CZ131695A3 - Process for preparing 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid, intermediates for its preparation and process for preparing 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide - Google Patents
Process for preparing 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid, intermediates for its preparation and process for preparing 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- CZ131695A3 CZ131695A3 CZ951316A CZ131695A CZ131695A3 CZ 131695 A3 CZ131695 A3 CZ 131695A3 CZ 951316 A CZ951316 A CZ 951316A CZ 131695 A CZ131695 A CZ 131695A CZ 131695 A3 CZ131695 A3 CZ 131695A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- carboxamide
- fluoro
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
Description
Způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, meziprodukty pro tuto výrobu a způsoby výroby 5-fluor-6-chlor3-'(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu
Oblast techniky
Vynález se týká regioselektivního způsobu výroby
4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, meziproduktů pro tuto výrobu a způsobů výroby 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor2-thenoy1)-2-oxindol-l-karboxamidu.
Dosavadní stav techniky
4-chlor-2-thiofenkarboxylová kyselina vzorce VI
je důležitým meziproduktem při syntéze farmaceutických sloučenin, jako je například 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid, který je popsán v příkladu 72 US patentu č. 5 047 554 (Ehrgott et al.).
Syntéza 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny (která je dále označována zkratkou CTCA) je popsána v J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13, 393 (1976). V této publikaci se uvádí, že CTCA byla získána v kvantitativním výtěžku v surové formě oxidací odpovídajícího 2-aldehydu oxidem stříbrným. Surová kyselina má údajně teplotu tání 124 až 126’C. Dále se v této publikaci uvádí, že po opakované krystálizaci z methanolu a dichlormethanu má získaný produkt teplotu tání 131 až 132’C. Ve stejné publikaci Iriarte et al. také uvádějí, že CTCA o teplotě tání 125 až 126’C byla získána zmýdelnéním ethyl-4-chlorthiofen-2-karboxylátu v methanolickém hydroxidu draselném, přičemž výchozí karboxylát byl získán přímou chlorací ethylthiofen-2-karboxylátu za přítomnosti chloridu hlinitého.
Lemaire et al. popisují v J. Electroanal. Chem., 281, 293 (1990) mimo jiné výrobu 3-chlor-2-trimethylsilylthiofenu způsobem, při němž se používá Grignardova činidla. Vzniklého produktu se používá při elektropolymeraci pro výrobu póly(3-chlorthiofenu). V této publikaci nejsou uvedeny žádné údaje vztahující se k CTCA ani ke způsobu její syntézy.
Podstata vynálezu
Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že je možno CTCA vyrobit teplotně závislým regiošelektivním postupem, při němž jsou potenciálně'reaktivní místa blokována a tím se zabraňuje jejich příspěvku pro vznik vedlejších produktů .
Předmětem vynálezu je v nejširším pojetí způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se ze sloučeniny obecného vzorce IVa
Cl i! 'í
R3S í^s-^-COOH (IVa:
kde každý ze symbolů R nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu, odšté pí silylová skupina vzorce SiR3.
Pří variantním postupu se 4-chlor-2-thiofenkarboxylová kyselina vyrábí odštěpením silylové skupiny SÍR2 ze sloučeniny obecného vzorce IVb
(ivb) kde R má výše uvedený význam.
Podrobněji lze způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny charakterizovat tak, že se
1) na 3-chlorthiofen působí při teplotě nižší než asi -50aC bází a potom silylovou sloučeninou obecného vzorce R3SiX, kde X představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia
Cl (Ia)
R3S1 potom se . .4 <
2) na produkt ze stupně 1) působí při teplotě nižší než asi -50’C bází postačující pro depřotonaci v poloze 5 chlorthiofenového kruhu za vzniku aniontu obecného vzorce Ha
(íla) potom se
3) na produkt ze stupně 2) působí při teplotě nižší než -50°C oxidem uhličitým za vzniku monokarboxylátu obecného vzorce lila
Cl
R3Si^S z coo (lila) potom se
4) produkt ze stupně 3 převede na odpovídající kyselinu obecného vzorce ÍVa a riakonec.se
Λ ' '
5) odstraní silylová skupina vzorce siRg.
Při variantě postupu bezprostředně uvedeného výše se 4-chlor-2-thiofenkarboxylová kyselina vyrábí tak, že se
1) na 3-chlorthiofen působí při teplotě nižší než asi -50°C bází a potom silylovou sloučeninou obecného vzorce R2SiX2, kde X a R mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib
Cl . Cl
(Ib) potom se
2) na produkt ze stupně 1) působí při teplotě nižší než asi -50“C bází postačující pro deprotonaci v poloze 5 a 5* dvou thiofenových kruhů za vzniku dianiontu obecného vzorce lib
Cl Cl
(lib) potom se
3) na produkt ze stupně 2) působí při teplotě nižší než -50’C oxidem uhličitým za vzniku dikarboxylátu obecného vzorce Illb potom se
(Illb)
4) produkt ze stupně 3 převede na odpovídající dikarboxylovou kyselinu obecného vzorce IVb a nakonec se
5) odstraní silylová skupina vzorce SiR2·
Jako odstupující skupiny ve významu symbolu X je možno uvést halogenové skupiny, jako je chlor, brom a jod, trifluormethansulfonátovou skupinu, trifluoracetátovou skupinu, acetamidovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, 1,2,4-triazolovou skupinu a imidazolovou skupinu. Užitečné jsou však i jiné skupiny známé v tomto oboru. Chloru a trifluormethanšulfonátové skupině se dává přednost s ohledem na širokou možnost využití obchodních produktů.
Jako konkrétní významy skupiny R, pokud tato skupina představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu, terč.butylskupinu a n-hexylskupinu.
CTCA vyrobená výše uvedeným postupem je pokládána za v podstatě čistou látku. Její teplota tání je 138°C, což ukazuje, že dosažená čistota je podstatně vyšší než u produktů podle dosavadního stavu techniky, které mají teplotu tání pouze 131 až 132 °C i po opakovaném překrystalováni.
Do rozsahu vynálezu spadají také variantní způsoby výroby 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-lkarboxamidu vzorce VIII (viz schéma I uvedené dále), při nichž se nechává za přítomnosti báze reagovat 5-fluor-6chlor-2-oxindol-l-karboxamid vzorce VII (viz schéma I) s aktivovanou formou, například chloridem kyseliny, acylimidazolem nebo methylesterem, 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny vyrobené kterýmkoliv z výše uvedených postupů. Při této reakci se přednostně používá bud aktivovaného acylimidazolu vyrobeného reakcí CTCA s karbonyldimidazolem nebo chloridu,kyseliny vyrobeného reakcí CTCA s thionylchloridem. Oba,tyto přednostní aktivované deriváty je možno vyrobit konvenčním způsobem.
Další způsob výroby 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu se provádí tak, že se
1) 5-fluor-6-chlor-2-oxindol-l-kařtíoxamid nechá reagovat za přítomnosti báze s aktivovanou monokarboxylo vou kyselinou obecného vzorce IVc .Vy/
(IVc), kde Y představuje chlor, imidazol-l-ylskupinu nebo méthylskupinu, přičemž vznikne 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-3-trisubstituovaný šilýl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid obecného vzorce Va
R-.SÍ
(Va)
X.
a potom se
2) 2 produktu ze stupně l odstraní silylová skupina SiR-j..
Při variantě postupu bezprostředně uvedeného výše se postupuje tak, že se
1) 5-fluor-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamid nechá za * přítomnosti báze reagovat s aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce iVd
C! Cl
kde X má výše uvedený význam, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce Vb
Cl
Cl
Γ.
C.1 (Vb)
a. potom se
2) z produktu ze stupně 1 odštěpí silylová skupina
SiRn.
Sloučeniny obecného yzorce IVa a IVb jsou pokládány za nové, a proto jsou rovněž součástí tohoto vynálezu.
Chemii, která se uplatňuje při způsobech podle vynálezu, je možno za použití sloučeniny R-jSiX, jakožto příkladu, ilustrovat následujícím souhrnným reakčním schématem I.
*
S c h e m a I
R35 > X báze
T(-50
.1
Aktivace karboxylove skupiny
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že když se při. postupech znázorněných ve schématu I použije silylové sloučeniny R2SiX2 místo silylové sloučeniny R3SiX, dojde k nahrazení monoderivátu obecného vzorce Ia dimerním 3-chlorthiofenem obecného vzorce Ib, k nahrazení monokarboxylóvé kyselniny obecného vzorce iVa dikarbóxylovou kyselinou obecného vzorce IVb, jakož i k nahrazení monoderivátu obecného vzorce Va bis-derivátem obecného vzorce Vb..
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.
Předem je třeba uvést, že všechny dále uvedené reakce by se měly provádět pod inertní atmosférou, přičemž argonu nebo dusíku se dává přednost. Pro účelnost jsou v následujícím popisu silylové blokační skupiny R^Si(a. -R2'Si-) označovány jednoduše jako blokační skupiny a silylové sloučeniny obecného vzorce R^SiX a (R2SiX2) označovány jednoduše jako blokační činidla. Pokud se někde uvádí, že je třeba pracovat při teplotě nižší než asi -50“C a přednostně nižší než -70°C, dává se přednost práci při teplotě -78eC, poněvadž této teplota se snadno dosahuje za použití lázně ze suchého ledu acetonu. Dostupné jsou i nižší teploty, například teplota -94“C, které lze dosáhnout chlazením hexanovou lázní s kapalným dusíkem. Přitom se však nedosáhne žádných podstatných výhod.
- _____3^.chlorthiof.en^hloknv.aný=v-poloze ,2 je-·.možno»vyrobit tak, že se nejprve 3-chlorthiofen nechá reagovat s ekvivalentním množstvím silné báze, jako je alkyllithium, při teplotě nižší než -50°C, přednostně nižší než -70’C, aby byla deprotonace regioselektivní a přednostně probíhala’v poloze 2. Jako bázi. se dává přednost n-butyllithiu., poněvadž je snadno obchodně odstupné. 3-chlorthiofen á báze se rozpustí v inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran (pro 3-chlorthiofen) a hexan (pro bázi). Pod označením inertní se rozumí, že nedochází k. interferenci za použitých reakčních podmínek. Reakční směs se míchá po určitou dobu, která může ležet v rozmezí od 0,5-hodiny do několika hodin. V tomto okamžiku se může přidat blokovací činidlo v ekvivalentním množství nebo v mírném nadbytku (až do 10 %). Po reakční době ležící.v rozmezí od několika minut do nékoI » lika hodin se reakční směs zahřeje přibližně na teplotu místnosti nebo na teplotu nižší a rozloží přídavkem vody a/nebo roztoku chloridu sodného. Blokovaný produkt se potom může obvyklým způsobem extrahovat do vhodného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, vzniklý extrakt se může vysušit a sloučenina se může izolovat obvyklým odpařením rozpouštědla.
2-blokovaný 3-chlorthiofen se potom může nechat reagovat ve vhodném suchém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s bází (které se používá v ekvivaletním množství nebo v mírném nadbytku) při teplotě nižší než -50eC, přednostně nižší než -70’C, aby došlo k selektivní deprotonaci na zbývajícím neblokovaném atomu uhlíku, který sousedí s thiofenovým atomem síry. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než -50;c a do reakční směsi se začne uvádět plynný oxid uhličitý. Deprotonovaný,meziprodukt přitom zachycuje oxid uhličitý, přičemž vzniká 4-chlor-5-blokovaný 2-thiofenkarbokylát obecného vzorce Ilía nebo Illb. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že je žádoucí, používat takové báze, která nemá lepší nukleofilní vlastnosti než blokovací činidlo a která proto nebude napadat a vytěsňovat blokovací, skupinu již připojenou k thiofenovému kruhu. Jako vhodné báze pro tento stupeň je možno uvést lithiumdialkylamidy, které lze účelně vyrábět in sítu reakcí alkyllithné sloučeniny s dialkylaminem. Tak například, se může na n-butyllithium působit při teplotě asi 0°C v tétrahydrofuranu ekvivalentním množstvím dialkylaminu, jako je diisopropylamin a terpve poté, co v reakční směsi vznikne lithiumdiisopropylamid, se k ní přidá 2-blokovaný 3-chlorthiofen vyrobený v předcházejícím stupni. Potom se může teplota účelně snížit na hodnotu nižší než -50’C a do reakční směsi se může začít uvádět oxid uhličitý. Karboxylát se převede na kyselinu rozložením reakční směsi vodnou kyselinou, například vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se potom může oddělit a vodná vrstva extrahovat (například za použití ěthylacetátu), načež následuje izolace kyseliny.
V tomto stadiu reakčního postupu se může blokovací skupina odstranit tak, že se na produkt působí fluoridem, za vzniku 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny. Vzniklá kyselina se může aktivovat a nechat reagovat s 5-fluor-6chlor-2-oxindól-l-karboxamidem (který je dále označován též názvem karboxamidový prekursor), za vzniku léčivového produktu, 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol1-karboxamidu.
Alternativně se blokovací skupina nemusí odstraňovat a blokovaná kyselina se může aktivovat a nechat přímo reagovat s karboxamidovým prekursorem, za vzniku odpovídajícím způsobem blokovaného léčivového produktu vzorce Va nebo Vb.
v každém případě se, jak to bylo uvedeno výše>: blokovací skupina může odstraňovat působením fluoridového aniontu, přičemž výsledný léčivový produkt se izoluje po :„rozložení_r.eakční.^směsi^γο.4.η?.ύ_.kyselinou, například vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Volba konkrétního zdroje fluoridového iontu není příliš důležitá a může se použít poměrně široké palety reakčních činidel obsahujících fluoridové ionty, jako fluoridů alkalických kovů (například fluoridu sodného, fluoridu draselného,.fluoridu lithného a fluoridu česného), fluoridů kovů alkalických zemin (například fluoridu horečnatého a fluoridu vápenatého), fluorovodíku, a to jak volného (HF), tak vázaného (napřiklad ve formě pyridiniumhydrofluoridu) a tetra(nižší alkyl)amoniumf luoridů.. Přednost se dává tetra(nižší alkyl)amo- ·'· niumfluoridům a zejména tetra-n-butylamoniumfluoridu, poněvadž je snadno obchodně dostupný. Pro usnadnění reakce se může používat fluoridu v nadbytku, například v množství asi 2 až 3 ekvivalentů. '
Způsoby využití 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-i-karboxamidu jsou uvedeny v US patentu č.
047 554 (Ehrgott).
ř
Různé aspekty tohoto vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Data NMR uvedená v příkladech byla naměřena na zařízeních Brooker AM 250 a Brooker AM 300. Frekvence použité pro měření NMR spekter (spekter protonové magnetické resonance) byly 250 MHz nebo 300 MHz. Spektra 13C NMR byla naměřena při frekvenci 62,5 MHz nebo 75 MHz.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
2-trimethylsilyl-3-chlorthiofen
Cl
K roztoku 3-chlorthiofenu (5,0 g, 42,16 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání při -72°C (chlazení lázni z acetonu a suchého ledu) přidá v průběhu 15 minut 16,8 ml 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia. V průběhu přidávání se reakční směs udržuje při teplotě -70“C. Krátce po dokončení přídavku n-butyllithia se vytvoří bílá sraženina. Směs se 40 minut míchá při teplotě nižší než -70°C a potom se k ní pomalu, v průběhu 5 minut, přidá 5,88 ml? chlortrimethylsilanu. Po přidání silanu se roztok přechodně vyčeři, ale pak se znovu zakalí vytvořeným chloridem lithným, který vznikne jako vedlejší produkt. Po ‘10 minutách se reakční roztok zahřeje ná 0°C a při této teplotě se reakční směs rozloží přídavkem nejprve 5 ml vody a potom 25 ml roztoku chloridu sodného. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organický extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se 8,0 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě čirého oleje.
Fyzikální vlastností: Hmot.spektrum(EIMS) m/z = 192 (M*+2,14%), 190 (M*,
Příklad 1 b
4-chlor-5-trimethylsilyl-2-thiofenkarboxylová kyselina
(4_..τησ.) kyseliny_difenyloctové_se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se pomalu přikapává 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu tak dlouho, dokud se nezbarví do světle žlutá vzniklým dianiontem difenyloctové kyseliny. Tento postup zajištuje, že roztok je suchý. Potom se roztok ochladí na -72’C za chlazení směsí acetonu a suchého ledu. Když roztok dosáhne této teploty, přidá se k němu 4,62 ml (11,542 mmol) 2,5M hexanového roztoku n-butyllithia a potom 1,76 ml (12,592 mmol) diisopropylaminu. Aby vznikl lithiumdiisopropylamid, zahřeje se reakční roztok na 0’C (za použití ledové lázně) na dobu 20 minut a potom se jeho teplota opět sníží na -72’C. K chladnému reakčnímu roztoku se v průběhu 20 minut přidá 2,0 g (10,493 mmol) 2-trimethylsilyl3-chlorthiofenu ve formě 5 ml tetrahydrofuranového roztoku. Teplota v reakční nádobě se udržuje na hodnotě nižší než -70°C, aby deprotonace proběhla regioselektivné. Po 30 minutách reakce se žlutým roztokem začne pomalu probublávat plynný oxid uhličitý. Během probublávání se reakční teplota udržuje na hodnotě nižší než -50’C. Celková doba zpracování oxidem uhličitým je 10 minut. Po zavedení oxidu uhličitého se roztok postupně zahřeje na 0°C a potom se reakční směs rozloží přídavkem 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, ktérá vyvolá určitý vývoj plynu. V průběhu přidávání kyselého roztoku se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Také se přidá 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se Spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získá se 2,38 g bílé pevné látky. Překrystalováním surového produktu z heptanu se získá 1,67 g čisté sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě malých bílých jehliček o.
teplotě tání 206 až 210°C.
Fyzikální vlastnosti: Hmot.spektrum (LSIMS) m/z = 237 (M+H*+2, 12%) a.
235 (M+H*, 10%); ’HNMR (CDCIJ δ7,74 (1H, s) a 0,41 (9H, s); 13CNMR (CDCt3 .
+ 00300)0153,1,141,2,137,8,1.34,7,131,6 3 -1,4.
*
Přikladlo 1
4-chlor-2-thiofenkarboxylová kyselina
Vzorek 300 mg (1,278 mmól) 4-chlor-3-trimethylsilyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu š přísadou 0,3 ml vody a vzniklý roztok se ochladí lázní z ledu a roztoku chloridu sodného na -5°C. Ke vzniklému reakčnímu roztoku se pomalu přidá 2,6ml alikvot 1M tetrahydrofuranového roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu. Po 4 hodinách reakce se reakční směs nalije do 5.0 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý reakční roztok se převede do dělicí nálevky a promyje ethyl15 acetátem (2 x 25 ml). Bázický vodný roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a potom extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organický extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se 216 mg produktu ve formě bílé pevné látky. Překrystalováním této látky z horkého heptanu se získá 85 mg čistého,krystalického produktu o teplotě tání 1384C.
Fyzikální vlastnosti: Hmot. spektrum (EIMS)m/z 164 (M++2,30%) a 162(M+, 100%); ’HNMR (CDCI3) δ 10,9 (1H, brs, vyměnitelný), 7,74 (1H, d, J = 1.5 Hz) a, 7,43 (1H, d, J = 1,5 Hz); ’3CNMR (CDCIJ δ 166,1, 134,6, 133,2, 128,3 a 126,5.
Příklad 2a
5-fluor-6-chlor-2,3-dihydro-3-[hydroxy-2-(4-chlor-5-trimethylsilylthienyl) methylen ]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Vzorek 375 mg (1,60. mmol) 4-chlor-5-trimethylsilyl2-thiofenkarboxylové kyseliny se smíchá s 5 ml thionylchloridu a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, Reakce je skončena po 1,5 hodiny. Baňka se pomalu ochladí na teplotu místnosti a nadbytek thionylchloridu se odpaří. Získá se očekávaný chlorid kyseliny ve formě hnědého oleje. Tento hnědý olej se rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se pomalu přidá k 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidového roztoku 5-fluor-6-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (500 mg, 2,24 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (708 mg,
5,80 mmol) za míchání při 0’C. Po jedné hodině se reakční směs nalije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, a přitom se produkt vysráží ve formě kaštanově hnědé pevné látky. Tato surová pevná látka se odfiltruje a překrystaluje z horké kyseliny octové, získá se 300 mg (0,69 mmol) čisté sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 200’C.
Fyzikální vlastnosti: Hmot. spektrum (LSIMS)m/z 470 (M-H*+Na++4,4%),468 (M-H ++Na*+2, 16%), 466 (M-H*+Na*, 21%), 448 (M*+4, 17%), 446 (M*+2, 74%), 444 (M*, 100%), 405 (M*-CONH +4, 8%), 403 (M*-C0NH +2, 28%) a 401 (JVT-CONH, 39%); 1HNMR (DMSO-de) δ 8,97 (1H, vyměnitelný ), 8,51 (1H, s)', 8,11 (1H, d, JH.F = 7,3 Hz), 7,96 (1H, d, = t1,0 Hz), 7,30 (1H, vyměnitelný), 6,21 (1H, vyměnitelný), a 0,37 (9H, s),.
Příklad 2 b
5-fluor-6-chlor-2,3-dihydro-3- [ hydroxy-2- (4-chlorthienyl) methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
mg (0,11 mmol) 5-fluor-6-chlor-2,3-dihydro-3[ hydroxy-2- (4-chlor-5-trimethylsilylthieny1) methylen ]- 2oxo-lH-indol-l-karboxamidu se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofu ránu a vzniklý roztok se ochladí na 5’C. Ke vzniklému chlad nému roztoku indolového substrátu se za míchání přidá injekční stříkačkou malé množství (0,56 ml) 1M tetrahydrofuranového roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu. Po jedné hodině se k reakční směsi přidá 0,25 ml vody. Po dalších 30 minutách se reakční směs rozloží přídavkem 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Obsah reakční nádoby se nalije do 15 ml vody. Přitom se vysráží produkt. Tento produkt se odfiltruje, a tak se získá 25 mg požadované sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě žluté pevné látky. Překrystalováním této látky z kyseliny octové se získá krystalický produkt o teplotě tání 234 až 237’C.
Fyzikální vlastnosti: ’HNMR (DMSO-de) δ 9,10 (1H, vyměnitelný ), 8,69 {1H, d, J = 1,5 Hz), 8,10 (1H. d, JH.f = 7,4 Hz), 8,06 (1H, d, JH.F - 11,4 Hz), 7,65 (1H, d, J= 1,5 Hz) a 7,26 (1H,vyměnitelný·-). ' -
Claims (2)
1) 5-fluor-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamid nechá reagovat za přítomnosti báze s dikarboxylovou kyselinou obecného vzorce ivb (IVb)
1) 5-fluor-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamid nechá reagovat za přítomnosti báze s monokarboxylovou kyselinou obecného vzorce IVa
R,S
Cl
,.¼
COOH (IVa) přičemž vznikne 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-3-trisubstituovaný sxlyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid a potom se
2) z produktu ze stupně 1 odstraní silylová skupina SiR3.
10. Způsob výroby 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu vyznačuj ící s e t í m , že se
1) na 3-chlorthiofen působí při teplotě nižší než asi -50’C bází a potom silylovou sloučeninou obecného V2orce R2SiX2, kde X představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xb
Cl Cl (Ib) potom se
2) na produkt ze stupně 1) působí při teplotě nižší než asi -50°c bází postačující pro deprotonaci v poloze 5 a 5' dvou thiofenových kruhů za vzniku dianiontu obecného vzorce lib (Hb) potom se
3) na produkt ze stupně 2) působí při teplotě nižší než -50 ”C oxidem uhličitým za vzniku dikarboxylátu obecného vzorce Illb (Illb) potom se
4) produkt obecného vzorce Illb převede na odpovídající dikarboxylovou kyselinu a nakonec se
5) odstraní silylová skupina vzorce SiR2·
- * 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující •setím, že R představuje methylskupinu a X představuje, chlor nebo trifluormethansulfonátovou skupinu, přičemž v každém ze stupňů 1 až 3 se pracuje při teplotě nižší-než -70’C. . ..
8. Způsob výroby 5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu, vyznačuj ící se t í m, že se za přítomnosti báze 5-fluor-6-chlor-2oxindol-l-karboxamid nechá reagovat s 4-chlor-2-thiofen-; karboxylovou kyselinou vyrobenou způsobem podle nároku 4, nebo 5. ~
9. Způsob výroby 5-fluor-6-chlor-3-( 4-chlor-.2thenoyl)-2-oxindol-rl-karboxamidu vyznačuj ící s e t í m , že se
1) na 3-chlorthiofen působí při teplotě nižší než asi -50°C bází a potom silylovou sloučeninou obecného vzorce R3SiX, kde X představuje odstupující skupinu a každý ze symbolů R nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia) potom se
2) na produkt ze stupně 1) působí při teplotě nižší než asi -50”C bázi postačující pro deprotonaci v poloze 5 chlorthiofenového kruhu za vzniku aniontu obecného vzorce Ha
Cl
R-jS i (Ila) potom se
3) na produkt ze stupně 2) působí při teplotě nižší než -50°C oxidem uhličitým za vzniku monokarboxylátu obecného vzorce lila
Cl
JTA (lila)
R3S i-^s^00 potom se .4»;
4) produkt ze stupně 3 převede na odpovídající kyselinu a nakonec se
5) odstraní silylová skupina vzorce SiR3.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že R představuje methyl skup inu a X představuje chlor nebo trifluormethansulfonátovou skupinu, přičemž v každém ze stupňů 1 až 3 se pracuje při teplotě nižší než -70’C.
6. Způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, vyznačující. se tím, že se
1. Sloučenina obecného vzorce IVa nebo
IVb
COOH (IVa) (IVb) kde každý ze symbolů R nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu.
2. Způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce IVa (iva) kde každý ze symbolů R nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu, odstraní silylová skupina vzorce SiR3.
3. Způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce IVb
Cl Cl
HOOc4s>SiRe-<s>COOH (IVb) kde každý ze symbolů R nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenyl skup inu, odstraní silylová skupina vzorce SiR2·
4. Způsob výroby 4-chlor-2-thiofenkarboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se
2) z produktu ze stupně 1 odstraní silylová skupina SiR2·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97998392A | 1992-11-23 | 1992-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ131695A3 true CZ131695A3 (en) | 1996-05-15 |
Family
ID=25527268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951316A CZ131695A3 (en) | 1992-11-23 | 1993-09-17 | Process for preparing 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid, intermediates for its preparation and process for preparing 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648502A (cs) |
| EP (1) | EP0669924B1 (cs) |
| JP (2) | JP2706573B2 (cs) |
| KR (1) | KR950704727A (cs) |
| CN (4) | CN1036001C (cs) |
| AT (1) | ATE146181T1 (cs) |
| AU (1) | AU670454B2 (cs) |
| BR (1) | BR9307503A (cs) |
| CA (1) | CA2148616C (cs) |
| CZ (1) | CZ131695A3 (cs) |
| DE (1) | DE69306595T2 (cs) |
| DK (1) | DK0669924T3 (cs) |
| EG (1) | EG20200A (cs) |
| ES (1) | ES2095080T3 (cs) |
| FI (1) | FI935168A (cs) |
| GR (1) | GR3022396T3 (cs) |
| HU (1) | HUT68757A (cs) |
| IL (2) | IL107612A0 (cs) |
| MX (1) | MX9307292A (cs) |
| MY (1) | MY109037A (cs) |
| NO (1) | NO952021D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ256279A (cs) |
| PL (1) | PL174312B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114854C1 (cs) |
| WO (1) | WO1994012505A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA938705B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6226598A (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-30 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives |
| ES2345438T3 (es) * | 2002-12-10 | 2010-09-23 | Virochem Pharma Inc. | Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
| US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| MX2010002712A (es) * | 2007-09-10 | 2010-06-09 | Calcimedica Inc | Compuestos que modulan calcio intracelular. |
| ITMI20071971A1 (it) * | 2007-10-10 | 2009-04-11 | Altergon Sa | Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione |
| US8389567B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-03-05 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| BRPI0917719A2 (pt) | 2008-08-27 | 2019-11-19 | Calcimedica Inc | compostos que modulam cálcio intracelular |
| US8524763B2 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| US8143269B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| CN101987842A (zh) * | 2009-07-31 | 2011-03-23 | 上海开拓者医药发展有限公司 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
| EP2477982A4 (en) | 2009-09-16 | 2013-04-03 | Calcimedica Inc | COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM |
| AU2011293201B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-11-05 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN109096245A (zh) * | 2018-09-27 | 2018-12-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432974A (en) * | 1982-03-04 | 1984-02-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes |
| DE3534286A1 (de) * | 1985-09-26 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von halogenthiophen-2-carbonsaeuren |
| HU208421B (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-28 | Pfizer | Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| FR2655655A1 (fr) * | 1989-12-07 | 1991-06-14 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de polysilthiophenediyle et polymeres obtenus a l'issue de ce procede. |
| CZ290470B6 (cs) * | 1991-10-18 | 2002-07-17 | Monsanto Technology Llc | 5 či 6 členné aromáty jako fungicidy pro kontrolu stéblolamu rostlin, způsob kontroly a fungicidní směs k provedení tohoto způsobu |
-
1993
- 1993-09-17 NZ NZ256279A patent/NZ256279A/en unknown
- 1993-09-17 WO PCT/US1993/008613 patent/WO1994012505A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 ES ES93921527T patent/ES2095080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 AU AU48587/93A patent/AU670454B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 BR BR9307503A patent/BR9307503A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 JP JP6513105A patent/JP2706573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 RU RU95112836A patent/RU2114854C1/ru active
- 1993-09-17 DK DK93921527.3T patent/DK0669924T3/da active
- 1993-09-17 DE DE69306595T patent/DE69306595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 AT AT93921527T patent/ATE146181T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 CA CA002148616A patent/CA2148616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 KR KR1019950702059A patent/KR950704727A/ko active IP Right Grant
- 1993-09-17 US US08/436,415 patent/US5648502A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 EP EP93921527A patent/EP0669924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 CZ CZ951316A patent/CZ131695A3/cs unknown
- 1993-09-17 PL PL93309048A patent/PL174312B1/pl unknown
- 1993-11-15 IL IL10761293A patent/IL107612A0/xx unknown
- 1993-11-19 MY MYPI93002430A patent/MY109037A/en unknown
- 1993-11-21 ZA ZA938705A patent/ZA938705B/xx unknown
- 1993-11-21 EG EG73493A patent/EG20200A/xx active
- 1993-11-22 CN CN93114714A patent/CN1036001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 MX MX9307292A patent/MX9307292A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 HU HU9303311A patent/HUT68757A/hu unknown
- 1993-11-22 FI FI935168A patent/FI935168A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-22 NO NO952021A patent/NO952021D0/no unknown
-
1996
- 1996-11-08 CN CN96114450A patent/CN1156725A/zh active Pending
- 1996-11-08 CN CN96114452A patent/CN1158853A/zh active Pending
- 1996-11-08 CN CN96114451A patent/CN1158851A/zh active Pending
-
1997
- 1997-01-29 GR GR960403453T patent/GR3022396T3/el unknown
- 1997-03-17 IL IL12046197A patent/IL120461A0/xx unknown
- 1997-07-02 JP JP9176977A patent/JP2795642B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5031554B2 (ja) | １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の製造法 | |
| CZ131695A3 (en) | Process for preparing 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid, intermediates for its preparation and process for preparing 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| JP2003527381A (ja) | スピロ環式テトロン酸誘導体の製造方法 | |
| EP0000301B1 (fr) | Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines | |
| US6018056A (en) | Intermediates and processes for preparing benzo (b) thiophenes | |
| JP4173599B2 (ja) | ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法 | |
| EP1442035B1 (en) | Process for the preparation of 4- (8-chloro-5, 6-dihydro-11h-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
| RU2397169C2 (ru) | Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей | |
| US6025492A (en) | Synthesis of a hydrazone β-keto ester by the reaction with a diazo ester | |
| JP3717127B2 (ja) | ４位修飾アミノ置換５員芳香族複素環化合物の製造方法 | |
| TW202316967A (zh) | 製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法 | |
| WO1993025532A1 (en) | Carboxylic acid derivative and production thereof | |
| KR20000052952A (ko) | 벤조[에프]퀴놀리논의 합성 | |
| JPH05339242A (ja) | ５−クロロ−４−ニトロピラゾール誘導体の製造法 | |
| CZ66299A3 (cs) | Syntéza beta-ketoesteru hydrazonu reakcí s diazoesterem | |
| EP1220847A2 (en) | Process for preparing benzoic acids | |
| JPH0613504B2 (ja) | チアナフテン誘導体の製法 | |
| JPH0417193B2 (cs) | ||
| JPS642098B2 (cs) |