CN1036001C - 制备4-氯-2-噻吩甲酸的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式(IVa)的新化合物及其制备方法，其中每个R选自C1-C6烷基、苯基或苄基。
Description
4-氯-2-噻吩甲酸的结构为：
它是合成药物化合物的重要中间体，例如，Ehrgott等人在美国专利5,047,554实施例72中公开的5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。
J.Iriarte等人在J.Heterocyclic Chem.，13 393(1976)上，发表了4-氯-2-噻吩甲酸(这里，为了方便简写为“CTCA”)的合成。该文报导了用氧化银氧化相应的2-醛得到定量产率CTCA的粗品。报导了粗品酸熔点(mp)为124-126℃。进一步指出此产物“用甲醇或二氯甲烷反复结晶”熔点为131-132℃。Iriarte等人在同一篇文章中又报导了用4-氯噻吩-2-甲酸乙酯在氢氧化钾甲醇溶液中皂化，这里的甲酸酯是在三氯化铝存在下，由噻吩-2-甲酸乙酯直接氯代得到的，制备的CTCA熔点为125-126℃。
Lemaire等人在J.Electroanal.Chem.，281，293，(1990)中特别报导了采用格氏试剂方法制备3-氯-2-三甲基甲硅烷基噻吩，产物用于电聚合以制备聚(3-氯噻吩)。不论是CTCA还是任何合成它的方法均未被公开。
现在，本发明者已经确定用温度控制的区域选择性方法可以制备出CTCA，这种方法将潜在的反应位置保护起来，因此阻止了副产物生成。
从最广泛的方面来看，本发明提供了一个制备4-氯-2-噻吩甲酸的方法，它包括从式IVa化合物中脱去甲硅烷基-SiR3，
其中每个R基独立地选自(C1-C6)烷基、苄基和苯基。
上面制备4-氯-2-噻吩甲酸方法的一种变异方法包括从式IVb化合物中脱去甲硅烷基-SiR2-
其中R的定义如前面所述。
更详细地，制备4-氯-2-噻吩甲酸的方法包括下列步骤：
1)在温度低于约-50℃条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式为R3SiX甲硅烷基化合物处理，其中X代表离去基，每个R基独立地选自(C1-C5)烷基、苄基和苯基，结果生成式Ia化合物
2)在温度低于约-50℃条件下，用足够量的碱处理步骤(1)的产物，使氯代噻吩环5位去质子，因此相应地生成式IIa的负离子
3)在温度低于-50℃条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，相应地生成式IIIa的一元羧酸盐
4)将步骤(3)的产物转变为相应的酸(即式IVa的酸)；和
5)脱去硅烷基-SiR3。
紧接上述制备4-氯-2-噻吩甲酸的另一种方法包括下列步骤：
1)在温度低于约-50℃条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式R2SiX2甲硅烷化合物处理，其中X和R如前面所述，因此生成式Ib化合物
2)在温度低于约-50℃条件下，用足够量碱处理步骤(1)的产物，使二噻吩环的5位和5′位去质子，因此相应地生成式IIb的二负离子
3)在温度低于-50℃条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，生成式IIIb相应的二元羧酸盐
4)将步骤(3)的式IIIb产物转变成相应的二元酸(即化学式IVb化合物)；和
5)脱去甲硅烷基-SiR2-。
作为离去基“X”常用的是卤基(包括氯、溴和碘)、三氟甲磺酸酯基、三氟乙酸酯、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、1，2，4-三唑基和咪唑基，以及本领域已知的其它基团。优选氯和三氯甲烷磺酸酯基，由于它们是容易得到的商品。
作为(C1-C5)烷基的R的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正己基。
用上述方法制备的CTCA是相当纯的，熔点为138℃，表明了这种方法比先有技术方法制备出的产品纯度高得多，先有技术方法即使经过反复重结晶，熔点仅为131-132℃。
本发明进一步提供了制备5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(反应路线1下方结构式VIII)的多种方法(它们是变异方法)，它们包括：在碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(反应路线中结构式VII)与按照上面描述的任一方法制备的4-氯-2-噻吩甲酸的活化形式(例如其酰氯、酰基咪唑或甲酯)进行反应。最好应用由CTCA与羰基二咪唑反应制备的活化酰基咪唑或者由CTCA与亚硫酰氯反应制得的酰氯。这两种优选的活化的衍生物都可以用常规的方法制得。
制备5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的再一方法包括下面步骤：
(1)在碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺与式IVc的活化的一元羧酸反应
(其中Y代表氯、1-咪唑基或甲基)，因此相应地生成式Va的5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-三取代的甲硅烷基-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺
(2)脱去甲硅烷基-SiR3。
紧接上述方法的-种变异方法包括下面步骤：
(1)碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺与式IVd的活性二元羧酸反应(其中Y如前面所述)，因此相应地生成式Vb化合物
(2)脱去甲硅烷基-SiR2-。
化学式IVa和IVb化合物也是新化合物，因此它提供了本发明的又一个特征。
以式R3SiX为例，本发明的化学反应可以概述成总反应路线如下：
反应路线I
本领域的技术人员知道：在反应路线I中，应用式R2SiX2甲硅烷化合物来替代式R3SiX的甲硅烷化合物时，其相应的结果是：用前述的化学式Ib的二聚的3-氯噻吩来替代式Ia的一元衍生物，用前述的式IVb的二元酸来替代式IVa的一元酸和用前述的式Vb的二元衍生物来替代式Va的一元衍生物。
首先，值得注意的是所有下面说明的反应必须在惰性气氛中进行，优先选用氩气或氮气。为了方便起见，下面把甲硅烷保护基R3Si-(和-R2Si-)简称为“保护基”，把该甲硅烷基化合物简称为“保护试剂”。还要注意当指定温度为低于约-50℃，优选低于-70℃时，最好选用温度-78℃，因为它用干冰/丙酮浴很容易实现。更低温度电是做得到的，例如用液氮冷却己烷浴，可以达到-94℃温度，但是没有显著的优越性。
2位保护物3-氯噻吩可以这样制备：首先用等量的强碱(如烷基锂)，处理3-氯噻吩，温度低于-50℃，优选低于-70℃，这样去质子作用是区域选择性的且有利于2位。碱优先选用正丁基锂，由于它已经商品化。将3-氯噻吩和碱分别溶于惰性溶剂(“惰性”是相对于所应用的反应条件而言)中，如四氢呋喃(THF)和己烷。把反应混合物进行搅拌，时间的范围由半小时到数小时。这时可以加入等量或略微过量(10％)的保护试剂。经几分钟到数小时后，将反应混合物加热到室温左右或小于室温，加入水和/或盐水终止反应。然后把保护的产物萃取到一个适当的有机溶剂中，通常情况下为乙酸乙酯，然后干燥、和用传统蒸发方法分离。
然后在一个适当的无水溶剂[如四氢呋喃(THF)]中，将2-保护的-3-氯噻吩与碱(等量或略过量)反应，温度低于-50℃，优选低于-70℃，使噻吩的硫原子邻近的未保护的那个碳原子上选择性脱去质子。在保持温度低于-50℃的同时，用二氧化碳处理脱去质子的中间体。因此使中间体捕捉二氧化碳产生式IIIa或IIIb的4-氯-5-保护的-2-噻吩羧酸盐。专业人员知道：应选用适当的碱，这个碱具有比保护基较弱的亲核性，因此它不进攻或取代已连接在噻吩环上的保护基。这个步骤有用的碱的实例包括二烷基胺化锂类，它们可以直接用二烷基胺与烷基锂化合物反应非常方便地制得。例如，在前述步骤生成的2-保护的-3-氯噻吩引入之前，把正丁基锂在四氢呋喃中于0℃与等量的二烷基胺(如二异丙基胺)反应，因此生成二异丙基胺化锂。然后将温度适当降到低于-50℃，进行二氧化碳捕捉。用酸性水溶液(例如盐酸水溶液)终止反应，把该羧酸盐转变成酸。然后分离出有机层、萃取水溶液部分(例如，用乙酸乙酯)，并分离出该酸。
这时，用氟化物处理产物，可以脱去保护基生成4-氯-2-噻吩甲酸。此酸可被活化，而且与5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(本文也称为甲酰胺母体)反应，生成药物5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。
另外，保护基不需要脱去，使保护的酸活化，直接地与甲酰胺母体反应，生成相应的保护的药物(Va)或(Vb)。
如上所述，在两种情况下，都是用氟化物负离子处理脱去保护基，用酸水溶液(如盐酸)终止反应，分离出最终的药物。氟化物离子源要求并不苛刻，可以使用相当广范围的含氟化物试剂，其中包括：碱金属氟化物(例如，氟化钠、氟化钾、氟化锂和氟化铯)；碱土金属氟化物(例如，氟化镁和氟化钙)；氟化氢(包括自由形式(HF)和结合形式例如，氟化氢吡啶鎓)和四(低级烷基)氟化铵。优选四(低级烷基)氟化铵，其中四(正丁基)氟化铵特别优选，由于它已商品化。可以使用过量氟化物(即2-3倍相当的量)以加速反应。
应用5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的方法在Ehrgott的美国专利No 5,047,554中提出过。
下述实施例解释本发明的各个方面，但决不是以任何形式限制本发明范围。在这些实施例中，NMR数据是用Brooker AM250和AM300仪器得到的。1H(质子)核磁共振谱应用的频率为250MHz或300MHz。13C核磁共振谱是在62.5MHz或75MHz下得到的。
实施例1a
2-三甲基甲硅烷基-3-氯噻吩
在不断搅拌和-72℃(丙酮/干冰浴)的条件下，向溶于50ml四氢呋喃的3-氯噻吩(5.0g，42.16mmol)中，在15分钟内，加入16.8ml 2，5M的正丁基锂的己烷溶液。加入期间，反应温度保持低于-70℃。当全部加入正丁基锂溶液后不久，生成白色沉淀。在低于-70℃下搅拌40分钟后，慢慢地在5分钟内加入5.88ml的氯代三甲基甲硅烷。加入后，溶液瞬息间变清，随后生成氯化锂付产物，溶液又转为浑浊。10分钟后，将反应溶液温度加热到0℃。在0℃条件下，加入5ml水，随后再加入25ml盐水，以终止反应。然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取水溶液。有机萃取物用硫酸钠干燥、过滤和蒸发得到8.0g清油状标题化合物。
物理性质：质谱(EIMS)m/z＝192(M++2，14％)，190(M+，36％)，177(M++2-CH3，41％)，和175(M+CH3，100％)；1HNMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝4.7Hz)，7.07(1H，d，J＝4.7Hz)，和0.46(9H，s)；13CNMR(CDCl3)δ132.0，130.2，130.1，129.8，和-0.7.
实施例1b
4-氯-5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩甲酸
将少量(4mg)的二苯基乙酸样品溶于50ml四氢呋喃中，并在室温下搅拌。向这个溶液中慢慢滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液，直到生成二苯基乙酸二负离子，溶液变为浅黄色。这个方法必需保证溶液是无水的。这时将溶液冷却到-72℃(丙酮/干冰浴)。在这个温度条件下，加入462ml(11.542mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液，随后再加入1.76ml(12.592mmol)的二异丙基胺。为了生成二异丙基胺锂，把反应溶液温度升到0℃(冰浴)，20分钟后，再降到-72℃。在20分钟时间内，向这个冷却的反应溶液中加入2.0g(10.493mmol)2-三甲基甲硅烷基-3-氯噻吩溶于5ml四氢呋喃的溶液。反应釜温度保持低于-70℃，以便保证区域选择性去质子作用。反应30分钟后，使二氧化碳气体以气泡通过黄色溶液。鼓泡时，反应温度维持低于-55℃。二氧化碳处理延续10分钟。二氧二碳的加入，溶液温度逐渐升到0℃，此时用50ml 1N盐酸终止反应，有部分气体逸出。在加入酸性溶液时，反应温度升至室温。再加入50ml的盐水。分离出有机层，水溶液层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤(1×50ml)，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发得到2.38克的白色固体。粗产物用庚烷重结晶得到1.67g纯的白色小针状标题化合物，熔点mp＝206-210℃。
物理性质：质谱(LSIMS)m/z＝237(M+H++2，12％)，和
235(M+H+，10％)；1HNMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)和0.41(9H，s)；13CNMR(CDCl3
+CD3OD)δ163.1，141.2，137.8，134.7，131.6和-1.4.
实例1c
4-氯-2-噻吩甲酸
把300mg(1.278mmol)的4-氯-5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩甲酸的样品溶于10ml四氢呋喃和0.3ml水中，并冷却到-5℃(冰/盐水浴)。将2.6ml的1M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液慢慢地加入到反应溶液中。四小时后，把反应物倒入50ml5％的碳酸氢钠水溶液中。将全部反应溶液转移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。碱性水溶液用浓盐酸酸化到pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到216mg白色固体产物。用热的正庚烷重结晶得到85mg纯的结晶状产物，熔点mp＝138℃。
物理性质：质谱(EIMS)m/z164(M++2，30％)，和162(M+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ10.9(1H，brs，可变换的)，7.74(1H，d，J＝1.5Hz)，和7.43(1H，d，J＝1.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ166.1，134.6.133.2.128.3，和126.5.
实例2a5-氟-6-氯-2，3-二氢-3-[羟基-2-(4-氯-5-三甲基甲硅烷基噻吩基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺
把375mg(1.60mmol)的4-氯-5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩甲酸的样品与5ml亚硫酰氯混合，并加热回流。1.5小时后，反应完全。把烧瓶慢慢地冷却到室温。蒸出过量的亚硫酰氯，得到预期的棕色油状酰氯。将棕色油状物溶于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并把它慢慢地加入到5-氟-6-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(500mg，2.24mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(708mg，5.80mmol)的15mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，于0℃时搅拌1小时后，把反应物倒入30ml 1N盐酸溶液中，使产物沉淀为红褐色固体。将粗产物过滤和用热乙酸重结晶，得到307mg(0.69mmol)纯的黄色结晶状固体标题化合物，熔点mp＝200℃。
物理性质：质谱(LSIMS)m/z470(M-H++Na++4，4％)，468(M-H++Na++2，16％)，466(M-H++Na+，21％)，448(M++4，17％)，446(M++2，74％)，444(M+，100％)，405(M+CONH+4，8％)，403(M+CONH+2，28％)和401(M+-CONH，39％)；1HNMR(DMSO-d5)δ8.97(1H，可交换的)，8.51(1H，s)，8.11(1H，d，JH-F＝7.3Hz)，7.96(1H，d，JH-F＝11.0Hz)，7.30(1H，可交换的)，6.21(1H，可交换的)，和0.37(9H，s).
实例2b5-氟-6-氯-2，3-二氢-3-[羟基-2-(4-氯噻吩基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺
把50mg(0.11mmol)5-氟-6-氯-2，3-二氢-3-[羟基-2-(4-氯-5-三甲基甲硅烷基噻吩基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的样品溶于2ml四氢呋喃中，并冷却到5℃。用针筒取0.56ml的1M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液注入到搅拌着的冷却的吲哚底物的溶液中。1小时后，向这个反应物中加入0.25ml的水。再过30分钟后，加入5ml 1N盐酸溶液终止反应，然后将反应物倾入到15ml的水中。这引起沉淀出产物，过滤得到25mg预期的黄色固体标题化合物，将它用乙酸重结晶得产物晶体，熔点mp＝234-237℃。
物理性质：1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，可交换的)，8.69(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，JH-F＝7.4Hz)，8.06(1H，d，JH-F＝11.4Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，和7.26(1H，可交换的)。
Claims (3)
1.下式Iva的化合物
其中每个R基独立地选自C1-C6烷基、苄基和苯基。
2.制备权利要求1式IVa化合物的方法，它包括下列步骤：
(1)在温度低于-50℃的条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式R3SiX的甲硅烷基化合物处理，其中X是离去基，每个R基独立地选自C1-C6烷基、苄基和苯基，从而生成式Ia化合物
(2)在温度低于-50℃的条件下，用足够量的碱处理步骤(1)的产物，使氯噻吩环上的5位去质子，从而相应地生成式IIa的负离子
(3)在温度低于-50℃的条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，相应地形成IIIa的一元羧酸盐
(4)转变式IIIa的产物为相应的酸。
3.如权利要求2中所述的方法，其中R是甲基，X是氯或是三氟甲烷磺酸酯基；且其中在步骤(1)至(3)中，所述的温度低于-70℃。
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