JPH0223558B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
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- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
産業上の利用分野
本発明は公知の抗生物質チエナマイシン()
の全合成に有用な新規中間体関するものである。 従来の技術 従来チエナマイシンへのヒドロキシエチル側鎖
の導入は、一般のアルドール反応により直接的に
行なわれていた。 発明が解決しようとする問題点 しかし、このようなヒドロキシエチル基の直接
導入は異性体(トランス−R、トランス−S、シ
ス−R)の混合物を与える結果となつていた。従
つて、所望の異性体(トランス−R)を得るため
には、クロマトグラフイー処理や結晶化処理等の
分離操作が必要とされていたのである。 本発明の目的は斯かる従来技術に於ける問題点
を解決する、チエナマイシンを製造するために有
用な新規中間体を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記式 〔式中、YはO、又はSR2とSR3(R2とR3は1
〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル、メトキシベンジルまたはトリチル
からそれぞれ選択されるか、又はR2とR3で(−
CH2)−3を形成する。)であり、ZはH、
の全合成に有用な新規中間体関するものである。 従来の技術 従来チエナマイシンへのヒドロキシエチル側鎖
の導入は、一般のアルドール反応により直接的に
行なわれていた。 発明が解決しようとする問題点 しかし、このようなヒドロキシエチル基の直接
導入は異性体(トランス−R、トランス−S、シ
ス−R)の混合物を与える結果となつていた。従
つて、所望の異性体(トランス−R)を得るため
には、クロマトグラフイー処理や結晶化処理等の
分離操作が必要とされていたのである。 本発明の目的は斯かる従来技術に於ける問題点
を解決する、チエナマイシンを製造するために有
用な新規中間体を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記式 〔式中、YはO、又はSR2とSR3(R2とR3は1
〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル、メトキシベンジルまたはトリチル
からそれぞれ選択されるか、又はR2とR3で(−
CH2)−3を形成する。)であり、ZはH、
【式】又は
【式】であり、R′は3
〜12個の炭素原子を有するトリ低級アルキルシリ
ルであり、そしてR8は1〜6個の炭素原子を有
する低級アルキル又はフエニルである。〕で表わ
される化合物が提供される。 L−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンの合成は中間体,,を経て立体選択経
路で進行する。 (式中Xは通常の残基である。Rは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。) 中間体は中間体: (式中Rは保護基である。) を経て製造できる。 L−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンを合成する場合に、本発明に係る中間体を経
ない経路は次の反応図式によつて要約することが
できる。 上記図式におけるL−アスパラギン酸1〜は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、1〜をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でp−トルエンスルホン酸、HCl,HBrな
どの存在下、0〜110℃の温度で1〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF,DMEなど
のような溶媒中生成化合物2〜をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr,MeMgI,
φMgBr,t−BuMgClなどで−40〜50℃の温度
で1〜72時間処理してアゼチジノン3〜を生成す
る。NaBH4などのような還元剤でメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒
中、−10〜40℃の温度で1〜6時間化合物3〜を還
元して4〜を生成する。(こゝでの目的に対して記
号:Et.Me.φ,iPrおよびt−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピルおよびt−
ブチルを表わす。) メチレンクロライド、CHCl3などのような溶媒
中4〜をEt3N,iPr2NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論量から5倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理
して4a〜を経て5〜を生成する。 変移5〜→6〜は具体的にはt−ブチルジメチルシ
リル、t−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には3,4−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R1を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR1はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中5をt−ブチルジ
メチルクロロシラン、t−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の
存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理する
ことによつて定められる。 変移6〜→7〜はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中6〜
を−100〜0℃の温度で0.5〜4時間、一般に次の
構造: (式中Mは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R2,R3およびR4は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。) によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。 典型的にはカルバニオン試薬は基質6〜の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをn−ブチルリ
チウム、t−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)な
どのような強塩基で処理して製造される。 アルキル化7〜→8〜はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中7〜を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム2,
2,6,6−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いて当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は異性体の混合物を生じ、所
望のトランス−R形は通常、クロマトグラフイー
または結晶法によつて分離される。 変移8〜→9〜はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中8〜を0〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R5の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。 変移9〜→10〜はヒドロキシル保護基R2を確立
する。最も好適な保護基R2はt−ブチルジメチ
ルシリル、t−ブチルジフエニルシリル、トリフ
エニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基
である。典型的にはシリル化は9〜をジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
などのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24
時間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理
することによつて完了する。 還元10〜→11〜はトルエン、メチレンクロライ
ド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のような溶媒中10〜をジイソブチルアルミニウム
ハイドライド、ナトリウムビス(2−メトキシエ
トキシ)アルミニウムハイドライドなどのような
還元剤で−100〜−40℃の温度で1〜10時間処理
することによつて完了する。 付加11〜→12〜はテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒
中、−100〜0℃の温度で15分から2時間
LiCH2CO2R6(式中R6はベンジル、p−メトキシ
ベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR6アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまゝ
で生じる。)の存在下で処理することによつて完
了する。 希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R7で置き換えることができる。こ
の変換12〜→13〜→14〜は12〜を選択的に脱閉
塞
して水素添加または加水分解によつて13〜を生成
することによつて完了する。典型的には反応はメ
タノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水などのような溶媒中12〜を1〜4気
圧の水素添加圧下、木炭上のPd,Pd(OH)2など
のような触媒の存在下で0.1〜10時間処理するこ
とによつて完了する。13〜中間体(Mは具体的に
はH,Na,KまたはEt3NH3のようなアンモニ
ウムであることができる。)は単離する必要はな
い。中間体14〜はジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルフオスフオルアミドのよ
うな溶媒中、0〜50℃の温度で0.5〜18時間アラ
ルキルハライドのようなR7を得るために適合さ
れる選択された試薬で処理した際に水素添加混合
物から得られる。R7は典型的には具体的にp−
ニトロベンジルまたはo−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基である。 酸化14〜→15〜はメチレンクロライド、アセト
ニトリルなどのような溶媒中14〜をシピリジンク
ロミウム()オキサイド、3,5−ジメチルピ
ラゾールクロミウム()オキサイド、ピリジニ
ウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
ト、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドな
どのような酸化系で−78〜25℃の温度で5分から
8時間処理することによつて完了する。 保護基R1およびR2(15〜→16〜)の除去はメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下、0〜100℃の温度下、2
〜18時間15の酸性水性加水分解によつて完了す
る。 ジアゾ化合物17〜はCH3,CN,CH2Cl2,
THFなどのような溶媒中16〜をp−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニル
アジド、メタンススルホニルアジドなどのような
アジトでトリエチルアミン、ピリジン、
(C2H5)2NHなどのような塩基の存在下、0〜25
℃で1〜50時間処理することによつて16〜から製
造される。 還化(17〜→18〜)はビス(アセチルアセトナ
ート)Cu()〔Cu(acac)2〕,CuSO4,Cu末、
Rh(OAc)2またはPd(OAc)2のような触媒の存在
下、50〜110℃の温度で1〜5時間ベンゼン、ト
ルエン、THFなどのような溶媒中17〜を処理す
ることによつて完了する。他方、還化は0〜25℃
の温度で0.5〜2時間、ベンゼン、CCl4、ジエチ
ルエーテルなどのような溶媒中パイレツクスフイ
ルター(300nmより大なる波長)を通して17〜を
照射することによつて完了することができる。
〔“OAc=アセテート〕 残基Xの設置(18〜→19〜)はケトエステル
18〜をp−トルエンスルホン酸無水物、p−ニト
ロフエニルスルホン酸無水物、2,4,6−トリ
イソプロピルフエニルスルホン酸無水物、メタン
スルホン酸無水物、トルエンスルホニルクロライ
ド、p−ブロモフエニルスルホニルクロライドな
どのようなアシル化剤R゜X(式中Xはトルエンス
ルホニルオキシ、p−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、p−ブロモフ
エニルスルホニルオキシのような対応する残基お
よび通常の操作に得られそして技術的によく知ら
れている他の残基である。)でアシル化すること
によつて完了する。典型的には残基Xを得る上記
のアシル化はメチレンクロライド、アセトントリ
ルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
4−ジメチルアミノ−ピリジンなどのような塩基
の存在下−20〜40℃の温度で0.5〜5時間行なわ
れる。中間体19〜の残基Xはまたハロゲンである
ことができる。ハロゲン残基は18〜をジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは4−
ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在
下CH2Cl2,CH3CN,THFなどのような溶媒中、
φ3PCl2,φ3PBr2,(φO)3PBr2、オキサリルクロ
ライドなどのようなハロゲン化剤で処理すること
によつて得られる。〔φ=フエニル〕 反応19〜→20〜はジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのよう
な溶媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン
試薬HSCH2CH2NHR8(式中R8は水素またはp−
ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルなどのような容易に除去
できるN−保護基である。)の存在下、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロルエチルアミンなどのような塩基の存
在下、−40〜25℃の温度で1〜72時間19〜を処理
することによつて完了する。メルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中0〜25℃の温度で0.5〜4時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによつて製造され
る。 最終脱閉塞段階20〜→は加水分解または水素
添加のような通常の操作によつて完了する。典型
的にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒド
ロフラン−水性リン酸水素=カリウム−イソプロ
パノールなどのような溶媒中20〜を1〜4気圧の
水素圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウ
ムなどのような水素添加触媒の存在下、0〜50℃
の温度で0.5〜4時間処理してを生成する。 上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応7〜→8〜において図式は直接異
性体の混合物(トランス−R、トランス−Sおよ
びシスR)を得るように進行し、それから所望の
トランス−R異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−R異性体を次の図式に従つて提供する。 式中記号のすべては前に定義した通りである。 上記の反応図式において段階Aは上記に記載し
た。段階Bの直接アセチル化は7〜を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基2またはそれ以上の当量で
N−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化
剤で処理することによつて完了する。アシル化剤
に7〜プラス塩基混合物の添加が好ましい。 段階Cの酸化はメチレンクロライド、アセトニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
5〜5時間ジピリジンクロミウム()オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。 段階Dの還元はケトンにカリウムトリ(sec−
ブチル)ボロハイドライド、リチウムトリ(sec
−ブチル)ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス(メトキシエトキ
シ)アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。 上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
6〜〜16〜に進行するために有用な中間体に関する
ものである。 図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながらさらにR2およびR3は(−
CH2)−3のような橋状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR8がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。 変移6〜→21〜はカルバニオンが一般的に次の構
造で表わされる以外は変移6〜→7〜(図式)に類
似の方法で完了する。 式中Mを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。 中間体21〜は7〜→8〜(図式)に正確に類似の
方法で22〜に直接進行することができるあるいは
22aを経る遠回りの経路を選ぶことができる。変
移21〜→22a〜→22〜は図:7(B)→(D)→8(図
式)
に正確に類似の方法で行なわれる。 変移22〜→23〜は図式の段階8→9に正確類
似の方法で行なわれる。 酸化23〜→24〜はクロロホルム、カルボンテト
ラクロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒
中25〜130℃の温度で0.5〜24時間m−クロロ過安
息香酸、過酢酸、過酸化水素、パ−トリフルオロ
シセテイツクアシツド(pertrifluorocicetic
acid)などのような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で
好適に達成される。 付加24〜→25〜は24〜をテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の
温度で1,1′−カルボニルジイミダゾールなどで
処理し、次に、1.1〜3.0当量の
(R7O2CCH2CO2)2Mgなどを−10〜50℃の温度で
1〜48時間付加することによつて完了する。 16〜を生成する25〜の脱閉塞は脱閉塞15→16
(図式7)に正確に記載された通りに完了する。
残りの合成は16〜で拾い上げる上記(図式)に
正確に記載した通り完了する。前述の図および
(図式および)によつて記載された合成お
よび16からチエナマイシンまでの段階は同時係属
中の一般に譲渡される米国特許出願番号第34052
号(出願日1979年4月27日)に記載されクレイム
されている。この出願は引用によつてこゝに取り
入れられる。 前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当媒系、温度範囲、保護基および包含される試
薬の同定範囲によつて示される。さらに示された
順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要な
要件としてよりも多くは説明の都合上であること
は理解されるべきである。というのは機械的に分
析される図は合成の統一された図を表わし実際の
実施において特定の段階は合成の進行と実質的に
変えることなく反対の順序で併合されたり、同時
に行なわれたりあるいは作用されることができる
ことは認められるのである。 本発明は以下に示す実施例によつて更に詳細に
説明される。しかし、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお参考例1乃至18
は、本発明に係る中間体を経由しないチエナマイ
シンの全合成を説明するものである。また、参考
例19乃至21は、本発明に係る中間体を経由するチ
エナマイシンの全合成の一部を説明するものであ
る。 参考例 1 4−(S)−4−ヨードメチルアゼチジン−2−
オンの製造 段階 A ベンジル(S)−アゼチジン−2−オン−4−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル(S)−アスパ
ルテートp−トルエンスルホン酸塩(48.6g、
0.1モル)、氷冷ジエチルエーテル(300ml)、氷冷
水(100ml)および氷冷飽和水性炭酸カリウム
(50ml)を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル(2×100ml)で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル(S)−アス
パルテート(31.4g、0.1モル)を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル(200ml)
中のジベンジル(S)−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン(12.7ml、0.1モル)を撹拌溶液に添加し白
色沈澱物を得る。次いでトリエチルアミン(14.0
ml、0.1モル)を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で(22〜25℃)2時間攪拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するように気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させベンジル(S)−
N−トリメチルシリルアスパルテート(35.5g、
0.092モル)をわずかにかすんだ油として生成す
る。 無水ジエチルエーテル(250ml)をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド(2.94M溶液34ml、0.1モル)
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈澱物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し一方、アンモニウム
クロライド飽和2N塩酸(100ml)を撹拌しながら
ゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセテ
ート(100ml)および水(100ml)で希釈し層を分
離する。水性部をさらにエチルアセテート(3×
100ml)で抽出する。結合した有機溶液を水(200
ml)、5%水性重炭酸ナトリウム溶液(100ml)、
水(100ml)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発させ微
細な顆粒沈澱物が散在したオレンジ色の油を得る
(25.3g)。この物質を温クロロホルム(75ml)中
に溶解し、石油エーテル(125ml)で希釈し、種
を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却する。沈
澱物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥しベンジル(S)−アゼチジン−2−オン−
4−カルボキシレート(3.85g)をオフホワイト
の固体として得るm.p.136〜139℃。母液および洗
浄液を合わせ、石油エーテルで500mlに希釈し、
結晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈澱物を
収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥
し、追加の生成物(0.82g)を薄黄色の結晶を得
る。クロロホルム−石油エーテルから試料の再結
晶は小さな白色片として得る。m.p.141〜143゜、
〔α〕b=−43.4゜(C3.275CHCl3中)、IR(CHCl3)
3425,1778,1746cm-1、1HNMR(CDCl3)δ3.00
(ddd、1、J=1.9,3.2、および14.6Hz、H−
3a)、δ3.35(ddd、1、J=1.5,5.4および14.6Hz、
H−3b)、δ4.20(dd、1、J=3.2および5.4Hz、H
−4)、δ5.22(S、2、OCH2Ph)、δ6.48(m、1、
NH)、7.38(S、5、フエニル)、質量スペクト
ルm/e205(M+)、163,91,70,43 分 析 C11H11NO3に対する計算値:C、 64.38、H、5.40、N、6.83 測定値:C、64.10、H、5.70、 N、6.77 段階 B 4(S)−4−ヒドロキシメチルアゼチジン−2
−オン ナトリウムボロハイドライド(3.69g、97.5ミ
リモル)を0℃で無水アルコール300ml中ベンジ
ル4(S)−アゼチジン−2−オン−4−カルボキ
シレート(20.0g、97.5ミリモル)の懸濁液に一
部分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃
を保つようにして継続的に冷却しながらゆつくり
と暖める。2時間撹拌した後、氷酢酸(23.4g、
390ミリモル)を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250g(4:1、ク
ロロホルム:メタノール)でクロマトグラフイー
処理して4(S)−ヒドロキシメチルアゼチジン−
2−オン9.62g(98%)を白色固体を生成する。
m.p.51〜53℃、〔α〕D=+68.0゜(C=2.676CHCl3
中)、IR(CHCl3)3410,1065cm-1、1HNMR
(CDCl3)δ7.07(1H、br.S、NH)、δ4.05(1H、br.
S、OH)、δ3.77(2H、mH4、H−5aまたはb)、
δ3.58(1H、dd、J=11,6、H−5aまたはb)、
δ2.97(1H、ddd、J=14.5,4.8,1.3、H3b)、
δ2.7(1H、br.d、J=14.5、H3a)、質量スペクト
ルm/e101(M+)、83。 段階 C 4(S)−4−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−2−オン メタンスルホニルクロライド(11.46g、100ミ
リモル)を0℃で乾燥メチレン15ml中4(S)−4
−ヒドロキシメチルアゼチジン−2−オン(10.1
g、100ミリモル)およびトリエチルアミン
(10.1g、100ミリモル)溶液にスポイトによつて
滴加する。(最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に0℃に冷却する。)生成溶液
を0℃で1時間撹拌し、その間に大部分の沈澱物
が製造される。この時間の終りに反応混合液を
過し、液を真空下で濃縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な4(S)−4−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチジン−2−オンを白
色固体として生成する。トリエチルアミンハイド
ロクロライドのほとんどを含有する液を真空下
で濃縮しシリカゲル200gで(4:1クロロホル
ム:メタノール)をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、4(S)−4
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−2
−オン15.57g(87%)を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、〔α〕D=+25.8゜(C=
1.025H2O中)NMR(D2O)δ4.62(1H、dd、J=
11.2,3.0、H−5aまたはb)、δ4.43(1H、dd、J
=11.2,6、H−5aまたはb)、δ4.12(1H、m、
H4)δ3.26(3H、S、
ルであり、そしてR8は1〜6個の炭素原子を有
する低級アルキル又はフエニルである。〕で表わ
される化合物が提供される。 L−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンの合成は中間体,,を経て立体選択経
路で進行する。 (式中Xは通常の残基である。Rは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。) 中間体は中間体: (式中Rは保護基である。) を経て製造できる。 L−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンを合成する場合に、本発明に係る中間体を経
ない経路は次の反応図式によつて要約することが
できる。 上記図式におけるL−アスパラギン酸1〜は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、1〜をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でp−トルエンスルホン酸、HCl,HBrな
どの存在下、0〜110℃の温度で1〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF,DMEなど
のような溶媒中生成化合物2〜をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr,MeMgI,
φMgBr,t−BuMgClなどで−40〜50℃の温度
で1〜72時間処理してアゼチジノン3〜を生成す
る。NaBH4などのような還元剤でメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒
中、−10〜40℃の温度で1〜6時間化合物3〜を還
元して4〜を生成する。(こゝでの目的に対して記
号:Et.Me.φ,iPrおよびt−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピルおよびt−
ブチルを表わす。) メチレンクロライド、CHCl3などのような溶媒
中4〜をEt3N,iPr2NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論量から5倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理
して4a〜を経て5〜を生成する。 変移5〜→6〜は具体的にはt−ブチルジメチルシ
リル、t−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には3,4−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R1を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR1はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中5をt−ブチルジ
メチルクロロシラン、t−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の
存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理する
ことによつて定められる。 変移6〜→7〜はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中6〜
を−100〜0℃の温度で0.5〜4時間、一般に次の
構造: (式中Mは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R2,R3およびR4は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。) によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。 典型的にはカルバニオン試薬は基質6〜の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをn−ブチルリ
チウム、t−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)な
どのような強塩基で処理して製造される。 アルキル化7〜→8〜はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中7〜を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム2,
2,6,6−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いて当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は異性体の混合物を生じ、所
望のトランス−R形は通常、クロマトグラフイー
または結晶法によつて分離される。 変移8〜→9〜はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中8〜を0〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R5の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。 変移9〜→10〜はヒドロキシル保護基R2を確立
する。最も好適な保護基R2はt−ブチルジメチ
ルシリル、t−ブチルジフエニルシリル、トリフ
エニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基
である。典型的にはシリル化は9〜をジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
などのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24
時間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理
することによつて完了する。 還元10〜→11〜はトルエン、メチレンクロライ
ド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のような溶媒中10〜をジイソブチルアルミニウム
ハイドライド、ナトリウムビス(2−メトキシエ
トキシ)アルミニウムハイドライドなどのような
還元剤で−100〜−40℃の温度で1〜10時間処理
することによつて完了する。 付加11〜→12〜はテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒
中、−100〜0℃の温度で15分から2時間
LiCH2CO2R6(式中R6はベンジル、p−メトキシ
ベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR6アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまゝ
で生じる。)の存在下で処理することによつて完
了する。 希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R7で置き換えることができる。こ
の変換12〜→13〜→14〜は12〜を選択的に脱閉
塞
して水素添加または加水分解によつて13〜を生成
することによつて完了する。典型的には反応はメ
タノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水などのような溶媒中12〜を1〜4気
圧の水素添加圧下、木炭上のPd,Pd(OH)2など
のような触媒の存在下で0.1〜10時間処理するこ
とによつて完了する。13〜中間体(Mは具体的に
はH,Na,KまたはEt3NH3のようなアンモニ
ウムであることができる。)は単離する必要はな
い。中間体14〜はジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルフオスフオルアミドのよ
うな溶媒中、0〜50℃の温度で0.5〜18時間アラ
ルキルハライドのようなR7を得るために適合さ
れる選択された試薬で処理した際に水素添加混合
物から得られる。R7は典型的には具体的にp−
ニトロベンジルまたはo−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基である。 酸化14〜→15〜はメチレンクロライド、アセト
ニトリルなどのような溶媒中14〜をシピリジンク
ロミウム()オキサイド、3,5−ジメチルピ
ラゾールクロミウム()オキサイド、ピリジニ
ウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
ト、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドな
どのような酸化系で−78〜25℃の温度で5分から
8時間処理することによつて完了する。 保護基R1およびR2(15〜→16〜)の除去はメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下、0〜100℃の温度下、2
〜18時間15の酸性水性加水分解によつて完了す
る。 ジアゾ化合物17〜はCH3,CN,CH2Cl2,
THFなどのような溶媒中16〜をp−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニル
アジド、メタンススルホニルアジドなどのような
アジトでトリエチルアミン、ピリジン、
(C2H5)2NHなどのような塩基の存在下、0〜25
℃で1〜50時間処理することによつて16〜から製
造される。 還化(17〜→18〜)はビス(アセチルアセトナ
ート)Cu()〔Cu(acac)2〕,CuSO4,Cu末、
Rh(OAc)2またはPd(OAc)2のような触媒の存在
下、50〜110℃の温度で1〜5時間ベンゼン、ト
ルエン、THFなどのような溶媒中17〜を処理す
ることによつて完了する。他方、還化は0〜25℃
の温度で0.5〜2時間、ベンゼン、CCl4、ジエチ
ルエーテルなどのような溶媒中パイレツクスフイ
ルター(300nmより大なる波長)を通して17〜を
照射することによつて完了することができる。
〔“OAc=アセテート〕 残基Xの設置(18〜→19〜)はケトエステル
18〜をp−トルエンスルホン酸無水物、p−ニト
ロフエニルスルホン酸無水物、2,4,6−トリ
イソプロピルフエニルスルホン酸無水物、メタン
スルホン酸無水物、トルエンスルホニルクロライ
ド、p−ブロモフエニルスルホニルクロライドな
どのようなアシル化剤R゜X(式中Xはトルエンス
ルホニルオキシ、p−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、p−ブロモフ
エニルスルホニルオキシのような対応する残基お
よび通常の操作に得られそして技術的によく知ら
れている他の残基である。)でアシル化すること
によつて完了する。典型的には残基Xを得る上記
のアシル化はメチレンクロライド、アセトントリ
ルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
4−ジメチルアミノ−ピリジンなどのような塩基
の存在下−20〜40℃の温度で0.5〜5時間行なわ
れる。中間体19〜の残基Xはまたハロゲンである
ことができる。ハロゲン残基は18〜をジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは4−
ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在
下CH2Cl2,CH3CN,THFなどのような溶媒中、
φ3PCl2,φ3PBr2,(φO)3PBr2、オキサリルクロ
ライドなどのようなハロゲン化剤で処理すること
によつて得られる。〔φ=フエニル〕 反応19〜→20〜はジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのよう
な溶媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン
試薬HSCH2CH2NHR8(式中R8は水素またはp−
ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルなどのような容易に除去
できるN−保護基である。)の存在下、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロルエチルアミンなどのような塩基の存
在下、−40〜25℃の温度で1〜72時間19〜を処理
することによつて完了する。メルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中0〜25℃の温度で0.5〜4時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによつて製造され
る。 最終脱閉塞段階20〜→は加水分解または水素
添加のような通常の操作によつて完了する。典型
的にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒド
ロフラン−水性リン酸水素=カリウム−イソプロ
パノールなどのような溶媒中20〜を1〜4気圧の
水素圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウ
ムなどのような水素添加触媒の存在下、0〜50℃
の温度で0.5〜4時間処理してを生成する。 上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応7〜→8〜において図式は直接異
性体の混合物(トランス−R、トランス−Sおよ
びシスR)を得るように進行し、それから所望の
トランス−R異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−R異性体を次の図式に従つて提供する。 式中記号のすべては前に定義した通りである。 上記の反応図式において段階Aは上記に記載し
た。段階Bの直接アセチル化は7〜を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基2またはそれ以上の当量で
N−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化
剤で処理することによつて完了する。アシル化剤
に7〜プラス塩基混合物の添加が好ましい。 段階Cの酸化はメチレンクロライド、アセトニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
5〜5時間ジピリジンクロミウム()オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。 段階Dの還元はケトンにカリウムトリ(sec−
ブチル)ボロハイドライド、リチウムトリ(sec
−ブチル)ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス(メトキシエトキ
シ)アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。 上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
6〜〜16〜に進行するために有用な中間体に関する
ものである。 図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながらさらにR2およびR3は(−
CH2)−3のような橋状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR8がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。 変移6〜→21〜はカルバニオンが一般的に次の構
造で表わされる以外は変移6〜→7〜(図式)に類
似の方法で完了する。 式中Mを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。 中間体21〜は7〜→8〜(図式)に正確に類似の
方法で22〜に直接進行することができるあるいは
22aを経る遠回りの経路を選ぶことができる。変
移21〜→22a〜→22〜は図:7(B)→(D)→8(図
式)
に正確に類似の方法で行なわれる。 変移22〜→23〜は図式の段階8→9に正確類
似の方法で行なわれる。 酸化23〜→24〜はクロロホルム、カルボンテト
ラクロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒
中25〜130℃の温度で0.5〜24時間m−クロロ過安
息香酸、過酢酸、過酸化水素、パ−トリフルオロ
シセテイツクアシツド(pertrifluorocicetic
acid)などのような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で
好適に達成される。 付加24〜→25〜は24〜をテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の
温度で1,1′−カルボニルジイミダゾールなどで
処理し、次に、1.1〜3.0当量の
(R7O2CCH2CO2)2Mgなどを−10〜50℃の温度で
1〜48時間付加することによつて完了する。 16〜を生成する25〜の脱閉塞は脱閉塞15→16
(図式7)に正確に記載された通りに完了する。
残りの合成は16〜で拾い上げる上記(図式)に
正確に記載した通り完了する。前述の図および
(図式および)によつて記載された合成お
よび16からチエナマイシンまでの段階は同時係属
中の一般に譲渡される米国特許出願番号第34052
号(出願日1979年4月27日)に記載されクレイム
されている。この出願は引用によつてこゝに取り
入れられる。 前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当媒系、温度範囲、保護基および包含される試
薬の同定範囲によつて示される。さらに示された
順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要な
要件としてよりも多くは説明の都合上であること
は理解されるべきである。というのは機械的に分
析される図は合成の統一された図を表わし実際の
実施において特定の段階は合成の進行と実質的に
変えることなく反対の順序で併合されたり、同時
に行なわれたりあるいは作用されることができる
ことは認められるのである。 本発明は以下に示す実施例によつて更に詳細に
説明される。しかし、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお参考例1乃至18
は、本発明に係る中間体を経由しないチエナマイ
シンの全合成を説明するものである。また、参考
例19乃至21は、本発明に係る中間体を経由するチ
エナマイシンの全合成の一部を説明するものであ
る。 参考例 1 4−(S)−4−ヨードメチルアゼチジン−2−
オンの製造 段階 A ベンジル(S)−アゼチジン−2−オン−4−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル(S)−アスパ
ルテートp−トルエンスルホン酸塩(48.6g、
0.1モル)、氷冷ジエチルエーテル(300ml)、氷冷
水(100ml)および氷冷飽和水性炭酸カリウム
(50ml)を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル(2×100ml)で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル(S)−アス
パルテート(31.4g、0.1モル)を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル(200ml)
中のジベンジル(S)−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン(12.7ml、0.1モル)を撹拌溶液に添加し白
色沈澱物を得る。次いでトリエチルアミン(14.0
ml、0.1モル)を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で(22〜25℃)2時間攪拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するように気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させベンジル(S)−
N−トリメチルシリルアスパルテート(35.5g、
0.092モル)をわずかにかすんだ油として生成す
る。 無水ジエチルエーテル(250ml)をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド(2.94M溶液34ml、0.1モル)
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈澱物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し一方、アンモニウム
クロライド飽和2N塩酸(100ml)を撹拌しながら
ゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセテ
ート(100ml)および水(100ml)で希釈し層を分
離する。水性部をさらにエチルアセテート(3×
100ml)で抽出する。結合した有機溶液を水(200
ml)、5%水性重炭酸ナトリウム溶液(100ml)、
水(100ml)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発させ微
細な顆粒沈澱物が散在したオレンジ色の油を得る
(25.3g)。この物質を温クロロホルム(75ml)中
に溶解し、石油エーテル(125ml)で希釈し、種
を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却する。沈
澱物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥しベンジル(S)−アゼチジン−2−オン−
4−カルボキシレート(3.85g)をオフホワイト
の固体として得るm.p.136〜139℃。母液および洗
浄液を合わせ、石油エーテルで500mlに希釈し、
結晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈澱物を
収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥
し、追加の生成物(0.82g)を薄黄色の結晶を得
る。クロロホルム−石油エーテルから試料の再結
晶は小さな白色片として得る。m.p.141〜143゜、
〔α〕b=−43.4゜(C3.275CHCl3中)、IR(CHCl3)
3425,1778,1746cm-1、1HNMR(CDCl3)δ3.00
(ddd、1、J=1.9,3.2、および14.6Hz、H−
3a)、δ3.35(ddd、1、J=1.5,5.4および14.6Hz、
H−3b)、δ4.20(dd、1、J=3.2および5.4Hz、H
−4)、δ5.22(S、2、OCH2Ph)、δ6.48(m、1、
NH)、7.38(S、5、フエニル)、質量スペクト
ルm/e205(M+)、163,91,70,43 分 析 C11H11NO3に対する計算値:C、 64.38、H、5.40、N、6.83 測定値:C、64.10、H、5.70、 N、6.77 段階 B 4(S)−4−ヒドロキシメチルアゼチジン−2
−オン ナトリウムボロハイドライド(3.69g、97.5ミ
リモル)を0℃で無水アルコール300ml中ベンジ
ル4(S)−アゼチジン−2−オン−4−カルボキ
シレート(20.0g、97.5ミリモル)の懸濁液に一
部分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃
を保つようにして継続的に冷却しながらゆつくり
と暖める。2時間撹拌した後、氷酢酸(23.4g、
390ミリモル)を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250g(4:1、ク
ロロホルム:メタノール)でクロマトグラフイー
処理して4(S)−ヒドロキシメチルアゼチジン−
2−オン9.62g(98%)を白色固体を生成する。
m.p.51〜53℃、〔α〕D=+68.0゜(C=2.676CHCl3
中)、IR(CHCl3)3410,1065cm-1、1HNMR
(CDCl3)δ7.07(1H、br.S、NH)、δ4.05(1H、br.
S、OH)、δ3.77(2H、mH4、H−5aまたはb)、
δ3.58(1H、dd、J=11,6、H−5aまたはb)、
δ2.97(1H、ddd、J=14.5,4.8,1.3、H3b)、
δ2.7(1H、br.d、J=14.5、H3a)、質量スペクト
ルm/e101(M+)、83。 段階 C 4(S)−4−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−2−オン メタンスルホニルクロライド(11.46g、100ミ
リモル)を0℃で乾燥メチレン15ml中4(S)−4
−ヒドロキシメチルアゼチジン−2−オン(10.1
g、100ミリモル)およびトリエチルアミン
(10.1g、100ミリモル)溶液にスポイトによつて
滴加する。(最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に0℃に冷却する。)生成溶液
を0℃で1時間撹拌し、その間に大部分の沈澱物
が製造される。この時間の終りに反応混合液を
過し、液を真空下で濃縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な4(S)−4−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチジン−2−オンを白
色固体として生成する。トリエチルアミンハイド
ロクロライドのほとんどを含有する液を真空下
で濃縮しシリカゲル200gで(4:1クロロホル
ム:メタノール)をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、4(S)−4
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−2
−オン15.57g(87%)を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、〔α〕D=+25.8゜(C=
1.025H2O中)NMR(D2O)δ4.62(1H、dd、J=
11.2,3.0、H−5aまたはb)、δ4.43(1H、dd、J
=11.2,6、H−5aまたはb)、δ4.12(1H、m、
H4)δ3.26(3H、S、
【式】)、δ3.19(1H、
dd、J=15,4.5、H36)、δ2.88(1H、dd、J=
15,2.5、H3a);質量スペクトルm/e179(M+)、
136 分析:計算値:C、33.51、H、5.06、N、 7.82、S、17.89 測定値:C、33.54、H、5.08、N、 7.72、S、17.93 段階 D 4(S)−4−ヨードメチルアゼチジン−2−オ
ン アセトン130ml中4(S)−4−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−2−オン(11.8g、65.9ミ
リモル)および粉末化したヨウ化ナトリウム
(19.8g、132ミリモル)の混合液を6時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
2×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
g(エチルアセテート)でクロマトグラフイ処理
して4(S)−4−ヨードメチル−アゼチジン−2
−オン11.94g(86%)を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃〔α〕D=
−23.7゜(C=1、354CHCl3中)、IR(CHCl3)
3450,1765cm-1、1HNMR(CHCl3)δ6.13(brs、
N−H)、δ3.94(m、1H、HC)、δ3.36(m、2H、
Hdおよびe)、δ3.16(ddd、1H、J=14.9,5.4,
2.3、Ha)、δ2.72(d,d,d、1H、J=14.9,
2.1,2、Hb)質量スペクトルm/e211(M+)、
168,142,127,84。 参考例 2 (4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−ヨードメチルアゼチジン−2−オンの製造 t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51g、
49.8ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド
(100ml)中(4S)−4−ヨードメチル−アゼチジ
ン−2−オン(10.0g、47.4ミリモル)およびト
リエチルアミン(5.04g、49.8ミリモル)の氷冷
撹拌溶液に一部分で添加する。大部分の白色沈澱
物がほとんどすぐに生成する。反応混合物を0〜
5゜で1時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。ほ
とんどの溶媒が真空内で除去し、残渣が得られジ
エチルエーテル(250ml)および水で分配される。
エーテル粗を2.5N塩酸(50ml)、水(3×50ml)
および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過して真空下で蒸発させ(4S)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−4−ヨードメチル−
アゼチジン−2−オン(15.1g)を白色固体とし
て生成する。石油エーテル−エチルエーテルで再
結晶して無色のプレートとして生成物を得る。
m.p.71〜72゜、NMR(CDCl3)、δ3.8(m,l)、
δ2.6〜3.6(ABの2つの重なつたd、4)δ1.0(S、
9)、δ0.3(S、6)、δ0.25(S、6)。 参考例 3 (4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−(2,2,2−トリ(メチルチオ)−エチル)
アゼチジン−2−オンの製造 n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液19.4
ml、48.5ミリモル)を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ(メチルチオ)メタン(7.47
g、48.5ミリモル)溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中(4S)−1−(tert
−ブチルジメチルシリル)−4−ヨードメチルア
ゼチジン−2−オン(15.0g、46.15ミリモル)
溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌する。こ
の溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和水性塩
化アンモニウム溶液の添加によつて止める。反応
混合液を室温に暖め次いでエーテル(250ml)に
注ぎ、水(2×100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内での溶液の
除去はオイルを得、石油エーテルで結晶して
(4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−
(2,2,2−トリ(メチルチオ)−エチル)アゼ
チジン−2−オン13.3g(82%)を無色の角柱と
して得る。m.p.61〜62℃、IR(CHCl3、CM-1)
2918,2850,1730、NMR(CDCl3)δ4.0(m,
l)、δ3.35(dd、1、J=5.5,16)、δ2.83(dd、
1、J=3.16)δ2.5(ABq、2)δ2.15(S、9)、
δ0.98(S、9)、δ0.25(S、6)。 参考例 4 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕−ア
ゼチジン−2−オンの製造 n−ブチルリチウム(2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml、37.0ミリモル)を−78℃で新らに蒸留したテ
トラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
(3.74g、37.0ミリモル)溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
(4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−
〔2,2,2−トリ(メチルチオ)−エチル〕アゼ
チジン−2−オン(12.34g、35.16ミリモル)溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド(4.62
g、105ミリモル)を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに5分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ、水
(2×100ml)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生
じ、シリカゲルカラム(1:1エーテル:石油エ
ーテル)でクロマトグラフイ処理してRf=0.2で
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−〔2,
2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕−アゼチジ
ン−2−オン(7.0g、50.4%)を得る。生成物
を石油エーテルで再結晶することができる。他方
トランスR生成物は石油エーテル溶液から直接結
晶化することによつて粗反応混合物から単離する
ことができる。 参考例 5 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−〔2,2,2
−トリ(メチルチオ)エチル〕−アゼチジン−
2−オンの製造 An−ブチルリチウム(2.4m溶液の2.43ml、5.84
ミリモル)を−78℃で新たに蒸留したテトラヒ
ドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン(591
mg、5.84ミリモル)溶液にスポツトで添加す
る。生成溶液をテトラヒドロフラン(5ml)中
(4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕−
アゼチジン−2−オン(1.00g、2.85ミリモ
ル)を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。
この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いでテフ
ロン管を経て−78℃でTHF25ml中N−アセチ
ルイミダゾール(642mg、5.84ミリモル)の混
合液に添加する。生成黄色反応混合液を−78℃
で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液を添加することによつて止める。混合
液をエーテル(200ml)で希釈し、2.5N塩酸溶
液(50ml)、水(50ml)および塩水(50ml)で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内の
溶媒の除去は黄の油を生じシリカゲルでクロマ
トグラフし(石油エーテル中30%エーテル)、
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−〔2,2,2
−トリ(メチルチオ)エチル〕−アゼチジン−
2−オンを生成する。NMR(CDCl3)δ4.42
(m,l)、δ4.32(d,l)δ2.35(m、2)δ2.32
(S、3)δ2.2(S、9)、δ0.98(S、9)、δ0.3
(2S、6)。 Bトリフルオロ酢酸無水物(400mg、1.905ミリモ
ル)を−78℃で乾燥メチレンクロライド(5
ml)中ジメチルスルホキサイド(2.53ミリモ
ル)溶液にスポイトで添加する。生成混合液を
乾燥CH2Cl2(1ml)中(3RS,4R)−1−(t−
ブチルジメチルシリル)−3−〔(RS)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−4−〔2,2,2−トリ(メ
チルチオ)エチル〕アゼチジン−2−オン
(500mg、1.27ミリモル)溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン(360mg、3.56ミリモル)を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg(86%)。 参考例 6 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕ア
ゼチジン−2−オンの製造 K−セレクトライト(0.5Mを3.64ml、1.82ミ
リモル)を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
(8ml)中ヨウ化カリウム(126mg、0.758ミリモ
ル)および(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−3−(1−オキソエチル)−4−〔2,
2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕アゼチジン
−2−オン(298mg、0.758ミリモル)溶液にスポ
イトで添加する。生成混合液を室温で2.5時間撹
拌し、次いで酢酸(218mg、3.64ミリモル)を添
加することによつて冷却する。生成混合液をエチ
ルアセテート(25ml)で希釈しセライトを通して
過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、シリ
カゲル(エーテル:石油エーテル)でクロマトグ
ラフイ処理し(3S,4R)−1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチ
ル〕アゼチジン−2−オン252mgを生成する。N.
M.R(R異性体、CDCl3+D2O)δ4.15(dq、1)、
δ3.95(ddd、1、J=9.5,2.3)、δ3.26(dd、1、
J=8,2.3)、δ2.37(m、2)、δ2.16(S、9)
、
δ1.37(d、3、J=6.6)、δ1.0(S、9)、δ0.26
(S、6)。 参考例 7 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−((R)−1−ヒドロキシエチル)−4−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−2−オンの製
造 塩化水銀(12.37g、45.6ミリモル)を0℃で
無水メタノール250ml中(3S,4R)−1−(t−ブ
チルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−4−〔2,2,2−トリ(メチルチ
オ)−エチル〕アゼチジン−2−オン(6.0g、
15.2ミリモル)溶液に一部分で添加する。生成混
合液を(大量の白色沈澱物)を0℃で3分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム(8.99g、107ミリ
モル)を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
(3:2シクロヘキサン:エチルアセテート)で
クロマトグラフイ処理して(3S,4R)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−ヒド
ロキシエチル)〕−4−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−2−オンを生成する。 参考例 8 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−カルボメトキシメチル
アゼチジン−2−オンの製造 t−ブチルジメチルクロロシラン(940mg、
6.25ミリモル)を0℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチル
シリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
4−カルボメトキシメチルアゼチジン−2−オン
(1.88g、6.25ミリモル)およびトリエチルアミ
ン(1.27g、6.25ミリモル)の溶液に一部分で添
加する。0℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル(100ml)
を添加し、混合液を過して次いで2.5N塩酸
(20ml)、水(3×20ml)および塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内
で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理して(7:3石油エーテル:エーテル)、
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル〕−4−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)δ4.1
(m、2)、δ3.68(S、3)、δ3.03(dd、1、J=
4.3,2.7)、δ2.8(ABq、2)、δ1.17(d、3、J=
6.6)、δ0.98(S、9)、δ0.89(S、9)、δ0.23
(S、
6)、δ0.1(S、6)。 参考例 9 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−(2−オキソエチル)ア
ゼチジン−2−オンの製造 ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル)を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中(3S,4R)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−4
−カルボメトキシメチルアゼチジン−2−オン
(936mg、2.26ミリモル)溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で3時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸(5ml)を添加することによつて
止める。生成混合液を2分間撹拌し、次いでエー
テル10mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50ml
を含有する分液漏斗に注ぐ。有機層を分離し、水
相をエーテル(2×50ml)で抽出する。合わせた
有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エーテ
ル−石油エーテルで再結晶して(3S,4R)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−4
−(2−オキソエチル)アゼチジン−2−オンを
得る。m.p.115〜116℃、NMR(CDCl3)δ4.1(m、
1)、δ4.03(m、1)、δ2.7〜3.2(m、3)、δ1.
23
(d、3、J=6.4)、δ1.08(S、9)、δ0.9(S、
9)、δ0.25(S、6)、δ0.1(S、6)、δ9.83(
t、
1、J=1.4)。 参考例 10 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−(3−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−ヒドロキシプロピル)アゼチジ
ン−2−オンの製造 n−ブチルリチウム(1.81ミリモル)を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン9ml中ジイ
ソプロピルアミン(1.81ミリモル)溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート(1.81ミリモル)
をスポイトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン3ml中(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル〕−4−(2−オキソエチル)アゼチジン−
2−オン(1.64ミリモル)溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合液を−78℃でさらに15分間
撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で
止める。エチルアセテート(50ml)を添加し、有
機層を分離し、水(2×10ml)および塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の
除去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム
(石油エーテル中40%エーテル)でクロマトグラ
フイ処理し(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−4−(3−ベンジルオ
キシカルボニル−2−ヒドロキシプロピル)アゼ
チジン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)
δ7.32(S、5)、δ5.1(S、2)、δ4.0(m、3)
、
δ2.4〜3.8(m、4)、δ2.0(m、2)、δ1.25(重
なつ
たd、3)、δ0.95(S、9)、δ0.9(S、9)、δ0
.3
(S、6)、δ0.18(S、6)。 参考例 11 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−(3−(4−ニトロベン
ジル)オキシカルボニル−2−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−2−オンの製造 4:1テトラヒドロフラン−H2O20ml中(3S
−4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル〕−4−(3−ベンジルオキシカルボニル−
2−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−2−オン
(1.00ミリモル)、重炭酸ナトリウム(1.00ミリモ
ル)および10%Pd/Cをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で2mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、p−ニ
トロベンジルブロマイド(216mg、1.00ミリモル)
を一部分で添加する。生成溶液を室温で3時間撹
拌し、次いでエーテル(50ml)で希釈し、水(3
×10ml)および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して(3S,4R)
−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)
−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル〕−4−〔(3−(4−ニトロベンジル)−オキシ
カルボニル−2−ヒドロキシプロピル〕アゼチジ
ン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)δ7.85
(2d−芳香族、4)、δ5.26(S、2)、δ4.2(m、
3)、δ2.5〜3.6(m、4)、δ2.0(m、2)、δ1.4
(2
つの重なつたd、3)、δ1.0(2S、18)、δ0.25(2S
、
12)。 参考例 12 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−〔3−(4−ニトロベン
ジル)オキシカルボニル−2−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンの製造 無水三酸化クロム(10.0ミリモル)と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン(20.0ミリモ
ル)溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド(8ml)中
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル−4−〔3−(4−ニトロベンジル)オ
キシカルボニル−2−ヒドロキシプロピル〕アゼ
チジン−2−オン(1.00ミリモル)でただちにす
べてを処理する。生成混合液を室温で5分間撹拌
する。CH2Cl2層を暗いタール状の残渣から傾瀉
し、さらにCH2Cl2で研和する。合わせたCH2Cl2
層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル(100ml)
で研和し、エーテル抽出物を過する。液を5
%水性重炭酸ナトリウム溶液、2.5NHCl、5%
NaHCO3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して真空内で濃縮し、(3S,4R)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−
(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)エチル〕−
4−〔3−(4−ニトロベンジル)オキシカルボニ
ル−2−オキソプロピル〕アゼチジン−2−オン
を生成する。NMR(CDCl3)δ7.85(2d−芳香族、
4)、δ5.27(S、2)、δ4.05(m、2)、δ3.6(
S、
2)、δ2.4〜3.3(dd重複ABq、3)δ1.2(d、3、
J=6.6)、δ0.9(2S、18)、δ0.22(S、6)、δ0.
05
(S、6)。 参考例 13 (3S,4R)−3−〔(R)1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔3−(4−ニトロベンジル)オキシ
カルボニル−2−オキソプロピル〕アゼチジン
−2−オンの製製造 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
3−〔(R)−1−(t−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ)エチル〕−4−〔3−(4−ニトロベンジル)
オキシカルボニル−2−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−2−オン(7.9ミリモル)を9:1(υ/
υ)メタノール−水160ml中に溶解し、0℃に冷
却する。濃塩酸2.775ml)を添加し、生成溶液を
0℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト(200ml)で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して(3S,4R)−3−
〔(R)1−ヒドロキシエチル〕−4−〔3−ニトロ
ベンジル)オキシカルボニル−2−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンを生成する。 参考例 14 (3S,4R)−3−〔(R)1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔3−(4−ニトロベンジル)オキシ
カルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンの製造 トリエチルアミン(263mg、2.6ミリモル)を0
℃で乾燥アセトニトリル(6ml)中(3S,4R)−
3−〔(R)1−ヒドロキシエチル〕−4−〔3−
(4−ニトロベンジル)オキシカルボニル−2−
オキソプロピル〕アゼチジン−2−オン(253mg、
0.72ミリモル)およびp−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド(196mg、0.84ミリモル)の混合
液にスポイトで添加する。添加を完了した時、冷
却浴を除去し、反応混合液を室温で1時間撹拌す
る。次いで混合液をエチルアセテート(50ml)で
希釈しそして過する。液を真空内で濃縮し、
残渣を短いシリカゲルカラム(エチルアセテー
ト)上でクロマトグラフイ処理して(3S,4R)−
3−(R)1−ヒドロキシエチル)−4−〔3−(4
−ニトロベンジル)オキシカルボニル−2−オキ
ソ−3−ジアゾプロピル〕アゼチジン−2−オン
222mg((3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチル〕−4−〔3−(4−ニトロベ
ンジル)オキシカルボニル−2−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンから全体の81%)を白
色固体として生成する。m,p.(分解)163℃、IR
(CHCl3、CM-1)3410,2132,1756,1718,
1650,1350,1280,1120,NMR(CDCl3)δ7.9
(2d−芳香族、4)、δ5.4(S、2)、δ6.2(brs、
1)、δ4.1(m、2)、δ2.6〜3.6(m、4)、δ1.3
2
(d、3、J=6.2)。 参考例 15 (5R,6S)p−ニトロベンジル6−〔(R)1
−ヒドロキシエチル〕−1−アザビシクロ〔3,
2,0〕ヘプタン−3,7−ジオン−2−カル
ボキシレートの製造 乾燥ベンゼン(3ml)中(3S,4R)−3−
〔(R)1−ヒドロキシエチル〕−4−〔3−(4−
ニトロベンジル)オキシカルボニル−2−オキソ
−3−ジアゾプロピル〕アゼチジン−2−オン
(56.4mg、0.15ミリモル)およびロジウム()
アセテート(0.1mg)の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を1時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で濃縮し、室温で(22℃)ゆつくりと結晶化する
無色の油として(5R,6S)p−ニトロベンジル
6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−アザビ
シクロ〔3,2,0〕ヘプタン−3,7−ジオン
−2−カルボキシレート、51mg(98%)を生生成
する。 物理的特性: NMR:(300MHz、CDCl3)δ8.26、7.54(芳香族、
4)、5.29(AB、2)、4.77(S、1)4.32
(dg、I、J=6.6,7)、4.16(ddd、1、
J=7,7.5,2.2)、3.21(dd、1、J=7,
2.2)、2.94(dd、1、J=19.5,7)、2.50
(dd、1、J=19.5,7.5、)2.2(bs、1)、
1.37(d、3、J=6.6) IR:(CHCl3、CM-1)1700,1758,1610,1522,
1353 m.p.110〜111℃ 実施例 16 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
(Et2O)−75mlH2Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3g(mW=114、28.1ミリモル)を添加
する。H2O75ml中NaHCO37.14g(mW=84.85
ミリモル)を添加する。氷浴を除去しそして室温
でEt2O270ml中p−ニトロベンジルクロロホーメ
ート(mW=216、31.3ミリモル)6.75g溶液を1
時間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分
離する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt2O100mlで連
続的に逆洗する。合わせせたEt2O層を無水
MgSO4で乾燥し、過し、N2流れで濃縮する。
結晶残渣を少量のエーテル中でスラリーにし、
過して、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥し、p−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール4.7g(65%収率)を得る。NMR
(CDCl3):8.18(d、J=8Hz、ニトロに対して
芳香族プロトンオルソ)、7.47(d、J=8Hz、ニ
トロに対して芳香族プロトンメタ)、5.27(−NH
−)、5.20(S、CH2−NH−)、2.67(m、−CH2−
SH)、1.35(t、J=8.5Hz、−SH)TMSから下域
ppm中。IR(CHCl3溶液):カルボニル−1725cm-
1。M.S.:分子イオン−256、(M−47)209にお
いて、(M−136)120において、+CH2φpNO2136
において。 参考例 17 (5R,6S)p−ニトロベンジル3−〔2−cp−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチ
ルチオ〕−6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕
−1−アザビシクロ〔3,2,0〕−ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボキシレートの
製造 (5R,5S)p−ニトロベンジル6−〔(R)1
−ヒドロキシエチル〕−1−アザビシクロ〔3,
2,0〕ヘプタン−3,7−ジオン−2−カルボ
キシレート(51mg、0.147ミリモル)をアセトニ
トリル(3ml)中に溶解し、生成溶液を0℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン(22mg、
0.17ミリモル)をスポイトで添加し、生成溶液を
乾燥アセトニトリル(1ml)中新たに再結晶化し
たp−トルエンスルホン酸無水物(51mg、0.156
ミリモル)を添加する前に1分間0℃で撹拌す
る。生成溶液を0℃で1時間撹拌して(5R,6S)
p−ニトロベンジル3−(p−トルエンスルホニ
ルオキシ)−6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕
−1−アザビシクロ〔3,2,0〕ヘプト−2−
エン−7−オン−2−カルボキシレートを生成
し、次いで−25℃に冷却する。 ジイソプロピルエチルアミン(80.5mg、0.624
ミリモル)をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニリル1ml中N−p−ニトロベン
シルオキシカルボニルシステアミン(40mg、
0.156ミリモル)溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート(エチル
アセテート、Pf=0.4)上でクロマトグラフイ処
理し(5R,6S)p−ニトロベンジル3−〔2−p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチ
ルチオ〕−6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
1−アザビシクロ〔3,2,0〕−ヘプト−2−
エン−7−ジオン−2−カルボキシレートを黄色
固体として生成する。m.p.167〜169℃。IR(ヌジ
ヨールムル)1773および1690cm-1;NMR
(CDCl3)δ7.54〜8.26(重複ABq、4)、δ5.40
(ABq、21、δ5.22(S、2)、δ4.27(m、2)、
δ3.47(m)、δ3.23(dd、1)、δ3.14(dd、1)δ
3.40
(dd、1)、δ3.04(m、2)、δ1.37(d、3)。 参考例 18 チエナマイシンの製造 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンp−ニトロベンジルエステル(10mg、
0.017ミリモル)および10%Pd/C−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン(2ml)、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液(1.4ml)および2−プロパノ
ール(0.2ml)中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水(3×3ml)で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜3mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。 実施例1 (原料生成例) ベンジル(4−S)−アゼチジン−2−オン−
4−カルボキシレートの製造 ジベンジル(S)−アスパルテートp−トルエ
ンスルホン酸塩(48.6g、0.1モル)、ジエチルエ
ーテル(300ml)、水(100ml)および飽和水性炭
酸カリウム(50ml)の混合液を激しく振盪する。
層を分離し、水性部分をさらにエーテル(2×
100ml)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
して真空下で蒸発させ、ジベンジル(S)−アス
パルテート(31.5g)を水の白色液体として生じ
る。 無水ジエチルエーテル(200ml)中ジベンジル
(S)−アスパルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
(12.7ml、0.1モル)およびトリエチルアミン
(14.0ml、0.1モル)を2,3分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で2
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた1の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル(2×50ml)を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル(4S)−N−トリメチルシ
リル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中で
冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中の
2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド(48ml、
0.1モル)を9分にわたつて滴加する。ゴム様沈
澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除去
し、混合液を室温で一晩放置させておく。 混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アスモニウムクロライド飽和2N塩酸(100ml)を
2,3分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水(100ml)およびエチル
アセテート(100ml)で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート(2×100ml)
で抽出する。合わせた有機溶液を水(100ml)、5
%水性重炭酸ナトリウム(100ml)および塩水
(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド(100ml)−石油エーテル
(300ml)でこの物質を結晶化してアゼチジノン生
成物(8.2g)をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物(2.5g)を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル(4S)−アゼチジン−2−
オン−4−カルボキシレート(9.5g)をほとん
ど無色の結晶として生成する。m,p.139〜
141゜;〔α〕D=−40.5゜(C2.0CHCl3中);IR
(CHCl3)3425,1778,1746cm-1;1HNMR
(CDCl3)δ3.00(ddd、H−3β)、3.35(ddd、H−
3α)、4.20(dd、H−4)、5.22(S、CH2φ)、6.48
(m、NH)、7.35(S、フエニル);質量スペクト
ルm/e205(M+、163,91,70,43。 実施例 2 (4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−〔2,2−(トリメチレンジチア)−2−トリ
メチルシリルエチル〕−アゼチジン−2−オン 無水テトラヒドロフラン(25ml)中2−トリメ
チルシリル−1,3−ジチアン(3.78g、19.69
ミリモル)溶液を0℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン(20.67ミリモル)中n−ブチルリチウムを
滴加する。生成溶液を0℃で15分間撹拌し、次い
で−78℃に冷却する(ドライアイス−アセトン)。
無水テトラヒドロフラン20ml中(4S)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−4−ヨードメチルア
ゼチジン−2−オン(6.40g、19.69ミリモル)
溶液を約5分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液(10ml)を添加して
止め、室温(22℃)に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル(200ml)および水(100ml)を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム(石油エーテル中25%エー
テル)で過し(4S)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−4−〔2,2−(トリメチレンジチア)
−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
2−オン6.15g(80%)を白色固体として得る。
m.p.71〜73℃、NMR(CDCl3)δ3.9(1H、m、H
−5)、2.2〜3.6(8H、重複m)、δ2.0(2H、m、
SCH2CH2CH2S)、δ0.99(9H、S±Si)、δ0.23
(15H、br.S、(CH3)2Siおよび(CH3)3Si)IR
(CHCl3)2930,2855,1723cm-1。 実施例 3 (3,R,S,4R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−3−〔(R,S)−1−ヒドロキシエ
チル〕−4−〔2,2−(トリメチレンジチア)−
2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
2−オン 無水テトラヒドロフラン(40ml)中ジイソプロ
ピルアミン(10.5ミリモル)溶液を−78℃に(ド
ライアイス−アセトン)冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン(10.5ミリモル)中n−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン(12ml)中(4S)−
1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−〔2,2
−(トリメチレンジチア)−2−トリメチルシリル
エチル〕−アゼチジン−2−オン(10.0ミリモル)
をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をアセト
アルデヒド(30.0ミリモル)を添加する前に−78
℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分後、反
応を飽和水性塩化アンモニウム溶液(10ml)を添
加することによつて止め、室温に暖めておく。反
応混合液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、
2.5N塩酸溶液(50ml)および塩水(50ml)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内で溶
媒を除去して白色固体(4.6g)を得、シリカゲ
ル(1:1、エーテル:石油エーテル)250gで
クロマトグラフイ処理して全重量4.185g、を有
する四つの主な生成物留分を得る(96.7%)。留
分No.1−Rf=0.62,85mg。留分No.2−Rf=0.43,
1.96g(45%)、(3S,4R)−1−(t−ブチルジ
メチルシリル)−3−〔(S)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔2.2−(トリメチレンジチア)−2−ト
リメチルシリルエチル〕−アゼチジン−2−オン。
留分No.3−Rf=0.34,150mg混合液。留分No.4−
Rf=0.28,2.0g(46%)、(3S,4R)−1−(t−
ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−ヒドロ
キシエチル〕−4−〔2.2−(トリメチレンジチア)
−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
2−オン。 実施例 4 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリ
メチレンジチア)−2−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−2−オン 段階A: 無水テトラヒドロフラン(25ml)中ジイソプロ
ピルアミン(6.0ミリモル)溶液を−78℃に(ド
ライアイス−アセトン)冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中(6.0ミリモル)n−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン(3ml)中(4S)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−4−〔2.2−(トリ
メチレンジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕
−アゼチジン−2−オン(3.0ミリモル)溶液を
スポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いでテフロン管を通してN−アセチル
イミダゾール(6.0ミリモル)および無水テトラ
ヒドロフラン(25ml)の混合液に−78℃で添加す
る。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間撹
拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加
することによつて止める。反応混合液をエーテル
(200ml)に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液(50ml)、水
(50ml)および塩水で抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル(エーテル−石油エーテル)
(1:2)でクロマトグラフイ処理して(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリメチレン
ジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチ
ジン−2−オンを生成する。 段階B: トリフルオロ酢酸無水物(6.0ミリモル)を−
78℃で無水メチレンクロライド(10ml)中ジメチ
ルスルホキサイド(8.0ミリモル)溶液にスポイ
トで添加する。生成混合液を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈澱物が生成する。無水メチレ
ンクロライド(10ml)中(3RS,4R)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−3−(RS−1−ヒド
ロキシエチル)−4−〔2.2−(トリメチレンジチ
ア)−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン
−2−オン(4.0ミリモル)溶液をスポイトで添
加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌する。ト
リエチルアミン(11.2ミリモル)をスポイトで添
加し、冷却浴を除去する。1時間後、反応混合液
をCH2Cl2(100ml)で希釈し、2.5N塩酸溶液(50
ml)、水(50ml)および塩水で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。上記の通り精製して
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリメチ
レンジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)
423(1H、BrS、H−6)、δ4.2(1H、m、H−
5)、δ2.1〜3.2(6H、m)、δ2.27(3H、S、CH3−
C=0)、δ2.0(2H、m、SCH2CH2CH2S)、δ0.96
(9H、S、±Si)、δ0.25(15H、br.S(CH3)2Siおよ
び(CH3)3Si)。 実施例 5 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
〔2.2−(トリメチレンジチア)−2−トリメチル
シリルエチル〕アゼチジン−2−オン テトラヒドロフラン溶液中K−セレクトライド
(カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド)
(4.8ミリモル)を室温で無水エーテル(20ml)中
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリメチ
レンジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−2−オン(2.0ミリモル)およびヨウ
化カリウム(2.0ミリモル)混合液にスポイトで
滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌し、
次いで氷酢酸(9.6ミリモル)を添加して止める。
生成混合液をエチルアセテート(50ml)で希釈
し、セライトで過する。溶媒を真空内でで除去
し、油を得、シリカゲル(1:1、エーテル、石
油エーテル)でクロマトグラフイ処理して(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−〔2.2−(ト
リメチレンジチア)−2−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−2−オンを白色固体として得
る。NMR(CDCl3)+D2O)δ4.23(1H、dq、J=
7.5,7、H−8)δ3.78(1H、ddd、J=7.5,3,
2.2、H−5)δ3.18(1H、dd、7.5,2.2、H−
6)、δ2.5〜3.0(4H、m、−SCH2CH2CH2S−)
δ2.35(2H、m、
15,2.5、H3a);質量スペクトルm/e179(M+)、
136 分析:計算値:C、33.51、H、5.06、N、 7.82、S、17.89 測定値:C、33.54、H、5.08、N、 7.72、S、17.93 段階 D 4(S)−4−ヨードメチルアゼチジン−2−オ
ン アセトン130ml中4(S)−4−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−2−オン(11.8g、65.9ミ
リモル)および粉末化したヨウ化ナトリウム
(19.8g、132ミリモル)の混合液を6時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
2×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
g(エチルアセテート)でクロマトグラフイ処理
して4(S)−4−ヨードメチル−アゼチジン−2
−オン11.94g(86%)を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃〔α〕D=
−23.7゜(C=1、354CHCl3中)、IR(CHCl3)
3450,1765cm-1、1HNMR(CHCl3)δ6.13(brs、
N−H)、δ3.94(m、1H、HC)、δ3.36(m、2H、
Hdおよびe)、δ3.16(ddd、1H、J=14.9,5.4,
2.3、Ha)、δ2.72(d,d,d、1H、J=14.9,
2.1,2、Hb)質量スペクトルm/e211(M+)、
168,142,127,84。 参考例 2 (4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−ヨードメチルアゼチジン−2−オンの製造 t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51g、
49.8ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド
(100ml)中(4S)−4−ヨードメチル−アゼチジ
ン−2−オン(10.0g、47.4ミリモル)およびト
リエチルアミン(5.04g、49.8ミリモル)の氷冷
撹拌溶液に一部分で添加する。大部分の白色沈澱
物がほとんどすぐに生成する。反応混合物を0〜
5゜で1時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。ほ
とんどの溶媒が真空内で除去し、残渣が得られジ
エチルエーテル(250ml)および水で分配される。
エーテル粗を2.5N塩酸(50ml)、水(3×50ml)
および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過して真空下で蒸発させ(4S)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−4−ヨードメチル−
アゼチジン−2−オン(15.1g)を白色固体とし
て生成する。石油エーテル−エチルエーテルで再
結晶して無色のプレートとして生成物を得る。
m.p.71〜72゜、NMR(CDCl3)、δ3.8(m,l)、
δ2.6〜3.6(ABの2つの重なつたd、4)δ1.0(S、
9)、δ0.3(S、6)、δ0.25(S、6)。 参考例 3 (4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−(2,2,2−トリ(メチルチオ)−エチル)
アゼチジン−2−オンの製造 n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液19.4
ml、48.5ミリモル)を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ(メチルチオ)メタン(7.47
g、48.5ミリモル)溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中(4S)−1−(tert
−ブチルジメチルシリル)−4−ヨードメチルア
ゼチジン−2−オン(15.0g、46.15ミリモル)
溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌する。こ
の溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和水性塩
化アンモニウム溶液の添加によつて止める。反応
混合液を室温に暖め次いでエーテル(250ml)に
注ぎ、水(2×100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内での溶液の
除去はオイルを得、石油エーテルで結晶して
(4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−
(2,2,2−トリ(メチルチオ)−エチル)アゼ
チジン−2−オン13.3g(82%)を無色の角柱と
して得る。m.p.61〜62℃、IR(CHCl3、CM-1)
2918,2850,1730、NMR(CDCl3)δ4.0(m,
l)、δ3.35(dd、1、J=5.5,16)、δ2.83(dd、
1、J=3.16)δ2.5(ABq、2)δ2.15(S、9)、
δ0.98(S、9)、δ0.25(S、6)。 参考例 4 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕−ア
ゼチジン−2−オンの製造 n−ブチルリチウム(2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml、37.0ミリモル)を−78℃で新らに蒸留したテ
トラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
(3.74g、37.0ミリモル)溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
(4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−
〔2,2,2−トリ(メチルチオ)−エチル〕アゼ
チジン−2−オン(12.34g、35.16ミリモル)溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド(4.62
g、105ミリモル)を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに5分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ、水
(2×100ml)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生
じ、シリカゲルカラム(1:1エーテル:石油エ
ーテル)でクロマトグラフイ処理してRf=0.2で
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−〔2,
2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕−アゼチジ
ン−2−オン(7.0g、50.4%)を得る。生成物
を石油エーテルで再結晶することができる。他方
トランスR生成物は石油エーテル溶液から直接結
晶化することによつて粗反応混合物から単離する
ことができる。 参考例 5 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−〔2,2,2
−トリ(メチルチオ)エチル〕−アゼチジン−
2−オンの製造 An−ブチルリチウム(2.4m溶液の2.43ml、5.84
ミリモル)を−78℃で新たに蒸留したテトラヒ
ドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン(591
mg、5.84ミリモル)溶液にスポツトで添加す
る。生成溶液をテトラヒドロフラン(5ml)中
(4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕−
アゼチジン−2−オン(1.00g、2.85ミリモ
ル)を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。
この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いでテフ
ロン管を経て−78℃でTHF25ml中N−アセチ
ルイミダゾール(642mg、5.84ミリモル)の混
合液に添加する。生成黄色反応混合液を−78℃
で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液を添加することによつて止める。混合
液をエーテル(200ml)で希釈し、2.5N塩酸溶
液(50ml)、水(50ml)および塩水(50ml)で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内の
溶媒の除去は黄の油を生じシリカゲルでクロマ
トグラフし(石油エーテル中30%エーテル)、
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−〔2,2,2
−トリ(メチルチオ)エチル〕−アゼチジン−
2−オンを生成する。NMR(CDCl3)δ4.42
(m,l)、δ4.32(d,l)δ2.35(m、2)δ2.32
(S、3)δ2.2(S、9)、δ0.98(S、9)、δ0.3
(2S、6)。 Bトリフルオロ酢酸無水物(400mg、1.905ミリモ
ル)を−78℃で乾燥メチレンクロライド(5
ml)中ジメチルスルホキサイド(2.53ミリモ
ル)溶液にスポイトで添加する。生成混合液を
乾燥CH2Cl2(1ml)中(3RS,4R)−1−(t−
ブチルジメチルシリル)−3−〔(RS)−1−ヒ
ドロキシエチル〕−4−〔2,2,2−トリ(メ
チルチオ)エチル〕アゼチジン−2−オン
(500mg、1.27ミリモル)溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン(360mg、3.56ミリモル)を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg(86%)。 参考例 6 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕ア
ゼチジン−2−オンの製造 K−セレクトライト(0.5Mを3.64ml、1.82ミ
リモル)を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
(8ml)中ヨウ化カリウム(126mg、0.758ミリモ
ル)および(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−3−(1−オキソエチル)−4−〔2,
2,2−トリ(メチルチオ)エチル〕アゼチジン
−2−オン(298mg、0.758ミリモル)溶液にスポ
イトで添加する。生成混合液を室温で2.5時間撹
拌し、次いで酢酸(218mg、3.64ミリモル)を添
加することによつて冷却する。生成混合液をエチ
ルアセテート(25ml)で希釈しセライトを通して
過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、シリ
カゲル(エーテル:石油エーテル)でクロマトグ
ラフイ処理し(3S,4R)−1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔2,2,2−トリ(メチルチオ)エチ
ル〕アゼチジン−2−オン252mgを生成する。N.
M.R(R異性体、CDCl3+D2O)δ4.15(dq、1)、
δ3.95(ddd、1、J=9.5,2.3)、δ3.26(dd、1、
J=8,2.3)、δ2.37(m、2)、δ2.16(S、9)
、
δ1.37(d、3、J=6.6)、δ1.0(S、9)、δ0.26
(S、6)。 参考例 7 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−((R)−1−ヒドロキシエチル)−4−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−2−オンの製
造 塩化水銀(12.37g、45.6ミリモル)を0℃で
無水メタノール250ml中(3S,4R)−1−(t−ブ
チルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキ
シエチル〕−4−〔2,2,2−トリ(メチルチ
オ)−エチル〕アゼチジン−2−オン(6.0g、
15.2ミリモル)溶液に一部分で添加する。生成混
合液を(大量の白色沈澱物)を0℃で3分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム(8.99g、107ミリ
モル)を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
(3:2シクロヘキサン:エチルアセテート)で
クロマトグラフイ処理して(3S,4R)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−ヒド
ロキシエチル)〕−4−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−2−オンを生成する。 参考例 8 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−カルボメトキシメチル
アゼチジン−2−オンの製造 t−ブチルジメチルクロロシラン(940mg、
6.25ミリモル)を0℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチル
シリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
4−カルボメトキシメチルアゼチジン−2−オン
(1.88g、6.25ミリモル)およびトリエチルアミ
ン(1.27g、6.25ミリモル)の溶液に一部分で添
加する。0℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル(100ml)
を添加し、混合液を過して次いで2.5N塩酸
(20ml)、水(3×20ml)および塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内
で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理して(7:3石油エーテル:エーテル)、
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル〕−4−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)δ4.1
(m、2)、δ3.68(S、3)、δ3.03(dd、1、J=
4.3,2.7)、δ2.8(ABq、2)、δ1.17(d、3、J=
6.6)、δ0.98(S、9)、δ0.89(S、9)、δ0.23
(S、
6)、δ0.1(S、6)。 参考例 9 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−(2−オキソエチル)ア
ゼチジン−2−オンの製造 ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル)を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中(3S,4R)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−4
−カルボメトキシメチルアゼチジン−2−オン
(936mg、2.26ミリモル)溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で3時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸(5ml)を添加することによつて
止める。生成混合液を2分間撹拌し、次いでエー
テル10mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50ml
を含有する分液漏斗に注ぐ。有機層を分離し、水
相をエーテル(2×50ml)で抽出する。合わせた
有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エーテ
ル−石油エーテルで再結晶して(3S,4R)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル〕−4
−(2−オキソエチル)アゼチジン−2−オンを
得る。m.p.115〜116℃、NMR(CDCl3)δ4.1(m、
1)、δ4.03(m、1)、δ2.7〜3.2(m、3)、δ1.
23
(d、3、J=6.4)、δ1.08(S、9)、δ0.9(S、
9)、δ0.25(S、6)、δ0.1(S、6)、δ9.83(
t、
1、J=1.4)。 参考例 10 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−(3−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−ヒドロキシプロピル)アゼチジ
ン−2−オンの製造 n−ブチルリチウム(1.81ミリモル)を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン9ml中ジイ
ソプロピルアミン(1.81ミリモル)溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート(1.81ミリモル)
をスポイトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン3ml中(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル〕−4−(2−オキソエチル)アゼチジン−
2−オン(1.64ミリモル)溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合液を−78℃でさらに15分間
撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で
止める。エチルアセテート(50ml)を添加し、有
機層を分離し、水(2×10ml)および塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の
除去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム
(石油エーテル中40%エーテル)でクロマトグラ
フイ処理し(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル〕−4−(3−ベンジルオ
キシカルボニル−2−ヒドロキシプロピル)アゼ
チジン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)
δ7.32(S、5)、δ5.1(S、2)、δ4.0(m、3)
、
δ2.4〜3.8(m、4)、δ2.0(m、2)、δ1.25(重
なつ
たd、3)、δ0.95(S、9)、δ0.9(S、9)、δ0
.3
(S、6)、δ0.18(S、6)。 参考例 11 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−(3−(4−ニトロベン
ジル)オキシカルボニル−2−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−2−オンの製造 4:1テトラヒドロフラン−H2O20ml中(3S
−4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル〕−4−(3−ベンジルオキシカルボニル−
2−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−2−オン
(1.00ミリモル)、重炭酸ナトリウム(1.00ミリモ
ル)および10%Pd/Cをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で2mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、p−ニ
トロベンジルブロマイド(216mg、1.00ミリモル)
を一部分で添加する。生成溶液を室温で3時間撹
拌し、次いでエーテル(50ml)で希釈し、水(3
×10ml)および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して(3S,4R)
−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)
−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル〕−4−〔(3−(4−ニトロベンジル)−オキシ
カルボニル−2−ヒドロキシプロピル〕アゼチジ
ン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)δ7.85
(2d−芳香族、4)、δ5.26(S、2)、δ4.2(m、
3)、δ2.5〜3.6(m、4)、δ2.0(m、2)、δ1.4
(2
つの重なつたd、3)、δ1.0(2S、18)、δ0.25(2S
、
12)。 参考例 12 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル〕−4−〔3−(4−ニトロベン
ジル)オキシカルボニル−2−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンの製造 無水三酸化クロム(10.0ミリモル)と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン(20.0ミリモ
ル)溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド(8ml)中
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル−4−〔3−(4−ニトロベンジル)オ
キシカルボニル−2−ヒドロキシプロピル〕アゼ
チジン−2−オン(1.00ミリモル)でただちにす
べてを処理する。生成混合液を室温で5分間撹拌
する。CH2Cl2層を暗いタール状の残渣から傾瀉
し、さらにCH2Cl2で研和する。合わせたCH2Cl2
層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル(100ml)
で研和し、エーテル抽出物を過する。液を5
%水性重炭酸ナトリウム溶液、2.5NHCl、5%
NaHCO3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して真空内で濃縮し、(3S,4R)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−
(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)エチル〕−
4−〔3−(4−ニトロベンジル)オキシカルボニ
ル−2−オキソプロピル〕アゼチジン−2−オン
を生成する。NMR(CDCl3)δ7.85(2d−芳香族、
4)、δ5.27(S、2)、δ4.05(m、2)、δ3.6(
S、
2)、δ2.4〜3.3(dd重複ABq、3)δ1.2(d、3、
J=6.6)、δ0.9(2S、18)、δ0.22(S、6)、δ0.
05
(S、6)。 参考例 13 (3S,4R)−3−〔(R)1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔3−(4−ニトロベンジル)オキシ
カルボニル−2−オキソプロピル〕アゼチジン
−2−オンの製製造 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
3−〔(R)−1−(t−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ)エチル〕−4−〔3−(4−ニトロベンジル)
オキシカルボニル−2−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−2−オン(7.9ミリモル)を9:1(υ/
υ)メタノール−水160ml中に溶解し、0℃に冷
却する。濃塩酸2.775ml)を添加し、生成溶液を
0℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト(200ml)で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して(3S,4R)−3−
〔(R)1−ヒドロキシエチル〕−4−〔3−ニトロ
ベンジル)オキシカルボニル−2−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンを生成する。 参考例 14 (3S,4R)−3−〔(R)1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔3−(4−ニトロベンジル)オキシ
カルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンの製造 トリエチルアミン(263mg、2.6ミリモル)を0
℃で乾燥アセトニトリル(6ml)中(3S,4R)−
3−〔(R)1−ヒドロキシエチル〕−4−〔3−
(4−ニトロベンジル)オキシカルボニル−2−
オキソプロピル〕アゼチジン−2−オン(253mg、
0.72ミリモル)およびp−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド(196mg、0.84ミリモル)の混合
液にスポイトで添加する。添加を完了した時、冷
却浴を除去し、反応混合液を室温で1時間撹拌す
る。次いで混合液をエチルアセテート(50ml)で
希釈しそして過する。液を真空内で濃縮し、
残渣を短いシリカゲルカラム(エチルアセテー
ト)上でクロマトグラフイ処理して(3S,4R)−
3−(R)1−ヒドロキシエチル)−4−〔3−(4
−ニトロベンジル)オキシカルボニル−2−オキ
ソ−3−ジアゾプロピル〕アゼチジン−2−オン
222mg((3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−〔(R)−1−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)エチル〕−4−〔3−(4−ニトロベ
ンジル)オキシカルボニル−2−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−2−オンから全体の81%)を白
色固体として生成する。m,p.(分解)163℃、IR
(CHCl3、CM-1)3410,2132,1756,1718,
1650,1350,1280,1120,NMR(CDCl3)δ7.9
(2d−芳香族、4)、δ5.4(S、2)、δ6.2(brs、
1)、δ4.1(m、2)、δ2.6〜3.6(m、4)、δ1.3
2
(d、3、J=6.2)。 参考例 15 (5R,6S)p−ニトロベンジル6−〔(R)1
−ヒドロキシエチル〕−1−アザビシクロ〔3,
2,0〕ヘプタン−3,7−ジオン−2−カル
ボキシレートの製造 乾燥ベンゼン(3ml)中(3S,4R)−3−
〔(R)1−ヒドロキシエチル〕−4−〔3−(4−
ニトロベンジル)オキシカルボニル−2−オキソ
−3−ジアゾプロピル〕アゼチジン−2−オン
(56.4mg、0.15ミリモル)およびロジウム()
アセテート(0.1mg)の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を1時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で濃縮し、室温で(22℃)ゆつくりと結晶化する
無色の油として(5R,6S)p−ニトロベンジル
6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−1−アザビ
シクロ〔3,2,0〕ヘプタン−3,7−ジオン
−2−カルボキシレート、51mg(98%)を生生成
する。 物理的特性: NMR:(300MHz、CDCl3)δ8.26、7.54(芳香族、
4)、5.29(AB、2)、4.77(S、1)4.32
(dg、I、J=6.6,7)、4.16(ddd、1、
J=7,7.5,2.2)、3.21(dd、1、J=7,
2.2)、2.94(dd、1、J=19.5,7)、2.50
(dd、1、J=19.5,7.5、)2.2(bs、1)、
1.37(d、3、J=6.6) IR:(CHCl3、CM-1)1700,1758,1610,1522,
1353 m.p.110〜111℃ 実施例 16 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
(Et2O)−75mlH2Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3g(mW=114、28.1ミリモル)を添加
する。H2O75ml中NaHCO37.14g(mW=84.85
ミリモル)を添加する。氷浴を除去しそして室温
でEt2O270ml中p−ニトロベンジルクロロホーメ
ート(mW=216、31.3ミリモル)6.75g溶液を1
時間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分
離する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt2O100mlで連
続的に逆洗する。合わせせたEt2O層を無水
MgSO4で乾燥し、過し、N2流れで濃縮する。
結晶残渣を少量のエーテル中でスラリーにし、
過して、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥し、p−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール4.7g(65%収率)を得る。NMR
(CDCl3):8.18(d、J=8Hz、ニトロに対して
芳香族プロトンオルソ)、7.47(d、J=8Hz、ニ
トロに対して芳香族プロトンメタ)、5.27(−NH
−)、5.20(S、CH2−NH−)、2.67(m、−CH2−
SH)、1.35(t、J=8.5Hz、−SH)TMSから下域
ppm中。IR(CHCl3溶液):カルボニル−1725cm-
1。M.S.:分子イオン−256、(M−47)209にお
いて、(M−136)120において、+CH2φpNO2136
において。 参考例 17 (5R,6S)p−ニトロベンジル3−〔2−cp−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチ
ルチオ〕−6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕
−1−アザビシクロ〔3,2,0〕−ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボキシレートの
製造 (5R,5S)p−ニトロベンジル6−〔(R)1
−ヒドロキシエチル〕−1−アザビシクロ〔3,
2,0〕ヘプタン−3,7−ジオン−2−カルボ
キシレート(51mg、0.147ミリモル)をアセトニ
トリル(3ml)中に溶解し、生成溶液を0℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン(22mg、
0.17ミリモル)をスポイトで添加し、生成溶液を
乾燥アセトニトリル(1ml)中新たに再結晶化し
たp−トルエンスルホン酸無水物(51mg、0.156
ミリモル)を添加する前に1分間0℃で撹拌す
る。生成溶液を0℃で1時間撹拌して(5R,6S)
p−ニトロベンジル3−(p−トルエンスルホニ
ルオキシ)−6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕
−1−アザビシクロ〔3,2,0〕ヘプト−2−
エン−7−オン−2−カルボキシレートを生成
し、次いで−25℃に冷却する。 ジイソプロピルエチルアミン(80.5mg、0.624
ミリモル)をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニリル1ml中N−p−ニトロベン
シルオキシカルボニルシステアミン(40mg、
0.156ミリモル)溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート(エチル
アセテート、Pf=0.4)上でクロマトグラフイ処
理し(5R,6S)p−ニトロベンジル3−〔2−p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチ
ルチオ〕−6−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
1−アザビシクロ〔3,2,0〕−ヘプト−2−
エン−7−ジオン−2−カルボキシレートを黄色
固体として生成する。m.p.167〜169℃。IR(ヌジ
ヨールムル)1773および1690cm-1;NMR
(CDCl3)δ7.54〜8.26(重複ABq、4)、δ5.40
(ABq、21、δ5.22(S、2)、δ4.27(m、2)、
δ3.47(m)、δ3.23(dd、1)、δ3.14(dd、1)δ
3.40
(dd、1)、δ3.04(m、2)、δ1.37(d、3)。 参考例 18 チエナマイシンの製造 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンp−ニトロベンジルエステル(10mg、
0.017ミリモル)および10%Pd/C−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン(2ml)、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液(1.4ml)および2−プロパノ
ール(0.2ml)中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水(3×3ml)で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜3mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。 実施例1 (原料生成例) ベンジル(4−S)−アゼチジン−2−オン−
4−カルボキシレートの製造 ジベンジル(S)−アスパルテートp−トルエ
ンスルホン酸塩(48.6g、0.1モル)、ジエチルエ
ーテル(300ml)、水(100ml)および飽和水性炭
酸カリウム(50ml)の混合液を激しく振盪する。
層を分離し、水性部分をさらにエーテル(2×
100ml)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
して真空下で蒸発させ、ジベンジル(S)−アス
パルテート(31.5g)を水の白色液体として生じ
る。 無水ジエチルエーテル(200ml)中ジベンジル
(S)−アスパルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
(12.7ml、0.1モル)およびトリエチルアミン
(14.0ml、0.1モル)を2,3分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で2
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた1の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル(2×50ml)を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル(4S)−N−トリメチルシ
リル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中で
冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中の
2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド(48ml、
0.1モル)を9分にわたつて滴加する。ゴム様沈
澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除去
し、混合液を室温で一晩放置させておく。 混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アスモニウムクロライド飽和2N塩酸(100ml)を
2,3分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水(100ml)およびエチル
アセテート(100ml)で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート(2×100ml)
で抽出する。合わせた有機溶液を水(100ml)、5
%水性重炭酸ナトリウム(100ml)および塩水
(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド(100ml)−石油エーテル
(300ml)でこの物質を結晶化してアゼチジノン生
成物(8.2g)をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物(2.5g)を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル(4S)−アゼチジン−2−
オン−4−カルボキシレート(9.5g)をほとん
ど無色の結晶として生成する。m,p.139〜
141゜;〔α〕D=−40.5゜(C2.0CHCl3中);IR
(CHCl3)3425,1778,1746cm-1;1HNMR
(CDCl3)δ3.00(ddd、H−3β)、3.35(ddd、H−
3α)、4.20(dd、H−4)、5.22(S、CH2φ)、6.48
(m、NH)、7.35(S、フエニル);質量スペクト
ルm/e205(M+、163,91,70,43。 実施例 2 (4S)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−4
−〔2,2−(トリメチレンジチア)−2−トリ
メチルシリルエチル〕−アゼチジン−2−オン 無水テトラヒドロフラン(25ml)中2−トリメ
チルシリル−1,3−ジチアン(3.78g、19.69
ミリモル)溶液を0℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン(20.67ミリモル)中n−ブチルリチウムを
滴加する。生成溶液を0℃で15分間撹拌し、次い
で−78℃に冷却する(ドライアイス−アセトン)。
無水テトラヒドロフラン20ml中(4S)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−4−ヨードメチルア
ゼチジン−2−オン(6.40g、19.69ミリモル)
溶液を約5分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液(10ml)を添加して
止め、室温(22℃)に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル(200ml)および水(100ml)を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム(石油エーテル中25%エー
テル)で過し(4S)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−4−〔2,2−(トリメチレンジチア)
−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
2−オン6.15g(80%)を白色固体として得る。
m.p.71〜73℃、NMR(CDCl3)δ3.9(1H、m、H
−5)、2.2〜3.6(8H、重複m)、δ2.0(2H、m、
SCH2CH2CH2S)、δ0.99(9H、S±Si)、δ0.23
(15H、br.S、(CH3)2Siおよび(CH3)3Si)IR
(CHCl3)2930,2855,1723cm-1。 実施例 3 (3,R,S,4R)−1−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−3−〔(R,S)−1−ヒドロキシエ
チル〕−4−〔2,2−(トリメチレンジチア)−
2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
2−オン 無水テトラヒドロフラン(40ml)中ジイソプロ
ピルアミン(10.5ミリモル)溶液を−78℃に(ド
ライアイス−アセトン)冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン(10.5ミリモル)中n−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン(12ml)中(4S)−
1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−〔2,2
−(トリメチレンジチア)−2−トリメチルシリル
エチル〕−アゼチジン−2−オン(10.0ミリモル)
をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をアセト
アルデヒド(30.0ミリモル)を添加する前に−78
℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分後、反
応を飽和水性塩化アンモニウム溶液(10ml)を添
加することによつて止め、室温に暖めておく。反
応混合液をエチルアセテート(150ml)で希釈し、
2.5N塩酸溶液(50ml)および塩水(50ml)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内で溶
媒を除去して白色固体(4.6g)を得、シリカゲ
ル(1:1、エーテル:石油エーテル)250gで
クロマトグラフイ処理して全重量4.185g、を有
する四つの主な生成物留分を得る(96.7%)。留
分No.1−Rf=0.62,85mg。留分No.2−Rf=0.43,
1.96g(45%)、(3S,4R)−1−(t−ブチルジ
メチルシリル)−3−〔(S)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−〔2.2−(トリメチレンジチア)−2−ト
リメチルシリルエチル〕−アゼチジン−2−オン。
留分No.3−Rf=0.34,150mg混合液。留分No.4−
Rf=0.28,2.0g(46%)、(3S,4R)−1−(t−
ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)−1−ヒドロ
キシエチル〕−4−〔2.2−(トリメチレンジチア)
−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
2−オン。 実施例 4 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリ
メチレンジチア)−2−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−2−オン 段階A: 無水テトラヒドロフラン(25ml)中ジイソプロ
ピルアミン(6.0ミリモル)溶液を−78℃に(ド
ライアイス−アセトン)冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中(6.0ミリモル)n−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン(3ml)中(4S)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−4−〔2.2−(トリ
メチレンジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕
−アゼチジン−2−オン(3.0ミリモル)溶液を
スポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いでテフロン管を通してN−アセチル
イミダゾール(6.0ミリモル)および無水テトラ
ヒドロフラン(25ml)の混合液に−78℃で添加す
る。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間撹
拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加
することによつて止める。反応混合液をエーテル
(200ml)に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液(50ml)、水
(50ml)および塩水で抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル(エーテル−石油エーテル)
(1:2)でクロマトグラフイ処理して(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリメチレン
ジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチ
ジン−2−オンを生成する。 段階B: トリフルオロ酢酸無水物(6.0ミリモル)を−
78℃で無水メチレンクロライド(10ml)中ジメチ
ルスルホキサイド(8.0ミリモル)溶液にスポイ
トで添加する。生成混合液を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈澱物が生成する。無水メチレ
ンクロライド(10ml)中(3RS,4R)−1−(t
−ブチルジメチルシリル)−3−(RS−1−ヒド
ロキシエチル)−4−〔2.2−(トリメチレンジチ
ア)−2−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン
−2−オン(4.0ミリモル)溶液をスポイトで添
加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌する。ト
リエチルアミン(11.2ミリモル)をスポイトで添
加し、冷却浴を除去する。1時間後、反応混合液
をCH2Cl2(100ml)で希釈し、2.5N塩酸溶液(50
ml)、水(50ml)および塩水で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。上記の通り精製して
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリメチ
レンジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−2−オンを生成する。NMR(CDCl3)
423(1H、BrS、H−6)、δ4.2(1H、m、H−
5)、δ2.1〜3.2(6H、m)、δ2.27(3H、S、CH3−
C=0)、δ2.0(2H、m、SCH2CH2CH2S)、δ0.96
(9H、S、±Si)、δ0.25(15H、br.S(CH3)2Siおよ
び(CH3)3Si)。 実施例 5 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
〔2.2−(トリメチレンジチア)−2−トリメチル
シリルエチル〕アゼチジン−2−オン テトラヒドロフラン溶液中K−セレクトライド
(カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド)
(4.8ミリモル)を室温で無水エーテル(20ml)中
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−(1−オキソエチル)−4−〔2.2−(トリメチ
レンジチア)−2−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−2−オン(2.0ミリモル)およびヨウ
化カリウム(2.0ミリモル)混合液にスポイトで
滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌し、
次いで氷酢酸(9.6ミリモル)を添加して止める。
生成混合液をエチルアセテート(50ml)で希釈
し、セライトで過する。溶媒を真空内でで除去
し、油を得、シリカゲル(1:1、エーテル、石
油エーテル)でクロマトグラフイ処理して(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−〔2.2−(ト
リメチレンジチア)−2−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−2−オンを白色固体として得
る。NMR(CDCl3)+D2O)δ4.23(1H、dq、J=
7.5,7、H−8)δ3.78(1H、ddd、J=7.5,3,
2.2、H−5)δ3.18(1H、dd、7.5,2.2、H−
6)、δ2.5〜3.0(4H、m、−SCH2CH2CH2S−)
δ2.35(2H、m、
【式】)、δ2.0(2H、m、
SCH2CH2CH2S)δ1.33(3H、d、J=7、CH3
−)、δ0.98(9H、S、±Si)δ0.26(15H、br.S、
(CH3)2Si+(CH3)3Si)。 実施例 6 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
(2−オキソ−2−トリメチルシリルエチル)−
アゼチジン−2−オン 5%水性メタノール(25ml)中酸化水銀(6.93
ミリモル)、塩化水銀(10.2ミリモル)および
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−(2.2−
(トリメチレンジチア)−2−トリメチルシリルエ
チル〕−アゼチジン−2−オン(4.62ミリモル)
混合液を還流下、45分間加熱する。この時間の間
に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワイト
に変化する。混合液を冷却し、過して滓を数
回メタノールで洗浄する。合わせた液および洗
浄液を真空内で〜5mlに濃縮し、次いでエチルア
セテート(100ml)で希釈し、次いでエチルアセ
テート(100ml)で希釈し、そして飽和水性塩化
アンモニウム溶液(2×50ml)および塩水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
内で濃縮して薄黄色の油を生成する。この物質を
シリカゲル(エーテル)でクロマトグラフイ処理
し(3S,4R)−1(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−(2−
オキソ−2−トリメチルシリルエチル)−アゼチ
ジン−2−オン1.38g(87%)を白色固体として
生成する。m.p.82〜84℃、NMR(CDCl3−D2O)
δ3.6〜4.3(2H、m、H−5、H−8)δ3.12(2H、
ABの中心のd、J=18.4,8.5、
−)、δ0.98(9H、S、±Si)δ0.26(15H、br.S、
(CH3)2Si+(CH3)3Si)。 実施例 6 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
(2−オキソ−2−トリメチルシリルエチル)−
アゼチジン−2−オン 5%水性メタノール(25ml)中酸化水銀(6.93
ミリモル)、塩化水銀(10.2ミリモル)および
(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−(2.2−
(トリメチレンジチア)−2−トリメチルシリルエ
チル〕−アゼチジン−2−オン(4.62ミリモル)
混合液を還流下、45分間加熱する。この時間の間
に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワイト
に変化する。混合液を冷却し、過して滓を数
回メタノールで洗浄する。合わせた液および洗
浄液を真空内で〜5mlに濃縮し、次いでエチルア
セテート(100ml)で希釈し、次いでエチルアセ
テート(100ml)で希釈し、そして飽和水性塩化
アンモニウム溶液(2×50ml)および塩水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
内で濃縮して薄黄色の油を生成する。この物質を
シリカゲル(エーテル)でクロマトグラフイ処理
し(3S,4R)−1(t−ブチルジメチルシリル)−
3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−(2−
オキソ−2−トリメチルシリルエチル)−アゼチ
ジン−2−オン1.38g(87%)を白色固体として
生成する。m.p.82〜84℃、NMR(CDCl3−D2O)
δ3.6〜4.3(2H、m、H−5、H−8)δ3.12(2H、
ABの中心のd、J=18.4,8.5、
【式】)
δ2.7(1H、dd、J=7.5,2、H−6)、δ1.27
(3H、d、J=6.5、CH3−)δ0.99(9H、S、±
Si)、δ0.3(15H、br.S、(CH3)3Siおよび
(CH3)2Si)。I.R.(CHCl3)3450,2930,2855,
1737,1635cm-1。 参考例 19 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−カ
ルボキシメチル−アゼチジン−2−オン m−クロロ過安息香酸(1.00ミリモル)をクロ
ロホルム(4ml)中(3S,4R)−1−(t−ブチ
ルジメチルシリル−3−〔(R)−1−ヒドロキシ
エチル〕−4−〔2−オキソ−2−トリメチルシリ
ルエチル)−アゼチジン−2−オン(1.00ミリモ
ル)溶液に添加する。生成溶液を還流下4時間間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル(メチレンクロライド中2%氷
酢酸)でクロマトグラフイ処理する。(3S、4R)
−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)
−1−ヒドロキシエチル〕−4−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−2−オン238mg(83%)を無色
の固体として単離する。Rf=0.25、NMR(CDCl3
およびD2O)δ3.6〜4.3(2H、m、H−5、H−
8)、δ2.98(1H、dd、J=7、2.1H−6)、δ2.7
(2H、ABq−CH2CO2Hのd)、δ1.29(3H、d、
J=6、CH3−)δ0.95(9H、S、Si±)、δ0.25
(6H、S、(CH3)2−Si)。 参考例 20 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−
2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−オン 1,1−カルボニルジイミダゾール(1.10ミリ
モル)を室温で無水テトラヒドロフラン(5ml)
中(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−カル
ボキシメチル−アゼチジン−2−オン(1.0ミリ
モル)溶液に一部分で添加する。生成溶液を室温
で6時間撹拌する。二番目のフラスコにマグネシ
ウムエチラート(5ミリモル)を無水テトラヒド
ロフラン(25ml)中マロン酸のモノ−p−ニトロ
ベンジルエステル(10ミリモル)溶液に一部分で
添加する。生成混合液を1時間撹拌し、次いでテ
トラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様残渣
をエーテルと研和し、オフホワイト固体としてマ
グネシウム塩を生成する。次いでこのマグネシウ
ム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに添加
し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次いで
反応混合液をエーテル50mlに注ぎ入れ、0.5N塩
酸溶液(20ml)、水(20ml)、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液(20ml)、塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空内で除去して油を生成
し、シリカゲル(エーテル)でクロマトグラフイ
処理して(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチル
シリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
4−(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−オン
を生成する。NMR(CDCl3−H2O)δ8.24,8.10,
7.52,7.38(2H、AB、芳香族)、δ5.26(2H、S、
−CH2−Ar)、δ3.5〜4.2(2H、m、H−5、H−
8)、δ2.6−3.3(3H、m、H−6、
(3H、d、J=6.5、CH3−)δ0.99(9H、S、±
Si)、δ0.3(15H、br.S、(CH3)3Siおよび
(CH3)2Si)。I.R.(CHCl3)3450,2930,2855,
1737,1635cm-1。 参考例 19 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−カ
ルボキシメチル−アゼチジン−2−オン m−クロロ過安息香酸(1.00ミリモル)をクロ
ロホルム(4ml)中(3S,4R)−1−(t−ブチ
ルジメチルシリル−3−〔(R)−1−ヒドロキシ
エチル〕−4−〔2−オキソ−2−トリメチルシリ
ルエチル)−アゼチジン−2−オン(1.00ミリモ
ル)溶液に添加する。生成溶液を還流下4時間間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル(メチレンクロライド中2%氷
酢酸)でクロマトグラフイ処理する。(3S、4R)
−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−〔(R)
−1−ヒドロキシエチル〕−4−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−2−オン238mg(83%)を無色
の固体として単離する。Rf=0.25、NMR(CDCl3
およびD2O)δ3.6〜4.3(2H、m、H−5、H−
8)、δ2.98(1H、dd、J=7、2.1H−6)、δ2.7
(2H、ABq−CH2CO2Hのd)、δ1.29(3H、d、
J=6、CH3−)δ0.95(9H、S、Si±)、δ0.25
(6H、S、(CH3)2−Si)。 参考例 20 (3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−
(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−
2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−オン 1,1−カルボニルジイミダゾール(1.10ミリ
モル)を室温で無水テトラヒドロフラン(5ml)
中(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−カル
ボキシメチル−アゼチジン−2−オン(1.0ミリ
モル)溶液に一部分で添加する。生成溶液を室温
で6時間撹拌する。二番目のフラスコにマグネシ
ウムエチラート(5ミリモル)を無水テトラヒド
ロフラン(25ml)中マロン酸のモノ−p−ニトロ
ベンジルエステル(10ミリモル)溶液に一部分で
添加する。生成混合液を1時間撹拌し、次いでテ
トラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様残渣
をエーテルと研和し、オフホワイト固体としてマ
グネシウム塩を生成する。次いでこのマグネシウ
ム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに添加
し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次いで
反応混合液をエーテル50mlに注ぎ入れ、0.5N塩
酸溶液(20ml)、水(20ml)、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液(20ml)、塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空内で除去して油を生成
し、シリカゲル(エーテル)でクロマトグラフイ
処理して(3S,4R)−1−(t−ブチルジメチル
シリル)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−
4−(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−オン
を生成する。NMR(CDCl3−H2O)δ8.24,8.10,
7.52,7.38(2H、AB、芳香族)、δ5.26(2H、S、
−CH2−Ar)、δ3.5〜4.2(2H、m、H−5、H−
8)、δ2.6−3.3(3H、m、H−6、
【式】)、δ1.3(3H、d、J=6.6、CH3
−)δ0.98(9H、S、±Si−)δ0.25(6H、S、
(CH3)2Si〓)。 参考例 21 (3S,4R)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−(3−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−2−オキソプロピル)−アゼチジン−
2−オン 9:1(VN)メタノール−水20ml中(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−(3−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプ
ロピル)−アゼチジン−2−オン(1.0ミリモル)
溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34ml)を添加
し、生成溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート(25ml)で希釈し、水(10ml)お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して(3S,4R)−3−〔(R)−1−
ヒドロキシエチル〕−4−(3−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−2−オキソプロピル)−ア
ゼチジン−2−オンを生成する。
(CH3)2Si〓)。 参考例 21 (3S,4R)−3−〔(R)−1−ヒドロキシエチ
ル〕−4−(3−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−2−オキソプロピル)−アゼチジン−
2−オン 9:1(VN)メタノール−水20ml中(3S,
4R)−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
〔(R)−1−ヒドロキシエチル〕−4−(3−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプ
ロピル)−アゼチジン−2−オン(1.0ミリモル)
溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34ml)を添加
し、生成溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート(25ml)で希釈し、水(10ml)お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して(3S,4R)−3−〔(R)−1−
ヒドロキシエチル〕−4−(3−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−2−オキソプロピル)−ア
ゼチジン−2−オンを生成する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔式中、YはO、又はSR2とSR3(R2とR3は1
〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル、メトキシベンジルまたはトリチル
からそれぞれ選択されるか、又はR2とR3で(−
CH2)−3を形成する。)であり、ZはH、
【式】又は【式】であり、R′は3 〜12個の炭素原子を有するトリ低級アルキルシリ
ルであり、そしてR8は1〜6個の炭素原子を有
する低級アルキル又はフエニルである。〕で表わ
される化合物。 2 R8が1〜3個の炭素原子を有するアルキル
又はフエニルであり、そしてR2とR3が(−CH2)−3
または、それぞれが1〜3個の炭素原子を有する
アルキルである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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---|---|
JPS5620571A JPS5620571A (en) | 1981-02-26 |
JPH0223558B2 true JPH0223558B2 (ja) | 1990-05-24 |
Family
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---|---|---|---|
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JP63207476A Granted JPS6479147A (en) | 1979-07-23 | 1988-08-23 | Intermediate for synthesis of thienamycin |
JP1177866A Granted JPH02160763A (ja) | 1979-07-23 | 1989-07-10 | チエナマイシン中間体およびその製造方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63207476A Granted JPS6479147A (en) | 1979-07-23 | 1988-08-23 | Intermediate for synthesis of thienamycin |
JP1177866A Granted JPH02160763A (ja) | 1979-07-23 | 1989-07-10 | チエナマイシン中間体およびその製造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
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JP (3) | JPS5620571A (ja) |
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DK (1) | DK314380A (ja) |
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GR (1) | GR69337B (ja) |
IE (1) | IE50070B1 (ja) |
PT (1) | PT71553B (ja) |
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HU185081B (en) * | 1981-12-30 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives |
HU184495B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new azetidinone-acetic acids |
HU184496B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives |
JPS58167566A (ja) * | 1982-03-27 | 1983-10-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | (4r)−(2−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジノン及びその誘導体の製法 |
HU190404B (en) * | 1982-07-30 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid |
HU187424B (en) * | 1982-11-05 | 1986-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids |
CA1220215A (en) * | 1983-03-07 | 1987-04-07 | Yasutsugu Ueda | Carbapenem intermediates |
HU188913B (en) * | 1983-06-23 | 1986-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters |
NZ214691A (en) * | 1984-12-27 | 1988-08-30 | Sumitomo Pharma | The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates |
DE69329939T2 (de) | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
US8157837B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-04-17 | Pneumrx, Inc. | Minimally invasive lung volume reduction device and method |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1980-07-21 GR GR62515A patent/GR69337B/el unknown
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- 1980-07-22 AT AT80104296T patent/ATE7690T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 ES ES493599A patent/ES493599A0/es active Granted
- 1980-07-22 EP EP80104296A patent/EP0026816B1/en not_active Expired
- 1980-07-23 JP JP10106380A patent/JPS5620571A/ja active Granted
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1988
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