a 5,56 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr):
3393, 3250, 3109 br, 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 a 1150 cm1.
Příklad 58
5-chlor-3-(5-(N-methylsulfonamido)-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylací 2,21 g (10,0 mmolů) kyseliny 5-(N-methylsulfonamido)-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu
2) za použití 1,95 g (12,0 mmolů) 1,1'-karbonyIdiimidazolu ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se získá příslušný acylimidazolový meziprodukt. Reakční směs se přenese do kapací nálevky a pomalu přidá k 1,75 g (8,33 mmolu) 5-chlor-2-oxindoI-l-karboxamidu ve 40 ml N,N-dimethylformamidu s 3,05 g (25,0 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vylouží 2,96 g žlutěoranžcvé tuhé látky, jejímž překrystalováním z kyseliny octové se získá 1,90 g (4,59 mmolu) (výtěžek 55 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 225-227 °C.
Analýza: Vypočteno pro C15H12ClNgO_S2: C 43,53, H 2,92, N 10,15 % nalezeno: C 43,49, H 2,86, N 10,15 %
EIMS (m/z): 413/415 (M+, 2 %), 370/372 (M+-CHN0, 20 %), 205 (C6H7N03S2, 68 %) a 193/195 (M+-CHN0-C5H7N02S2, báze); ’ήΝΜΒ (DMSO-dg): 8,32 (IH, d, J=4 Hz), 8,08 (IH, d, J=l,5 Hz), 8,05 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,71 (br s, zaměnitelný), 7,53 (IH, d, J=4 Hz), 6,97 (IH, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,77 (IH, br s, zaměnitelný) a 2,54 (3H, s); IČ (KBr): 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 a 1151 cm“1.
Příklad 59
5-chlor-3-(5-karboxy-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 1,00 g (5,81 mmolů) technické kyseliny 2,5-thiofendikarboxylové se nechá reagovat s 1,88 g (11,62 mraolu) l,l*-karbonyldiimidazolu v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž se získá aktivovaný acylimidazol, který se pomalu přidá k 1,11 g (5,28 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,92 g (15,68 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž se po okyselení reakční směsi získá žlutozelená tuhá látka. Konečného přečištění se dosáhne z horké suspenze v záhlaví uvedené sloučeniny v kyselině octové, čímž se získá 1,51 g (4,14 mmolů) (výtěžek 78 %) 5chlor-3-(5-karboxy-2-thenoyΌ-2-οχindol-1-karboxamidu v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 274-278 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gHgClNgOgS : C 49,39, H 2,49, N 7,68 % nalezeno: C 49,19, H 2,45, N 7,38 %
EIMS (m/z): 364/366 (M+, 17 %), 321/323 (M+-CHNO, 73 %), 193/195 (M+-CHN0-C5H402S, 98 %) a 186 (neznámý, báze); ^NMR (DMSO-dg):
£ 8,10 (IH, d, J=4 Hz), 8,09 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,03 (IH, br d, J=l,5 Hz), 7,74 (IH, d, J=4 Hz) a 7,08 (IH, dd, J=8,5, 1,5 Hz);
IČ (KBr): 3388, 3276 br, 1718, 1695, 1551 a 1273 cm“1.
Příklad 60
5-chlor-3-(4-methoxykarbony1-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. K roztoku 1,50 g (8,06 mmolů) kyseliny 4-methoxykarbony1-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 9) v 15 ml N,N-dimethyl formamidu se přidá 1,57 g (9,67 mmolů) 1,1 karbonyldiimidazolu. Po dvou hodinách se reakční směs pomalu přidá k 1,54 g (7,32 mmolů) 5-chlor-2-oxindoI-l-karboxamidu a 2,66 g (21,75 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v N,N-dimethylformamidu. Okyselením reakční směsi vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší a rozetře s horkou kyselinou octovou, čímž se získá 1,88 g (4,97 mmolů) (výtěžek 68 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 244-246 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gH^^ClNgOgS: C 50,73, FI 2,93, N 7,40 % nalezeno: C 50,52, H 2,86, N 7,12 %
EIMS (m/z): 378/380 (M+, 1%), 335/337 (M+-C0NH, 7%), 193/195 (M+-CCNH-C6H502S, báze), 169 (C^OgS, 35 %); 1HNMR (DMSO-dg):
£ 8,59 (1H, d, J=l,4 Hz), 8,48 (1H, br s), 8,06 (1H, d, J=S,5 Hz), 8,05 (1H, br s, 7,02 (br d, J=8,5 Hz), 4,64 (1H, br s, zaměnitelný) a 3,82 (3H, s); IČ (KBr): 3383, 3217 br, 1746, 1590, 1375, 1279 a 745 cm1.
Příklad 61
5-chlor-3-(5-methoxykarbony 1-2-thenov 1)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 55 se Ν,Ν-dimethylformamidový roztok 1,25 g (6,71 mmolů) kyseliny 5-methoxykarbony1-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsán© v příkladu 11) přidá k 1,19 g (7,35 mmolů) 1,1 *-karbonyldiimidazolu, čímž se získá aktivovaný acylovaný meziprodukt. Reakční roztok tohoto meziproduktu se pomalu přidá k 1,29 g (6,10 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 2,02 g (16,54 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu rovněž v Ν,Νdimethylf ormamidu. Okyselením reakční směsi se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, vysuší a překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 1,29 g (3,41 mmolů) (výtěžek 56 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 219-221 °C. Analýza: Vypočteno pro C^gHj-^CINgOgS: C 50,73, H 2,93, N 7,40 % nalezeno: C 50,76, H 2,84, N 7,38 %
EIMS (m/z): 378/380 (M+, 2 %), 335/337 (M+-C0NH, 11 %), 193/195 (M+-C0NH-CgH502S, báze) a 169 (C^HgCgS, 46 %); ^NMR (DMSO-dg) :
£ 8,16 (IK, d, J=3,9 Hz), 8,05 (1H, d, J=S,5 Hz), 8,03 (1H, br s),
7,78 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 5,55 (1H, br s, zaměnitelný) a 3,84 (3H, s); IČ (KBr): 3388, 3216 br, 1730,
1589, 1290 a 745 cm1.
Příklad 52
5-chlor-3-(4-N,N-dimethylkarbamido-2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 1,70 g (8,56 mmolů) kyseliny 4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 5) se nechá reagovat s 1,77 g (10,90 mmolů) 1,1'-karbonyldiimidazolu, čímž se získá acylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přidá k N,N-dimethylformamidovému roztoku 1,64 g (7,80 mmolů) 5chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 2,57 g (21,02 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, čímž se získá oranžová tuhá látka, která po «
dvojím překrystalováni z kyseliny octové skýtá 0,86 g (2,19 mmolů) (výtěžek 28 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté solvatované komplexní sloučeniny s θ,2 ekvivalentu kyseliny octové; teplota tání 240-243 °C.
Analýza: Vypočteno pro C.-H..C1N«0aS.x 0,2 CoHA09:
C 51,75, H 3,69/ 5 10,41 % nalezeno: C 51,58, H 3,46, N 10,42 %
EIMS (m/z): 391/393 (M+, 26 %), 348/350 (M*-CCNH, 20 %), 193/195
CM+-C0SH-C7H8N0S, báze) a 182 (CgHgNOgS, 46 %); ^NMR (DMSO-άθ):
8,16 (ΊΗ, br s), 8,08 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,04 (IH, br s),
7,95 (IH, br s), 7,10 (IH, br d, J=8,5 Hz), 6,38 (IH, br sř zaměnitelný), 3,07 (3H, br s) a 2,98 (3H, br s); IČ (KSr): 3390, 3233’, 1744, 1622, 1375 a 1195 cm1.
Příklad 63
5-chlor-3-[4-(2-methy1-4-thiazoly1)-2-thenoy1]-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 1,25 g (5,55 mmolů) kyseliny 4-(2-methy1-4-thiazoly1)2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 18) se reakcí s 0,98 g (6,05 mmolů) 1,1'-karbonyldiimidazolu v 15 ml Ν,Νdimethylformamidu přemění v acylovaný imidazol. Po skončení reakce se reakční směs přenese do kapací nálevky a pomalu se přidá k 1,06 g (5,04 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,66 g (13,59 mmolů)
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 50 ml N,N-dimethylformamidu. Okyselením reakční směsi a následným odfiltrováním vyloučené sraženiny a
- 62 jejím rozetřením s 2-butanonem se získá 0,50 g Cl,20 smolu) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 238-241 °C
Analýza: Vypočteno pro ^18^12^^^^3^3¾1 c 51,73, B 2,90, X 10,06 % nalezeno: CT 51,63, B 2,95, X 9,75 %
EIMS (m/z): 417/419 (Η*, 1 %), 374/376 (M+-C0RH, 8 %), 208 (CgBgKOSg. 34 %)', 193/195 (M^OXH-CgH^XSg, 20 %) a 181 (CgH^BS^, báze); 1BXMR (DMSO-άθ): d 8,44 (IB, br s), 8,13 (IB, br s),
8,09 (ΊΒ, d, 3=8,4 Bz), 7,94 (IB, br s), 7,79 (IH, sí, 7,10 (IB, d, 3=8,4 Bz), 4,88 (IB, br s, zaměnitelný) a 2,71 C3H, s); IČ (KBr): 3385, 2919, 1747, 1587, 1374, 1196 a 729 em*1.
Příklad 64
5-chlor-3-(5-brom-2-furanoy1)-2-oxindol-l-karboxamiď
Postupem podle příkladu 32 se 1,91 g (10,o mmolů) komerčně dostupné kyseliny 5-brom-2-furankarboxylové rozpustí v 10 ml thionylchloridu a vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem, Pak se chlorid kyseliny, vzniklý jako produkt, izoluje. 40 ml N,N-dimethylformamidového roztoku 1,75 g (8,3 mmolu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25 mmolů)
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu se nechají reagovat s 2,09 g CIO mmolů) 5-brom-2-furankarbonyIchloridu v 10 ml X,N.dimethylformamidu. Po přibližně 45 minutách průběhu reakce se směs okyselí vlitím do 250 ml 1 K kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt se překrystaluje z kyseliny octové, promyje kyselinou octovou, pak hexanem a suší přes noc při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Vzniklý produkt se pak suší refluxujícím isopropanolem za vysokého vakua, čímž ae získá 1,37 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Analýza: Vypočteno pro C^^BgBrClN^O^ : C 43,84, H 2,10, X 7,30 % nalezeno: C 43,94, B 2,02, X 7,16 %
EIMS (m/z): 382/384 (M+, 10 %), 339/341 (M*-C0XH, 35 %)..a 193/195 (M*-C0XB-C4H3Br0, báze); 1BNMB (DMSO-ύθ): d 8,50 (zaměnitelný), 8,08 (IH, d, J=8,5 Hz)), 8,00 (IH, br s), 7,81 (IH, d, 3=3,5 Hz),
7,63 (IH, zaměnitelný), 7,16 (IH, brd, 3=8,5 Hz), 6,90 (IH, d, 3=3,5 Hz) a 5,04 (zaměnitelný); IČ (KBr): 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1587, 1533, 1464, 13T9 a 1022 cm’1.
- 63 Příklad 65
5-chlor-3-('6-chlornikotinoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle přikladu 55. Acylaci 823 mg (5,22 mmolů) komerčně dostupného vzorku kyseliny 6-chlornikotinové za použití 924 mg (5,70 mmolů) 1,1'-karbonyldiimidazolu se získá příslušný reaktivní acylimidazolový meziprodukt, který ae přímo použije pro reakci s 1,00 g (4,75 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-ksrboxamidu v přítomnosti 1,57 g (12,85 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá surová zelenohnědá tuhl látka. Překrystalováním této látky se získá 400 mg (1,14 mmolů) (výtěžek 24 %) zelenožluté tuhé látky o teplotě tání 236-238 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C^gHgCLgNgOg: C 51,45, H 2,59, nalezeno: C 51,54, H 2,54,
EIMS (m/z): 349/351/353 (M+, 8 %), 306/308/310 (M* -CONH, 64 %), 193/195 (M* -CONH-C5H4C1N, tóze) a 140/L42 (ΟθΗ^ΙΧΟ, 61 %);
^HNMR (DMSO-dg): ú 8,56 (IH, d, J=2,3 Hz), 8,37 (brs, zaměnitelný), 8,07 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,01 (IH, dd, J=8,2, 2,3 Hz), 7,94 (IH, d, J=2,3 Hz), 7,60 (IH, d, J=8,2 Hz), 7,41 (br s, zaměnitelný)» 7,11 (IH, dd, J=8,5, 2,3 Hz) a 4,93 (br a, zaměnitelný); IČ (KBr): 3390, 3210 br, 1730, 1580, 1380, 1290, 1110 a 820 cm
X 12,00 % X 11,69 %
Příklad 66
5-fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Na 329 mg (2,02 mmolů) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriateho a kol·, J. Het. Chem. 13, str. 393 (1976)) se působí 358 mg (2,21 bbboIu) 1,l'-karbonylimidazolu v 5 ml N,N-dimethylformamidu a vzniklý imidazolsvý meziprodukt se nechá přímo reagovat s 357 mg (1,84 mmolů) 5-chlor-2-oxindoI-l-karBoxamidu v přítomnosti 607 mg (4,96 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Vzniklý surový žlutý produkt se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 189 mg (0,558 mmolů) (výtěžek 30 %) žluté tuhé látky o teplotě tání 224-226 °C.
Analýza : Vypočteno pro Cj^HgClFXgOgS: C 49,64, H 2,38, X 8,27 % nalezeno: C 49,41, B 2,28, X 8,12 %
EIMS (m/z): 338/340 (lí*, 4 %), 295/297 ΟΓ* -COHH, 19 %)', 177 (H* -COUH-C^gClS, báze) a 145/147 (C^CIOS, 39 %); ^NMR (DMSO-ďg): 8,80 (Br s, zaměnitelný), 8,42 (1H, d, J=l,8 Hz),
8,04 (1H, dd, J=9,0, 5,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=10,5, 2,1 Hz), 7,74 (1H, Br s), 7,30 (br s, zaměnitelný), 6,74 (1H, ddd, J=10,l, 9,0,
2,1 Hz) a 5,00 (Br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3392, 3242 Br, 3112, 1743, 1588, 1381, 1182 a 838 cm’1.
Příklad 67
5-trifluormethy 1-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Působením 420 mg (2,59 mmolů) 1,1*-karbonyIdiimidazolu na 388 mg (2,39 mmolů) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol·, J. Het. Chem. 13, str· 393 (1976)) vznikne příslušný acylimidazol. 4-chlor-2-thiofen-(l-imiďazo)karboxamid, vzniklý jako meziprodukt, se nechá přimo reagovat s 486 mg (1,99 mmolů) 5-trifluormethy1-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 657 mg (5,37 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá 634 mg (1,63 mmolů) (výžětek 82 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 164-166 °C. Analýza: Vypočteno pro C^gHgClFgHgOgS: C 46,34, H 2,07, H 7,2L % nalezeno: C 46,29, H 2,07, K 7,79 %
EMS (m/z): 388/390 (M*, 7 %), 345/347 (M* -COHH, 25 %), 227 (M*
-COHH-CH4H3C1S, báze) a 145/147 (CgHgClOS, 26 %); 1H-NMR (DMSO-dg):
9,10 (Br s, zaměnitelný), 8,63 (1H, d, J»l,l Hz), 8,46 (ΊΗ, s),
8,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J«l,l Hz), 7,30 (Br s, zaměnitelný), 7,20 (1H, dd, J=8,4, 1,4 Hz) a 5,28 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3397, 3233 br, 1747, 1583, 1324, 1270, 1188 a 1122 cm’1.
Příklad 68
6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoy1) -2-oxind o 1-1- (N-e thy 1) kar boxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylad 381 mg (2,34 mmolů) kyseliny 4-chhor-2-thiofeukarboxylové (přípravné podle J. Iriatefro a kol·, J. Het. Chem. 13. str.393 (1976))za použití 412 mg (2,54 mmolů) 1,1*-karbony1diimidazelu se připraví příslušný reaktivní acylimidazol, který se přímo použije pro reakci s 466 mg (1,95 mmolů) 6-chlor-2-oxindol-l-('N-ethyl)karboxamidu v přítomnosti 644 mg (5,27 mmolů)
4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá 445 mg (výtěžek 59 %) surové žluté tuhé látky, jejímž překrystalováním vznikne 200 mg (0,522 mmolů) (výtěžek 27 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté krystalické látky o teplotě tání 164-166 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C1RH2Cl2N20qS: C 50,14, H 3,16, N 7,31 % nalezen.: “ “ 2 2 3 C H 3.01. V 7.21 %
EIMS (m/z): 382/384/386 (M+, 5 %), 311/313/315 (M+ -C H »0, 21 %), 193/195 (M+ -CgHgJíO, C^HgClS, báze) a 145/147 (CgHgClOS, 40 %>;
^-NMR (DMSO-dg): & 9,43 (br s, zaměnitelný), 8,34 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,12 (1H, d, «1—1,9 Hz,, 8,04 (1H, ď, «1=8,2 Hz), 7,74 (1H, br s)., 7,04 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 4,92 (br s, zaměnitelný), 3,29 (2H, br q, ď=7,3 Hz) a 1,13 (3H, t, J=7,3 Hz); IČ (KBr): 3336, 3084,
1720, 1530, 1375, 1196 a 809 cm“1.
Příklad 69
5-fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-(N-terc.butyl)karboxamld
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 390 mg (2,40 mmolů) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol·, J. Het. Chem. 13, str. 393 (1976)) se nechá reagovat ee 481 mg (2,60 mmolů) 1,1*karbonyldiimidazolu, čímž se získá aeylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přidá k Ν,Ν-dimethylfermamidevému roztoku 500 mg (2,00 smoly) 5-fIuor-2-oxindol-l-(N-terc.butyl)karboxamidu a 659 mg (5,39 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí sraženina, jejímž překrystalováním z kyseliny octové se získá v záhlaví uvedená sloučenina (260 mg, 0,66 smolu) (výtěžek 33 %) v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 202-205 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gH^gClFBgOgS: C 54,75, H 4,08, N 7,10 % nalezeno: C 54,21, H 3,76, N 6,94 %
EIMS (m/z): 394/396 (H+, 1 %), 295/297 (M+ -CgHgI0, 28 %), 177 (M+ -CgHglO- C4H3C1S, báze) a 145/147 (CgHgClOS, 24 %);
(DMSG-dg): 9,55 (br s, zaměnitelný), 8,37 (1H, d, «1=1,1 Hz),
8,05 (1H, dd, «ř=9,0, 5,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J=10,5, 2,0 Hz), 7,73 (1H, br s), 6,73 (1H, ddd, J=10,5, 9,0, 2,0 Hz), 4,13 (br s, zaměnitelný) a 1,38 (9H, s); IČ (KBr): 3305, 3075, 2988, 1721, 1615, 1548, 1193 a 835 cm1.
Příklad 70
6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 463 mg (2,85 mmolu) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het.Chem., 13, str. 393 (1976)) se přemění v příslušný acylimidazol reakcí s 500 mg (3,09 mmolu) 1,1'-karbonylimidazolu. 4-chlor-2-thiofen(l-imidazo)karboxamid, vzniklý jako meziprodukt, se nechá přímo reagovat s 500 mg (2,37 mmolu) 6-chlor-2-oxindol-l*karboxamidu v přítomnosti 783 mg (6,41 mmolu) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu, čímž se ziská 665 mg surového zelenožlutého tuhého produktu. Jeho překrystalováním z kyseliny octové vznikne 450 mg (1,27 mmolu) (výtěžek 53 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tíní 231-233 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^^HgClgN^OgS: C 47,34, H 2,27, R 7,89 % nalezeno: € 47,11, H 2,11, V 7,73 %
EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 5 %), 311/313/315 (M+ -CONH, 15 %),
193/195 (M+ -CORK- C^HgClS, báze) a Í45/147 (CgHgClOS, 49 %);
1H-NMR (DMSO-dg): 6 8,80 (br s, zaměnitelný), 8,31 (1H, d, J»l,l
Hz), 8,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,03 (ΊΗ, d, J=8,2 Hz), 7,74 (1H, br s), 7,36 (br s, zaměnitelný), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz) a 5,32 (br 8, zaměnitelný); IČ (KBr): 3398, 3181 br, 1749, 1726, 1587,
1368, 1196 a 807 cm1.
Příklad 71
3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 831 mg (5,11 mmolu) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol·, J. Het. Chem., 13, str.393 (1976)) a» nechá reagovat s 897 mg (5,53 mmolu) 1,1'-karbony ldiimidazolu v 5 ml Ν,Ν-dimethylf ormamidu a příslušný imidazol, vzniklý jako meziprodukt, se nechá přímo reagovat se 750 mg (4,26 mmolu) 2-oxindolu v přítomnosti 1,40 g (11,49 mmolu) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu. Vzniklých 803 mg (výtěžek 59 %) surové žluté tuhé látky se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se ziská 376 mg (1,17 mmolu) (výtěžek 27 %) žlutých krystalů o teplotě tání 221-223 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^HgClNgOgS: C 52,42, H 2,83, N 8,74 % nalezeno: C 52,04, H 2,62, N 8,51 %
EIMS (m/z): 320/322 (M*, 3 %), 277/279 (M+ -CONH, 6 %), 159 (M+
-CONH- C4H3CIS, báze) a 145/14T (CgHgClOS, 50 %); ^-NMR (DMSO-dg):
S 8,10 (IH, br s), 8,09 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,95 (br s), 7,84 (br s), 7,75 (br s), 7,30 (br), 7,08 (br) a 4,92 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3392, 3243 br, 3117, 1744, 1591, 1379, 1268 a 1183 cm1.
- 67 Příklad 72
5-fIuor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 427 mg (2,62 mmolú) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarbozylové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het. Cheqi., 13, str. 393 (1976)) se nechá reagovat se 461 mg (2,84 mmolú) 1,1*karbonyldiimidazolu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž se získá aktivovaný aeylimidazol. Pomalým přidáváním vzniklého acylimidazolu k 500 mg (2,19 mnolu) 5-fluor-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 721 mg (5,90 mmolú) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu v N,N.dimethylformamidu se získá 636 mg (výtěžek 78 %) surové žluté tuhé látky, ktorá se vysráží okyselením reakční směsi. Překrystalováním z kyseliny octové se ziská 390 mg (1,05 mmolú (výtěžek 48 %) hnědé krystalické látky o teplotě tání 235-237 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^^RyClgFNgOgS: C 45,05, H 1,89, N 7,51 % nalezeno: C 44,81, H 1,87, N 7,44 %
EIMS (m/z): 372/374/376 (M+, 7 %), 329/331/333 (M+ -CONH, 23 %), 211/213 (M* -COHH- ^HgClS, báze a 145/147 (CgHgClOS, 33 %);
1H-NMR (DMSO-dg): 9,00 (br s, zaměnitelný), 8,62 (IH, ď, J-l,2
Hz), 8,14 (IH, d, J-7,2 Hz), 8,02! (IH, ď, J= 11,2 Hz), 7,69 (IH, dl, J=l,2 Hz), 7,25 (br a, zaměnitelný) a 4,32 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3386, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366 a 1183 cm1.
Příklad 73
6-chlor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 750 mg (3,93 mmolú) kyseliny 5-brom-3-furoové (při- 68 pravené podle L. Amarala a kol·, J.O.C., 41, str.2350 (1976)) se přemění v příslušný acylimidazol reakcí a 690 mg (4,25 mmolu)
1,1'-karbonyldiimidazolem. 5-br om-3-f uran- (' 1-imidazo) kar box amid, vzniklý jako meziprodukt, se nechá přimo reagovat se 689 mg (3,27 mmolu) 6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,08 g: (8,83 mmolu) 4-(N,N-dimethylamino)oyridinu, čímž se získá 500 mg (výtěžek 40 %) surové zelezožluté tuhé látky. Jejím překrystalováním z kyseliny octové se získá 143 mg (0,37 mmolu) (výtěžek 11 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě zelenavé tuhé látky o teplotě tání 232-234 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^BgBrC lNgO^: C 43,83, H 2,10, N 7,30 % nalezeno: C 43,54, H 2,00, V 7,19 %
EIMS (m/z): 382/384/386 (K*, 11 %), 339/341/343 (M+ -COHH, 30 %), 260/262 (M* -COHH- Br, 90 %), 232/234 (neznámý, 90 %), 193/195 (M+ -CONH- C4H3BrO, 92 %) a 173/175 (CgHgBr^, báze); ^-NMR (DMSO-dg): J 8,43 (br a zaměnitelný), 8,40 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (br s, zaměnitelný),
7,15 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=l,8 Hz) a 4,04 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3470, 3389, 3305 br, 1757, 17Ί8, 1579,
1387, 1198, 1122 a 915 cm’1.
Příklad 74
5-fluor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-l-(N-terc.butyl)karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 641 mg (3,36 mmolu) kyseliny 5-brom-3-furoové (připravené podle L. Amarala a kol·, J.O.C. 41, str. 2350 (1976)) so nechá reagovat s 590 mg (3,64 mmolu) 1,1'-karbonyldiimidazolu, čímž se připraví acylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přiďá k IT, N-d imo thy lf ormamidovému roztoku 700 mg (2,80 mmolu) 5-fluor2-oxindol-l-(N-trec.butyl)karboxamidu a 923 mg (7,56 mmolu) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi sx vyloučí 777 mg (výtěžek 66 %) surové v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě hnědé tuhé látky. Jejím překrystalováním z acetonitrilu se získá 256 mg (0,60 mmolu) (výtěžek 22 %) špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 190-192 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gHjgBrFNgO^: C 51,08, H 3,81, H 6,62 % nalezeno: C 50,98, H 3,57, H 6,61 %
- 69 EIMS (m/z): 423/425 (M*, 1%), 323/325 (M* 35 %), 244 (tt* -C5H1O1IO- Br, báze), 216 (neznámý, 95 %)a 57 (C Η , 99 %); ^-HHR (DMSO-ďg) : 9,07 (br s, záměnný), 8,44 (1H, d, J=l,4
Hz), 8,10 (1H, dd, J=9,0, 4,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J=9,5, 2,8 Hz),
6,96 (1H, d, J=l,4 Hz), 6,91 (1H, ddd, J=9,5, 9,0, 2,8 Hz), 3,93 (br s, záměnný) a 1,36 (9H, s); IČ (KBr): 3300, 3205, 2960, 1720, 1550, 1179 a 820 cm1.
Příklad 75
5-chlor-3-(5-brom-3-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 100 g (4,83 mmolů) kyseliny 5-brom-3-thiofenkarboxy lové (připravené jak popsáno v J. Am. Chem. Soc·, 76, str. 2245 (1954)) se nechá reagovat s 848 mg (5,23 mmolů) 1,1'-karbonyldiimidazolu b 5 ml N,N.dimethylformamidu a vzniklý imidazolidavý meziprodukt se nechá přímo reagovat s 848 mg (4,02 mmolů) 5-chlor2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,33 g (10,89 nanolu) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu. Vzniklý surový zelený produkt (1,22 g, výtěžek 76 %) se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 540 mg (1,35 mmolů) (výtěžek 34 %) žluté tuhé látky o teplotě tání 238-240 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^^HgBrClN^OgS: C 42,07,H 2,02, K 7,01 % nalezeno: C 42,26,H 1,98, K 6,99 %
EIMS (m/z): 398/400/402 (M*, 39 %), 355/357/359 (* -CORH, báze).
276/278 (M* -CONH- Br, 30 %) a 193/195 (M* -CONH- C4H3BrS, 75 %); ^-NMR (DMSO-ďg): í 8,36 (br s, záměnný), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, Jal,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,52 (br s, záměnný), 7,49 (1H, d, Jal,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz) a 3,73 (br s, záměnný); IČ (KBr): 3389, 3218 br, 1744, 1585, 1391,
1272 a 1194 cm’1.
Příklad 76
5-chlor-3-(5-chlor-2-thiofenacety1)-2-oxind ol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 1,00 g (5,66 nmolu) kyseliny 5-chlor-2-thiofenoctové (připravené podle Forda a kol·, J. Am. Chem. Soc., 72, str. 210© (1950)) se nechá reagovat s 995 mg (6,13 mmolů) l,l*-karb»nyldi- 70 imidazolu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž vznikne aktivovaný acylimidazol· Pomalým přidáváním tohoto acylimidazolu k 994 mg (4,72 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,44 g (11,79 mmolů) N-(N,N-dimethylamino)pyridinu v Ν,Ν-dimethylformamidu se získá 1,52 g (výtěžek 87 %) surové hnědavě šedé tuhé látky. Jejím překrystalováním z kyseliny octové se získá 387 mg (1,05 mmolů) (výtěžek 22 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě šedé krystalické tuhé látky o teplotě tání 238-241 °C.
Analýza: Vypočteno pro ^i5®io^2N2®3^: C 48,74, H 2,68, N 7,51 % nalezeno: C 48,79, H 2,73, N 7,59 %
EIMS (m/z): 368/370/372 (M*, 4 %), 324/326/328 (M* -CONH, 4 %),
237/239 (M* -CgH^ClS, 49 %) a 194/195 (M+ -CONH- C^CIS, báze); 1H-NMR (DMS0-d6): ef 8,52 (br s, záměnný), 8,07 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,80 (IH, d, J=2,6 Hz), 7,12 (IH, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 6,94 (IH, d, J-4,1 Hz), 6,90 (IH, d, J=4,l Hz), 4,43 (2H, s) a 3,71 (br s, záměnný)! IČ (KBr): 3392, 3249 br, 1724, 1695, 1664, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 a 847 cm1.
Příklad 77
5-chlor-3-('5-methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxindol-l-Karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 30 ml N, N-dime thylf ormamidového roztoku 958 mg (4,55 mmolů) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,50 g (12,28 mmolů) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu nechá reagovat s 975 mg (5,46 mmolů) 5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-karbonylchloridu (patent US 4,001.238). Okyselením reakční směsi se vyloučí 1,25 g (výtěžek 78 %) surové oranžové tuhé látky. Jejím suspendováním v horké ledové kyselině octové a následným odfiltrováním se získá 710 mg (2,01 mmolů) (výtěžek 44 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě jasně žluté tuhé látky o teplotě tání 297-299 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^gHgCU^O^S: C 44,26, H 2,57, N 15,88 % nalezeno: C 44,37, H 2,52, N 15,66 %
EIMS (m/z): 352/354 (M*, 4 %), 309/311 (M+ -CONH, 12 %) a 193/
195 (H* -CONH- C3H4N20S, báze); ^-NMR (DMSO-dg): <f 8,54 (Br s, záměnný), 8,00 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,86 (IH, d, J=r2,5 Hz), 7,18 (br s, záměnný), 6,95 (IH, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 4,04 (br s, záměnný) a 2,72 (3H, a); IČ (KBr): 3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 a 849 cm1.
- 71 Přiklad 78
Methylester kyseliny 3-ethoxy-5 - isoxazolkarboxylové
K suspenzi 3,53 g (24,67 mrnolu) technického methylesteru kyseliny 3-hydroxy-5-isoxazolkarboxylové v 50 ml methylenchloridu se za mícháni přikape při teplotě místnosti roztok 5,62 g (29,60 mrnolu)} triethyloxoniové sole kyseliny tetrafluorborité ve 30 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc, nařež se promyje vodou (2 x 30 ml), 5 %ním hydrogenuhličitanem (2 x 30 ml) a opět vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,61 g (výtěžek 86 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě světle žluté tuhé látky o teplotě tání 77-79 °C.
1H-HMR (DMS0-d6): d 6,65 (IH, a), 3,93 (2H, ¢, J=7,4 Hz), 3,87 (3H, s) a 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz)j EIMS (m/z): 171 (M+, 48 %), 156 (M* -GH3, 4 %), 143 (C5H5HO4, 31 %>, 112 (C4H2B03, 12 %) a 69 (C3H3M0, báze); IČ (KBr): 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 a 797 cm1.
Příklad 79
Kyselina 3-ethoxy-5-isoxazolkarboxylová
Roztok 3,00 g (17,53 mrnolu) methylesteru kyseliny 3ethoxy-5-isoxazolkarboxylové (připraveného podle přikladu 78) v 75 nl 2 Ϊ hydroxidu sodného se míchá 10 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí v ledové lázni a okyselí koncentrovanou kyselinou ohlorovodikovou na pH 3. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Zbylý vyráběný produkt se izoluje tím, že se vodný filtrát nasytí tuhým chloridem sodným, načež se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Takto se získá celkem 2,46 g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedené sloučeniny, která se překrystaluje z acetonitrilu; teplota táni 210-213 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgH?lfO4 : C 45,86, H 4,49, K 8,92 % nalezeno: C 45,80, H 4,32, N 8,87 %
EIMS (m/z): 157 (K+ -CHg, 22 %), 129 (C^BO*, 70 %), 112 (C4H2B03, 15 %) a 69 (CgHgW), báze); XH-BMR (DMSO-dg): J 6,51 (IH, s), 3,91 (2H, q, J==7,4 Hz) a 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); IČ (KBr): 3136 br, 1726, 1626, 1238 a 984 cm’1.
- 72 Příklad 80
5-chlor-3-(3-ethoxyisoxazol-5-yl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55, 1.50 g (9,55 mmolů) kyseliny 3-ethoxy-5-isoxazolkarboxylové, připravené postupem podle příkladu 79, se nechá reagovat s 1,68 g (10,34 mmolů) 1,1*-karbonylimidazolu, čímž vznikne acylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přidá k N,5-dimethylformamidovému roztoku 1,68 g (7,96 mmolů) 5-chlor-2-oxindol1- karboxamidu a 2,62 g (21,48 mmolů) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reekční směsi ae vyloučí v záhlaví uvedená sloučenina v podobě oranžově žluté tuhé látky (2,43 g ) (výtěžek 87 %). Jejím suspendováním v ledové kyselině octové za horka a následným odfiltrováním se získá 1,75 g (5,00 molů) (výtěžek 63 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 260-262 °C.
Analýza: Vypočteno pro ^5^12^ 1^3®5: ® 51,51, H 3,46, N 12,01 % nalezeno: C 51,57, H 3,22, N 11,89 %
EIMS (m/z): 349/351 (M+, 10 %), 306/308 (M* -COHH, 45 %), 235/237 (M+ -C5H8502, 20 %) a 193/195 (M+-CONH, CgH^Og, 44 %); ^H-NMR (DMSO-dg): 8,76 (br s, záměnný), 8,01 (IH, d, J-8,6 Hz), 7,97 (IH, d, J=2,2 Hz), 7,30 (br s, záněný), 6,96 (IH, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 6,30 (IH, s), 4,98 (br s, záměnný), 3,86 (2H, q, J=7,4 Hz) a
1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); IČ (KBr): 3315, 3228 Br), 1748, 1673,
1549, 1370, 843 a 819 cm“1.
Příklad 81
Methylester kyseliny 5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiofenkarboxylové
Suspenze 1,50 g (8,06 mmolů) kyseliny 5-methoxykarbonyl2- thiofenkarboxylové v 15 ml thionylchloridu se za míchání zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pak se vzniklý roztok ochladí na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku za vzniku téměř bezbarvé olejovité kapaliny, která se nechá vykrystalovat za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se rozpustí v 5 ml chloroformu a roztok se za teploty místnosti přikape za mícháni ke směsi 657 mg (8,86 mmolů) oximu acetamidu (připravenému podle Eloye a kol·, Helv. Chim. Acta, 45, str. 441 (1962)) s 897 mg (1,24 ml, 8,86 mmolů) triethylaminu ve 30 ml chloroformu. Po skončení pří- 73 dávku se roztok míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se promyje vodou (2 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozetře s toluenem, Čímž se jako meziprodukt získá 1,55 g (výtěžek 80 %) oximu 0-(2-methoxykarbonyl-5-thenoyl)aoetamidu v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání 150-152 °C. ^-BMR (DMSO-dg): <F 8,03 (IH, d, J=3,9 Hz), 7,83 (IH, d, J=3,9 Hz), 6,54 (br s, záměnný), 3,85 ('3H, s) a 180 (3H, s). Této látky bylo použito bez přečištění v dalším postupu.
1,43 g (5,90 mmolu) oximu 0-(2-methoxykarbony1-5-thenoy 1) acetamidu se suspenduje v 75 ml toluenu a suspenze se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s malým množství toluenu, čímž se získá 1,10 g (výtěžek 83 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 154-156 °C.
Této látky se použije přímo bez dalšího přečištění.
Přesná hmotnost: 224,0241, vypočtená hmotnost: 224,0256.
EIMS (m/z): 224 (M+, 98 %) a 193 (M+ -ΟΗθΟ, báze); 1H-KMR (DMSO-ďg): d 8,01 (IH, d, J=4,3 Hz), 7,92 (IH, d, J=4,3 Hz), 3^88 (3H, s) a 2,41 (3H, s).
Příklad 82
5-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiofenkarboxylová kyselina
Směs 1,09 g (4,86 mmolu) methylesteru kyseliny 5-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 81, se 35 ml 2 N hydroxidu sodného se zředí 5 ml thanolu na zářívá 30 minut při teplotě 65 °C. Pak se roztok ochladí v ledové lázni a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 870 mg (výtěžek 85 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě špinavě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu, překrystalovaný z methanolu, taje při teplotě 226-228 °C.
Analýza: Vypočteno pro CgHgNgOgS: C 45,70, H 2,88, K 13,33 % nalezeno: C 45,57, H 2,75, K 13,37 %
EIMS (m/z): 210 (M+, báze) a 153 (M+ -C H XO, 99 %); 1H-HMR (DMSO-dg): d 7,97 (IH, d, J=3,9 Hz), 7,82 (IH, d, J=3,9 Hz) a 2,40 (3H, s); IČ (KBr): 3112 br, 1699, 1289, 1112 a 840 em“1.
Průmyslová využitelnost
Deriváty 3-substituovaného 2-oxindolu připravené způsobem podle vynálezu jsou vhodné jako inhibitory syntézy prostaglandinu Hg, a biosyntézy interleukinu-1, jakož i jako analgetické, protizánětlivé a antiarthritické prostředky pro léčení chro nických zánětlivých onemocnění.
Výsledky farmakologických testů.
Účinnost sloučenin podle vynálezu byla potvrzena na testech, které jsou podrobně popsány v popisné části. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
TABULKA I
RBL RFE (5-LO/CO) (% I při (IC50(gM)) 32 mg/kg)
IL-1 (% I při 10 μΜ)
3’ -F | 9,2/0,009 | 44 | NR | |
3’ -Cl | 7,2/0,440 | 10 | NR | |
3’-Br | 11,4/1,990 | 5 | NR | |
3’-OCH3 | >50/8,720 | 12 | NR | |
3’-SCH3 | NR | 0 | NR | |
4’-Cl | 4,5/0,006 | 40 | (ED5o=4 mg/kg) | 80 |
4’-Br | 1,6/0,001 | 40 | 79 | |
4’-OCH3 | 37/0,02 | 40 | NR | |
4’SCH3 | 10,7/0,005 | 11 | NR | |
4’CH2OCH3 | 16/0,2 | 19 | (suspenze) | NR |
4’-OCOCH3 | 15/2,1 | -4 | NR | |
4’-COCH3 | >50/0,047 | 42 | NR | |
4’-SOCH3 | >50/3,8 | 18 | NR | |
4’-COOCH3 | 8,99/>50 | 7 | NR | |
4’-SO2CH3 | >50/1,2 | 14 | NR | |
4’-CON(CH3)2 | >50/1,7 | 4 | NR | |
5’-Cl | 4,9/0,004 | 35 | 96 | |
5’-Br | 5,2/0,006 | 57 | 99 | |
5’ -I | 15/0,01 | 51 | NR | |
5’-OCH3 | 7,0/0,150 | 8 | NR | |
5’-SCH3 | 3,5/0,030 | 20 | NR | |
5’-OCH2CH3 | 1,3/1,050 | 6 | NR | |
5’-CH2OCH3 | 37,1/1,8 | -13 | (suspenze) | NR |
5’-COCH3 | >50/7,8 | 6 | NR | |
5’-COOH | >50/>50 | -3 | NR | |
5’-COOCH3 | 20,8/1,5 | 10 | NR |
TABULKA 1 (pokračování)
Přík. | A | RBL | RFE | IL-1 |
č. | (5-LO/CO) | (% 1 při | (% I při | |
(Ιϋ5θ(μΜ)) | 32 mg/kg) | 10 μΜ) |
48 | 5’-SO2CH3 | >50/2,9 | 10 | NR |
52 | 5’-CON(CH3)2 | 33/41 | 6 | NR |
57 | 5’-SO2NH2 | >50/>50 | -14 | NR |
58 | 5’SO2NHCH3 | >50/>50 | 7 | NR |
49 | 5’-SO2N(CH3)2 | >50/>10 | -10 | NR |
38 | 4’,5’-diBr | 5,3/0,003 | 57 (při 10 mg/kg) | NR |
n = | rr | A = 4-C1, Β = H | |||
Př. | X | Y | RBL | RFE | IL-1 |
č. | (5-LO/CO) | (% I při | (% I při | ||
(IC50(pM)) | při 32 mg/kg) | 10 μΜ) | |||
70 | H | 6-C1 | 11/0,019 | 43 | 99 |
71 | H | H | 18/0,59 | 37 (ED5q=20 mg/kg) | 34 |
72 | 5-F | 6-C1 | 1/0,004 | 41 | 93 |
67 | 5-CF3 | H | 12/0,003 | 36 | 80 |
66 | 5-F | H | 27/0,002 | 45 | 93 |
TABULKA II
Q1 /
Příkl. Q1 v
c.
X Y RBL RFE IL-1 (5-LO/CO) (%I při (%I při (IC50(pM)) 32 mg/kg) 10 μΜ)
77 | 5-methylthio-1,3,4- oxadiazolyl | Cl | H | 50/4,3 | 23 | NR |
80 | 3-ethoxyisoxazol- 5-yl | Cl | H | 50/20,6 | -18 | NR |
65 | 6-chlorpyridinyl | Cl | H | >50/6,6 | 52 | 13 |
73 | 5-brom-3-furyl | H | Cl | 4,6/0,015 | 28 | NR |
75 | 5-brom-3-furyl | Cl | H | 7,8/0,006 | 34 | NR |
63 | 4-(2-methyl-4-Xhia- | Cl | H | 7,6/39,7 | -5 | 73 |
zolyl)-2-xhiofen
TABULKA II (pokračováni) η = 1
Příkl. Q1 v c. | X | Y | RBL (5-LO/CO) (Ιϋ5θ(μΜ)) | RFE (%I při 32 mg/kg) | IL-1 (%I při 10 μΜ) |
76 5-chlor-2-thiofen | Cl | H | 2,8/0,08 | 12 | NR |
TABULKA III |
Q1 /
Příkl. Q1
č.
R X Y RBL (5-LO/CO) (IC5Q(gM))
74 | 5-brom-3-f uryl | c(ch3)2 | F | H | 5,5/24,7 |
69 | 4-chlor-2-thiofen | c(ch3)2 | F | H | 2,5/9,5 |
68 | 4-chlor-2-thiofen | ch3ch3 | H | Cl | 3,8/0,205 |
Příkl. v c. | RFE (%I při 32 mg/kg) | IL-1 (%I při 10 μΜ) |
74 | 28 | NR |
69 | NR | NR |
68 | NR | NR |
• ···«·» * * ·· ·· · a a a • · · ·· · r r r r ·«··«· · ·* »·<-α r 9 · »··· rrr • · · · * ·· « · * *
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Substituované 2-oxindolové deriváty obecného vzorce I :R2 ve kterém znamená :X atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-N02,-CF^,CN,-SH,-S(0)mR3,-OR4,-COR4 nebo-CONR4R5 ,Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-N02,-CFg,CN,-SH,-S(O) R17,-OR18,-COR18 nebo-CONR18R19, ,R představuje atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, dále alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu, 1-(acyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený alkylová skupina obsahuje dva až čtyři atomy uhlíku, dále 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu, ve které alkoxyskupina obsahuje dva až pět atomů uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, dále alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, dále methyl-fenylsulfonylovu skupinu nebo dialkylfosfonátovou skupinu, ve kterých uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,R7 znamená skupinu-COR^,-CONR^R®, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu cf3,Q znamená skupinyA “Q1 nebo-Q^-A1 , \BA znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovu skupinu-CF^, a dále skupinu OR9,-S(0) R10, -COOR11,-CONR9R11, -CN, ~N02 , -COR10 , - CH2OR1:L , -OCOR^°,-NR9R11,-N(R9)COR11,-so2nr9r11,9 · • · ♦ ·B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trif luormethylovou skupinu’CFj, skupiny-OR13,-S(0)tR14,-COOR15,-CONR13R15,-CN, -N02,-COR14,-CH2OR15,-OCOR14,-NR13R15, -N(R13)COR15 nebo-SO2NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku,A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu-CF^, skupinu-OR9,-S(O)pR10,-COOR11, -CONR9R1:L , -CN, -N02, -COR10 , -CH^R11, -OCOR10 , -NR9R1:L , -N(R9)COR1:L nebo-S02NR9R11,Q1 představuje skupiny
N—W H N—W V ' · u w1 Κ Ί A » Ν neboW2Qz znamená skupinyH nebo • · · * ř » 9 · · · <» · · * * · r » »····* * · * f ♦ 1 · · ·- 85 El. n, J2, a a ΐ jsou každý nula, jedna nebo dvě,V a Z každý představuji atom kyslíku, síry nebo skupinu NRH,1 2V a V každý představují atom kyslíku, síry nebo skupiny-NR^O,Ί o s tou podmínkou, že jestliže jeden z V nebo V je atom kyslíku, síry nebo skupina-NR^-θ, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry, , r6 y r1®, r44 a pl7 každý představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, , R^, rH, R^^ a pl9 každý představují atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, , R^, a r!8 každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a 12R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu-CFg nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. - 2. 3-Substituovaný vzorce I podle nároku 1, q! představuje skupiny2-oxindolový derivát obecného ve kterém nebo a Qz představuje skupiny • · · ·N- ’Ν neboΓΛ Nx /N wpřičemž V a mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1.
- 3. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém V a každý znamená atom kyslíku nebo síry.
- 4. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterémX a Y každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, skupiny NC>2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu-CF3, aR znamená skupiny-COR ,-CONR'R° nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 5. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, ve kterémA představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovu skupinu-CF3, skupinu-OR9,-CN,-N02,-COR^O, CH2OR1:L nebo-N(R) 9CORX1, aB znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu-CF^, skupiny-OR ,-CN,-N02, COR14,-CH2OR15 nebo-N(R13)COR15, neboA a B dohromady připojené na stejný uhlíkový atom v kruhu q! představují oxoskupinu, nebo jestliže A má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a9 »A1 j e atom fluoru.
- 6. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, ve kterém n je nula nebo jedna.
- 7. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, ve kterém je atom vodíku.
- 8. Sloučenina obecného vzorce II’3 4 (II-) 'w3HOOC ve kterém :A znamená atom vodíku,B1 je na poloze 4 a znamená skupinu-S(O)R1^ nebo ~COOCH3, nebo jeB^ je na poloze 5 a představuje skupinu-SC/NHCHj, nebo jeB^ na poloze 4 nebo na poloze 5 a představuje skupinu -CON(CH3)2. a dále skupiny neboN—Z1
- 9 · * F * » · * · »- 88 - J.. I aV je síra,Z1 je kyslík nebo síra,R je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina CF3 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR1^ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od této sloučeniny, představující meziprodukt postupu přípravy 3-substituovaných2-oxindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.9. 3-Substituované 2-oxindolové deriváty podle nároku 1, které maj i obecný vzorec X :(X) ve kterém :X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny- N02.~CF3,~CN,-SH,-S(0)mR3,-OR4, - COR4 nebo-C0NR4R5,Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-NO2,-CF3,CN,~SH,“S(O) R17,-OR18,~COR18 nebo-CONR18R19,-i 4R je atom vodíku, • « · « znamená skupiny“COR^,-CONR^R®, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkoxyskupíny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu-CF^,Q znamená skupinyAQ1 nebo Q^-A1 \BA znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, o trifluormethylovu skupinu-CFj, a dále skupinu-OR ,-S (0) R10 ,~COOR11 ,~CONR9R11 ,-CN, ~N02 , -COR10 , -CH2OR1:L , -OCOR10 ,-NR9R1:L, -N(R9)COR11 ,-so2nr9r1:l ,9*99B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trif luormethylovou skupinu-CF^, skupiny-OR13 , ~S (0) ^.R14 ,-coor15 ,-conr13r15 ,-cn,-no2,-cor14,-ch2or15 ,-ocor14,-nr13r15, -N(R13)COR15 nebo-S02NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu-CF^, skupinu-OR9,-S(O)pR^,- COOR11, -CONRV1,- CN, - N02 ,-COR10 .-CH^R11,~ OCOR10 ,-NR9R11, -N(R9)C0R1:1- nebo-S02NR9R11,Q1 představuje skupiny • · · ·W1 X ttΝ,Ν nebo ‘W2Q znamená skupinyH r\ ZN wm, n, p, pat jsou každý nula, jedna nebo dvě,V a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu NR11,1 9V a V každý představují atom kyslíku, síry nebo skupiny NR10, s tou podmínkou, že jestliže jeden z V nebo V je atom kyslíku, síry nebo skupina NR10, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,R^, r6 , rIO t r!4 a r17 každý představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,R^, r8( R11, R1^ a pl9 každý představují atom vodíku alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, • · *> · e - » r 9 ♦ » · · F · ·- ···**· · *- 92 - :R4, R7, R9, R1^ a R1® každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR1-6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu-CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné solil odvozené od těchto sloučenin.
- 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIQ—(CH2)n—COOH (II) kde Q a n mají již shora uvedený význam, uvede do reakce s molárním přebytkem1,1’-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle v inertní atmosféře a takto vzniklý produkt se uvede do reakce se substituovaným 2-oxindolem obecného vzorce XIX _(χυ Y I r20O A ve kterém X, Y a R mají již shora uvedený význam, v přítomnosti bazického činidla při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C v inertním rozpouštědle a v inertní atmosféře.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 3-substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl ř ♦ • · * · odvozenou od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34011389A | 1989-04-18 | 1989-04-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ184890A3 true CZ184890A3 (cs) | 1998-07-15 |
CZ284340B6 CZ284340B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=23331948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS901848A CZ284340B6 (cs) | 1989-04-18 | 1990-04-12 | 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5047554A (cs) |
EP (1) | EP0393936B1 (cs) |
JP (2) | JP2506478B2 (cs) |
KR (1) | KR920006394B1 (cs) |
CN (1) | CN1022832C (cs) |
AP (1) | AP142A (cs) |
AT (1) | ATE118767T1 (cs) |
AU (1) | AU633767B2 (cs) |
BG (1) | BG60646B1 (cs) |
CA (1) | CA2014467C (cs) |
CZ (1) | CZ284340B6 (cs) |
DD (1) | DD293822A5 (cs) |
DE (1) | DE69017066T2 (cs) |
DK (1) | DK0393936T3 (cs) |
EG (1) | EG19122A (cs) |
ES (1) | ES2068334T3 (cs) |
FI (1) | FI106378B (cs) |
GR (1) | GR3015811T3 (cs) |
HU (2) | HUT58314A (cs) |
IE (1) | IE65091B1 (cs) |
IL (3) | IL110173A (cs) |
IS (1) | IS1636B (cs) |
MA (1) | MA21808A1 (cs) |
MX (1) | MX20359A (cs) |
NO (1) | NO176759C (cs) |
NZ (1) | NZ233320A (cs) |
OA (1) | OA09205A (cs) |
PL (2) | PL163941B1 (cs) |
PT (1) | PT93785B (cs) |
RO (1) | RO106402B1 (cs) |
RU (2) | RU2039042C1 (cs) |
YU (1) | YU47588B (cs) |
ZA (1) | ZA902871B (cs) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
US5118703A (en) * | 1988-10-18 | 1992-06-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
US5064851A (en) * | 1990-07-24 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use |
TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
JP2706573B2 (ja) * | 1992-11-23 | 1998-01-28 | ファイザー・インコーポレーテッド | 4−クロロ−2−チオフェンカルボン酸の部分選択合成 |
US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
DE69305999T2 (de) * | 1993-02-09 | 1997-03-06 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe |
ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
US5783664A (en) * | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
EP0679396A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-11-02 | Pfizer Inc. | Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury |
CN1051452C (zh) * | 1994-07-26 | 2000-04-19 | 中国医学科学院血液学研究所 | 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用 |
US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
WO1997022605A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
WO1998045282A1 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives |
US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
CZ303705B6 (cs) * | 2000-02-15 | 2013-03-27 | Sugen, Inc. | Pyrrolem substituovaná 2-indolinonová sloucenina pro pouzití jako inhibitor proteinkináz a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
WO2002060373A2 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Insight Strategy And Marketing Ltd | Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors |
AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
JP2004529110A (ja) * | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
CA2462950A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Sugen, Inc. | 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
AU2003215867A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-11-03 | Pfizer Products Inc. | Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 |
PT1928454E (pt) | 2005-05-10 | 2014-12-04 | Intermune Inc | Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress |
WO2009029632A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic isoxazole compounds |
JP5627574B2 (ja) | 2008-06-03 | 2014-11-19 | インターミューン, インコーポレイテッド | 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 |
NZ720946A (en) | 2009-04-29 | 2017-09-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
US8933248B2 (en) | 2012-06-21 | 2015-01-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CA2943363A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
EP3756464A1 (en) | 2014-06-06 | 2020-12-30 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
WO2016150937A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Lonza Ltd | Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides |
AR106679A1 (es) | 2015-11-13 | 2018-02-07 | Basf Se | Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos |
BR112018009539B1 (pt) | 2015-11-13 | 2022-05-24 | Basf Se | Uso de compostos da fórmula i, compostos, mistura, composição agroquímica, uso dos compostos e método para combater fungos nocivos fitopatogênicos |
CA3003949A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
US10986839B2 (en) | 2016-04-11 | 2021-04-27 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
CN108299354A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法 |
CN115403566B (zh) * | 2022-09-21 | 2024-01-30 | 山东大学 | 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1255658A (en) * | 1917-11-12 | 1918-02-05 | Adamson Stephens Mfg Co | Carrier for belt conveyers. |
BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
US3900563A (en) * | 1973-06-18 | 1975-08-19 | American Cyanamid Co | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines |
US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
IN162090B (cs) * | 1984-03-19 | 1988-03-26 | Pfizer | |
US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
IN161509B (cs) * | 1984-05-04 | 1987-12-19 | Pfizer | |
US4695571A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
FI80270C (fi) * | 1984-09-19 | 1990-05-10 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter. |
US4808601A (en) * | 1984-09-19 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
EP0409825A1 (en) * | 1986-11-14 | 1991-01-30 | HERMAS, Kalervo Alfred August | Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation |
US4962117A (en) * | 1987-11-25 | 1990-10-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
-
1990
- 1990-01-31 US US07/473,266 patent/US5047554A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-08 IL IL110173A patent/IL110173A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-04-08 IL IL9404790A patent/IL94047A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 IS IS3570A patent/IS1636B/is unknown
- 1990-04-09 AP APAP/P/1990/000175A patent/AP142A/en active
- 1990-04-12 ES ES90303992T patent/ES2068334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-12 OA OA59776A patent/OA09205A/xx unknown
- 1990-04-12 DE DE69017066T patent/DE69017066T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 AT AT90303992T patent/ATE118767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 DK DK90303992.3T patent/DK0393936T3/da active
- 1990-04-12 EP EP90303992A patent/EP0393936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-12 CA CA002014467A patent/CA2014467C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 CZ CS901848A patent/CZ284340B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 NZ NZ233320A patent/NZ233320A/xx unknown
- 1990-04-16 BG BG91773A patent/BG60646B1/bg unknown
- 1990-04-17 HU HU902462A patent/HUT58314A/hu unknown
- 1990-04-17 YU YU75590A patent/YU47588B/sh unknown
- 1990-04-17 RO RO144837A patent/RO106402B1/ro unknown
- 1990-04-17 CN CN90102176A patent/CN1022832C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 FI FI901915A patent/FI106378B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 PL PL90284817A patent/PL163941B1/pl unknown
- 1990-04-17 PT PT93785A patent/PT93785B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 KR KR1019900005296A patent/KR920006394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 ZA ZA902871A patent/ZA902871B/xx unknown
- 1990-04-17 NO NO901684A patent/NO176759C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 MA MA22068A patent/MA21808A1/fr unknown
- 1990-04-17 PL PL90287812A patent/PL163951B1/pl unknown
- 1990-04-18 EG EG23590A patent/EG19122A/xx active
- 1990-04-18 JP JP2102775A patent/JP2506478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 DD DD90339845A patent/DD293822A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 IE IE136090A patent/IE65091B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 MX MX2035990A patent/MX20359A/es unknown
-
1991
- 1991-06-05 US US07/712,169 patent/US5290802A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-01 RU SU5001607/04A patent/RU2039042C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-28 AU AU10510/92A patent/AU633767B2/en not_active Ceased
- 1992-01-31 RU SU925010870A patent/RU2073671C1/ru active
-
1993
- 1993-11-04 US US08/148,764 patent/US5919809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-30 IL IL11017394A patent/IL110173A0/xx unknown
- 1994-08-08 JP JP6186078A patent/JP2581525B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-17 GR GR950400941T patent/GR3015811T3/el unknown
- 1995-06-07 US US08/477,729 patent/US6174883B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-23 HU HU95P/P00430P patent/HU211150A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ184890A3 (cs) | 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek | |
US5459150A (en) | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis | |
US5811432A (en) | Azaoxindole derivatives | |
US20100256385A1 (en) | Prostaglandin e receptor antagonists | |
US5300655A (en) | 2-carboxy-thiophene derivatives | |
JP2504659B2 (ja) | 3―(1―置換ピラゾイル)―2―オキシインド―ル誘導体 | |
JPH02202865A (ja) | 新規α―シアノ―β―オキソプロピオンアミド | |
JPH08502517A (ja) | 抗炎症薬としてのオキシンドール1−[n−(アルコキシカルボニル)カルボキサミド類および1−(n−カルボキサミド)カルボキサミド類 | |
FI106459B (fi) | Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
NO177305B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater | |
TWI473806B (zh) | 新穎的苯甲吡咯并吡啶型衍生物 | |
NO880167L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazindioksyd-derivater. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060412 |