JP2706573B2 - ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の部分選択合成 - Google Patents
４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の部分選択合成Info
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- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸は構造 を有する。これは医薬化合物、例えばEhrgott等の米国
特許第5,047,554号の実施例72に記載されている５−フ
ルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイ
ル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの合成
に重要な中間体である。
特許第5,047,554号の実施例72に記載されている５−フ
ルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイ
ル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの合成
に重要な中間体である。
４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（ここではま
た都合上、“CTCA"と省略する）の合成はJ.Iriarte等の
J.Heterocyclic Chem.、13、393（1976）に記されてい
る。そこでは、CTCAは相当する２−アルデヒドを酸化銀
で酸化することによって定量収率で粗製形で得られたこ
とが報告されている。粗製の酸は124−126℃の融点を有
すると報告されている。さらに、「メタノールまたはジ
クロロメタンからの結晶化の繰り返し」の後の生成物の
融点は131−132℃であると記されている。Iriarte等は
また、同じ文献で、エチル４−クロロチオフェン−２−
カルボキシレートをメタノールカリ中でケン化すること
によって融点125−126℃のCTCAを製造し、カルボキシレ
ートは塩化アルミニウムの存在下でのエチル チオフェ
ン−２−カルボキシレートの直接塩素化によって製造し
たことを報告している。
た都合上、“CTCA"と省略する）の合成はJ.Iriarte等の
J.Heterocyclic Chem.、13、393（1976）に記されてい
る。そこでは、CTCAは相当する２−アルデヒドを酸化銀
で酸化することによって定量収率で粗製形で得られたこ
とが報告されている。粗製の酸は124−126℃の融点を有
すると報告されている。さらに、「メタノールまたはジ
クロロメタンからの結晶化の繰り返し」の後の生成物の
融点は131−132℃であると記されている。Iriarte等は
また、同じ文献で、エチル４−クロロチオフェン−２−
カルボキシレートをメタノールカリ中でケン化すること
によって融点125−126℃のCTCAを製造し、カルボキシレ
ートは塩化アルミニウムの存在下でのエチル チオフェ
ン−２−カルボキシレートの直接塩素化によって製造し
たことを報告している。
Lemaire等、J.Electroanal.Chem.、281、293、（199
0）では、とりわけ、グリニェール試薬を用いる方法に
よって３−クロロ−２−トリメチルシリルチオフェンを
製造し、生成物はポリ（３−クロロチオフェン）を製造
する電子重合に用いることが報告されている。
0）では、とりわけ、グリニェール試薬を用いる方法に
よって３−クロロ−２−トリメチルシリルチオフェンを
製造し、生成物はポリ（３−クロロチオフェン）を製造
する電子重合に用いることが報告されている。
本発明者等はこのたび、潜在的に反応性の部位をブロ
ックして副生成物の生成を妨げる温度依存性部分選択法
によって、CTCAを生成することができることを見いだし
た。
ックして副生成物の生成を妨げる温度依存性部分選択法
によって、CTCAを生成することができることを見いだし
た。
発明の概要 最も広い態様において、本発明は式IV a （式中、各Ｒ基は（C1−C6）アルキル、ベンジルおよび
フェニルから独立して選ばれる） の化合物からシリル基SiR3を除くことよりなる、４−ク
ロロ−２−チオフェンカルボン酸の製法を提供するもの
である。
フェニルから独立して選ばれる） の化合物からシリル基SiR3を除くことよりなる、４−ク
ロロ−２−チオフェンカルボン酸の製法を提供するもの
である。
さらに詳しくは、４−クロロ−２−チオフェンカルボ
ン酸の製法は次の段階よりなる： １） ３−クロロチオフェンを約−50℃未満の温度にて
塩基で処理し、次に、式（Ｒ）3Si（式中、Ｘは脱離基
であり、各Ｒ基は（C1−C6）アルキル、ベンジルおよび
フェニルから独立して選ばれる）のシリル化合物で処理
して、式 の化合物を形成し； ２） 段階（１）の生成物を約−50℃未満の温度にて、
クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するのに十
分な塩基で処理して、対応するように式II a のアニオンを形成し； ３） 段階（２）の生成物を−50℃未満の温度にて、二
酸化炭素で処理して対応するように式III a のモノカルボキシレートを形成し； ４） 段階（３）の生成物を相当する酸（すなわち、式
IV aに変え；そして ５） シリル基Si（Ｒ）３を除く。
ン酸の製法は次の段階よりなる： １） ３−クロロチオフェンを約−50℃未満の温度にて
塩基で処理し、次に、式（Ｒ）3Si（式中、Ｘは脱離基
であり、各Ｒ基は（C1−C6）アルキル、ベンジルおよび
フェニルから独立して選ばれる）のシリル化合物で処理
して、式 の化合物を形成し； ２） 段階（１）の生成物を約−50℃未満の温度にて、
クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するのに十
分な塩基で処理して、対応するように式II a のアニオンを形成し； ３） 段階（２）の生成物を−50℃未満の温度にて、二
酸化炭素で処理して対応するように式III a のモノカルボキシレートを形成し； ４） 段階（３）の生成物を相当する酸（すなわち、式
IV aに変え；そして ５） シリル基Si（Ｒ）３を除く。
脱離基“X"としては、クロロ、ブロモおよびヨードを
含めたハロゲノ基、トリフルオロメタンスルホネート、
トリフルオロアセテート、アセトアミド、トリフルオロ
アセトアミド、1,2,4−トリアゾール並びにイミダゾー
ルが、当業界で公知の他のものと共に共有である。広く
市販されているので、クロロおよびトリフルオロメタン
スルホネートが好ましい。
含めたハロゲノ基、トリフルオロメタンスルホネート、
トリフルオロアセテート、アセトアミド、トリフルオロ
アセトアミド、1,2,4−トリアゾール並びにイミダゾー
ルが、当業界で公知の他のものと共に共有である。広く
市販されているので、クロロおよびトリフルオロメタン
スルホネートが好ましい。
（C1−C6）アルキルのようなＲの具体的なものには、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシルがあ
る。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシルがあ
る。
上記のプロセスで生成されるCTCAは実質的に純粋であ
ると思われ、融点は138℃であり、これは再結晶を繰り
返した後でも融点がただ131−132℃を示す従来の生成物
よりずっと純粋であることを示している。
ると思われ、融点は138℃であり、これは再結晶を繰り
返した後でも融点がただ131−132℃を示す従来の生成物
よりずっと純粋であることを示している。
本発明はさらに、５−フルオロ−６−クロロ−３−
（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−
１−カルボキサミド（構造VIII、下記スキームＩ）の製
法（これらは変形である）であって、塩基の存在下で、
５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール（構造
VII、下記スキームＩ）を上記の方法のいずれかに従っ
て生成された４−クロロ−２−チオフェンカルボンの活
性化形（例えば、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは
メチルエスル）と反応させることよりなる上記の方法を
提供する。CTCAとカルボニルジイミダゾールとの反応に
よって生成された活性化アシルイミダゾール、またはCT
CAと塩基チオニルとの反応によって生成された酸塩化物
のいずれを用いるのが好ましい。これらの好ましい活性
化誘導体はいずれも一般的な方法で形成することができ
る。
（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−
１−カルボキサミド（構造VIII、下記スキームＩ）の製
法（これらは変形である）であって、塩基の存在下で、
５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール（構造
VII、下記スキームＩ）を上記の方法のいずれかに従っ
て生成された４−クロロ−２−チオフェンカルボンの活
性化形（例えば、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは
メチルエスル）と反応させることよりなる上記の方法を
提供する。CTCAとカルボニルジイミダゾールとの反応に
よって生成された活性化アシルイミダゾール、またはCT
CAと塩基チオニルとの反応によって生成された酸塩化物
のいずれを用いるのが好ましい。これらの好ましい活性
化誘導体はいずれも一般的な方法で形成することができ
る。
５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−
テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミド
の別の製法は次の段階よりなる： １） 塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２
−オキシンドール−１−カルボキサミドを式IV c （式中、Ｙはクロロ、イミダゾール−１−イルまたはメ
チルである） の活性化モノカルボン酸と反応させて対応するように式
V a の５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−３−
トリ置換シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール
−１−カルボキサミドを形成し；そして ２） シリル基Si（Ｒ）３を除く。
テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミド
の別の製法は次の段階よりなる： １） 塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２
−オキシンドール−１−カルボキサミドを式IV c （式中、Ｙはクロロ、イミダゾール−１−イルまたはメ
チルである） の活性化モノカルボン酸と反応させて対応するように式
V a の５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−３−
トリ置換シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール
−１−カルボキサミドを形成し；そして ２） シリル基Si（Ｒ）３を除く。
本発明の化学は、説明のために式（Ｒ）3SiXのシラン
を用いて、次のような一般化したフローチャートの形で
要約することができる： 発明の詳細な説明 あらかじめ、以下に記載のすべての反応は不活性雰囲
気下で行うものとし、アルゴンまたは窒素が好ましいこ
とを述べておく。都合上、シリルブロッキング基（Ｒ）
3Siは次の記載において単に“ブロッキング剤”と示
し、シリル化合物（Ｒ）3SiXは“ブロッキング試薬”と
示す。さらに、温度が約−50℃未満、好ましくは−70℃
未満と詳しく記載されているとき、これをドライアイス
／アセトン浴で簡単に行うために−78℃が好ましいこと
を述べておく。これより低い温度、例えば−94℃の温度
を用いることもでき、これは液体窒素でヘキサン浴を冷
却することによって行うことができる。しかしながら、
これによって有意な利点は得られない。
を用いて、次のような一般化したフローチャートの形で
要約することができる： 発明の詳細な説明 あらかじめ、以下に記載のすべての反応は不活性雰囲
気下で行うものとし、アルゴンまたは窒素が好ましいこ
とを述べておく。都合上、シリルブロッキング基（Ｒ）
3Siは次の記載において単に“ブロッキング剤”と示
し、シリル化合物（Ｒ）3SiXは“ブロッキング試薬”と
示す。さらに、温度が約−50℃未満、好ましくは−70℃
未満と詳しく記載されているとき、これをドライアイス
／アセトン浴で簡単に行うために−78℃が好ましいこと
を述べておく。これより低い温度、例えば−94℃の温度
を用いることもでき、これは液体窒素でヘキサン浴を冷
却することによって行うことができる。しかしながら、
これによって有意な利点は得られない。
２位置でブロックされた３−クロロチオフェンは、ま
ず３−クロロチオフェンを当量の強塩基、例えばアルキ
ルリチウムで−50℃未満、好ましくは−70℃未満の温度
で処理すると、脱プロトン化は部分選択的となり、２位
置を好む。商業的に容易に入手しうるため、ｎ−ブチル
リチウムが塩基として好ましい。３−クロロチオフェン
および塩基は不活性溶剤（“不活性”は使用反応条件に
関して用いられる）、例えばそれぞれテトラヒドロフラ
ン（THF）およびヘキサンに溶解する。反応混合物は、3
0分ないし数時間撹拌する。この時点で、ブロッキング
剤を当量でまたは少し（10％まで）過剰に加えることが
できる。数分ないし数時間後、反応混合物を温めた後、
水および／またはブラインを添加することによってほぼ
室温以下に急冷することができる。次に、ブロックされ
た生成物を酢酸エチルのような適当な有機溶剤に一般的
な方法で抽出し、乾燥し、そして蒸発によるような一般
的な方法で単離する。
ず３−クロロチオフェンを当量の強塩基、例えばアルキ
ルリチウムで−50℃未満、好ましくは−70℃未満の温度
で処理すると、脱プロトン化は部分選択的となり、２位
置を好む。商業的に容易に入手しうるため、ｎ−ブチル
リチウムが塩基として好ましい。３−クロロチオフェン
および塩基は不活性溶剤（“不活性”は使用反応条件に
関して用いられる）、例えばそれぞれテトラヒドロフラ
ン（THF）およびヘキサンに溶解する。反応混合物は、3
0分ないし数時間撹拌する。この時点で、ブロッキング
剤を当量でまたは少し（10％まで）過剰に加えることが
できる。数分ないし数時間後、反応混合物を温めた後、
水および／またはブラインを添加することによってほぼ
室温以下に急冷することができる。次に、ブロックされ
た生成物を酢酸エチルのような適当な有機溶剤に一般的
な方法で抽出し、乾燥し、そして蒸発によるような一般
的な方法で単離する。
２−ブロックされた３−クロロチオフェンを次に、TH
Fのような適当な乾燥溶剤中で、塩基（当量または少し
過剰）と−50℃未満、好ましくは−70℃未満の温度にて
反応させて、チオフェン硫黄原子に隣接する残りの非ブ
ロック炭素原子において選択的に脱プロトン化する。温
度を−50℃未満に維持しながら、二酸化炭素ガスを用い
て脱プロトン化中間体を処理し、そしてこれによって二
酸化炭素捕捉を行うと、式III aの４−クロロ−５−ブ
ロック−２−チオフェンカルボキシレートが得られる。
当業者には、ブロッキング試薬よりもすぐれた親核性を
もたらさない塩基、従ってチオフェン環にすでに付いて
いるブロッキング基を攻撃および置換しない塩基を用い
るのが望ましいことは明らかであろう。この段階に有用
な塩基には、アルキルリチウム化合物とジアルキルアミ
ンとの反応によってその場で都合よく発生させることの
できるリチウムジアルキルアミドが含まれる。例えば、
ｐ−ブチルリチウムは、先の工程で形成された２−ブロ
ック−３−クロロチオフェンを導入する前に、約０℃で
THF中で当量のジアルキルアミン、例えばジイソプロピ
ルアミンで処理すると、リチウムジイソプロピルアミド
を形成することができる。次に、温度を適当に−50℃未
満に下げ、二酸化炭素の捕捉を行う。反応を水性酸、例
えば水性塩酸で急冷することによってカルボキシレート
を酸に変える。次いで、有機層を分離し、水性部分を抽
出し（例えば、酢酸エチルを用いて）、酸を単離する。
Fのような適当な乾燥溶剤中で、塩基（当量または少し
過剰）と−50℃未満、好ましくは−70℃未満の温度にて
反応させて、チオフェン硫黄原子に隣接する残りの非ブ
ロック炭素原子において選択的に脱プロトン化する。温
度を−50℃未満に維持しながら、二酸化炭素ガスを用い
て脱プロトン化中間体を処理し、そしてこれによって二
酸化炭素捕捉を行うと、式III aの４−クロロ−５−ブ
ロック−２−チオフェンカルボキシレートが得られる。
当業者には、ブロッキング試薬よりもすぐれた親核性を
もたらさない塩基、従ってチオフェン環にすでに付いて
いるブロッキング基を攻撃および置換しない塩基を用い
るのが望ましいことは明らかであろう。この段階に有用
な塩基には、アルキルリチウム化合物とジアルキルアミ
ンとの反応によってその場で都合よく発生させることの
できるリチウムジアルキルアミドが含まれる。例えば、
ｐ−ブチルリチウムは、先の工程で形成された２−ブロ
ック−３−クロロチオフェンを導入する前に、約０℃で
THF中で当量のジアルキルアミン、例えばジイソプロピ
ルアミンで処理すると、リチウムジイソプロピルアミド
を形成することができる。次に、温度を適当に−50℃未
満に下げ、二酸化炭素の捕捉を行う。反応を水性酸、例
えば水性塩酸で急冷することによってカルボキシレート
を酸に変える。次いで、有機層を分離し、水性部分を抽
出し（例えば、酢酸エチルを用いて）、酸を単離する。
この時点で、生成物を弗化物で処理することによって
ブロッキング基を除くと４−クロロ−２−チオフェンカ
ルボン酸が得られる。次に、酸を活性化し、５−フルオ
ロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサ
ミド（ここでは“カルボキサミド先駆体”とも呼ぶ）と
反応させると、医薬生成物５−フルオロ−６−クロロ−
３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドー
ル−１−カルボキサミドが得られる。
ブロッキング基を除くと４−クロロ−２−チオフェンカ
ルボン酸が得られる。次に、酸を活性化し、５−フルオ
ロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサ
ミド（ここでは“カルボキサミド先駆体”とも呼ぶ）と
反応させると、医薬生成物５−フルオロ−６−クロロ−
３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドー
ル−１−カルボキサミドが得られる。
あるいは、ブロッキング基を除く必要はなく、ブロッ
クされた酸を活性化し、直接カルボキサミド先駆体と反
応させると、相当するブロックされた医薬生成物（V
a）が得られる。
クされた酸を活性化し、直接カルボキサミド先駆体と反
応させると、相当するブロックされた医薬生成物（V
a）が得られる。
いずれの場合でも、上記のように、ブロッキング基は
弗化物アニオンで処理することによって除くことがで
き、最終医薬生成物は反応を水性酸（例えば、塩酸）で
急冷すると単離される。弗化物イオン源は限定されず、
比較的広範囲の弗化物含有試薬を用いることができ、そ
れらにはアルカリ金属弗化物（例えば、弗化ナトリウ
ム、カリウム、リチウムおよびセシウム）、アルカリ土
類金属弗化物（例えば、弗化マグネシウムおよびカルシ
ウム）、弗化水素の遊離した（HF）および結合した（例
えば、弗化水素酸ピリジニウム）形のもの、並びにテト
ラー低級アルキルアンモニウム弗化物が含まれる。テト
ラー低級アルキルアンモニウム弗化物が好ましく、商業
的に容易に入手しうる弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムが特に好ましい。例えば２−３当量の過剰な弗化物
を用いると、反応が促進される。
弗化物アニオンで処理することによって除くことがで
き、最終医薬生成物は反応を水性酸（例えば、塩酸）で
急冷すると単離される。弗化物イオン源は限定されず、
比較的広範囲の弗化物含有試薬を用いることができ、そ
れらにはアルカリ金属弗化物（例えば、弗化ナトリウ
ム、カリウム、リチウムおよびセシウム）、アルカリ土
類金属弗化物（例えば、弗化マグネシウムおよびカルシ
ウム）、弗化水素の遊離した（HF）および結合した（例
えば、弗化水素酸ピリジニウム）形のもの、並びにテト
ラー低級アルキルアンモニウム弗化物が含まれる。テト
ラー低級アルキルアンモニウム弗化物が好ましく、商業
的に容易に入手しうる弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムが特に好ましい。例えば２−３当量の過剰な弗化物
を用いると、反応が促進される。
５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−
テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミド
を用いる方法は、Ehrgottの米国特許第5,047,554号に教
示されている。
テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミド
を用いる方法は、Ehrgottの米国特許第5,047,554号に教
示されている。
次の実施例は本発明の様々な態様を示すものである
が、本発明の範囲を限定するものではない。実施例にお
いて、NMRデータはブロルッカーAM250およびブルッカー
AM300の装置から得た。1H（プロトン）NMRスペクトルに
用いた周波数は250MNzまたは300MHzであった。13C NMR
スペクトルは62.5MHzまたは75MHzで得た。
が、本発明の範囲を限定するものではない。実施例にお
いて、NMRデータはブロルッカーAM250およびブルッカー
AM300の装置から得た。1H（プロトン）NMRスペクトルに
用いた周波数は250MNzまたは300MHzであった。13C NMR
スペクトルは62.5MHzまたは75MHzで得た。
実施例1a ２−トリメチルシリル−３−クロロチオフェン −72℃で撹拌している50mlのテトラヒドロフランに溶
解した３−クロロチオフェン（5.0g、42.16mmol）に、
ｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液16.8mlを15分間
にわたって加えた。添加の間、反応温度を−70℃未満に
維持した。ｎ−ブチルリチウムの添加完了後すぐに白色
沈殿物が形成された。−70℃未満で撹拌して40分後に、
5.88mlのクロロトリメチルシランを５分間徐々に加え
た。添加後、溶液は瞬間透明になり、その後、塩化リチ
ウムう副生成物の形成によって再び曇ってきた。10分
後、反応溶液を０℃に温めた。０℃で、5mlの水を、次
に25mlのブラインを加えて、反応を急冷した。次に、水
溶液を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。有機抽出物
を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発すると、8.0gの表題
化合物が透明な油として得られた。
解した３−クロロチオフェン（5.0g、42.16mmol）に、
ｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液16.8mlを15分間
にわたって加えた。添加の間、反応温度を−70℃未満に
維持した。ｎ−ブチルリチウムの添加完了後すぐに白色
沈殿物が形成された。−70℃未満で撹拌して40分後に、
5.88mlのクロロトリメチルシランを５分間徐々に加え
た。添加後、溶液は瞬間透明になり、その後、塩化リチ
ウムう副生成物の形成によって再び曇ってきた。10分
後、反応溶液を０℃に温めた。０℃で、5mlの水を、次
に25mlのブラインを加えて、反応を急冷した。次に、水
溶液を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。有機抽出物
を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、蒸発すると、8.0gの表題
化合物が透明な油として得られた。
物理的特性：質量スペクトル（EIMS）m/z＝192（M+＋
2,14％）,190（M+,36％）,177（M+2−CH3,41％）および
175（M+−CH3,100％）;1H NMR（CDCl3）δ7.49（1H,q,
J＝4.7Hz）,7.07（1H,d,J＝4.7Hz）および0.46（9H,
s）;13C NMR（CDCl3）δ132.0,130.2,130.1,129.8およ
び−0.7。
2,14％）,190（M+,36％）,177（M+2−CH3,41％）および
175（M+−CH3,100％）;1H NMR（CDCl3）δ7.49（1H,q,
J＝4.7Hz）,7.07（1H,d,J＝4.7Hz）および0.46（9H,
s）;13C NMR（CDCl3）δ132.0,130.2,130.1,129.8およ
び−0.7。
実施例1b ４−クロロ−５−トリメチルシリル−２−チオフェンカ
ルボン酸 ジフェニル酢酸の少量（4mg）の試料を50mlのテトラ
ヒロフランに溶解し、室温で撹拌した。この溶液に、ｎ
−ブチルリチウムを2.5Mヘキサン溶液として、溶液がジ
フェニル酢酸ジアニオンから淡黄色になるまで、徐々に
滴加した。この方法であると、溶液は確実に乾燥する。
この時点で、溶液を−72℃に冷却した（アセトン／ドラ
イアイス）。この温度でｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキ
サン溶液4.62ml（11.542mmol）を加え、次に、1.76ml
（12.592mmol）のジイソプロピルアミンを加えた。リチ
ウムジイソプロピルアミドの形成の間、反応溶液は０℃
（氷浴）に20分間上げ、次いで再び−72℃に下げた。冷
反応溶液に、2.0g（10.493mmol）の２−トリメチルシリ
ル−３−クロロチオフェンを5mlのテトラヒドロフラン
溶液として20分間にわたって加えた。反応がま温度は−
70℃未満に維持して、部分選択的脱プロトン化を確実に
した。30分の反応時間のに、二酸化炭素ガスを黄色溶液
にゆっくり泡立たせた。泡立っている間、反応温度は−
55℃未満に保った。二酸化炭素処理は全体で10分続け
た。二酸化炭素添加の後に、溶液を徐々に０℃に温め、
この時点で反応を50mlの1N塩酸で急冷すると、いくらか
のガスが発生した。酸性溶液を加えると、反応は室温に
なった。50ml体積のブラインも加えた。有機層を分離
し、水性層を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、ブライン（１×50ml）で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発させると2.
38gの白色固体が得られた。粗生成物をヘプタンで再結
晶すると、1.67gの純粋な表題化合物が融点206−210℃
の小さな白色の針状結晶として得られた。
ルボン酸 ジフェニル酢酸の少量（4mg）の試料を50mlのテトラ
ヒロフランに溶解し、室温で撹拌した。この溶液に、ｎ
−ブチルリチウムを2.5Mヘキサン溶液として、溶液がジ
フェニル酢酸ジアニオンから淡黄色になるまで、徐々に
滴加した。この方法であると、溶液は確実に乾燥する。
この時点で、溶液を−72℃に冷却した（アセトン／ドラ
イアイス）。この温度でｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキ
サン溶液4.62ml（11.542mmol）を加え、次に、1.76ml
（12.592mmol）のジイソプロピルアミンを加えた。リチ
ウムジイソプロピルアミドの形成の間、反応溶液は０℃
（氷浴）に20分間上げ、次いで再び−72℃に下げた。冷
反応溶液に、2.0g（10.493mmol）の２−トリメチルシリ
ル−３−クロロチオフェンを5mlのテトラヒドロフラン
溶液として20分間にわたって加えた。反応がま温度は−
70℃未満に維持して、部分選択的脱プロトン化を確実に
した。30分の反応時間のに、二酸化炭素ガスを黄色溶液
にゆっくり泡立たせた。泡立っている間、反応温度は−
55℃未満に保った。二酸化炭素処理は全体で10分続け
た。二酸化炭素添加の後に、溶液を徐々に０℃に温め、
この時点で反応を50mlの1N塩酸で急冷すると、いくらか
のガスが発生した。酸性溶液を加えると、反応は室温に
なった。50ml体積のブラインも加えた。有機層を分離
し、水性層を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、ブライン（１×50ml）で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発させると2.
38gの白色固体が得られた。粗生成物をヘプタンで再結
晶すると、1.67gの純粋な表題化合物が融点206−210℃
の小さな白色の針状結晶として得られた。
物理的特性：質量スペクトル（LSIMS）m/z＝237（Ｍ
＋H+＋2,12％）および235（Ｍ＋H+,10％）;1H NMR（CD
Cl3）δ7.74（1H,s）および0.41（9H,s）;13C NMR（CD
Cl3＋CD3OD）δ163.1,1,141.2,137.8,134.7,131.6およ
び−1.4。
＋H+＋2,12％）および235（Ｍ＋H+,10％）;1H NMR（CD
Cl3）δ7.74（1H,s）および0.41（9H,s）;13C NMR（CD
Cl3＋CD3OD）δ163.1,1,141.2,137.8,134.7,131.6およ
び−1.4。
実施例1c ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸 ４−クロロ−３−トリメチルシリル−２−チオフェン
カルボン酸の300mg（1.278mmol）試料を0.3mlの水を含
む10mlのテトラヒドロフランに溶解し、−５℃に冷却し
た（氷／ブライン浴）。弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液の2.6mlアリコート
を、反応溶液にゆっくりと加えた。４時間後、反応混合
物を50mlの５％水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。全反
応溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２×25ml）で洗
浄した。塩基性水溶液を濃塩酸でpH2の酸性にし、次
に、酢酸エチル（３×3ml）で抽出した。有機抽出物を
次に乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発さ
せると、216mgの生成物が白色固体として得られた。熱
ヘプタンを用いて再結晶すると、85mgの融点138℃の純
粋な結晶性生成物が得られた。
カルボン酸の300mg（1.278mmol）試料を0.3mlの水を含
む10mlのテトラヒドロフランに溶解し、−５℃に冷却し
た（氷／ブライン浴）。弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液の2.6mlアリコート
を、反応溶液にゆっくりと加えた。４時間後、反応混合
物を50mlの５％水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。全反
応溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２×25ml）で洗
浄した。塩基性水溶液を濃塩酸でpH2の酸性にし、次
に、酢酸エチル（３×3ml）で抽出した。有機抽出物を
次に乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発さ
せると、216mgの生成物が白色固体として得られた。熱
ヘプタンを用いて再結晶すると、85mgの融点138℃の純
粋な結晶性生成物が得られた。
物理的特性：質量スペクトル（EIMS）m/z164（M+＋2,
30％）および162（M+,100％;1H NMR（CDCl3）δ10.9
（1H,br s,交換可能）,7.74（1H,d,J＝1.5Hz）および
7.43（1H,d,J＝1.5Hz）;13C NMR（CDCl3）δ166.1,13
4.6,133.2,128.3および126.5 実施例2a ５−フルオロ−６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−［ヒ
ドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリメチルシリルチ
エニル）メチレン］−２−オキソ−1H−イソドール−１
−カルボキサミド ４−クロロ−５−トリメチルシリル−２−チオフェン
カルボン酸の375mg（1.69mmol）の試料を5mlの塩化チオ
ニルと合わせ、還流加熱した。1.5時間後、反応は完了
した。フラスコを室温にゆっくり冷却し、過剰の塩化チ
エニルを蒸発させると、予想された酸塩化物が褐色油と
して得られた。褐色油を０℃で撹拌しながら、5mlのN,N
−ジメチルホルムアミドに溶解し、５−フルオロ−６−
クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−インドール
−１−カルボキサミド（500mg、2.24mmol）および４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（708mg、5.80mmol）
のN,N−ジメチルホルムアミド溶液15mlのに徐々に加え
た。１時間後、反応混合物を30mlの1N塩酸に注ぐと、生
成物がえび茶色の固体として沈殿した。粗製固体を濾過
し、熱酢酸から最結晶すると、307mg（0.69mmol）の純
粋な表題化合物が融点200℃の黄色結晶性固体として得
られた。
30％）および162（M+,100％;1H NMR（CDCl3）δ10.9
（1H,br s,交換可能）,7.74（1H,d,J＝1.5Hz）および
7.43（1H,d,J＝1.5Hz）;13C NMR（CDCl3）δ166.1,13
4.6,133.2,128.3および126.5 実施例2a ５−フルオロ−６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−［ヒ
ドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリメチルシリルチ
エニル）メチレン］−２−オキソ−1H−イソドール−１
−カルボキサミド ４−クロロ−５−トリメチルシリル−２−チオフェン
カルボン酸の375mg（1.69mmol）の試料を5mlの塩化チオ
ニルと合わせ、還流加熱した。1.5時間後、反応は完了
した。フラスコを室温にゆっくり冷却し、過剰の塩化チ
エニルを蒸発させると、予想された酸塩化物が褐色油と
して得られた。褐色油を０℃で撹拌しながら、5mlのN,N
−ジメチルホルムアミドに溶解し、５−フルオロ−６−
クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−インドール
−１−カルボキサミド（500mg、2.24mmol）および４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（708mg、5.80mmol）
のN,N−ジメチルホルムアミド溶液15mlのに徐々に加え
た。１時間後、反応混合物を30mlの1N塩酸に注ぐと、生
成物がえび茶色の固体として沈殿した。粗製固体を濾過
し、熱酢酸から最結晶すると、307mg（0.69mmol）の純
粋な表題化合物が融点200℃の黄色結晶性固体として得
られた。
物理的特性：質量スペクトル（LSIMS）m/z470（Ｍ−H
+＋Na+＋4,4％）,468（Ｍ−N+＋Na+＋2,16％）,466（Ｍ
−H+＋Na+,21％）,448（M+＋4,17％）,446（M+＋2,74
％）,444（M+,100％）,405（M+−CONH−4,8％）,403（M
+−CONH＋2,28％）および401（M+−CONH,39％）;1H NM
R（DMSO−d6）δ8.97（1H,交換可能）,8.51（1H,s）,8.
11（1H,d,JH-F＝7.3Hz）,7.96（1H,d,JH-F＝1,1.0Hz）,
7.30（1H,交換可能）,6.21（1H,交換可能）および0.37
（9H,s）。
+＋Na+＋4,4％）,468（Ｍ−N+＋Na+＋2,16％）,466（Ｍ
−H+＋Na+,21％）,448（M+＋4,17％）,446（M+＋2,74
％）,444（M+,100％）,405（M+−CONH−4,8％）,403（M
+−CONH＋2,28％）および401（M+−CONH,39％）;1H NM
R（DMSO−d6）δ8.97（1H,交換可能）,8.51（1H,s）,8.
11（1H,d,JH-F＝7.3Hz）,7.96（1H,d,JH-F＝1,1.0Hz）,
7.30（1H,交換可能）,6.21（1H,交換可能）および0.37
（9H,s）。
実施例2b ５−フルオロ−６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−［ヒ
ドロキシ−２−（４−クロロチエニル）メチレン］−２
−オキソ−1H−インドール−１−カルボキサミド ５−フルオロ−６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−
［ヒドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリチルシリル
チエニル）メチレン］−２−オキソ−1H−インドール−
１−カルボキサミドの50mg（0.11mmol）の試料を2mlの
テトラヒドロフランに溶解し、５℃に冷却した。塩化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン
溶液の総量の0.56mlアリコートを注射器によって、イン
ドール基質の撹拌冷溶液に加えた。１時間後、0.25mlの
水を反応混合物に加えた。さらに30分後、5mlの1N塩酸
を加えることによって反応を急冷した。次に、反応の内
容物を15mlの水に注いだ。これによって生成物が沈殿し
た。濾過すると、25mgの希望の表題生成物が黄色固体と
して得られた。これらを酢酸から再結晶すると融点234
−237℃の結晶性生成物が得られた。
ドロキシ−２−（４−クロロチエニル）メチレン］−２
−オキソ−1H−インドール−１−カルボキサミド ５−フルオロ−６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−
［ヒドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリチルシリル
チエニル）メチレン］−２−オキソ−1H−インドール−
１−カルボキサミドの50mg（0.11mmol）の試料を2mlの
テトラヒドロフランに溶解し、５℃に冷却した。塩化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン
溶液の総量の0.56mlアリコートを注射器によって、イン
ドール基質の撹拌冷溶液に加えた。１時間後、0.25mlの
水を反応混合物に加えた。さらに30分後、5mlの1N塩酸
を加えることによって反応を急冷した。次に、反応の内
容物を15mlの水に注いだ。これによって生成物が沈殿し
た。濾過すると、25mgの希望の表題生成物が黄色固体と
して得られた。これらを酢酸から再結晶すると融点234
−237℃の結晶性生成物が得られた。
物理的特性:1H NMR（DMSO−d6）δ9.10（1H,交換可
能）,8.69（1H,d,J＝1.5Hz）,8.10（1H,d,JH-F＝7.4H
z）,8.06（1H,d,JH-F＝11.4Hz）,7.65（1H,d,J＝1.5H
z）および7.26（1H,交換可能）。
能）,8.69（1H,d,J＝1.5Hz）,8.10（1H,d,JH-F＝7.4H
z）,8.06（1H,d,JH-F＝11.4Hz）,7.65（1H,d,J＝1.5H
z）および7.26（1H,交換可能）。
Claims (4)
- 【請求項１】式IV a （式中、各Ｒ基は（C1−C6）アルキル、ベンジルおよび
フェニルから独立して選ばれる） を有する化合物。 - 【請求項２】式IV a （式中、各Ｒ基は（C1−C6）アルキル、ベンジルおよび
フェニルから独立して選ばれる） の化合物からシリル基Si（Ｒ）３を除くことよりなる、
４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製造方法。 - 【請求項３】下記の段階よりなる、４−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸の製造方法： １） ３−クロロチオフェンを−50℃未満の温度にて塩
基で処理し、次に、式（Ｒ）3SiX（式中、Ｘは脱離基で
あり、各Ｒ基は（C1−C6）アルキル、ベンジルおよびフ
ェニルから独立して選ばれる）のシリル化合物で処理し
て、式 の化合物を形成し； ２） 段階（１）の生成物を、−50℃未満の温度にて、
クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するのに十
分な塩基で処理して、対応するように式II a のアニオンを形成し； ３） 段階（２）の生成物を、−50℃未満の温度にて、
二酸化炭素で処理して、対応するようにモノカルボキシ
レート を形成し； ４） 式III aの生成物を相当する酸に変え；そして ５） シリル基Si（Ｒ）３を除く。 - 【請求項４】Ｒがメチルであり、Ｘがクロロまたはトリ
フルオロメタンスルホネートであり、そして段階１）〜
３）のそれぞれにおいて上記温度が−70℃未満である、
請求項３の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97998392A | 1992-11-23 | 1992-11-23 | |
| US979,983 | 1992-11-23 | ||
| PCT/US1993/008613 WO1994012505A1 (en) | 1992-11-23 | 1993-09-17 | Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9176977A Division JP2795642B2 (ja) | 1992-11-23 | 1997-07-02 | ５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07508761A JPH07508761A (ja) | 1995-09-28 |
| JP2706573B2 true JP2706573B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=25527268
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP6513105A Expired - Lifetime JP2706573B2 (ja) | 1992-11-23 | 1993-09-17 | ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の部分選択合成 |
| JP9176977A Expired - Lifetime JP2795642B2 (ja) | 1992-11-23 | 1997-07-02 | ５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9176977A Expired - Lifetime JP2795642B2 (ja) | 1992-11-23 | 1997-07-02 | ５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法 |
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| JP (2) | JP2706573B2 (ja) |
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| MX (1) | MX9307292A (ja) |
| MY (1) | MY109037A (ja) |
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| PL (1) | PL174312B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
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| WO2009076454A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
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| US8143269B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
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| US8618307B2 (en) | 2009-09-16 | 2013-12-31 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9079891B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-07-14 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
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|---|---|---|---|---|
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| US5118703A (en) * | 1988-10-18 | 1992-06-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
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