JP2795642B2 - ５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法 - Google Patents
５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−フルオロ−６
−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミドと
４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸から５−フルオ
ロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−
２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造する方
法およびその変法に関する。
−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミドと
４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸から５−フルオ
ロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−
２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造する方
法およびその変法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
は構造
は構造
【化５】 を有する。これは医薬化合物、例えばＥｈｒｇｏｔｔ等
の米国特許第５，０４７，５５４号の実施例７２に記載
されている５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロ
ロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボ
キサミドの合成に重要な中間体である。
の米国特許第５，０４７，５５４号の実施例７２に記載
されている５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロ
ロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボ
キサミドの合成に重要な中間体である。
【０００３】４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
（ここではまた都合上、″ＣＴＣＡ″と省略する）の合
成はＪ．Ｉｒｉａｒｔｅ等のＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃＣｈｅｍ．、１３、３９３（１９７６）に記されて
いる。そこでは、ＣＴＣＡは相当する２−アルデヒドを
酸化銀で酸化することによって定量収率で粗製形で得ら
れたことが報告されている。粗製の酸は１２４−１２６
℃の融点を有すると報告されている。さらに、「メタノ
ールまたはジクロロメタンからの結晶化の繰り返し」の
後の生成物の融点は１３１−１３２℃であると記されて
いる。Ｉｒｉａｒｔｅ等はまた、同じ文献で、エチル
４−クロロチオフェン−２−カルボキシレートをメタノ
ールカリ中でケン化することによって融点１２５−１２
６℃のＣＴＣＡを製造し、カルボキシレートは塩化アル
ミニウムの存在下でのエチル チオフェン−２−カルボ
キシレートの直接塩素化によって製造したことを報告し
ている。
（ここではまた都合上、″ＣＴＣＡ″と省略する）の合
成はＪ．Ｉｒｉａｒｔｅ等のＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃＣｈｅｍ．、１３、３９３（１９７６）に記されて
いる。そこでは、ＣＴＣＡは相当する２−アルデヒドを
酸化銀で酸化することによって定量収率で粗製形で得ら
れたことが報告されている。粗製の酸は１２４−１２６
℃の融点を有すると報告されている。さらに、「メタノ
ールまたはジクロロメタンからの結晶化の繰り返し」の
後の生成物の融点は１３１−１３２℃であると記されて
いる。Ｉｒｉａｒｔｅ等はまた、同じ文献で、エチル
４−クロロチオフェン−２−カルボキシレートをメタノ
ールカリ中でケン化することによって融点１２５−１２
６℃のＣＴＣＡを製造し、カルボキシレートは塩化アル
ミニウムの存在下でのエチル チオフェン−２−カルボ
キシレートの直接塩素化によって製造したことを報告し
ている。
【０００４】Ｌｅｍａｉｒｅ等、Ｊ．Ｅｌｅｃｔｒｏａ
ｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１、２９３、（１９９０）で
は、とりわけ、グリニャール試薬を用いる方法によって
３−クロロ−２−トリメチルシリルチオフェンを製造
し、生成物はポリ（３−クロロチオフェン）を製造する
電子重合に用いることが報告されている。
ｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１、２９３、（１９９０）で
は、とりわけ、グリニャール試薬を用いる方法によって
３−クロロ−２−トリメチルシリルチオフェンを製造
し、生成物はポリ（３−クロロチオフェン）を製造する
電子重合に用いることが報告されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等はこのたび、
潜在的に反応性の部位をブロックして副生成物の生成を
妨げる温度依存性部分選択法によって、ＣＴＣＡを生成
することができることを見いだした。
潜在的に反応性の部位をブロックして副生成物の生成を
妨げる温度依存性部分選択法によって、ＣＴＣＡを生成
することができることを見いだした。
【０００６】本発明は式IVａ
【化６】 （式中、各Ｒ基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジルおよ
びフェニルから独立して選ばれる）の化合物からシリル
基Ｓｉ（Ｒ）3を除くことより製造した、４−クロロ−
２−チオフェンカルボン酸と５−フルオロ−６−クロロ
−２−オキシンドール−１−カルボキサミドとを反応さ
せることからなる５−フルオロ−６−クロロ−３−（４
−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−
カルボキサミドの製造方法（方法Ａ）を提供するもので
ある。
びフェニルから独立して選ばれる）の化合物からシリル
基Ｓｉ（Ｒ）3を除くことより製造した、４−クロロ−
２−チオフェンカルボン酸と５−フルオロ−６−クロロ
−２−オキシンドール−１−カルボキサミドとを反応さ
せることからなる５−フルオロ−６−クロロ−３−（４
−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−
カルボキサミドの製造方法（方法Ａ）を提供するもので
ある。
【０００７】さらに詳しくは、４−クロロ−２−チオフ
ェンカルボン酸の製法は次の段階よりなる： １） ３−クロロチオフェンを約−５０℃未満の温度に
て塩基で処理し、次に、式（Ｒ）3ＳｉＸ（式中、Ｘは
脱離基であり、各Ｒ基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジ
ルおよびフェニルから独立して選ばれる）のシリル化合
物で処理して、式
ェンカルボン酸の製法は次の段階よりなる： １） ３−クロロチオフェンを約−５０℃未満の温度に
て塩基で処理し、次に、式（Ｒ）3ＳｉＸ（式中、Ｘは
脱離基であり、各Ｒ基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジ
ルおよびフェニルから独立して選ばれる）のシリル化合
物で処理して、式
【化７】 の化合物を形成し； ２） 段階（１）の生成物を約−５０℃未満の温度に
て、クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するの
に十分な塩基で処理して、対応するように式IIａ
て、クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するの
に十分な塩基で処理して、対応するように式IIａ
【化８】 のアニオンを形成し； ３） 段階（２）の生成物を−５０℃未満の温度にて、
二酸化炭素で処理して対応するように式IIIａ
二酸化炭素で処理して対応するように式IIIａ
【化９】 のモノカルボキシレートを形成し； ４） 段階（３）の生成物を相当する酸（すなわち、式
IVａ）に変え；そして ５） シリル基Ｓｉ（Ｒ）3を除く。
IVａ）に変え；そして ５） シリル基Ｓｉ（Ｒ）3を除く。
【０００８】脱離基″Ｘ″としては、クロロ、ブロモお
よびヨードを含めたハロゲノ基、トリフルオロメタンス
ルホネート、トリフルオロアセテート、アセトアミド、
トリフルオロアセトアミド、１，２，４−トリアゾール
並びにイミダゾールが、当業界で公知の他のものと共に
有用である。広く市販されているので、クロロおよびト
リフルオロメタンスルホネートが好ましい。
よびヨードを含めたハロゲノ基、トリフルオロメタンス
ルホネート、トリフルオロアセテート、アセトアミド、
トリフルオロアセトアミド、１，２，４−トリアゾール
並びにイミダゾールが、当業界で公知の他のものと共に
有用である。広く市販されているので、クロロおよびト
リフルオロメタンスルホネートが好ましい。
【０００９】（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのようなＲの具体的
なものには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−
ヘキシルがある。
なものには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−
ヘキシルがある。
【００１０】上記のプロセスで生成されるＣＴＣＡは実
質的に純粋であると思われ、融点は１３８℃であり、こ
れは再結晶を繰り返した後でも融点がただ１３１−１３
２℃を示す従来の生成物よりずっと純粋であることを示
している。
質的に純粋であると思われ、融点は１３８℃であり、こ
れは再結晶を繰り返した後でも融点がただ１３１−１３
２℃を示す従来の生成物よりずっと純粋であることを示
している。
【００１１】本発明は、５−フルオロ−６−クロロ−３
−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール
−１−カルボキサミド（構造VIII、下記スキームＩ）の
製法（これらは変形である）であって、塩基の存在下
で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール
（構造VII、下記スキームI）を上記の方法のいずれかに
従って生成された４−クロロ−２−チオフェンカルボン
の活性化形（例えば、酸塩化物、アシルイミダゾールま
たはメチルエステル）と反応させることよりなる上記の
方法を提供する。ＣＴＣＡとカルボニルジイミダゾール
との反応によって生成された活性化アシルイミダゾー
ル、またはＣＴＣＡと塩化チオニルとの反応によって生
成された酸塩化物のいずれかを用いるのが好ましい。こ
れらの好ましい活性化誘導体はいずれも一般的な方法で
形成することができる。
−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール
−１−カルボキサミド（構造VIII、下記スキームＩ）の
製法（これらは変形である）であって、塩基の存在下
で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール
（構造VII、下記スキームI）を上記の方法のいずれかに
従って生成された４−クロロ−２−チオフェンカルボン
の活性化形（例えば、酸塩化物、アシルイミダゾールま
たはメチルエステル）と反応させることよりなる上記の
方法を提供する。ＣＴＣＡとカルボニルジイミダゾール
との反応によって生成された活性化アシルイミダゾー
ル、またはＣＴＣＡと塩化チオニルとの反応によって生
成された酸塩化物のいずれかを用いるのが好ましい。こ
れらの好ましい活性化誘導体はいずれも一般的な方法で
形成することができる。
【００１２】本発明の５−フルオロ−６−クロロ−３−
（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−
１−カルボキサミドの別の製法（方法Ｂ）は次の段階よ
りなる： １） 塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２
−オキシンドール−１−カルボキサミドを式IVｃ
（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−
１−カルボキサミドの別の製法（方法Ｂ）は次の段階よ
りなる： １） 塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２
−オキシンドール−１−カルボキサミドを式IVｃ
【化１０】 （式中、Ｙはクロロ、イミダゾール−１−イルまたはメ
チルである）の活性化モノカルボン酸と反応させて対応
するように式Ｖａ
チルである）の活性化モノカルボン酸と反応させて対応
するように式Ｖａ
【化１１】 の５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−３−
トリ置換シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール
−１−カルボキサミドを形成し；そして ２） シリル基Ｓｉ（Ｒ）3を除く。
トリ置換シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール
−１−カルボキサミドを形成し；そして ２） シリル基Ｓｉ（Ｒ）3を除く。
【００１３】本発明の化学は、説明のために式（Ｒ）3
ＳｉＸのシランを用いて、次のような一般化したフロー
チャートの形で要約することができる：
ＳｉＸのシランを用いて、次のような一般化したフロー
チャートの形で要約することができる：
【化１２】
【００１４】
【発明の実施の形態】あらかじめ、以下に記載のすべて
の反応は不活性雰囲気下で行うものとし、アルゴンまた
は窒素が好ましいことを述べておく。都合上、シリルブ
ロッキング基（Ｒ）3Ｓｉ−は次の記載において単に”
ブロッキング剤”と示し、シリル化合物（Ｒ）3ＳｉＸ
は”ブロッキング試薬”と示す。さらに、温度が約−５
０℃未満、好ましくは−７０℃未満と詳しく記載されて
いるとき、これをドライアイス／アセトン浴で簡単に行
うために−７８℃が好ましいことを述べておく。これよ
り低い温度、例えば−９４℃の温度を用いることもで
き、これは液体窒素でヘキサン浴を冷却することによっ
て行うことができる。しかしながら、これによって有意
な利点は得られない。
の反応は不活性雰囲気下で行うものとし、アルゴンまた
は窒素が好ましいことを述べておく。都合上、シリルブ
ロッキング基（Ｒ）3Ｓｉ−は次の記載において単に”
ブロッキング剤”と示し、シリル化合物（Ｒ）3ＳｉＸ
は”ブロッキング試薬”と示す。さらに、温度が約−５
０℃未満、好ましくは−７０℃未満と詳しく記載されて
いるとき、これをドライアイス／アセトン浴で簡単に行
うために−７８℃が好ましいことを述べておく。これよ
り低い温度、例えば−９４℃の温度を用いることもで
き、これは液体窒素でヘキサン浴を冷却することによっ
て行うことができる。しかしながら、これによって有意
な利点は得られない。
【００１５】２位置でブロックされた３−クロロチオフ
ェンは、まず３−クロロチオフェンを当量の強塩基、例
えばアルキルリチウムで−５０℃未満、好ましくは−７
０℃未満の温度で処理すると、脱プロトン化は部分選択
的となり、２位置を好む。商業的に容易に入手しうるた
め、ｎ−ブチルリチウムが塩基として好ましい。３−ク
ロロチオフェンおよび塩基は不活性溶剤（”不活性”は
使用反応条件に関して用いられる）、例えばそれぞれテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘキサンに溶解す
る。反応混合物は、３０分ないし数時間撹拌する。この
時点で、ブロッキング剤を当量でまたは少し（１０％ま
で）過剰に加えることができる。数分ないし数時間後、
反応混合物を温めた後、水および／またはブラインを添
加することによってほぼ室温以下に急冷することができ
る。次に、ブロックされた生成物を酢酸エチルのような
適当な有機溶剤に一般的な方法で抽出し、乾燥し、そし
て蒸発によるような一般的な方法で単離する。
ェンは、まず３−クロロチオフェンを当量の強塩基、例
えばアルキルリチウムで−５０℃未満、好ましくは−７
０℃未満の温度で処理すると、脱プロトン化は部分選択
的となり、２位置を好む。商業的に容易に入手しうるた
め、ｎ−ブチルリチウムが塩基として好ましい。３−ク
ロロチオフェンおよび塩基は不活性溶剤（”不活性”は
使用反応条件に関して用いられる）、例えばそれぞれテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘキサンに溶解す
る。反応混合物は、３０分ないし数時間撹拌する。この
時点で、ブロッキング剤を当量でまたは少し（１０％ま
で）過剰に加えることができる。数分ないし数時間後、
反応混合物を温めた後、水および／またはブラインを添
加することによってほぼ室温以下に急冷することができ
る。次に、ブロックされた生成物を酢酸エチルのような
適当な有機溶剤に一般的な方法で抽出し、乾燥し、そし
て蒸発によるような一般的な方法で単離する。
【００１６】２−ブロックされた３−クロロチオフェン
を次に、ＴＨＦのような適当な乾燥溶剤中で、塩基（当
量または少し過剰）と−５０℃未満、好ましくは−７０
℃未満の温度にて反応させて、チオフェン硫黄原子に隣
接する残りの非ブロック炭素原子において選択的に脱プ
ロトン化する。温度を−５０℃未満に維持しながら、二
酸化炭素ガスを用いて脱プロトン化中間体を処理し、そ
してこれによって二酸化炭素捕捉を行うと、式IIIａの
４−クロロ−５−ブロック−２−チオフェンカルボキシ
レートが得られる。当業者には、ブロッキング試薬より
もすぐれた親核性をもたらさない塩基、従ってチオフェ
ン環にすでに付いているブロッキング基を攻撃および置
換しない塩基を用いるのが望ましいことは明らかであろ
う。この段階に有用な塩基には、アルキルリチウム化合
物とジアルキルアミンとの反応によってその場で都合よ
く発生させることのできるリチウムジアルキルアミドが
含まれる。例えば、ｐ−ブチルリチウムは、先の工程で
形成された２−ブロック−３−クロロチオフェンを導入
する前に、約０℃でＴＨＦ中で当量のジアルキルアミ
ン、例えばジイソプロピルアミンで処理すると、リチウ
ムジイソプロピルアミドを形成することができる。次
に、温度を適当に−５０℃未満に下げ、二酸化炭素の捕
捉を行う。反応を水性酸、例えば水性塩酸で急冷するこ
とによってカルボキシレートを酸に変える。次いで、有
機層を分離し、水性部分を抽出し（例えば、酢酸エチル
を用いて）、酸を単離する。
を次に、ＴＨＦのような適当な乾燥溶剤中で、塩基（当
量または少し過剰）と−５０℃未満、好ましくは−７０
℃未満の温度にて反応させて、チオフェン硫黄原子に隣
接する残りの非ブロック炭素原子において選択的に脱プ
ロトン化する。温度を−５０℃未満に維持しながら、二
酸化炭素ガスを用いて脱プロトン化中間体を処理し、そ
してこれによって二酸化炭素捕捉を行うと、式IIIａの
４−クロロ−５−ブロック−２−チオフェンカルボキシ
レートが得られる。当業者には、ブロッキング試薬より
もすぐれた親核性をもたらさない塩基、従ってチオフェ
ン環にすでに付いているブロッキング基を攻撃および置
換しない塩基を用いるのが望ましいことは明らかであろ
う。この段階に有用な塩基には、アルキルリチウム化合
物とジアルキルアミンとの反応によってその場で都合よ
く発生させることのできるリチウムジアルキルアミドが
含まれる。例えば、ｐ−ブチルリチウムは、先の工程で
形成された２−ブロック−３−クロロチオフェンを導入
する前に、約０℃でＴＨＦ中で当量のジアルキルアミ
ン、例えばジイソプロピルアミンで処理すると、リチウ
ムジイソプロピルアミドを形成することができる。次
に、温度を適当に−５０℃未満に下げ、二酸化炭素の捕
捉を行う。反応を水性酸、例えば水性塩酸で急冷するこ
とによってカルボキシレートを酸に変える。次いで、有
機層を分離し、水性部分を抽出し（例えば、酢酸エチル
を用いて）、酸を単離する。
【００１７】この時点で、生成物を弗化物で処理するこ
とによってブロッキング基を除くと４−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸が得られる。次に、酸を活性化し、
５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−
カルボキサミド（ここでは”カルボキサミド先駆体”と
も呼ぶ）と反応させると、医薬生成物５−フルオロ−６
−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オ
キシンドール−１−カルボキサミドが得られる。
とによってブロッキング基を除くと４−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸が得られる。次に、酸を活性化し、
５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−
カルボキサミド（ここでは”カルボキサミド先駆体”と
も呼ぶ）と反応させると、医薬生成物５−フルオロ−６
−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オ
キシンドール−１−カルボキサミドが得られる。
【００１８】あるいは、ブロッキング基を除く必要はな
く、ブロックされた酸を活性化し、直接カルボキサミド
先駆体と反応させると、相当するブロックされた医薬生
成物（Ｖａ）が得られる。
く、ブロックされた酸を活性化し、直接カルボキサミド
先駆体と反応させると、相当するブロックされた医薬生
成物（Ｖａ）が得られる。
【００１９】いずれの場合でも、上記のように、ブロッ
キング基は弗化物アニオンで処理することによって除く
ことができ、最終医薬生成物は反応を水性酸（例えば、
塩酸）で急冷すると単離される。弗化物イオン源は限定
されず、比較的広範囲の弗化物含有試薬を用いることが
でき、それらにはアルカリ金属弗化物（例えば、弗化ナ
トリウム、カリウム、リチウムおよびセシウム）、アル
カリ土類金属弗化物（例えば、弗化マグネシウムおよび
カルシウム）、弗化水素の遊離した（ＨＦ）および結合
した（例えば、弗化水素酸ピリジニウム）形のもの、並
びにテトラ−低級アルキルアンモニウム弗化物が含まれ
る。テトラ−低級アルキルアンモニウム弗化物が好まし
く、商業的に容易に入手しうる弗化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムが特に好ましい。例えば２−３当量の過剰
な弗化物を用いると、反応が促進される。
キング基は弗化物アニオンで処理することによって除く
ことができ、最終医薬生成物は反応を水性酸（例えば、
塩酸）で急冷すると単離される。弗化物イオン源は限定
されず、比較的広範囲の弗化物含有試薬を用いることが
でき、それらにはアルカリ金属弗化物（例えば、弗化ナ
トリウム、カリウム、リチウムおよびセシウム）、アル
カリ土類金属弗化物（例えば、弗化マグネシウムおよび
カルシウム）、弗化水素の遊離した（ＨＦ）および結合
した（例えば、弗化水素酸ピリジニウム）形のもの、並
びにテトラ−低級アルキルアンモニウム弗化物が含まれ
る。テトラ−低級アルキルアンモニウム弗化物が好まし
く、商業的に容易に入手しうる弗化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムが特に好ましい。例えば２−３当量の過剰
な弗化物を用いると、反応が促進される。
【００２０】５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−ク
ロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カル
ボキサミドを用いる方法は、Ｅｈｒｇｏｔｔの米国特許
第５，０４７，５５４号に教示されている。
ロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カル
ボキサミドを用いる方法は、Ｅｈｒｇｏｔｔの米国特許
第５，０４７，５５４号に教示されている。
【００２１】
【実施例】次の実施例は本発明の様々な態様を示すもの
であるが、本発明の範囲を限定するものではない。実施
例において、ＮＭＲデータはブロルッカーＡＭ２５０お
よびブルッカーＡＭ３００の装置から得た。1Ｈ（プロ
トン）ＮＭＲスペクトルに用いた周波数は２５０ＭＨｚ
または３００ＭＨｚであった。13Ｃ ＮＭＲスペクトル
は６２．５ＭＨｚまたは７５ＭＨｚで得た。
であるが、本発明の範囲を限定するものではない。実施
例において、ＮＭＲデータはブロルッカーＡＭ２５０お
よびブルッカーＡＭ３００の装置から得た。1Ｈ（プロ
トン）ＮＭＲスペクトルに用いた周波数は２５０ＭＨｚ
または３００ＭＨｚであった。13Ｃ ＮＭＲスペクトル
は６２．５ＭＨｚまたは７５ＭＨｚで得た。
【００２２】実施例１ａ ２−トリメチルシリル−３−クロロチオフェン
【化１３】 −７２℃で撹拌している５０ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解した３−クロロチオフェン（５．０ｇ、４２．１
６mmol）に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶
液１６．８ｍｌを１５分間にわたって加えた。添加の
間、反応温度を−７０℃未満に維持した。ｎ−ブチルリ
チウムの添加完了後すぐに白色沈殿物が形成された。−
７０℃未満で撹拌して４０分後に、５．８８ｍｌのクロ
ロトリメチルシランを５分間徐々に加えた。添加後、溶
液は瞬間透明になり、その後、塩化リチウム副生成物の
形成によって再び曇ってきた。１０分後、反応溶液を０
℃に温めた。０℃で、５ｍｌの水を、次に２５ｍｌのブ
ラインを加えて、反応を急冷した。次に、水溶液を酢酸
エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発すると、８．０ｇの表
題化合物が透明な油として得られた。
に溶解した３−クロロチオフェン（５．０ｇ、４２．１
６mmol）に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶
液１６．８ｍｌを１５分間にわたって加えた。添加の
間、反応温度を−７０℃未満に維持した。ｎ−ブチルリ
チウムの添加完了後すぐに白色沈殿物が形成された。−
７０℃未満で撹拌して４０分後に、５．８８ｍｌのクロ
ロトリメチルシランを５分間徐々に加えた。添加後、溶
液は瞬間透明になり、その後、塩化リチウム副生成物の
形成によって再び曇ってきた。１０分後、反応溶液を０
℃に温めた。０℃で、５ｍｌの水を、次に２５ｍｌのブ
ラインを加えて、反応を急冷した。次に、水溶液を酢酸
エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発すると、８．０ｇの表
題化合物が透明な油として得られた。
【００２３】物理的特性： 質量スペクトル（ＥＩＭ
Ｓ）ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ+＋２，１４％），１９０
（Ｍ+，３６％），１７７（Ｍ+＋２−ＣＨ3，４１％）
および１７５（Ｍ+−ＣＨ3，１００％）； 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ７．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）および
０．４６（９Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１３２．０，１３０．２，１３０．１，１２９．８およ
び−０．７。
Ｓ）ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ+＋２，１４％），１９０
（Ｍ+，３６％），１７７（Ｍ+＋２−ＣＨ3，４１％）
および１７５（Ｍ+−ＣＨ3，１００％）； 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ７．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）および
０．４６（９Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１３２．０，１３０．２，１３０．１，１２９．８およ
び−０．７。
【００２４】実施例１ｂ ４−クロロ−５−トリメチルシリル−２−チオフェンカ
ルボン酸
ルボン酸
【化１４】 ジフェニル酢酸の少量（４ｍｇ）の試料を５０ｍｌのテ
トラヒロフランに溶解し、室温で撹拌した。この溶液
に、ｎ−ブチルリチウムを２．５Ｍヘキサン溶液とし
て、溶液がジフェニル酢酸ジアニオンから淡黄色になる
まで、徐々に滴加した。この方法であると、溶液は確実
に乾燥する。この時点で、溶液を−７２℃に冷却した
（アセトン／ドライアイス）。この温度でｎ−ブチルリ
チウムの２．５Ｍヘキサン溶液４．６２ｍｌ（１１．５
４２mmol）を加え、次に、１．７６ｍｌ（１２．５９２
mmol）のジイソプロピルアミンを加えた。リチウムジイ
ソプロピルアミドの形成の間、反応溶液は０℃（氷浴）
に２０分間上げ、次いで再び−７２℃に下げた。冷反応
溶液に、２．０ｇ（１０．４９３mmol）の２−トリメチ
ルシリル−３−クロロチオフェンを５ｍｌのテトラヒド
ロフラン溶液として２０分間にわたって加えた。反応が
ま温度は−７０℃未満に維持して、部分選択的脱プロト
ン化を確実にした。３０分の反応時間のに、二酸化炭素
ガスを黄色溶液にゆっくり泡立たせた。泡立っている
間、反応温度は−５５℃未満に保った。二酸化炭素処理
は全体で１０分続けた。二酸化炭素添加の後に、溶液を
徐々に０℃に温め、この時点で反応を５０ｍｌの１Ｎ塩
酸で急冷すると、いくらかのガスが発生した。酸性溶液
を加えると、反応は室温になった。５０ｍｌ体積のブラ
インも加えた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブ
ライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、そして蒸発させると２．３８ｇの白色
固体が得られた。粗生成物をヘプタンで再結晶すると、
１．６７ｇの純粋な表題化合物が融点２０６−２１０℃
の小さな白色の針状結晶として得られた。
トラヒロフランに溶解し、室温で撹拌した。この溶液
に、ｎ−ブチルリチウムを２．５Ｍヘキサン溶液とし
て、溶液がジフェニル酢酸ジアニオンから淡黄色になる
まで、徐々に滴加した。この方法であると、溶液は確実
に乾燥する。この時点で、溶液を−７２℃に冷却した
（アセトン／ドライアイス）。この温度でｎ−ブチルリ
チウムの２．５Ｍヘキサン溶液４．６２ｍｌ（１１．５
４２mmol）を加え、次に、１．７６ｍｌ（１２．５９２
mmol）のジイソプロピルアミンを加えた。リチウムジイ
ソプロピルアミドの形成の間、反応溶液は０℃（氷浴）
に２０分間上げ、次いで再び−７２℃に下げた。冷反応
溶液に、２．０ｇ（１０．４９３mmol）の２−トリメチ
ルシリル−３−クロロチオフェンを５ｍｌのテトラヒド
ロフラン溶液として２０分間にわたって加えた。反応が
ま温度は−７０℃未満に維持して、部分選択的脱プロト
ン化を確実にした。３０分の反応時間のに、二酸化炭素
ガスを黄色溶液にゆっくり泡立たせた。泡立っている
間、反応温度は−５５℃未満に保った。二酸化炭素処理
は全体で１０分続けた。二酸化炭素添加の後に、溶液を
徐々に０℃に温め、この時点で反応を５０ｍｌの１Ｎ塩
酸で急冷すると、いくらかのガスが発生した。酸性溶液
を加えると、反応は室温になった。５０ｍｌ体積のブラ
インも加えた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブ
ライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、そして蒸発させると２．３８ｇの白色
固体が得られた。粗生成物をヘプタンで再結晶すると、
１．６７ｇの純粋な表題化合物が融点２０６−２１０℃
の小さな白色の針状結晶として得られた。
【００２５】物理的特性：質量スペクトル（ＬＳＩＭ
Ｓ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ+＋２，１２％）および２
３５（Ｍ＋Ｈ+，１０％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ７．７４（１Ｈ，ｓ）および０．４１（９Ｈ，ｓ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ１６３．１，
１４１．２，１３７．８，１３４．７，１３１．６およ
び−１．４。
Ｓ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ+＋２，１２％）および２
３５（Ｍ＋Ｈ+，１０％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ７．７４（１Ｈ，ｓ）および０．４１（９Ｈ，ｓ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ１６３．１，
１４１．２，１３７．８，１３４．７，１３１．６およ
び−１．４。
【００２６】実施例１ｃ ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
【化１５】 ４−クロロ−３−トリメチルシリル−２−チオフェンカ
ルボン酸の３００ｍｇ（１．２７８mmol）試料を０．３
ｍｌの水を含む１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
し、−５℃に冷却した（氷／ブライン浴）。弗化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶
液の２．６ｍｌアリコートを、反応溶液にゆっくりと加
えた。４時間後、反応混合物を５０ｍｌの５％水性炭酸
水素ナトリウムに注いだ。全反応溶液を分液漏斗に移
し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。塩基性水
溶液を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、次に、酢酸エチル
（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を次に乾燥し
（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発させると、２
１６ｍｇの生成物が白色固体として得られた。熱ヘプタ
ンを用いて再結晶すると、８５ｍｇの融点１３８℃の純
粋な結晶性生成物が得られた。
ルボン酸の３００ｍｇ（１．２７８mmol）試料を０．３
ｍｌの水を含む１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
し、−５℃に冷却した（氷／ブライン浴）。弗化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶
液の２．６ｍｌアリコートを、反応溶液にゆっくりと加
えた。４時間後、反応混合物を５０ｍｌの５％水性炭酸
水素ナトリウムに注いだ。全反応溶液を分液漏斗に移
し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。塩基性水
溶液を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、次に、酢酸エチル
（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を次に乾燥し
（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発させると、２
１６ｍｇの生成物が白色固体として得られた。熱ヘプタ
ンを用いて再結晶すると、８５ｍｇの融点１３８℃の純
粋な結晶性生成物が得られた。
【００２７】物理的特性：質量スペクトル（ＥＩＭＳ）
ｍ／ｚ １６４（Ｍ+＋２，３０％）および１６２
（Ｍ+，１００％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１
０．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能），７．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）および７．４３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６
６．１，１３４．６，１３３．２，１２８．３および１
２６．５
ｍ／ｚ １６４（Ｍ+＋２，３０％）および１６２
（Ｍ+，１００％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１
０．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能），７．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）および７．４３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６
６．１，１３４．６，１３３．２，１２８．３および１
２６．５
【００２８】実施例２ａ ５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
［ヒドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリメチルシリ
ルチエニル）メチレン］−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミド
［ヒドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリメチルシリ
ルチエニル）メチレン］−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミド
【化１６】 ４−クロロ−５−トリメチルシリル−２−チオフェンカ
ルボン酸の３７５ｍｇ（１．６０mmol）の試料を５ｍｌ
の塩化チオニルと合わせ、還流加熱した。１．５時間
後、反応は完了した。フラスコを室温にゆっくり冷却
し、過剰の塩化チエニルを蒸発させると、予想された酸
塩化物が褐色油として得られた。褐色油を０℃で撹拌し
ながら、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解
し、５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（５
００ｍｇ、２．２４mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン（７０８ｍｇ、５．８０mmol）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌのに徐々に
加えた。１時間後、反応混合物を３０ｍｌの１Ｎ塩酸に
注ぐと、生成物がえび茶色の固体として沈殿した。粗製
固体を濾過し、熱酢酸から最結晶すると、３０７ｍｇ
（０．６９mmol）の純粋な表題化合物が融点２００℃の
黄色結晶性固体として得られた。
ルボン酸の３７５ｍｇ（１．６０mmol）の試料を５ｍｌ
の塩化チオニルと合わせ、還流加熱した。１．５時間
後、反応は完了した。フラスコを室温にゆっくり冷却
し、過剰の塩化チエニルを蒸発させると、予想された酸
塩化物が褐色油として得られた。褐色油を０℃で撹拌し
ながら、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解
し、５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（５
００ｍｇ、２．２４mmol）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン（７０８ｍｇ、５．８０mmol）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌのに徐々に
加えた。１時間後、反応混合物を３０ｍｌの１Ｎ塩酸に
注ぐと、生成物がえび茶色の固体として沈殿した。粗製
固体を濾過し、熱酢酸から最結晶すると、３０７ｍｇ
（０．６９mmol）の純粋な表題化合物が融点２００℃の
黄色結晶性固体として得られた。
【００２９】物理的特性： 質量スペクトル（ＬＳＩＭ
Ｓ）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ−Ｈ+＋Ｎａ+ ＋４，４％），
４６８（Ｍ−Ｈ+＋Ｎａ+＋２，１６％），４６６（Ｍ−
Ｈ+＋Ｎａ+，２１％），４８８（Ｍ+＋４，１７％），
４４６（Ｍ+＋２，７４％），４４４（Ｍ+，１００
％），４０５（Ｍ+−ＣＯＮＨ＋４，８％），４０３
（Ｍ+−ＣＯＮＨ＋２，２８％）および４０１（Ｍ+−Ｃ
ＯＮＨ，３９％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
８．９７（１Ｈ，交換可能），８．５１（１Ｈ，ｓ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝７．３Ｈｚ），７．９６
（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝１，１．０Ｈｚ），７．３０（１
Ｈ，交換可能），６．２１（１Ｈ，交換可能）および
０．３７（９Ｈ，ｓ）。
Ｓ）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ−Ｈ+＋Ｎａ+ ＋４，４％），
４６８（Ｍ−Ｈ+＋Ｎａ+＋２，１６％），４６６（Ｍ−
Ｈ+＋Ｎａ+，２１％），４８８（Ｍ+＋４，１７％），
４４６（Ｍ+＋２，７４％），４４４（Ｍ+，１００
％），４０５（Ｍ+−ＣＯＮＨ＋４，８％），４０３
（Ｍ+−ＣＯＮＨ＋２，２８％）および４０１（Ｍ+−Ｃ
ＯＮＨ，３９％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
８．９７（１Ｈ，交換可能），８．５１（１Ｈ，ｓ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝７．３Ｈｚ），７．９６
（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝１，１．０Ｈｚ），７．３０（１
Ｈ，交換可能），６．２１（１Ｈ，交換可能）および
０．３７（９Ｈ，ｓ）。
【００３０】実施例２ｂ ５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
［ヒドロキシ−２−（４−クロロチエニル）メチレン］
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
［ヒドロキシ−２−（４−クロロチエニル）メチレン］
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１７】 ５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
［ヒドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリメチルシリ
ルチエニル）メチレン］−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミドの５０ｍｇ（０．１１mmol）の
試料を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５℃に冷
却した。塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液の少量の０．５６ｍｌアリコート
を注射器によって、インドール基質の撹拌冷溶液に加え
た。１時間後、０．２５ｍｌの水を反応混合物に加え
た。さらに３０分後、５ｍｌの１Ｎ塩酸を加えることに
よって反応を急冷した。次に、反応の内容物を１５ｍｌ
の水に注いだ。これによって生成物が沈殿した。濾過す
ると、２５ｍｇの希望の表題生成物が黄色固体として得
られた。これを酢酸から再結晶すると融点２３４−２３
７℃の結晶性生成物が得られた。
［ヒドロキシ−２−（４−クロロ−５−トリメチルシリ
ルチエニル）メチレン］−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミドの５０ｍｇ（０．１１mmol）の
試料を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５℃に冷
却した。塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液の少量の０．５６ｍｌアリコート
を注射器によって、インドール基質の撹拌冷溶液に加え
た。１時間後、０．２５ｍｌの水を反応混合物に加え
た。さらに３０分後、５ｍｌの１Ｎ塩酸を加えることに
よって反応を急冷した。次に、反応の内容物を１５ｍｌ
の水に注いだ。これによって生成物が沈殿した。濾過す
ると、２５ｍｇの希望の表題生成物が黄色固体として得
られた。これを酢酸から再結晶すると融点２３４−２３
７℃の結晶性生成物が得られた。
【００３１】物理的特性： 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6）δ９．１０（１Ｈ，交換可能），８．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝
７．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝１１．４
Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）および
７．２６（１Ｈ，交換可能）。
6）δ９．１０（１Ｈ，交換可能），８．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝
７．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，ＪH-F＝１１．４
Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）および
７．２６（１Ｈ，交換可能）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュルト，ゲイリー・アール アメリカ合衆国コネチカット州06378, ストニントン，ウィリアムズ・ストリー ト ６ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 409/00 - 409/14
Claims (2)
- 【請求項１】 １） ３−クロロチオフェンを−５０℃
未満の温度にて塩基で処理し、次に、式(Ｒ)3ＳｉＸ
（式中、Ｘは脱離基であり、各Ｒ基は（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ベンジルおよびフェニルから独立して選ばれる）
のシリル化合物で処理して、式 【化１】 の化合物を形成し； ２） 段階（１）の生成物を、−５０℃未満の温度に
て、クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するの
に十分な塩基で処理して、対応するように式IIａ 【化２】 のアニオンを形成し； ３） 段階（２）の生成物を−５０℃未満の温度にて、
二酸化炭素で処理して、対応するようにモノカルボキシ
レート 【化３】 を形成し； ４） 式IIIａの生成物を相当する酸に変え；そして ５） シリル基Ｓｉ(Ｒ)3を除くことにより製造された
４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸を塩基の存在下
で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−
１−カルボキサミドと反応させることよりなる、５−フ
ルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイ
ル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造
方法。 - 【請求項２】 下記の段階よりなる、５−フルオロ−６
−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オ
キシンドール−１−カルボキサミドの製造方法： １） 塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２
−オキシンドール−１−カルボキサミドを式 【化４】 のモノカルボン酸と反応させて、対応するように５−フ
ルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリ置換
シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カ
ルボキサミドを形成し；そして ２） シリル基Ｓｉ（Ｒ）3を除く。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97998392A | 1992-11-23 | 1992-11-23 | |
| US979983 | 1992-11-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6513105A Division JP2706573B2 (ja) | 1992-11-23 | 1993-09-17 | ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の部分選択合成 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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