HUT68757A - Process for regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid - Google Patents
Process for regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68757A HUT68757A HU9303311A HU9303311A HUT68757A HU T68757 A HUT68757 A HU T68757A HU 9303311 A HU9303311 A HU 9303311A HU 9303311 A HU9303311 A HU 9303311A HU T68757 A HUT68757 A HU T68757A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- compound
- carboxamide
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CS1 JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- -1 silyl compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BPBRUQDIVFLVQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 BPBRUQDIVFLVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 7
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 101100477602 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIR3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical group ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDUXBJGXHPPFJG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC2=C1NC(=O)C2 QDUXBJGXHPPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MYECGOOHWUKLCY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorothiophen-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C=1SC=CC=1Cl MYECGOOHWUKLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTNBTCJMRQGMNB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-trimethylsilylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C=1SC(C(O)=O)=CC=1Cl DTNBTCJMRQGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYXZHNAXKQOLEA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-trimethylsilylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C=1C(Cl)=CSC=1C(O)=O XYXZHNAXKQOLEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000144107 Phenacogrammus interruptus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PTNCQITXKARPTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorothiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=CS1 PTNCQITXKARPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZGZKRJVTIRPOK-UHFFFAOYSA-N ethyl thiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CS1 JZGZKRJVTIRPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001635 magnesium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Paper (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 4-klór-2-tiofén-karbonsav regioszelektív előállítására.
A (VI) képletű 4-klór-2-tiofén-karbonsav fontos intermedier gyógyászati hatású vegyületek, mint például 5-fluor—6—klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid előállításában, amely vegyületet az 5 047 554 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 72. példájában ismertetnek.
J. Iriarte és társai a J. Heterocyclic Chem., 13, 393 (1976) irodalmi helyen egy szintézist ismertetnek a 4-klór-2—tiofén-karbonsav (a továbbiakban CTCA) előállítására. Az ismertetés szerint a CTCA-t kvantitatív hozammal kapják nyers formában a megfelelő 2-aldehid ezüst-oxiddal történő oxidációjával. A közleményben megemlítik, hogy a nyers sav olvadáspontja 124-126 °C. A cikkben azt is állítják, hogy a nyers sav metanolból vagy diklór-metánból történő ismételt kristályosítása után kapott tennék olvadáspontja 131-132 °C. Ugyanebben a cikkben Iriarte és társai megemlítik, hogy 125-126 °C olvadáspontú CTCA-t állítottak elő 4-klór-tiofén-2-karbonsav-etil—észter metanolos kálium-hidroxiddal végzett szappanosításával. A kiindulási észtervegyületet tiofén-2-karbonsav-etil—észter alumínium-klorid jelenlétében végzett direkt klórozásával állították elő.
Lemaire és társai a J. Electroanal. Chem., 281, 293 (1990) irodalmi helyen többek között 3-klór-2-trimetil-szilil—tiofén előállítását ismertetik Grignard-reagens alkalmazásával. A kapott terméket egy elektropolimerizációs eljárásban poli(3-klór-tiofén) előállításában alkalmazzák. A közleményben nem tesznek említést a CTCA-ról, valamint ennek bármiféle elő......... ..........
állítási eljárásáról.
Munkánk során megállapítottuk, hogy a 4-klór-2-tiofén—karbonsavat hőmérséklet függő regioszelektív eljárással állíthatjuk elő, amely eljárásban a potenciálisan reaktív molekularészek blokkolva vannak, és ily módon gátolva vannak attól, hogy melléktermékek kialakulásához járuljanak hozzá.
Találmányunk tárgya új eljárás 4-klór-2-tiofén— karbonsav előállítására, amely eljárás során egy (IVa) általános képletű vegyületből a SÍR3 szililcsoportot eltávolítjuk. A fenti képletben minden egyes R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport.
A fenti eljárás egyik változatában a 4-klór-2-tiofén—karbonsav előállítását oly módon végezzük, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületből a SÍR2 szililcsoportot távolítjuk el. A fenti képletben R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Közelebbről a találmány szerinti eljárás a következő lépésekből áll:
1) 3-klór-tiofént -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bázissal kezelünk, majd ezt követően R3S1X általános képletű szililvegyülettel, ahol a képletben X jelentése távozó csoport, és minden egyes R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, és ily módon egy (la) általános képletű vegyületet alakítunk ki;
2) az 1) lépésben kapott terméket -50 °C-nál alacso nyabb hőmérsékleten egy bázissal kezelünk, amely a klór-tiofén—gyűrű 5-helyzetében a deprotonáláshoz elegendő és ily módon egy (Ha) általános képletű vegyületet alakítunk ki;
3) a 2) lépésben kapott terméket -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szén-dioxiddal kezeljük, és ily módon a megfelelő (Illa) általános képletű monokarboxilátot alakítjuk ki;
4) a 3) lépésben kapott terméket a megfelelő savvá [(IVa) általános képlet] alakítjuk; és
5) a SÍR3 szililcsoportot eltávolítjuk.
Ennek az eljárásnak egy változatában a következő reakciólépéseket alkalmazzuk:
1) 3-klór-tiofént -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bázissal kezelünk, majd ezt követően R2SÍX2 általános képletű szililvegyülettel, ahol a képletben
X és R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és ily módon egy (Ib) általános képletű vegyületet alakítunk ki;
2) az 1) lépésben kapott terméket -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten egy bázissal kezelünk, mely a két tiofén gyűrű 5- és 5'-helyzeteiben a deprotonáláshoz elegendő és ily módon egy (Ilb) általános képletű dianiont alakítunk ki;
3) a 2) lépésben kapott terméket -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szén-dioxiddal kezejük, és ily módon a megfelelő (Illb) általános képletű dikarboxilátot alakítjuk ki;
4) a 3) lépésben kapott terméket a megfelelő disawá [(IVb) általános képlet] alakítjuk; és « 4 · « • ·* • · a
5) a S1R2 szililcsoportot eltávolítjuk.
Az X helyében lévő távozó csoport lehet halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metánszulfonát-, trifluor-acetát-, acetamid-, trifluor-acetamid-, 1,2,4—triazol- és imidazolcsoport, amely egyéb más csoportokkal a technika állásából jól ismert. A távozó csoport előnyösen klóratom vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, mivel az ilyen csoportokat szolgáltató vegyületek a kereskedelmi forgalomból könnyen beszerezhetők.
R jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy n-hexil-csoport.
A fenti eljárással előállított CTCA igen tiszta vegyület, olvadáspontja 138 °C, amely olvadáspont sokkal nagyobb tisztaságot jelez, mint a technika állásából ismert szintézissel előállított termékek, amelyeknek olvadáspontja csak 131—132 °C még ismételt átkristályosítás után is.
Találmányunk tárgya továbbá eljárások (amelyek változatok) 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid [(VIII) képlet, 1) reakcióvázlat] előállítására, amely eljárások során egy bázis jelenlétében a fentiekben ismertetett bármelyik eljárás szerint előállított 4-klór-2-tiofén—karbonsavat aktivált formában (mint például savklorid, savimidazol vagy metil-észter) 5-fluor-6-klór-2-oxindol-l—karboxamiddal [(VII) képlet, 1) reakcióvázlat] reagáltatunk. A reakcióban előnyösen aktivált savimidazolt, amelyet a CTCA karbonil-diimidazollal történő reagáltatásával állítunk elő; vagy savkloridot, amelyet a CTCA tionil-kloriddal történő re agáltatásával állítunk elő, alkalmazunk. Ezeket az előnyös aktivált származékokat hagyományos módszerekkel alakíthatjuk ki.
Az 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid előállítására egy további eljárás a következő lépéseket tartalmazza:
1) 5-fluor-6-klór-2-oxindol-l-karboxamidot egy bázis jelenlétében (IVc) általános képletü aktivált monokarbonsavval, ahol a képletben
Y jelentése klóratom, imidazol-l-il- vagy metilcsoport, reagáltatunk, és ily módon (Va) általános képletü 5-fluor-6- —klór—3-(4-klór-3 -triszubsztituált-szilil-2-tenoil)-2-oxindol—1-karboxamidot kapunk;
2) amely kapott vegyületből a SÍR3 szililcsoportot eltávolítjuk.
Ennek az eljárásnak egy változatában a következő lépéseket alkalmazzuk:
1) 5-fluor-6-klór-2-oxindol-l-karboxamidot egy bázis jelenlétében (IVd) általános képletü aktivált dikarbonsawal, ahol a képletben
Y jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, reagáltatunk, és ily módon (Vb) általános képletü vegyületet kapunk;
2) amely kapott vegyületből a SÍR2 szililcsoportot eltávolítjuk.
A (IVa) és (IVb) általános képletü vegyületek új vegyületek, és ily módon találmányunk további tárgykörébe tartoznak.
• t « • <· · • · ««
A találmányunk szerinti eljárást példaképpen R3S1X általános képletű szilánok alkalmazásával az 1) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A technika állásában járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az R3S1X általános képletű szililvegyület helyében R2SiX2 általános képletű szililvegyúletet alkalmazva az 1) reakcióvázlaton megfelelően helyettesíteni kell az (la) általános képletű monoszármazékot az (Ib) általános képletű 3—klór-tiofén dimerizált formával, valamint a (IVa) általános képletű monosavat a (IVb) általános képletű bisz-savval, továbbá az (Va) általános képletű monoszármazékot az (Vb) általános képletű bisz-származékkal.
A találmányunk szerinti eljárás részletes ismertetése előtt megemlítjük, hogy a következőkben ismertetett reakciók mindegyikét inért atmoszférában, így előnyösen akár argonvagy nitrogéngáz atmoszférában kell lejátszatni. Az egyszerűség kévéért a továbbiakban az R3S1- (és -R2S1-) szilil blokkoló csoportokat egyszerűen blokkoló csoport jelöléssel jelöljük, és az R3S1X (és R2S1X2) szililvegyületeket a továbbiakban blokkoló reagens jelöléssel jelöljük. Megjegyezzük, hogy ha -50 °C-nál és előnyösen -70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletről van szó, akkor az -78 °C, abból az egyszerű okból, hogy ezt szárazjég/aceton fürdő alkalmazásával biztosítani lehet. Ennél alacsonyabb hőmérsékletek is megvalósíthatók, mint például -94 °C, amit folyékony nitrogénnel hűtött hexánfürdő alkalmazásával biztosíthatunk. Megjegyezzük azonban, hogy ilyen alacsony hőmérsékletek alkalmazása nem jár különösebb előnnyel.
• ··
A 2-helyzetben blokkolt 3-klór-tiofént oly módon állíthatjuk elő, hogy 3-klór-tiofént ekvivalens mennyiségű erős bázissal, mint például egy alkil-lítiummal kezelünk -50 °C-nál alacsonyabb, előnyösen -70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, ily módon a deprotonálódás regioszelektív és a 2-helyzetnek kedvez. Bázisként előnyösen n-butil-lítiumot alkalmazunk, mivel ez kereskedelmi forgalomból könnyen beszerezhető. A
3-klór-tiofént és a bázist egy inért oldószerben (inért alatt olyan oldószert értünk, amely a reakció körülményei között közömbös), mint például tetrahidrofuránban (THF) és hexánban oldjuk fel. A reakcióelegyet fél és néhány óra időintervallumon át kevertetjük. Ekkor a blokkoló reagenst ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben (10%) hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet néhány perc és egy óra közötti időperiódus után szoba- vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre melegítjük és ezután a reakciót víz és/vagy sóoldat adagolásával kiolthatjuk. A blokkolt terméket egy megfelelő szerves oldószerbe, mint például etil-acetátba extrahálhatjuk hagyományos módon, ezután vízmentesítjük, és hagyományos módon, mint például evaporálással a terméket izoláljuk.
A 2-blokkolt-3-klór-tiofént ezután megfelelően vízmentes oldószerben, mint például THF-ben egy bázissal (ekvivalens mennyiségű vagy kis feleslegben lévő) -50 °C-nál alacsonyabb, előnyösen -70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk és ily módon szelektíven deprotonáljuk a tiofén kénatomjával szomszédos nem-blokkolt szénatomon. Miközben a hőmérsékletet -50 °C alatt tartjuk, szén-dioxid gázt alkalmaztunk a deprotonált intermedier kezelésére és ily módon a (Illa) vagy .*· ·· «» ··· ··» ·.. · .· ··· ..· ·..· .:., (Illb) általános képletű 4-klór-5-blokkolt-2-tiofén-karboxilát—származékot állíthatjuk elő. A technika állásában járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a reakcióban olyan bázis alkalmazása kívánatos, amely nem szolgáltat jobb nukleofil tulajdonságokat, mint a blokkoló reagens és amely ennek megfelelően nem fogja megtámadni és helyettesíteni a tiofén gyűrűhöz már odakapcsolódott blokkoló csoportot. Ebben a lépésben alkalmazható bázisok a lítium-dialkil-amidok, amelyeket kényelmesen in situ fejleszthetünk egy alkil-lítium-vegyület és egy dialkil-amin reagáltatásával. így például n-butil-lítiumot 0 °C körüli hőmérsékleten THF-ben, az előző lépésben képződött 2-blokkolt-3-klór-tiofén bevezetése előtt egy ekvivalens menynyiségben lévő dialkil-aminnal, mint például diizopropil-aminnal kezelhetünk és ily módon lítium-diizopropil-amidot állíthatunk elő. A hőmérsékletet ezután -50 °C alá csökkentjük, és a szén-dioxid befogása ezután megtörténik. A karboxilát—származékot savvá alakítjuk oly módon, hogy a reakciót egy vizes savval, mint például vizes hidrogén-kloriddal hígítjuk. A szerves réteget ezután elválasztjuk, majd a vizes réteget extraháljuk, mint például etil-acetáttal, és a savat izoláljuk .
A blokkoló csoportot oly módon távolíthatjuk el, hogy a terméket fluoriddal kezeljük, és ily módon 4-klór-2-tiofén—karbonsavat állítunk elő. A savat ezután aktiválhatjuk, majd
5-fluor-6-klór-2-oxindol-l-karboxamiddal (továbbiakban karboxamid prekurzor) reagáltatjuk, és ily módon a gyógyászati hatású 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot kapjuk.
***· ·’· .·* «· ·····» ί.. · .· ··· *..· ·..· .::.
Egy másik lehetséges reakció út szerint a blokkoló csoport eltávolítása nem szükséges és a blokkolt savat aktiválhatjuk, majd közvetlenül a karboxamid prekurzorral reagálhatjuk és ily módon a megfelelő (Va) vagy (Vb) általános képletú blokkolt gyógyhatású vegyületet kapjuk.
Amint már említettük, bármelyik esetben a blokkoló csoportot eltávolíthatjuk oly módon, hogy a blokkolt terméket fluorid anionnal kezeljük, majd a végterméket a reakcióelegy vizes savval (mint például hidrogén-kloriddal) történő hígításával izoláljuk. A fluorid-iont szolgáltató vegyűlet típusa nem kritikus és viszonylag széles körből választhatjuk a fluorid- tartalmú reagenst, beleértve így például a fém-fluoridokat, mint például nátrium-, kálium-, lítium- vagy cézium—fluoridot, alkálifém-fluoridokat, mint például magnéziumvagy kalcium-fluoridot, hidrogén-fluoridot akár szabad (HF), akár kötött (mint például piridinium-hidrofluorid) formában, és a tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluoridokat is. Előnyösen tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluoridokat alkalmazunk, ezen belül előnyösebben tetra(n-butil)-ammónium—fluoridot, mivel ez kereskedelmi forgalomból könnyen beszerezhető. A fluoridot feleslegben így 2-3 ekvivalensnyi feleslegben alkalmazhatjuk a reakció megkönnyítésére.
Az 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid alkalmazásának módszereit az 5 047 554 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
A találmány szerinti eljárást - a korlátozás igénye nélkül - az alábbi példákban ismertetjük. A példákban az NMR adatokat Brooker AM 250 és Brooker AM 300 spektrométerekkel határozzuk meg. Az alkalmazott frekvenciák: 1H (proton) NMR—spektrum felvételnél 250 MHz vagy 300 MHz; 13C-NMR-spektrum felvételénél 62,5 MHz vagy 75 MHz.
la) példa
2-Trimetil-szilil-3-klór-tiofén előállítása [la) reakciővázlat]
5,0 g (42,16 mmol) 3-klór-tiofént feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldatot -72 °C hőmérsékleten (aceton/szárazjég fürdő) kevertetjük, majd 15 perc alatt 16,8 ml 2,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatot adunk hozzá. Az adagolás folyamán a reakció hőmérsékletet -70 °C alatt tartjuk. Az n-butil-lítium beadagolása után rögtön fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 40 percen át -70 °C alatti hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldathoz lassan 5 perc alatt
5,88 ml klór-trimetil-szilánt adagolunk. A beadagolás után az oldat egy pillanatra kitisztul, majd ismét zavaros lesz a lítium-klorid melléktermék képződése következtében. 10 perc eltelte után az oldatot 0 °C hőmérsékletre melegítjük fel. Ezen a hőmérsékleten 5 ml vizet, majd ezt követően 25 ml sőoldatot adunk hozzá a reakció kioltására. A vizes oldatot ezután kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk.
8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta, olajos anyag forrnáj ában.
Fizikai tulajdonságok:
Tömegspektrum (EIMS) m/z = 192 (M+ + 2,14%), 190 (M+, 36%),
177 (M+ + 2-CH3, 41%) és 175 (M+ -CH3, 100%);
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 7,49 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,07 (1Η, d, J=4,7 Hz) és 0,46 (9H, s);
13C-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 132,0 130,2, 130,1, 129,8 és -0,7.
lb) példa
4-Klór-5-trimetil-szilil-2-tiofén-karbonsav előállítása [lb) reakcióvázlat] mg difenil-ecetsav mintát feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz lassan n-butil-lítium 2,5 mólos hexános oldatát csepegtetjük addig, amíg az oldat színe a képződő difenil—ecetsav-dianiontól világos sárga színű nem lesz. Ez az intézkedés biztosítja, hogy az oldat vízmentes. A beadagolás után az oldatot aceton/szárazjég fürdő alkalmazásával -72 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldatba ezen a hőmérsékleten 4,62 ml (11,542 mmol) 2,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatát, majd ezt követően 1,76 ml (12,592 mmol) diizopropil-amint adunk. A lítium-diizopropil-amid képződése érdekében a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük (jégfürdő) 20 perc alatt, majd a hőmérsékletet ismét -72 °C-ra csökkentjük. A hideg oldatba 2,0 g (10,493 mmol) 2-trimetil-szilil-3-klór-tiofént és 5 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot adunk 20 perc időperiódus alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét -70 °C alatt tartjuk, hogy biztosítsuk a regioszelektív deprotonálódást. 30 perc eltelte után a sárga színű oldaton keresztül szén-dioxid gázt buborékoltatunk. A buborékoltatás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét -55 °C alatt tartjuk. A szén-dioxidos kezelést 10 percen át folytatjuk. A szén-dioxid beadagolása után az oldat hőmérsék letét fokozatosan 0 °C-ra emeljük, majd 50 ml 1 n sósavoldat adagolásával a reakciót kioltjuk. A sósavoldat adagolása némi gázfejlődést idéz elő. A sósavoldat beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 50 ml sóoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 50 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd evaporáljuk. 2,38 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amit heptánból átkristályosítunk. 1,67 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, kis méretű, fehér tűkristályos anyag formájában. Olvadáspont: 206-210 °C. Fizikai tulajdonságok:
Tömegspektrum (LSIMS) m/z = 237 (M+H+ +2,12%) és 235 (M+H+, 10%) ;
1H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm) : 7,74 (1H, s) és 0,41 (9H, s) ; 13C-spektrum (CDCI3 + CH3OD) δ (ppm): 163,1, 141,2, 137,8, 134,7, 131,6 és -1,4.
le) példa
4-Klór-2 -tiofén-karbonsav előállítása [le) reakcióvázlat]
300 mg (1,278 mmol) 4-klór-3-trimetil-szilil-2-tiofén—karbonsavat feloldunk 10 ml tetrahidrofurán és 0,3 ml víz elegyében, majd az oldatot jég/só-fürdő alkalmazásával -5 °C—ra hűtjük. A reakcióelegybe lassan tetra(n-butil)-ammónium—fluorid 1 mólos tetrahidrofurános oldatának 2,6 ml alikvot részét adagoljuk. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet 50 ml 5 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A teljes oldatot egy választótölcsérbe helyezzük, majd kétszer • · < » ·
- 14 25 ml etil-acetáttal mossuk. A bázikus vizes oldatot koncentrált sósavoldattal pH = 2 értékig savanyítjuk, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd evaporáljuk.
216 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, amit forró heptánból átkristályosítunk. 85 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 138 °C.
Fizikai tulajdonságok:
Tömegspektrum (EIMS) m/z = 164 (M+ + 2,30%) és 162 (M+,
100%);
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 10,9 (1H, széles s, cserélhető), 7,74 (1H, d, J=l,5 Hz) és 7,43 (1H, d, J=l,5 Hz);
13C-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 166,1, 134,6, 133,2, 128,3 és 126,5 .
2a) példa
5-Fluor-6-klór-2,3-dihidro-3- [hidroxi-2- (4-klór-5—trimetil-szilil-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid előállítása [2a) reakcióvázlat]
375 mg (1,60 mmol) 4-klór-5-trimetil-szilil-2-tiofén—karbonsavat és 5 ml tionil-kloridot tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció 1,5 óra alatt játszódik le. A reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre hűtjük, majd a feleslegben lévő tionil-kloridot elpárologtatjuk. A várt sav-kloridot barna, olajos anyag formájában kapjuk. A barna, olajos anyagot 5 ml N,N-dimetil-formamid
bán feloldjuk, majd az így kapott oldatot lassan 15 ml N,N-dimetil-formamidot, 500 mg (2,24 mmol) 5-fluor-6-klór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot és 708 mg (5,80 mmol) 4—(N,N-dimetil-amino)-piridint tartalmazó oldathoz adjuk, állandó keverés közben, 0 °C hőmérsékleten. A beadagolás után 1 órával a reakcióé legyet 30 ml 1 n sósavoldatba öntjük, így a termék gesztenye színű, csapadék formájában kiválik. A nyers, szilárd anyagot szűrjük, majd forró ecetsavból átkristályosítjuk. 307 mg (0,69 mmol) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 200 °C.
Fizikai tulajdonságok:
Tömegspektrum (LSIMS) m/z = 470 (M-H+ + Na+ + 4,4%), 468 (M-H+ + Na+ + 2,16%), 466 (M-H+ + Na+, 21%), 448 (M+ + 4,17%), 446 (M+ + 2,74%), 444 (M+, 100%), 405 (M+ -CONH + 4,8%), 403 (M+ -CONH + 2,28%) és 401 (M+ -CONH, 39%);
XH-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm) : 8,97 (1H, cserélhető), 8,51 (1H, s), 8,11 (1H, d, Jh_f=7,3 Hz), 7,96 (1H, d, Jjj_p=l,l,0 Hz), 7,30 (1H, cserélhető), 6,21 (1H, cserélhető) és 0,37 (9H, s).
2b) példa
5-Fluor-6-klór-2,3-dihidro-3- [hidroxi-2- (4-klór-tienil) -inetilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid előállítása [2b) reakciővázlat] mg (0,11 mmol) 5-fluor-6-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2- (4-klór-5-trimetil-szilil-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 5 °C-ra hűtjük. Tetra(n-butil)-ammónium-fluorid 1 mó
los tetrahidrofurános oldatának 0,56 ml alikvot részét az indol-szubsztrát kevert, hideg oldatához adjuk egy fecskendő alkalmazásával. 1 óra eltelte után a reakcióelegyhez 0,25 ml vizet adunk. További 30 perc eltelte után a reakciót 5 ml 1 n sósavoldat adagolásával kioltjuk. A reakcióelegyet 15 ml vízbe öntjük. A termék csapadék formájában kiválik. A szűrés után 25 mg kívánt cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában, amit ecetsavból átkristályosítunk. A cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában kapjuk. Olvadáspont: 234-237 °C.
Fizikai tulajdonságok:
ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 9,10 (1H, cserélhető), 8,69 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,10 (1H, d, JH_F=7,4 Hz), 8,06 (1H, d, Hz), 7,65 (1H, d, J=l,5 Hz) és 7,26 (1H, cserélhető).
’ · * • · • · · · · • · ♦ ·· ♦· • · · * , * · · ♦ « · · ·
- 17 Szabadalmi igénypontok
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás 4-klór-2-tiofén-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületből, ahol a képletben minden egyes R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, a S1R3 szililcsoportot eltávolítjuk.2. Eljárás a 4-klór-2-tiofén—karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületből, ahol a képletben minden egyes R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, a S1R2 szililcsoportot eltávolítjuk.3. Eljárás a 4-klór-2-tiofén-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy1) 3-klór-tiofént -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bázissal kezeljük, majd ezt követően R3S1X általános képletű szililvegyülettel, ahol a képletbenX jelentése távozó csoport, és minden egyes R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport;
- 2) az 1) lépésben kapott (la) általános képletű vegyúletet -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten egy bázissal kezeljük, amely a klór-tiofén—gyűrű 5-helyzetében a deprotonáláshoz elegendő;• * ··♦
- 3) a 2) lépésben kapott (Ha) általános képletű anionvegyületet -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szén-dioxiddal kezeljük;
- 4) a 3) lépésben kapott (Illa) általános képletű monokarboxilátot a megfelelő savvá alakítjuk; és
- 5) a SÍR3 szililcsoportot eltávolítjuk.4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy R helyében metilcsoportot és X helyében klóratomot vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot tartalmazó szililvegyületet alkalmazunk, és az l)-3) reakciólépésekben -70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk.5. Eljárás a 4-klór-2-tiofén-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy1) 3-klór-tiofént -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bázissal kezelünk, majd ezt követően R2SiX2 általános képletű szililvegyűlettel, ahol a képletben X jelentése távozó csoport;minden egyes R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoport;2) az 1) lépésben kapott (Ib) általános képletű vegyü- letet -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten egy bázissal kezeljük, mely a két tiofén gyűrű 5- és 5'-helyzeteiben a deprotonáláshoz elegendő;3) a 2) lépésben kapott (Ilb) általános képletű dianiont -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szén-dioxiddal kezeljük;4) a 3) lépésben kapott (Illb) általános képletű dikarboxilátot a megfelelő disawá alakítjuk; és * « • · . ’ ·· ··; ?·· ··. .· ·· ··’- 19 5) a S1R2 szililcsoportot eltávolítjuk.6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyében metilcsoportot és X helyében klóratomot vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot tartalmazó R2S1X2 általános képletű szililvegyületet, és az l)-3) reakciólépésekben -70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk.7. Eljárás 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve , hogy egy bázis jelenlétében 5-fluor-6-klór—2—oxindol-l-karboxamidot a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárással előállított 4-klór-2-tiofén-karbonsavval reagáltatunk.8. Eljárás 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve , hogy1) egy bázis jelenlétében 5-fluor-6-klór-2-oxindol-l- —karboxamidot egy (IVa) általános képletű monokarbonsavval reagál tatunk; majd2) a kapott 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-3-triszubsztituált-szilil-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidból a SÍR3 szililcsoportot eltávolítjuk.9. Eljárás 5-fluor-6-klór-3-(4-klór-2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve , hogy1) egy bázis jelenlétében 5-fluor-6-klór-2-oxindol-l—karboxamidot egy (IVb) általános képletű dikarbonsawal reagál tatunk; majd ·· *- 20 2) az 1) lépésben kapott termékből a S1R2 szililcsoportot eltávolítjuk.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97998392A | 1992-11-23 | 1992-11-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT68757A true HUT68757A (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=25527268
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9303311A HUT68757A (en) | 1992-11-23 | 1993-11-22 | Process for regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5648502A (hu) |
EP (1) | EP0669924B1 (hu) |
JP (2) | JP2706573B2 (hu) |
KR (1) | KR950704727A (hu) |
CN (4) | CN1036001C (hu) |
AT (1) | ATE146181T1 (hu) |
AU (1) | AU670454B2 (hu) |
BR (1) | BR9307503A (hu) |
CA (1) | CA2148616C (hu) |
CZ (1) | CZ131695A3 (hu) |
DE (1) | DE69306595T2 (hu) |
DK (1) | DK0669924T3 (hu) |
EG (1) | EG20200A (hu) |
ES (1) | ES2095080T3 (hu) |
FI (1) | FI935168A (hu) |
GR (1) | GR3022396T3 (hu) |
HU (1) | HUT68757A (hu) |
IL (2) | IL107612A0 (hu) |
MX (1) | MX9307292A (hu) |
MY (1) | MY109037A (hu) |
NO (1) | NO952021D0 (hu) |
NZ (1) | NZ256279A (hu) |
PL (1) | PL174312B1 (hu) |
RU (1) | RU2114854C1 (hu) |
WO (1) | WO1994012505A1 (hu) |
ZA (1) | ZA938705B (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6043379A (en) * | 1997-04-04 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives |
PT1569929E (pt) * | 2002-12-10 | 2010-06-18 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus |
US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
KR101257550B1 (ko) | 2007-09-10 | 2013-04-24 | 칼시메디카, 인크 | 세포내 칼슘을 조절하는 화합물 |
ITMI20071971A1 (it) * | 2007-10-10 | 2009-04-11 | Altergon Sa | Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione |
US8389567B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-03-05 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CA2734500A1 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US8524763B2 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
US8143269B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
CN101987842A (zh) * | 2009-07-31 | 2011-03-23 | 上海开拓者医药发展有限公司 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
EP2477982A4 (en) | 2009-09-16 | 2013-04-03 | Calcimedica Inc | COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM |
AU2011293201B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-11-05 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN109096245A (zh) * | 2018-09-27 | 2018-12-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4432974A (en) * | 1982-03-04 | 1984-02-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes |
DE3534286A1 (de) * | 1985-09-26 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von halogenthiophen-2-carbonsaeuren |
US5118703A (en) * | 1988-10-18 | 1992-06-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
FR2655655A1 (fr) * | 1989-12-07 | 1991-06-14 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de polysilthiophenediyle et polymeres obtenus a l'issue de ce procede. |
AU664392B2 (en) * | 1991-10-18 | 1995-11-16 | Monsanto Technology Llc | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
-
1993
- 1993-09-17 RU RU95112836A patent/RU2114854C1/ru active
- 1993-09-17 US US08/436,415 patent/US5648502A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 AT AT93921527T patent/ATE146181T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 WO PCT/US1993/008613 patent/WO1994012505A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 JP JP6513105A patent/JP2706573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 ES ES93921527T patent/ES2095080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 CA CA002148616A patent/CA2148616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 DK DK93921527.3T patent/DK0669924T3/da active
- 1993-09-17 EP EP93921527A patent/EP0669924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 NZ NZ256279A patent/NZ256279A/en unknown
- 1993-09-17 BR BR9307503A patent/BR9307503A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 CZ CZ951316A patent/CZ131695A3/cs unknown
- 1993-09-17 AU AU48587/93A patent/AU670454B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 DE DE69306595T patent/DE69306595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 PL PL93309048A patent/PL174312B1/pl unknown
- 1993-09-17 KR KR1019950702059A patent/KR950704727A/ko active IP Right Grant
- 1993-11-15 IL IL10761293A patent/IL107612A0/xx unknown
- 1993-11-19 MY MYPI93002430A patent/MY109037A/en unknown
- 1993-11-21 ZA ZA938705A patent/ZA938705B/xx unknown
- 1993-11-21 EG EG73493A patent/EG20200A/xx active
- 1993-11-22 MX MX9307292A patent/MX9307292A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 FI FI935168A patent/FI935168A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-11-22 CN CN93114714A patent/CN1036001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 HU HU9303311A patent/HUT68757A/hu unknown
-
1995
- 1995-05-22 NO NO952021A patent/NO952021D0/no unknown
-
1996
- 1996-11-08 CN CN96114452A patent/CN1158853A/zh active Pending
- 1996-11-08 CN CN96114450A patent/CN1156725A/zh active Pending
- 1996-11-08 CN CN96114451A patent/CN1158851A/zh active Pending
-
1997
- 1997-01-29 GR GR960403453T patent/GR3022396T3/el unknown
- 1997-03-17 IL IL12046197A patent/IL120461A0/xx unknown
- 1997-07-02 JP JP9176977A patent/JP2795642B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2353981C (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
HUT68757A (en) | Process for regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid | |
ES2380443T3 (es) | Proceso para la producción de ácido 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico o sales del mismo | |
JP2004043482A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
KR20060037373A (ko) | 1,2,4-트리아졸 화합물의 제조 방법 및 그 중간체 | |
HU217088B (hu) | Eljárás benzilidénszármazékok előállítására | |
JP2003535077A (ja) | インドール誘導体を製造する方法、および該方法の中間体 | |
JP2000501413A (ja) | 2―クロロチアゾール化合物の製法 | |
US7501520B2 (en) | Regioselective halogenation of nicotine and substituted nicotines | |
EP1442035B1 (en) | Process for the preparation of 4- (8-chloro-5, 6-dihydro-11h-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
FR2520741A1 (fr) | Nouveaux derives du benzothiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
JP2001523253A (ja) | ベンゾ[b]チオフェン類の製造のための中間体および方法 | |
JP2003531146A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体及び中間体の製造方法 | |
US6084108A (en) | Synthesis of 3-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophene | |
KR20090085173A (ko) | 신규한 알킬아릴셀레나이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
TWI788573B (zh) | 二芳基甲烷化合物之製造方法 | |
US6025492A (en) | Synthesis of a hydrazone β-keto ester by the reaction with a diazo ester | |
JP3231207B2 (ja) | スルフェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
JPS6241510B2 (hu) | ||
JP2711435B2 (ja) | 新規な2,3−ジヒドロ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその塩 | |
JP3717127B2 (ja) | 4位修飾アミノ置換5員芳香族複素環化合物の製造方法 | |
JP3061599B2 (ja) | ケトン類の製造法 | |
KR20000052952A (ko) | 벤조[에프]퀴놀리논의 합성 | |
JPH0460116B2 (hu) | ||
WO1998008807A1 (en) | SYNTHESIS OF A HYDRAZONE β-KETO ESTER BY THE REACTION WITH A DIAZO ESTER |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |