JPH0223558B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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-
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- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
産業上の利用分野
本発明は公知の抗生物質チエナマイシン（）
の全合成に有用な新規中間体関するものである。 従来の技術 従来チエナマイシンへのヒドロキシエチル側鎖
の導入は、一般のアルドール反応により直接的に
行なわれていた。 発明が解決しようとする問題点 しかし、このようなヒドロキシエチル基の直接
導入は異性体（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ、シ
ス−Ｒ）の混合物を与える結果となつていた。従
つて、所望の異性体（トランス−Ｒ）を得るため
には、クロマトグラフイー処理や結晶化処理等の
分離操作が必要とされていたのである。 本発明の目的は斯かる従来技術に於ける問題点
を解決する、チエナマイシンを製造するために有
用な新規中間体を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記式 〔式中、ＹはＯ、又はSR2とSR3（R2とR3は１
〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル、メトキシベンジルまたはトリチル
からそれぞれ選択されるか、又はR2とR3で（−
CH2）−3を形成する。）であり、ＺはＨ、
の全合成に有用な新規中間体関するものである。 従来の技術 従来チエナマイシンへのヒドロキシエチル側鎖
の導入は、一般のアルドール反応により直接的に
行なわれていた。 発明が解決しようとする問題点 しかし、このようなヒドロキシエチル基の直接
導入は異性体（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ、シ
ス−Ｒ）の混合物を与える結果となつていた。従
つて、所望の異性体（トランス−Ｒ）を得るため
には、クロマトグラフイー処理や結晶化処理等の
分離操作が必要とされていたのである。 本発明の目的は斯かる従来技術に於ける問題点
を解決する、チエナマイシンを製造するために有
用な新規中間体を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記式 〔式中、ＹはＯ、又はSR2とSR3（R2とR3は１
〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル、メトキシベンジルまたはトリチル
からそれぞれ選択されるか、又はR2とR3で（−
CH2）−3を形成する。）であり、ＺはＨ、
【式】又は
【式】であり、R′は３
〜12個の炭素原子を有するトリ低級アルキルシリ
ルであり、そしてR8は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキル又はフエニルである。〕で表わ
される化合物が提供される。 Ｌ−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンの合成は中間体，，を経て立体選択経
路で進行する。 （式中Ｘは通常の残基である。Ｒは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。） 中間体は中間体： （式中Ｒは保護基である。） を経て製造できる。 Ｌ−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンを合成する場合に、本発明に係る中間体を経
ない経路は次の反応図式によつて要約することが
できる。 上記図式におけるＬ−アスパラギン酸１〜は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、１〜をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でｐ−トルエンスルホン酸、HCl，HBrな
どの存在下、０〜110℃の温度で１〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF，DMEなど
のような溶媒中生成化合物２〜をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr，MeMgI，
φMgBr，ｔ−BuMgClなどで−40〜50℃の温度
で１〜72時間処理してアゼチジノン３〜を生成す
る。NaBH4などのような還元剤でメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒
中、−10〜40℃の温度で１〜６時間化合物３〜を還
元して４〜を生成する。（こゝでの目的に対して記
号：Et.Me.φ，iPrおよびｔ−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピルおよびｔ−
ブチルを表わす。） メチレンクロライド、CHCl3などのような溶媒
中４〜をEt3N，iPr2NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論量から５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理
して４ａ〜を経て５〜を生成する。 変移５〜→６〜は具体的にはｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には３，４−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R1を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR1はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中５をｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の
存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理する
ことによつて定められる。 変移６〜→７〜はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中６〜
を−100〜０℃の温度で0.5〜４時間、一般に次の
構造： （式中Ｍは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R2，R3およびR4は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。） によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。 典型的にはカルバニオン試薬は基質６〜の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをｎ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）な
どのような強塩基で処理して製造される。 アルキル化７〜→８〜はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中７〜を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いて当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は異性体の混合物を生じ、所
望のトランス−Ｒ形は通常、クロマトグラフイー
または結晶法によつて分離される。 変移８〜→９〜はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中８〜を０〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R5の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。 変移９〜→１０〜はヒドロキシル保護基R2を確立
する。最も好適な保護基R2はｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフ
エニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基
である。典型的にはシリル化は９〜をジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
などのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24
時間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理
することによつて完了する。 還元１０〜→１１〜はトルエン、メチレンクロライ
ド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のような溶媒中１０〜をジイソブチルアルミニウム
ハイドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムハイドライドなどのような
還元剤で−100〜−40℃の温度で１〜10時間処理
することによつて完了する。 付加１１〜→１２〜はテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒
中、−100〜０℃の温度で15分から２時間
LiCH2CO2R6（式中R6はベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR6アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまゝ
で生じる。）の存在下で処理することによつて完
了する。 希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R7で置き換えることができる。こ
の変換１２〜→１３〜→１４〜は１２〜を選択的に脱閉
塞
して水素添加または加水分解によつて１３〜を生成
することによつて完了する。典型的には反応はメ
タノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水などのような溶媒中１２〜を１〜４気
圧の水素添加圧下、木炭上のPd，Pd（OH）2など
のような触媒の存在下で0.1〜10時間処理するこ
とによつて完了する。１３〜中間体（Ｍは具体的に
はＨ，Na，ＫまたはEt3NH3のようなアンモニ
ウムであることができる。）は単離する必要はな
い。中間体１４〜はジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルフオスフオルアミドのよ
うな溶媒中、０〜50℃の温度で0.5〜18時間アラ
ルキルハライドのようなR7を得るために適合さ
れる選択された試薬で処理した際に水素添加混合
物から得られる。R7は典型的には具体的にｐ−
ニトロベンジルまたはｏ−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基である。 酸化１４〜→１５〜はメチレンクロライド、アセト
ニトリルなどのような溶媒中１４〜をシピリジンク
ロミウム（）オキサイド、３，５−ジメチルピ
ラゾールクロミウム（）オキサイド、ピリジニ
ウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
ト、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドな
どのような酸化系で−78〜25℃の温度で５分から
８時間処理することによつて完了する。 保護基R1およびR2（１５〜→１６〜）の除去はメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下、０〜100℃の温度下、２
〜18時間15の酸性水性加水分解によつて完了す
る。 ジアゾ化合物１７〜はCH3，CN，CH2Cl2，
THFなどのような溶媒中１６〜をｐ−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニル
アジド、メタンススルホニルアジドなどのような
アジトでトリエチルアミン、ピリジン、
（C2H5）2NHなどのような塩基の存在下、０〜25
℃で１〜50時間処理することによつて１６〜から製
造される。 還化（１７〜→１８〜）はビス（アセチルアセトナ
ート）Cu（）〔Cu（acac）2〕，CuSO4，Cu末、
Rh（OAc）2またはPd（OAc）2のような触媒の存在
下、50〜110℃の温度で１〜５時間ベンゼン、ト
ルエン、THFなどのような溶媒中１７〜を処理す
ることによつて完了する。他方、還化は０〜25℃
の温度で0.5〜２時間、ベンゼン、CCl4、ジエチ
ルエーテルなどのような溶媒中パイレツクスフイ
ルター（300nmより大なる波長）を通して１７〜を
照射することによつて完了することができる。
〔“OAc＝アセテート〕 残基Ｘの設置（１８〜→１９〜）はケトエステル
１８〜をｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニト
ロフエニルスルホン酸無水物、２，４，６−トリ
イソプロピルフエニルスルホン酸無水物、メタン
スルホン酸無水物、トルエンスルホニルクロライ
ド、ｐ−ブロモフエニルスルホニルクロライドな
どのようなアシル化剤R゜X（式中Ｘはトルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルオキシのような対応する残基お
よび通常の操作に得られそして技術的によく知ら
れている他の残基である。）でアシル化すること
によつて完了する。典型的には残基Ｘを得る上記
のアシル化はメチレンクロライド、アセトントリ
ルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノ−ピリジンなどのような塩基
の存在下−20〜40℃の温度で0.5〜５時間行なわ
れる。中間体１９〜の残基Ｘはまたハロゲンである
ことができる。ハロゲン残基は１８〜をジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは４−
ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在
下CH2Cl2，CH3CN，THFなどのような溶媒中、
φ3PCl2，φ3PBr2，（φO）3PBr2、オキサリルクロ
ライドなどのようなハロゲン化剤で処理すること
によつて得られる。〔φ＝フエニル〕 反応１９〜→２０〜はジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのよう
な溶媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン
試薬HSCH2CH2NHR8（式中R8は水素またはｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルなどのような容易に除去
できるＮ−保護基である。）の存在下、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロルエチルアミンなどのような塩基の存
在下、−40〜25℃の温度で１〜72時間１９〜を処理
することによつて完了する。メルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中０〜25℃の温度で0.5〜４時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによつて製造され
る。 最終脱閉塞段階２０〜→は加水分解または水素
添加のような通常の操作によつて完了する。典型
的にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒド
ロフラン−水性リン酸水素＝カリウム−イソプロ
パノールなどのような溶媒中２０〜を１〜４気圧の
水素圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウ
ムなどのような水素添加触媒の存在下、０〜50℃
の温度で0.5〜４時間処理してを生成する。 上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応７〜→８〜において図式は直接異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓおよ
びシスＲ）を得るように進行し、それから所望の
トランス−Ｒ異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−Ｒ異性体を次の図式に従つて提供する。 式中記号のすべては前に定義した通りである。 上記の反応図式において段階Ａは上記に記載し
た。段階Ｂの直接アセチル化は７〜を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基２またはそれ以上の当量で
Ｎ−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化
剤で処理することによつて完了する。アシル化剤
に７〜プラス塩基混合物の添加が好ましい。 段階Ｃの酸化はメチレンクロライド、アセトニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
５〜５時間ジピリジンクロミウム（）オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。 段階Ｄの還元はケトンにカリウムトリ（sec−
ブチル）ボロハイドライド、リチウムトリ（sec
−ブチル）ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。 上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
６〜〜１６〜に進行するために有用な中間体に関する
ものである。 図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながらさらにR2およびR3は（−
CH2）−3のような橋状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR8がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。 変移６〜→２１〜はカルバニオンが一般的に次の構
造で表わされる以外は変移６〜→７〜（図式）に類
似の方法で完了する。 式中Ｍを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。 中間体２１〜は７〜→８〜（図式）に正確に類似の
方法で２２〜に直接進行することができるあるいは
22aを経る遠回りの経路を選ぶことができる。変
移２１〜→２２ａ〜→２２〜は図：７(B)→(D)→８（図
式）
に正確に類似の方法で行なわれる。 変移２２〜→２３〜は図式の段階８→９に正確類
似の方法で行なわれる。 酸化２３〜→２４〜はクロロホルム、カルボンテト
ラクロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒
中25〜130℃の温度で0.5〜24時間ｍ−クロロ過安
息香酸、過酢酸、過酸化水素、パ−トリフルオロ
シセテイツクアシツド（pertrifluorocicetic
acid）などのような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で
好適に達成される。 付加２４〜→２５〜は２４〜をテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の
温度で１，1′−カルボニルジイミダゾールなどで
処理し、次に、1.1〜3.0当量の
（R7O2CCH2CO2）2Mgなどを−10〜50℃の温度で
１〜48時間付加することによつて完了する。 １６〜を生成する２５〜の脱閉塞は脱閉塞15→16
（図式７）に正確に記載された通りに完了する。
残りの合成は１６〜で拾い上げる上記（図式）に
正確に記載した通り完了する。前述の図および
（図式および）によつて記載された合成お
よび16からチエナマイシンまでの段階は同時係属
中の一般に譲渡される米国特許出願番号第34052
号（出願日1979年４月27日）に記載されクレイム
されている。この出願は引用によつてこゝに取り
入れられる。 前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当媒系、温度範囲、保護基および包含される試
薬の同定範囲によつて示される。さらに示された
順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要な
要件としてよりも多くは説明の都合上であること
は理解されるべきである。というのは機械的に分
析される図は合成の統一された図を表わし実際の
実施において特定の段階は合成の進行と実質的に
変えることなく反対の順序で併合されたり、同時
に行なわれたりあるいは作用されることができる
ことは認められるのである。 本発明は以下に示す実施例によつて更に詳細に
説明される。しかし、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお参考例１乃至18
は、本発明に係る中間体を経由しないチエナマイ
シンの全合成を説明するものである。また、参考
例19乃至21は、本発明に係る中間体を経由するチ
エナマイシンの全合成の一部を説明するものであ
る。 参考例 １ ４−（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−
オンの製造 段階 Ａ ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル（Ｓ）−アスパ
ルテートｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、
0.1モル）、氷冷ジエチルエーテル（300ml）、氷冷
水（100ml）および氷冷飽和水性炭酸カリウム
（50ml）を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル（２×100ml）で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.4ｇ、0.1モル）を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル（200ml）
中のジベンジル（Ｓ）−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を撹拌溶液に添加し白
色沈澱物を得る。次いでトリエチルアミン（14.0
ml、0.1モル）を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で（22〜25℃）２時間攪拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するように気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させベンジル（Ｓ）−
Ｎ−トリメチルシリルアスパルテート（35.5ｇ、
0.092モル）をわずかにかすんだ油として生成す
る。 無水ジエチルエーテル（250ml）をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド（2.94M溶液34ml、0.1モル）
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈澱物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し一方、アンモニウム
クロライド飽和2N塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセテ
ート（100ml）および水（100ml）で希釈し層を分
離する。水性部をさらにエチルアセテート（３×
100ml）で抽出する。結合した有機溶液を水（200
ml）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）、
水（100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発させ微
細な顆粒沈澱物が散在したオレンジ色の油を得る
（25.3ｇ）。この物質を温クロロホルム（75ml）中
に溶解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、種
を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却する。沈
澱物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥しベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレート（3.85ｇ）をオフホワイト
の固体として得るm.p.136〜139℃。母液および洗
浄液を合わせ、石油エーテルで500mlに希釈し、
結晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈澱物を
収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥
し、追加の生成物（0.82ｇ）を薄黄色の結晶を得
る。クロロホルム−石油エーテルから試料の再結
晶は小さな白色片として得る。m.p.141〜143゜、
〔α〕b＝−43.4゜（C3.275CHCl3中）、IR（CHCl3）
3425，1778，1746cm-1、1HNMR（CDCl3）δ3.00
（ddd、１、Ｊ＝1.9，3.2、および14.6Hz、Ｈ−
3a）、δ3.35（ddd、１、Ｊ＝1.5，5.4および14.6Hz、
Ｈ−3b）、δ4.20（dd、１、Ｊ＝3.2および5.4Hz、Ｈ
−４）、δ5.22（Ｓ、２、OCH2Ph）、δ6.48（ｍ、１、
NH）、7.38（Ｓ、５、フエニル）、質量スペクト
ルｍ／e205（Ｍ＋）、163，91，70，43 分 析 C11H11NO3に対する計算値：Ｃ、 64.38、Ｈ、5.40、Ｎ、6.83 測定値：Ｃ、64.10、Ｈ、5.70、 Ｎ、6.77 段階 Ｂ ４（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン ナトリウムボロハイドライド（3.69ｇ、97.5ミ
リモル）を０℃で無水アルコール300ml中ベンジ
ル４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキ
シレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）の懸濁液に一
部分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃
を保つようにして継続的に冷却しながらゆつくり
と暖める。２時間撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、
390ミリモル）を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250ｇ（４：１、ク
ロロホルム：メタノール）でクロマトグラフイー
処理して４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−
２−オン9.62ｇ（98％）を白色固体を生成する。
m.p.51〜53℃、〔α〕D＝＋68.0゜（Ｃ＝2.676CHCl3
中）、IR（CHCl3）3410，1065cm-1、1HNMR
（CDCl3）δ7.07（1H、br.S、NH）、δ4.05（1H、br.
S、OH）、δ3.77（2H、mH4、Ｈ−5aまたはｂ）、
δ3.58（1H、dd、Ｊ＝11，６、Ｈ−5aまたはｂ）、
δ2.97（1H、ddd、Ｊ＝14.5，4.8，1.3、H3b）、
δ2.7（1H、br.d、Ｊ＝14.5、H3a）、質量スペクト
ルｍ／e101（M+）、83。 段階 Ｃ ４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−２−オン メタンスルホニルクロライド（11.46ｇ、100ミ
リモル）を０℃で乾燥メチレン15ml中４（Ｓ）−４
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（10.1
ｇ、100ミリモル）およびトリエチルアミン
（10.1ｇ、100ミリモル）溶液にスポイトによつて
滴加する。（最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に０℃に冷却する。）生成溶液
を０℃で１時間撹拌し、その間に大部分の沈澱物
が製造される。この時間の終りに反応混合液を
過し、液を真空下で濃縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オンを白
色固体として生成する。トリエチルアミンハイド
ロクロライドのほとんどを含有する液を真空下
で濃縮しシリカゲル200ｇで（４：１クロロホル
ム：メタノール）をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、４（Ｓ）−４
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２
−オン15.57ｇ（87％）を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、〔α〕D＝＋25.8゜（Ｃ＝
1.025H2O中）NMR（D2O）δ4.62（1H、dd、Ｊ＝
11.2，3.0、Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.43（1H、dd、Ｊ
＝11.2，６、Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.12（1H、ｍ、
H4）δ3.26（3H、Ｓ、
ルであり、そしてR8は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキル又はフエニルである。〕で表わ
される化合物が提供される。 Ｌ−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンの合成は中間体，，を経て立体選択経
路で進行する。 （式中Ｘは通常の残基である。Ｒは水素、通常
の容易に除去できる保護基または塩カチオンであ
る。） 中間体は中間体： （式中Ｒは保護基である。） を経て製造できる。 Ｌ−アスパラギン酸から出発して、チエナマイ
シンを合成する場合に、本発明に係る中間体を経
ない経路は次の反応図式によつて要約することが
できる。 上記図式におけるＬ−アスパラギン酸１〜は公知
の操作に従つてエステル化される。典型的にはベ
ンゼン、トリエン、クロロホルムなどのような溶
媒中、１〜をベンジルアルコール、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのようなエステ
ル化剤でｐ−トルエンスルホン酸、HCl，HBrな
どの存在下、０〜110℃の温度で１〜24時間処理
して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用
の保護を達成する。エーテル、THF，DMEなど
のような溶媒中生成化合物２〜をトリメチルクロロ
シランで処理し、次いでEtMgBr，MeMgI，
φMgBr，ｔ−BuMgClなどで−40〜50℃の温度
で１〜72時間処理してアゼチジノン３〜を生成す
る。NaBH4などのような還元剤でメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒
中、−10〜40℃の温度で１〜６時間化合物３〜を還
元して４〜を生成する。（こゝでの目的に対して記
号：Et.Me.φ，iPrおよびｔ−Buはそれぞれエチ
ル、メチル、フエニル、イソプロピルおよびｔ−
ブチルを表わす。） メチレンクロライド、CHCl3などのような溶媒
中４〜をEt3N，iPr2NEtなどのような塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホ
ン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学
量論量から５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理
して４ａ〜を経て５〜を生成する。 変移５〜→６〜は具体的にはｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリルのような
トリオルガノシリル基または具体的には３，４−
ジメトキシベンジルであることができる保護基
R1を確立する。シリル保護が好ましく、典型的
にはR1はジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中５をｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニルクロ
ロシラン、トリフエニルクロロシランなどのよう
なリル化剤でトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の
存在下、−20〜25℃の温度で0.5〜24時間処理する
ことによつて定められる。 変移６〜→７〜はテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中６〜
を−100〜０℃の温度で0.5〜４時間、一般に次の
構造： （式中Ｍは具体的にはリチウム、カリウム、銅
またはマグネシウムのような金属カチオンであ
る。R2，R3およびR4は具体的にはメチル、エチ
ル、ベンジル、メトキシベンジル、トリチルおよ
びフエニルのようなアルキル、アリールまたはア
ラルキルから選択されたものである。） によつて表わされるカルバニオンで処理すること
によつて完了する。 典型的にはカルバニオン試薬は基質６〜の添加に
先立つてトリオルガノチオメタンをｎ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）な
どのような強塩基で処理して製造される。 アルキル化７〜→８〜はテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル
フオスフオルアミドのような溶媒中７〜を−100〜
−20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリダイド、水化カ
リウムなどのような強塩基で処理し、次いて当量
乃至10倍過剰量のアセトアルデヒドが添加して達
成される。この反応は異性体の混合物を生じ、所
望のトランス−Ｒ形は通常、クロマトグラフイー
または結晶法によつて分離される。 変移８〜→９〜はメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、水などのような溶媒中８〜を０〜80℃
の温度で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、
タリウムトリニトレートなどのようなルイス酸で
処理して完了する。R5の評価は反応中に用いら
れたアルコールの同定によつて定められる。 変移９〜→１０〜はヒドロキシル保護基R2を確立
する。最も好適な保護基R2はｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフ
エニルシリルなどのようなトリオルガノシリル基
である。典型的にはシリル化は９〜をジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
などのような溶媒中、−20〜80℃の温度で0.5〜24
時間相当するトリオルガノシリルクロリドで処理
することによつて完了する。 還元１０〜→１１〜はトルエン、メチレンクロライ
ド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のような溶媒中１０〜をジイソブチルアルミニウム
ハイドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムハイドライドなどのような
還元剤で−100〜−40℃の温度で１〜10時間処理
することによつて完了する。 付加１１〜→１２〜はテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒
中、−100〜０℃の温度で15分から２時間
LiCH2CO2R6（式中R6はベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなどであ
る。この試薬は典型的には適当なR6アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラザイド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペライ
ドなどのような強塩基で処理してその位置のまゝ
で生じる。）の存在下で処理することによつて完
了する。 希望するならば、さらに容易に除去できるカル
ボキシル保護基を通常、最初に定めた基をカルボ
キシル保護基R7で置き換えることができる。こ
の変換１２〜→１３〜→１４〜は１２〜を選択的に脱閉
塞
して水素添加または加水分解によつて１３〜を生成
することによつて完了する。典型的には反応はメ
タノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水などのような溶媒中１２〜を１〜４気
圧の水素添加圧下、木炭上のPd，Pd（OH）2など
のような触媒の存在下で0.1〜10時間処理するこ
とによつて完了する。１３〜中間体（Ｍは具体的に
はＨ，Na，ＫまたはEt3NH3のようなアンモニ
ウムであることができる。）は単離する必要はな
い。中間体１４〜はジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルフオスフオルアミドのよ
うな溶媒中、０〜50℃の温度で0.5〜18時間アラ
ルキルハライドのようなR7を得るために適合さ
れる選択された試薬で処理した際に水素添加混合
物から得られる。R7は典型的には具体的にｐ−
ニトロベンジルまたはｏ−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基である。 酸化１４〜→１５〜はメチレンクロライド、アセト
ニトリルなどのような溶媒中１４〜をシピリジンク
ロミウム（）オキサイド、３，５−ジメチルピ
ラゾールクロミウム（）オキサイド、ピリジニ
ウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
ト、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドな
どのような酸化系で−78〜25℃の温度で５分から
８時間処理することによつて完了する。 保護基R1およびR2（１５〜→１６〜）の除去はメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸な
どのような酸の存在下、０〜100℃の温度下、２
〜18時間15の酸性水性加水分解によつて完了す
る。 ジアゾ化合物１７〜はCH3，CN，CH2Cl2，
THFなどのような溶媒中１６〜をｐ−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニル
アジド、メタンススルホニルアジドなどのような
アジトでトリエチルアミン、ピリジン、
（C2H5）2NHなどのような塩基の存在下、０〜25
℃で１〜50時間処理することによつて１６〜から製
造される。 還化（１７〜→１８〜）はビス（アセチルアセトナ
ート）Cu（）〔Cu（acac）2〕，CuSO4，Cu末、
Rh（OAc）2またはPd（OAc）2のような触媒の存在
下、50〜110℃の温度で１〜５時間ベンゼン、ト
ルエン、THFなどのような溶媒中１７〜を処理す
ることによつて完了する。他方、還化は０〜25℃
の温度で0.5〜２時間、ベンゼン、CCl4、ジエチ
ルエーテルなどのような溶媒中パイレツクスフイ
ルター（300nmより大なる波長）を通して１７〜を
照射することによつて完了することができる。
〔“OAc＝アセテート〕 残基Ｘの設置（１８〜→１９〜）はケトエステル
１８〜をｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニト
ロフエニルスルホン酸無水物、２，４，６−トリ
イソプロピルフエニルスルホン酸無水物、メタン
スルホン酸無水物、トルエンスルホニルクロライ
ド、ｐ−ブロモフエニルスルホニルクロライドな
どのようなアシル化剤R゜X（式中Ｘはトルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルオキシのような対応する残基お
よび通常の操作に得られそして技術的によく知ら
れている他の残基である。）でアシル化すること
によつて完了する。典型的には残基Ｘを得る上記
のアシル化はメチレンクロライド、アセトントリ
ルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノ−ピリジンなどのような塩基
の存在下−20〜40℃の温度で0.5〜５時間行なわ
れる。中間体１９〜の残基Ｘはまたハロゲンである
ことができる。ハロゲン残基は１８〜をジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは４−
ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在
下CH2Cl2，CH3CN，THFなどのような溶媒中、
φ3PCl2，φ3PBr2，（φO）3PBr2、オキサリルクロ
ライドなどのようなハロゲン化剤で処理すること
によつて得られる。〔φ＝フエニル〕 反応１９〜→２０〜はジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルフオスフオルアミドなどのよう
な溶媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン
試薬HSCH2CH2NHR8（式中R8は水素またはｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルなどのような容易に除去
できるＮ−保護基である。）の存在下、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロルエチルアミンなどのような塩基の存
在下、−40〜25℃の温度で１〜72時間１９〜を処理
することによつて完了する。メルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR8は典型的には所望の酸塩化物
の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基の存在下、水性ジエチルエーテ
ル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような
溶媒中０〜25℃の温度で0.5〜４時間アミノエチ
ルメルカプタンを処理することによつて製造され
る。 最終脱閉塞段階２０〜→は加水分解または水素
添加のような通常の操作によつて完了する。典型
的にはジオキサン−水−エタノール、テトラヒド
ロフラン−水性リン酸水素＝カリウム−イソプロ
パノールなどのような溶媒中２０〜を１〜４気圧の
水素圧下、木炭上のパラジウム、水酸化パラジウ
ムなどのような水素添加触媒の存在下、０〜50℃
の温度で0.5〜４時間処理してを生成する。 上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のた
めのアルドール反応７〜→８〜において図式は直接異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓおよ
びシスＲ）を得るように進行し、それから所望の
トランス−Ｒ異性体をクロマトグラフイーでまた
は結晶法によつて分離することができる。直接で
ないアルドール反応図式は立体選択的に所望のト
ランス−Ｒ異性体を次の図式に従つて提供する。 式中記号のすべては前に定義した通りである。 上記の反応図式において段階Ａは上記に記載し
た。段階Ｂの直接アセチル化は７〜を具体的にはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタンのような溶媒中、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リダイドのような塩基２またはそれ以上の当量で
Ｎ−アセチルイミダゾールなどのようなアシル化
剤で処理することによつて完了する。アシル化剤
に７〜プラス塩基混合物の添加が好ましい。 段階Ｃの酸化はメチレンクロライド、アセトニ
トリルなどのような溶媒中、−78〜25℃の温度で
５〜５時間ジピリジンクロミウム（）オキサイ
ド、トリフルオロ酢酸無水物−ジメチルスルホキ
サイド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロ
メート、酢酸無水物−ジメチルスルホキサイドの
ような酸化剤で完了する。 段階Ｄの還元はケトンにカリウムトリ（sec−
ブチル）ボロハイドライド、リチウムトリ（sec
−ブチル）ボロハイドライド、ナトリウムボロハ
イドライド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムハイドライド、リチウムアルミ
ニウムハイドライドなどのような還元剤とジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
のような溶媒中−20〜25℃の温度で接触させるこ
とによつて完了する。反応は普通ヨウ化カリウ
ム、臭化マグネシウムなどのような添加される複
合塩の存在下で行なわれることができる。 上記図式に関して本発明は次の図式に従つて
６〜〜１６〜に進行するために有用な中間体に関する
ものである。 図式において記号はすべて前に定義した通り
である。しかしながらさらにR2およびR3は（−
CH2）−3のような橋状ラジカルで継ぐことができ
る。ラジカルR8がこの図式に新しく出てくるそ
して好適にはメチルエチルのような低級アルキル
またはフエニルのようなアリールから選択され
る。 変移６〜→２１〜はカルバニオンが一般的に次の構
造で表わされる以外は変移６〜→７〜（図式）に類
似の方法で完了する。 式中Ｍを包含する記号はすべて上記で定義した
通りである。 中間体２１〜は７〜→８〜（図式）に正確に類似の
方法で２２〜に直接進行することができるあるいは
22aを経る遠回りの経路を選ぶことができる。変
移２１〜→２２ａ〜→２２〜は図：７(B)→(D)→８（図
式）
に正確に類似の方法で行なわれる。 変移２２〜→２３〜は図式の段階８→９に正確類
似の方法で行なわれる。 酸化２３〜→２４〜はクロロホルム、カルボンテト
ラクロライド、クロロベンゼンなどのような溶媒
中25〜130℃の温度で0.5〜24時間ｍ−クロロ過安
息香酸、過酢酸、過酸化水素、パ−トリフルオロ
シセテイツクアシツド（pertrifluorocicetic
acid）などのような酸化剤の1.0〜5.0倍過剰量で
好適に達成される。 付加２４〜→２５〜は２４〜をテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのような溶媒中10〜50℃の
温度で１，1′−カルボニルジイミダゾールなどで
処理し、次に、1.1〜3.0当量の
（R7O2CCH2CO2）2Mgなどを−10〜50℃の温度で
１〜48時間付加することによつて完了する。 １６〜を生成する２５〜の脱閉塞は脱閉塞15→16
（図式７）に正確に記載された通りに完了する。
残りの合成は１６〜で拾い上げる上記（図式）に
正確に記載した通り完了する。前述の図および
（図式および）によつて記載された合成お
よび16からチエナマイシンまでの段階は同時係属
中の一般に譲渡される米国特許出願番号第34052
号（出願日1979年４月27日）に記載されクレイム
されている。この出願は引用によつてこゝに取り
入れられる。 前述のチエナマイシンの全合成に対する上記図
式反応図解の記述において正確な反応助変数の選
択にかなり範囲があることは理解されるべきであ
る。この範囲およびその幅の示唆は一般に列挙の
相当媒系、温度範囲、保護基および包含される試
薬の同定範囲によつて示される。さらに示された
順序で異なる段階からなる合成図の説明は必要な
要件としてよりも多くは説明の都合上であること
は理解されるべきである。というのは機械的に分
析される図は合成の統一された図を表わし実際の
実施において特定の段階は合成の進行と実質的に
変えることなく反対の順序で併合されたり、同時
に行なわれたりあるいは作用されることができる
ことは認められるのである。 本発明は以下に示す実施例によつて更に詳細に
説明される。しかし、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお参考例１乃至18
は、本発明に係る中間体を経由しないチエナマイ
シンの全合成を説明するものである。また、参考
例19乃至21は、本発明に係る中間体を経由するチ
エナマイシンの全合成の一部を説明するものであ
る。 参考例 １ ４−（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−
オンの製造 段階 Ａ ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−
カルボキシレート 1000mlの分液漏斗にジベンジル（Ｓ）−アスパ
ルテートｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、
0.1モル）、氷冷ジエチルエーテル（300ml）、氷冷
水（100ml）および氷冷飽和水性炭酸カリウム
（50ml）を添加する。混合液を激しく分離して振
盪し、相を分離する。水性部をさらに冷ジエチル
エーテル（２×100ml）で抽出する。結合したエ
ーテル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.4ｇ、0.1モル）を無色の液体と
して生成する。無水ジエチルエーテル（200ml）
中のジベンジル（Ｓ）−アスパルテートを窒素雰
囲気下で氷浴中で冷却する。トリメチルクロロシ
ラン（12.7ml、0.1モル）を撹拌溶液に添加し白
色沈澱物を得る。次いでトリエチルアミン（14.0
ml、0.1モル）を混合物に添加する。冷却浴を除
去し混合液を室温で（22〜25℃）２時間攪拌す
る。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気撹拌お
よび真空−窒素挿入口の付いた1.0三つ口丸底
フラスコに直接過する。この操作を空中の湿気
を排除するように気をつけて一面窒素下実施され
る。半融ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを
撹拌しながら真空下で蒸発させベンジル（Ｓ）−
Ｎ−トリメチルシリルアスパルテート（35.5ｇ、
0.092モル）をわずかにかすんだ油として生成す
る。 無水ジエチルエーテル（250ml）をシリル誘導
体を含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械
的撹拌器に置き換える。生成溶液を窒素雰囲気下
氷浴冷却しながら撹拌する。エーテルエチルマグ
ネシウムブロマイド（2.94M溶液34ml、0.1モル）
を40分にわたつて滴加しクリーム色のかきまぜら
れる沈澱物を得る。冷却浴を除去し混合物を室温
で撹拌する。1.5時間後、粘性ゴムを生成する。
混合物を室温で一晩放置させる。次いで混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し一方、アンモニウム
クロライド飽和2N塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくりと撹拌する。生成混合液をエチルアセテ
ート（100ml）および水（100ml）で希釈し層を分
離する。水性部をさらにエチルアセテート（３×
100ml）で抽出する。結合した有機溶液を水（200
ml）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）、
水（100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し過する。真空下溶媒を蒸発させ微
細な顆粒沈澱物が散在したオレンジ色の油を得る
（25.3ｇ）。この物質を温クロロホルム（75ml）中
に溶解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、種
を入れ、引きかいてそして氷浴中で冷却する。沈
澱物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で
乾燥しベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレート（3.85ｇ）をオフホワイト
の固体として得るm.p.136〜139℃。母液および洗
浄液を合わせ、石油エーテルで500mlに希釈し、
結晶化し数日間冷却装置中に置く。生成沈澱物を
収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥
し、追加の生成物（0.82ｇ）を薄黄色の結晶を得
る。クロロホルム−石油エーテルから試料の再結
晶は小さな白色片として得る。m.p.141〜143゜、
〔α〕b＝−43.4゜（C3.275CHCl3中）、IR（CHCl3）
3425，1778，1746cm-1、1HNMR（CDCl3）δ3.00
（ddd、１、Ｊ＝1.9，3.2、および14.6Hz、Ｈ−
3a）、δ3.35（ddd、１、Ｊ＝1.5，5.4および14.6Hz、
Ｈ−3b）、δ4.20（dd、１、Ｊ＝3.2および5.4Hz、Ｈ
−４）、δ5.22（Ｓ、２、OCH2Ph）、δ6.48（ｍ、１、
NH）、7.38（Ｓ、５、フエニル）、質量スペクト
ルｍ／e205（Ｍ＋）、163，91，70，43 分 析 C11H11NO3に対する計算値：Ｃ、 64.38、Ｈ、5.40、Ｎ、6.83 測定値：Ｃ、64.10、Ｈ、5.70、 Ｎ、6.77 段階 Ｂ ４（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン ナトリウムボロハイドライド（3.69ｇ、97.5ミ
リモル）を０℃で無水アルコール300ml中ベンジ
ル４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４−カルボキ
シレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）の懸濁液に一
部分で添加する。次いで混合液を内部温度L30℃
を保つようにして継続的に冷却しながらゆつくり
と暖める。２時間撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、
390ミリモル）を添加し、反応混合液を真空下で
濃縮する。残渣をシリカゲル250ｇ（４：１、ク
ロロホルム：メタノール）でクロマトグラフイー
処理して４（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−
２−オン9.62ｇ（98％）を白色固体を生成する。
m.p.51〜53℃、〔α〕D＝＋68.0゜（Ｃ＝2.676CHCl3
中）、IR（CHCl3）3410，1065cm-1、1HNMR
（CDCl3）δ7.07（1H、br.S、NH）、δ4.05（1H、br.
S、OH）、δ3.77（2H、mH4、Ｈ−5aまたはｂ）、
δ3.58（1H、dd、Ｊ＝11，６、Ｈ−5aまたはｂ）、
δ2.97（1H、ddd、Ｊ＝14.5，4.8，1.3、H3b）、
δ2.7（1H、br.d、Ｊ＝14.5、H3a）、質量スペクト
ルｍ／e101（M+）、83。 段階 Ｃ ４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−２−オン メタンスルホニルクロライド（11.46ｇ、100ミ
リモル）を０℃で乾燥メチレン15ml中４（Ｓ）−４
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（10.1
ｇ、100ミリモル）およびトリエチルアミン
（10.1ｇ、100ミリモル）溶液にスポイトによつて
滴加する。（最初にアルコールを溶解するために
暖めることが必要である。次いで生成溶液を他の
試薬を添加する前に０℃に冷却する。）生成溶液
を０℃で１時間撹拌し、その間に大部分の沈澱物
が製造される。この時間の終りに反応混合液を
過し、液を真空下で濃縮する。二つの固体を合
わせクロロホルム500mlで処理する。生成混合液
を過し、実質的に純粋な４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オンを白
色固体として生成する。トリエチルアミンハイド
ロクロライドのほとんどを含有する液を真空下
で濃縮しシリカゲル200ｇで（４：１クロロホル
ム：メタノール）をクロマトグラフし追加量のメ
シレートを生成する。この物質を前に得られたも
のと合わせクロロホルムで再結晶し、４（Ｓ）−４
−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２
−オン15.57ｇ（87％）を無色の針状を生成する。
m.p.109.5〜110.5℃、〔α〕D＝＋25.8゜（Ｃ＝
1.025H2O中）NMR（D2O）δ4.62（1H、dd、Ｊ＝
11.2，3.0、Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.43（1H、dd、Ｊ
＝11.2，６、Ｈ−5aまたはｂ）、δ4.12（1H、ｍ、
H4）δ3.26（3H、Ｓ、
【式】）、δ3.19（1H、
dd、Ｊ＝15，4.5、H36）、δ2.88（1H、dd、Ｊ＝
15，2.5、H3a）；質量スペクトルｍ／e179（M+）、
136 分析：計算値：Ｃ、33.51、Ｈ、5.06、Ｎ、 7.82、Ｓ、17.89 測定値：Ｃ、33.54、Ｈ、5.08、Ｎ、 7.72、Ｓ、17.93 段階 Ｄ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ン アセトン130ml中４（Ｓ）−４−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−２−オン（11.8ｇ、65.9ミ
リモル）および粉末化したヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ、132ミリモル）の混合液を６時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
２×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
ｇ（エチルアセテート）でクロマトグラフイ処理
して４（Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン11.94ｇ（86％）を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃〔α〕D＝
−23.7゜（Ｃ＝１、354CHCl3中）、IR（CHCl3）
3450，1765cm-1、1HNMR（CHCl3）δ6.13（brs、
Ｎ−Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、HC）、δ3.36（ｍ、2H、
Hdおよびｅ）、δ3.16（ddd、1H、Ｊ＝14.9，5.4，
2.3、Ha）、δ2.72（ｄ，ｄ，ｄ、1H、Ｊ＝14.9，
2.1，２、Hb）質量スペクトルｍ／e211（M+）、
168，142，127，84。 参考例 ２ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ、
49.8ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド
（100ml）中（4S）−４−ヨードメチル−アゼチジ
ン−２−オン（10.0ｇ、47.4ミリモル）およびト
リエチルアミン（5.04ｇ、49.8ミリモル）の氷冷
撹拌溶液に一部分で添加する。大部分の白色沈澱
物がほとんどすぐに生成する。反応混合物を０〜
5゜で１時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。ほ
とんどの溶媒が真空内で除去し、残渣が得られジ
エチルエーテル（250ml）および水で分配される。
エーテル粗を2.5N塩酸（50ml）、水（３×50ml）
および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過して真空下で蒸発させ（4S）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチル−
アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）を白色固体とし
て生成する。石油エーテル−エチルエーテルで再
結晶して無色のプレートとして生成物を得る。
m.p.71〜72゜、NMR（CDCl3）、δ3.8（ｍ，ｌ）、
δ2.6〜3.6（ABの２つの重なつたｄ、４）δ1.0（Ｓ、
９）、δ0.3（Ｓ、６）、δ0.25（Ｓ、６）。 参考例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液19.4
ml、48.5ミリモル）を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ（メチルチオ）メタン（7.47
ｇ、48.5ミリモル）溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中（4S）−１−（tert
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモル）
溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌する。こ
の溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和水性塩
化アンモニウム溶液の添加によつて止める。反応
混合液を室温に暖め次いでエーテル（250ml）に
注ぎ、水（２×100ml）、塩水（100ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内での溶液の
除去はオイルを得、石油エーテルで結晶して
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）アゼ
チジン−２−オン13.3ｇ（82％）を無色の角柱と
して得る。m.p.61〜62℃、IR（CHCl3、CM-1）
2918，2850，1730、NMR（CDCl3）δ4.0（ｍ，
ｌ）、δ3.35（dd、１、Ｊ＝5.5，16）、δ2.83（dd、
１、Ｊ＝3.16）δ2.5（ABq、２）δ2.15（Ｓ、９）、
δ0.98（Ｓ、９）、δ0.25（Ｓ、６）。 参考例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−ア
ゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml、37.0ミリモル）を−78℃で新らに蒸留したテ
トラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
（3.74ｇ、37.0ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼ
チジン−２−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド（4.62
ｇ、105ミリモル）を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに５分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ、水
（２×100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生
じ、シリカゲルカラム（１：１エーテル：石油エ
ーテル）でクロマトグラフイ処理してRf＝0.2で
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジ
ン−２−オン（7.0ｇ、50.4％）を得る。生成物
を石油エーテルで再結晶することができる。他方
トランスＲ生成物は石油エーテル溶液から直接結
晶化することによつて粗反応混合物から単離する
ことができる。 参考例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 Ａｎ−ブチルリチウム（2.4ｍ溶液の2.43ml、5.84
ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテトラヒ
ドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン（591
mg、5.84ミリモル）溶液にスポツトで添加す
る。生成溶液をテトラヒドロフラン（５ml）中
（4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−
アゼチジン−２−オン（1.00ｇ、2.85ミリモ
ル）を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。
この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いでテフ
ロン管を経て−78℃でTHF25ml中Ｎ−アセチ
ルイミダゾール（642mg、5.84ミリモル）の混
合液に添加する。生成黄色反応混合液を−78℃
で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液を添加することによつて止める。混合
液をエーテル（200ml）で希釈し、2.5N塩酸溶
液（50ml）、水（50ml）および塩水（50ml）で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内の
溶媒の除去は黄の油を生じシリカゲルでクロマ
トグラフし（石油エーテル中30％エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジン−
２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ4.42
（ｍ，ｌ）、δ4.32（ｄ，ｌ）δ2.35（ｍ、２）δ2.32
（Ｓ、３）δ2.2（Ｓ、９）、δ0.98（Ｓ、９）、δ0.3
（2S、６）。 Ｂトリフルオロ酢酸無水物（400mg、1.905ミリモ
ル）を−78℃で乾燥メチレンクロライド（５
ml）中ジメチルスルホキサイド（2.53ミリモ
ル）溶液にスポイトで添加する。生成混合液を
乾燥CH2Cl2（１ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（RS）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メ
チルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オン
（500mg、1.27ミリモル）溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン（360mg、3.56ミリモル）を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg（86％）。 参考例 ６ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 Ｋ−セレクトライト（0.5Mを3.64ml、1.82ミ
リモル）を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
（８ml）中ヨウ化カリウム（126mg、0.758ミリモ
ル）および（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）溶液にスポ
イトで添加する。生成混合液を室温で2.5時間撹
拌し、次いで酢酸（218mg、3.64ミリモル）を添
加することによつて冷却する。生成混合液をエチ
ルアセテート（25ml）で希釈しセライトを通して
過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、シリ
カゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマトグ
ラフイ処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン252mgを生成する。N.
M.R（Ｒ異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15（dq、１）、
δ3.95（ddd、１、Ｊ＝9.5，2.3）、δ3.26（dd、１、
Ｊ＝８，2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（Ｓ、９）
、
δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（Ｓ、９）、δ0.26
（Ｓ、６）。 参考例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンの製
造 塩化水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を０℃で
無水メタノール250ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチ
オ）−エチル〕アゼチジン−２−オン（6.0ｇ、
15.2ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成混
合液を（大量の白色沈澱物）を０℃で３分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム（8.99ｇ、107ミリ
モル）を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
（３：２シクロヘキサン：エチルアセテート）で
クロマトグラフイ処理して（3S，4R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）〕−４−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−２−オンを生成する。 参考例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル
アゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（940mg、
6.25ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（1.27ｇ、6.25ミリモル）の溶液に一部分で添
加する。０℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル（100ml）
を添加し、混合液を過して次いで2.5N塩酸
（20ml）、水（３×20ml）および塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内
で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理して（７：３石油エーテル：エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ4.1
（ｍ、２）、δ3.68（Ｓ、３）、δ3.03（dd、１、Ｊ＝
4.3，2.7）、δ2.8（ABq、２）、δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝
6.6）、δ0.98（Ｓ、９）、δ0.89（Ｓ、９）、δ0.23
（Ｓ、
６）、δ0.1（Ｓ、６）。 参考例 ９ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造 ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル）を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（936mg、2.26ミリモル）溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で３時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸（５ml）を添加することによつて
止める。生成混合液を２分間撹拌し、次いでエー
テル10mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50ml
を含有する分液漏斗に注ぐ。有機層を分離し、水
相をエーテル（２×50ml）で抽出する。合わせた
有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エーテ
ル−石油エーテルで再結晶して（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４
−（２−オキソエチル）アゼチジン−２−オンを
得る。m.p.115〜116℃、NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、
１）、δ4.03（ｍ、１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）、δ1.
23
（ｄ、３、Ｊ＝6.4）、δ1.08（Ｓ、９）、δ0.9（Ｓ、
９）、δ0.25（Ｓ、６）、δ0.1（Ｓ、６）、δ9.83（
ｔ、
１、Ｊ＝1.4）。 参考例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン９ml中ジイ
ソプロピルアミン（1.81ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート（1.81ミリモル）
をスポイトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン３ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−
２−オン（1.64ミリモル）溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合液を−78℃でさらに15分間
撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で
止める。エチルアセテート（50ml）を添加し、有
機層を分離し、水（２×10ml）および塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の
除去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム
（石油エーテル中40％エーテル）でクロマトグラ
フイ処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼ
チジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ7.32（Ｓ、５）、δ5.1（Ｓ、２）、δ4.0（ｍ、３）
、
δ2.4〜3.8（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.25（重
なつ
たｄ、３）、δ0.95（Ｓ、９）、δ0.9（Ｓ、９）、δ0
.3
（Ｓ、６）、δ0.18（Ｓ、６）。 参考例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造 ４：１テトラヒドロフラン−H2O20ml中（3S
−4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、重炭酸ナトリウム（1.00ミリモ
ル）および10％Pd／Ｃをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で２mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド５ml中に溶解し、ｐ−ニ
トロベンジルブロマイド（216mg、1.00ミリモル）
を一部分で添加する。生成溶液を室温で３時間撹
拌し、次いでエーテル（50ml）で希釈し、水（３
×10ml）および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−４−〔（３−（４−ニトロベンジル）−オキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジ
ン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ7.85
（2d−芳香族、４）、δ5.26（Ｓ、２）、δ4.2（ｍ、
３）、δ2.5〜3.6（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.4
（２
つの重なつたｄ、３）、δ1.0（2S、18）、δ0.25（2S
、
12）。 参考例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 無水三酸化クロム（10.0ミリモル）と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン（20.0ミリモ
ル）溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド（８ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼ
チジン−２−オン（1.00ミリモル）でただちにす
べてを処理する。生成混合液を室温で５分間撹拌
する。CH2Cl2層を暗いタール状の残渣から傾瀉
し、さらにCH2Cl2で研和する。合わせたCH2Cl2
層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル（100ml）
で研和し、エーテル抽出物を過する。液を５
％水性重炭酸ナトリウム溶液、2.5NHCl、５％
NaHCO3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して真空内で濃縮し、（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
を生成する。NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、
４）、δ5.27（Ｓ、２）、δ4.05（ｍ、２）、δ3.6（
Ｓ、
２）、δ2.4〜3.3（dd重複ABq、３）δ1.2（ｄ、３、
Ｊ＝6.6）、δ0.9（2S、18）、δ0.22（Ｓ、６）、δ0.
05
（Ｓ、６）。 参考例 13 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン
−２−オンの製製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を９：１（υ／
υ）メタノール−水160ml中に溶解し、０℃に冷
却する。濃塩酸2.775ml）を添加し、生成溶液を
０℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト（200ml）で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンを生成する。 参考例 14 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 トリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を０
℃で乾燥アセトニトリル（６ml）中（3S，4R）−
３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−
（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン（253mg、
0.72ミリモル）およびｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）の混合
液にスポイトで添加する。添加を完了した時、冷
却浴を除去し、反応混合液を室温で１時間撹拌す
る。次いで混合液をエチルアセテート（50ml）で
希釈しそして過する。液を真空内で濃縮し、
残渣を短いシリカゲルカラム（エチルアセテー
ト）上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）−
３−（Ｒ）１−ヒドロキシエチル）−４−〔３−（４
−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキ
ソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
222mg（（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンから全体の81％）を白
色固体として生成する。ｍ，p.（分解）163℃、IR
（CHCl3、CM-1）3410，2132，1756，1718，
1650，1350，1280，1120，NMR（CDCl3）δ7.9
（2d−芳香族、４）、δ5.4（Ｓ、２）、δ6.2（brs、
１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3.6（ｍ、４）、δ1.3
2
（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。 参考例 15 （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレートの製造 乾燥ベンゼン（３ml）中（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
（56.4mg、0.15ミリモル）およびロジウム（）
アセテート（0.1mg）の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を１時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で濃縮し、室温で（22℃）ゆつくりと結晶化する
無色の油として（5R，6S）ｐ−ニトロベンジル
６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン
−２−カルボキシレート、51mg（98％）を生生成
する。 物理的特性： NMR：（300MHz、CDCl3）δ8.26、7.54（芳香族、
４）、5.29（AB、２）、4.77（Ｓ、１）4.32
（dg、Ｉ、Ｊ＝6.6，７）、4.16（ddd、１、
Ｊ＝７，7.5，2.2）、3.21（dd、１、Ｊ＝７，
2.2）、2.94（dd、１、Ｊ＝19.5，７）、2.50
（dd、１、Ｊ＝19.5，7.5、）2.2（bs、１）、
1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6） IR：（CHCl3、CM-1）1700，1758，1610，1522，
1353 m.p.110〜111℃ 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
（Et2O）−75mlH2Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3ｇ（mW＝114、28.1ミリモル）を添加
する。H2O75ml中NaHCO37.14ｇ（mW＝84.85
ミリモル）を添加する。氷浴を除去しそして室温
でEt2O270ml中ｐ−ニトロベンジルクロロホーメ
ート（mW＝216、31.3ミリモル）6.75ｇ溶液を１
時間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分
離する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt2O100mlで連
続的に逆洗する。合わせせたEt2O層を無水
MgSO4で乾燥し、過し、N2流れで濃縮する。
結晶残渣を少量のエーテル中でスラリーにし、
過して、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥し、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール4.7ｇ（65％収率）を得る。NMR
（CDCl3）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに対して
芳香族プロトンオルソ）、7.47（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニ
トロに対して芳香族プロトンメタ）、5.27（−NH
−）、5.20（Ｓ、CH2−NH−）、2.67（ｍ、−CH2−
SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−SH）TMSから下域
ppm中。IR（CHCl3溶液）：カルボニル−1725cm-
１。M.S.：分子イオン−256、（Ｍ−47）209にお
いて、（Ｍ−136）120において、+CH2φpNO2136
において。 参考例 17 （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−cp−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの
製造 （5R，5S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレート（51mg、0.147ミリモル）をアセトニ
トリル（３ml）中に溶解し、生成溶液を０℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン（22mg、
0.17ミリモル）をスポイトで添加し、生成溶液を
乾燥アセトニトリル（１ml）中新たに再結晶化し
たｐ−トルエンスルホン酸無水物（51mg、0.156
ミリモル）を添加する前に１分間０℃で撹拌す
る。生成溶液を０℃で１時間撹拌して（5R，6S）
ｐ−ニトロベンジル３−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートを生成
し、次いで−25℃に冷却する。 ジイソプロピルエチルアミン（80.5mg、0.624
ミリモル）をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニリル１ml中Ｎ−ｐ−ニトロベン
シルオキシカルボニルシステアミン（40mg、
0.156ミリモル）溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート（エチル
アセテート、Pf＝0.4）上でクロマトグラフイ処
理し（5R，6S）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−
エン−７−ジオン−２−カルボキシレートを黄色
固体として生成する。m.p.167〜169℃。IR（ヌジ
ヨールムル）1773および1690cm-1；NMR
（CDCl3）δ7.54〜8.26（重複ABq、４）、δ5.40
（ABq、21、δ5.22（Ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２）、
δ3.47（ｍ）、δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。 参考例 18 チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンｐ−ニトロベンジルエステル（10mg、
0.017ミリモル）および10％Pd／Ｃ−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液（1.4ml）および２−プロパノ
ール（0.2ml）中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水（３×３ml）で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜３mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。 実施例１ （原料生成例） ベンジル（４−Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレートの製造 ジベンジル（Ｓ）−アスパルテートｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（48.6ｇ、0.1モル）、ジエチルエ
ーテル（300ml）、水（100ml）および飽和水性炭
酸カリウム（50ml）の混合液を激しく振盪する。
層を分離し、水性部分をさらにエーテル（２×
100ml）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
して真空下で蒸発させ、ジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.5ｇ）を水の白色液体として生じ
る。 無水ジエチルエーテル（200ml）中ジベンジル
（Ｓ）−アスパルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
（12.7ml、0.1モル）およびトリエチルアミン
（14.0ml、0.1モル）を２，３分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で２
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた１の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル（２×50ml）を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル（4S）−Ｎ−トリメチルシ
リル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中で
冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中の
2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド（48ml、
0.1モル）を９分にわたつて滴加する。ゴム様沈
澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除去
し、混合液を室温で一晩放置させておく。 混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アスモニウムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を
２，３分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水（100ml）およびエチル
アセテート（100ml）で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート（２×100ml）
で抽出する。合わせた有機溶液を水（100ml）、５
％水性重炭酸ナトリウム（100ml）および塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド（100ml）−石油エーテル
（300ml）でこの物質を結晶化してアゼチジノン生
成物（8.2ｇ）をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物（2.5ｇ）を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル（4S）−アゼチジン−２−
オン−４−カルボキシレート（9.5ｇ）をほとん
ど無色の結晶として生成する。ｍ，p.139〜
141゜；〔α〕D＝−40.5゜（C2.0CHCl3中）；IR
（CHCl3）3425，1778，1746cm-1；1HNMR
（CDCl3）δ3.00（ddd、Ｈ−3β）、3.35（ddd、Ｈ−
3α）、4.20（dd、Ｈ−４）、5.22（Ｓ、CH2φ）、6.48
（ｍ、NH）、7.35（Ｓ、フエニル）；質量スペクト
ルｍ／e205（M+、163，91，70，43。 実施例 ２ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−〔２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリ
メチルシリルエチル〕−アゼチジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（25ml）中２−トリメ
チルシリル−１，３−ジチアン（3.78ｇ、19.69
ミリモル）溶液を０℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン（20.67ミリモル）中ｎ−ブチルリチウムを
滴加する。生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次い
で−78℃に冷却する（ドライアイス−アセトン）。
無水テトラヒドロフラン20ml中（4S）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（6.40ｇ、19.69ミリモル）
溶液を約５分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で１時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添加して
止め、室温（22℃）に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル（200ml）および水（100ml）を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム（石油エーテル中25％エー
テル）で過し（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−〔２，２−（トリメチレンジチア）
−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン6.15ｇ（80％）を白色固体として得る。
m.p.71〜73℃、NMR（CDCl3）δ3.9（1H、ｍ、Ｈ
−５）、2.2〜3.6（8H、重複ｍ）、δ2.0（2H、ｍ、
SCH2CH2CH2S）、δ0.99（9H、Ｓ±Si）、δ0.23
（15H、br.S、（CH3）2Siおよび（CH3）3Si）IR
（CHCl3）2930，2855，1723cm-1。 実施例 ３ （３，Ｒ，Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔２，２−（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン 無水テトラヒドロフラン（40ml）中ジイソプロ
ピルアミン（10.5ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン（10.5ミリモル）中ｎ−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン（12ml）中（4S）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２
−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリル
エチル〕−アゼチジン−２−オン（10.0ミリモル）
をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をアセト
アルデヒド（30.0ミリモル）を添加する前に−78
℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分後、反
応を飽和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添
加することによつて止め、室温に暖めておく。反
応混合液をエチルアセテート（150ml）で希釈し、
2.5N塩酸溶液（50ml）および塩水（50ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内で溶
媒を除去して白色固体（4.6ｇ）を得、シリカゲ
ル（１：１、エーテル：石油エーテル）250ｇで
クロマトグラフイ処理して全重量4.185ｇ、を有
する四つの主な生成物留分を得る（96.7％）。留
分No.１−Rf＝0.62，85mg。留分No.２−Rf＝0.43，
1.96ｇ（45％）、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔2.2−（トリメチレンジチア）−２−ト
リメチルシリルエチル〕−アゼチジン−２−オン。
留分No.３−Rf＝0.34，150mg混合液。留分No.４−
Rf＝0.28，2.0ｇ（46％）、（3S，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−４−〔2.2−（トリメチレンジチア）
−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン。 実施例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン 段階Ａ： 無水テトラヒドロフラン（25ml）中ジイソプロ
ピルアミン（6.0ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中（6.0ミリモル）ｎ−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン（３ml）中（4S）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔2.2−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕
−アゼチジン−２−オン（3.0ミリモル）溶液を
スポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いでテフロン管を通してＮ−アセチル
イミダゾール（6.0ミリモル）および無水テトラ
ヒドロフラン（25ml）の混合液に−78℃で添加す
る。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間撹
拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加
することによつて止める。反応混合液をエーテル
（200ml）に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液（50ml）、水
（50ml）および塩水で抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル（エーテル−石油エーテル）
（１：２）でクロマトグラフイ処理して（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチレン
ジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチ
ジン−２−オンを生成する。 段階Ｂ： トリフルオロ酢酸無水物（6.0ミリモル）を−
78℃で無水メチレンクロライド（10ml）中ジメチ
ルスルホキサイド（8.0ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成混合液を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈澱物が生成する。無水メチレ
ンクロライド（10ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（RS−１−ヒド
ロキシエチル）−４−〔2.2−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン
−２−オン（4.0ミリモル）溶液をスポイトで添
加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌する。ト
リエチルアミン（11.2ミリモル）をスポイトで添
加し、冷却浴を除去する。１時間後、反応混合液
をCH2Cl2（100ml）で希釈し、2.5N塩酸溶液（50
ml）、水（50ml）および塩水で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。上記の通り精製して
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチ
レンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
423（1H、BrS、Ｈ−６）、δ4.2（1H、ｍ、Ｈ−
５）、δ2.1〜3.2（6H、ｍ）、δ2.27（3H、Ｓ、CH3−
Ｃ＝０）、δ2.0（2H、ｍ、SCH2CH2CH2S）、δ0.96
（9H、Ｓ、±Si）、δ0.25（15H、br.S（CH3）2Siおよ
び（CH3）3Si）。 実施例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔2.2−（トリメチレンジチア）−２−トリメチル
シリルエチル〕アゼチジン−２−オン テトラヒドロフラン溶液中Ｋ−セレクトライド
（カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド）
（4.8ミリモル）を室温で無水エーテル（20ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチ
レンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−２−オン（2.0ミリモル）およびヨウ
化カリウム（2.0ミリモル）混合液にスポイトで
滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌し、
次いで氷酢酸（9.6ミリモル）を添加して止める。
生成混合液をエチルアセテート（50ml）で希釈
し、セライトで過する。溶媒を真空内でで除去
し、油を得、シリカゲル（１：１、エーテル、石
油エーテル）でクロマトグラフイ処理して（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2.2−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−２−オンを白色固体として得
る。NMR（CDCl3）＋D2O）δ4.23（1H、dq、Ｊ＝
7.5，７、Ｈ−８）δ3.78（1H、ddd、Ｊ＝7.5，３，
2.2、Ｈ−５）δ3.18（1H、dd、7.5，2.2、Ｈ−
６）、δ2.5〜3.0（4H、ｍ、−SCH2CH2CH2S−）
δ2.35（2H、ｍ、
15，2.5、H3a）；質量スペクトルｍ／e179（M+）、
136 分析：計算値：Ｃ、33.51、Ｈ、5.06、Ｎ、 7.82、Ｓ、17.89 測定値：Ｃ、33.54、Ｈ、5.08、Ｎ、 7.72、Ｓ、17.93 段階 Ｄ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ン アセトン130ml中４（Ｓ）−４−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−２−オン（11.8ｇ、65.9ミ
リモル）および粉末化したヨウ化ナトリウム
（19.8ｇ、132ミリモル）の混合液を６時間還流で
加熱する。生成反応混合液を真空内で濃縮し、ク
ロロホルム200mlで処理して過する。液を水
２×50mlで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機層を過し、真空内で濃縮しシリカゲル250
ｇ（エチルアセテート）でクロマトグラフイ処理
して４（Ｓ）−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン11.94ｇ（86％）を白色固体として生成す
る。この物質をエーテル−石油エーテルで再結晶
して白色結晶を生成する。m.p.91〜92℃〔α〕D＝
−23.7゜（Ｃ＝１、354CHCl3中）、IR（CHCl3）
3450，1765cm-1、1HNMR（CHCl3）δ6.13（brs、
Ｎ−Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、HC）、δ3.36（ｍ、2H、
Hdおよびｅ）、δ3.16（ddd、1H、Ｊ＝14.9，5.4，
2.3、Ha）、δ2.72（ｄ，ｄ，ｄ、1H、Ｊ＝14.9，
2.1，２、Hb）質量スペクトルｍ／e211（M+）、
168，142，127，84。 参考例 ２ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ、
49.8ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド
（100ml）中（4S）−４−ヨードメチル−アゼチジ
ン−２−オン（10.0ｇ、47.4ミリモル）およびト
リエチルアミン（5.04ｇ、49.8ミリモル）の氷冷
撹拌溶液に一部分で添加する。大部分の白色沈澱
物がほとんどすぐに生成する。反応混合物を０〜
5゜で１時間撹拌し、次いで室温に暖めておく。ほ
とんどの溶媒が真空内で除去し、残渣が得られジ
エチルエーテル（250ml）および水で分配される。
エーテル粗を2.5N塩酸（50ml）、水（３×50ml）
および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過して真空下で蒸発させ（4S）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチル−
アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）を白色固体とし
て生成する。石油エーテル−エチルエーテルで再
結晶して無色のプレートとして生成物を得る。
m.p.71〜72゜、NMR（CDCl3）、δ3.8（ｍ，ｌ）、
δ2.6〜3.6（ABの２つの重なつたｄ、４）δ1.0（Ｓ、
９）、δ0.3（Ｓ、６）、δ0.25（Ｓ、６）。 参考例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液19.4
ml、48.5ミリモル）を−78℃で新たに蒸留した
THF150ml中トリ（メチルチオ）メタン（7.47
ｇ、48.5ミリモル）溶液にスポイトで徐々に添加
する。生成溶液をTHF50ml中（4S）−１−（tert
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモル）
溶液を添加する前に−78℃で30分間撹拌する。こ
の溶液を−78℃で30分間撹拌し次いで飽和水性塩
化アンモニウム溶液の添加によつて止める。反応
混合液を室温に暖め次いでエーテル（250ml）に
注ぎ、水（２×100ml）、塩水（100ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内での溶液の
除去はオイルを得、石油エーテルで結晶して
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）アゼ
チジン−２−オン13.3ｇ（82％）を無色の角柱と
して得る。m.p.61〜62℃、IR（CHCl3、CM-1）
2918，2850，1730、NMR（CDCl3）δ4.0（ｍ，
ｌ）、δ3.35（dd、１、Ｊ＝5.5，16）、δ2.83（dd、
１、Ｊ＝3.16）δ2.5（ABq、２）δ2.15（Ｓ、９）、
δ0.98（Ｓ、９）、δ0.25（Ｓ、６）。 参考例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−ア
ゼチジン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキサン溶液の14.8
ml、37.0ミリモル）を−78℃で新らに蒸留したテ
トラヒドロフラン180ml中ジイソプロピルアミン
（3.74ｇ、37.0ミリモル）溶液にスポツトで添加
する。生成溶液をテトラヒドロフラン35ml中
（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼ
チジン−２−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）溶
液を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。この
溶液を−78℃で10分間アセトアルデヒド（4.62
ｇ、105ミリモル）を添加する前に撹拌する。溶
液を−78℃でさらに５分間撹拌し、次いで飽和水
性塩化アンモニウム溶液の添加によつて止め室温
に暖める。混合液をエーテル250mlに注ぎ、水
（２×100ml）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空内の溶液の除去は油を生
じ、シリカゲルカラム（１：１エーテル：石油エ
ーテル）でクロマトグラフイ処理してRf＝0.2で
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジ
ン−２−オン（7.0ｇ、50.4％）を得る。生成物
を石油エーテルで再結晶することができる。他方
トランスＲ生成物は石油エーテル溶液から直接結
晶化することによつて粗反応混合物から単離する
ことができる。 参考例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 Ａｎ−ブチルリチウム（2.4ｍ溶液の2.43ml、5.84
ミリモル）を−78℃で新たに蒸留したテトラヒ
ドロフラン25ml中ジイソプロピルアミン（591
mg、5.84ミリモル）溶液にスポツトで添加す
る。生成溶液をテトラヒドロフラン（５ml）中
（4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−
アゼチジン−２−オン（1.00ｇ、2.85ミリモ
ル）を添加する前に−78℃で15分間撹拌する。
この溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いでテフ
ロン管を経て−78℃でTHF25ml中Ｎ−アセチ
ルイミダゾール（642mg、5.84ミリモル）の混
合液に添加する。生成黄色反応混合液を−78℃
で10分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液を添加することによつて止める。混合
液をエーテル（200ml）で希釈し、2.5N塩酸溶
液（50ml）、水（50ml）および塩水（50ml）で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内の
溶媒の除去は黄の油を生じシリカゲルでクロマ
トグラフし（石油エーテル中30％エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジン−
２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ4.42
（ｍ，ｌ）、δ4.32（ｄ，ｌ）δ2.35（ｍ、２）δ2.32
（Ｓ、３）δ2.2（Ｓ、９）、δ0.98（Ｓ、９）、δ0.3
（2S、６）。 Ｂトリフルオロ酢酸無水物（400mg、1.905ミリモ
ル）を−78℃で乾燥メチレンクロライド（５
ml）中ジメチルスルホキサイド（2.53ミリモ
ル）溶液にスポイトで添加する。生成混合液を
乾燥CH2Cl2（１ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（RS）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メ
チルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オン
（500mg、1.27ミリモル）溶液を添加する前に−
78℃で30分間撹拌する。生成溶液をトリエチル
アミン（360mg、3.56ミリモル）を添加する前
に30分間撹拌する。冷却浴を除去する。40分
後、反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および
塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製
される。収量は432mg（86％）。 参考例 ６ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 Ｋ−セレクトライト（0.5Mを3.64ml、1.82ミ
リモル）を室温で新たに蒸留したエチルエーテル
（８ml）中ヨウ化カリウム（126mg、0.758ミリモ
ル）および（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）溶液にスポ
イトで添加する。生成混合液を室温で2.5時間撹
拌し、次いで酢酸（218mg、3.64ミリモル）を添
加することによつて冷却する。生成混合液をエチ
ルアセテート（25ml）で希釈しセライトを通して
過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、シリ
カゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマトグ
ラフイ処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン252mgを生成する。N.
M.R（Ｒ異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15（dq、１）、
δ3.95（ddd、１、Ｊ＝9.5，2.3）、δ3.26（dd、１、
Ｊ＝８，2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（Ｓ、９）
、
δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（Ｓ、９）、δ0.26
（Ｓ、６）。 参考例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンの製
造 塩化水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を０℃で
無水メタノール250ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチ
オ）−エチル〕アゼチジン−２−オン（6.0ｇ、
15.2ミリモル）溶液に一部分で添加する。生成混
合液を（大量の白色沈澱物）を０℃で３分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム（8.99ｇ、107ミリ
モル）を添加することによつて止める。次いでこ
の混合液を過し、固体残渣を追加のメタノール
で洗浄する。合わせた液および洗浄液を真空内
で濃縮し残渣をエチルアセテートおよび飽和水性
塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離
し、飽和水性塩化アンモニウム溶液、水および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空
内の溶媒の除去は油を生成し、シリカゲルカラム
（３：２シクロヘキサン：エチルアセテート）で
クロマトグラフイ処理して（3S，4R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）〕−４−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−２−オンを生成する。 参考例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル
アゼチジン−２−オンの製造 ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（940mg、
6.25ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミ
ド15ml中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（1.27ｇ、6.25ミリモル）の溶液に一部分で添
加する。０℃で15分後、冷却浴を除去し反応混合
液を室温で24時間撹拌する。エーテル（100ml）
を添加し、混合液を過して次いで2.5N塩酸
（20ml）、水（３×20ml）および塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内
で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理して（７：３石油エーテル：エーテル）、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ4.1
（ｍ、２）、δ3.68（Ｓ、３）、δ3.03（dd、１、Ｊ＝
4.3，2.7）、δ2.8（ABq、２）、δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝
6.6）、δ0.98（Ｓ、９）、δ0.89（Ｓ、９）、δ0.23
（Ｓ、
６）、δ0.1（Ｓ、６）。 参考例 ９ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造 ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキ
サン中0.91M3.72ml、3.38ミリモル）を−78℃で
新たに蒸留したトルエン25ml中（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（936mg、2.26ミリモル）溶液にスポツトで徐々に
添加する。生成溶液を−78℃で３時間撹拌し、次
いで2.5N塩酸（５ml）を添加することによつて
止める。生成混合液を２分間撹拌し、次いでエー
テル10mlおよび酒石酸で飽和した1.25N塩酸50ml
を含有する分液漏斗に注ぐ。有機層を分離し、水
相をエーテル（２×50ml）で抽出する。合わせた
有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空内溶媒の除去は白色固体を生じ、エーテ
ル−石油エーテルで再結晶して（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４
−（２−オキソエチル）アゼチジン−２−オンを
得る。m.p.115〜116℃、NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、
１）、δ4.03（ｍ、１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）、δ1.
23
（ｄ、３、Ｊ＝6.4）、δ1.08（Ｓ、９）、δ0.9（Ｓ、
９）、δ0.25（Ｓ、６）、δ0.1（Ｓ、６）、δ9.83（
ｔ、
１、Ｊ＝1.4）。 参考例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造 ｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を−78℃
で新たに蒸留したテトラヒドロフラン９ml中ジイ
ソプロピルアミン（1.81ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成溶液を−78℃で15分間撹拌す
る。次いでベンジルアセテート（1.81ミリモル）
をスポイトで滴加し、生成溶液を−78℃で20分間
撹拌する。無水テトラヒドロフラン３ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−
２−オン（1.64ミリモル）溶液をスポイトで徐々
に添加する。反応混合液を−78℃でさらに15分間
撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で
止める。エチルアセテート（50ml）を添加し、有
機層を分離し、水（２×10ml）および塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内溶媒の
除去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカラム
（石油エーテル中40％エーテル）でクロマトグラ
フイ処理し（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼ
チジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
δ7.32（Ｓ、５）、δ5.1（Ｓ、２）、δ4.0（ｍ、３）
、
δ2.4〜3.8（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.25（重
なつ
たｄ、３）、δ0.95（Ｓ、９）、δ0.9（Ｓ、９）、δ0
.3
（Ｓ、６）、δ0.18（Ｓ、６）。 参考例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造 ４：１テトラヒドロフラン−H2O20ml中（3S
−4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、重炭酸ナトリウム（1.00ミリモ
ル）および10％Pd／Ｃをパール振盪機上40psiで
30分間水素添加する。次いで混合液をセライトを
通して過し、触媒を水10mlで洗浄する。合わせ
た洗浄液および液を真空内で２mlに濃縮して凍
結乾燥する。生成したふわふわした白色固体を無
水ジメチルホルムアミド５ml中に溶解し、ｐ−ニ
トロベンジルブロマイド（216mg、1.00ミリモル）
を一部分で添加する。生成溶液を室温で３時間撹
拌し、次いでエーテル（50ml）で希釈し、水（３
×10ml）および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−４−〔（３−（４−ニトロベンジル）−オキシ
カルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼチジ
ン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）δ7.85
（2d−芳香族、４）、δ5.26（Ｓ、２）、δ4.2（ｍ、
３）、δ2.5〜3.6（ｍ、４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.4
（２
つの重なつたｄ、３）、δ1.0（2S、18）、δ0.25（2S
、
12）。 参考例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 無水三酸化クロム（10.0ミリモル）と無水メチ
レンクロライド30ml中無水ピリジン（20.0ミリモ
ル）溶液に添加する。室温で15分間撹拌後、反応
混合液を無水メチレンクロライド（８ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕アゼ
チジン−２−オン（1.00ミリモル）でただちにす
べてを処理する。生成混合液を室温で５分間撹拌
する。CH2Cl2層を暗いタール状の残渣から傾瀉
し、さらにCH2Cl2で研和する。合わせたCH2Cl2
層を真空内で濃縮する。残渣をエーテル（100ml）
で研和し、エーテル抽出物を過する。液を５
％水性重炭酸ナトリウム溶液、2.5NHCl、５％
NaHCO3および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して真空内で濃縮し、（3S，4R）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチル〕−
４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン
を生成する。NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、
４）、δ5.27（Ｓ、２）、δ4.05（ｍ、２）、δ3.6（
Ｓ、
２）、δ2.4〜3.3（dd重複ABq、３）δ1.2（ｄ、３、
Ｊ＝6.6）、δ0.9（2S、18）、δ0.22（Ｓ、６）、δ0.
05
（Ｓ、６）。 参考例 13 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン
−２−オンの製製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を９：１（υ／
υ）メタノール−水160ml中に溶解し、０℃に冷
却する。濃塩酸2.775ml）を添加し、生成溶液を
０℃で15分間撹拌し、次いで室温に暖める。溶液
を室温で2.5時間撹拌し、次いでエチルアセテー
ト（200ml）で希釈し、水、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空内で濃縮して（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンを生成する。 参考例 14 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 トリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を０
℃で乾燥アセトニトリル（６ml）中（3S，4R）−
３−〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−
（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル〕アゼチジン−２−オン（253mg、
0.72ミリモル）およびｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）の混合
液にスポイトで添加する。添加を完了した時、冷
却浴を除去し、反応混合液を室温で１時間撹拌す
る。次いで混合液をエチルアセテート（50ml）で
希釈しそして過する。液を真空内で濃縮し、
残渣を短いシリカゲルカラム（エチルアセテー
ト）上でクロマトグラフイ処理して（3S，4R）−
３−（Ｒ）１−ヒドロキシエチル）−４−〔３−（４
−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキ
ソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
222mg（（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンから全体の81％）を白
色固体として生成する。ｍ，p.（分解）163℃、IR
（CHCl3、CM-1）3410，2132，1756，1718，
1650，1350，1280，1120，NMR（CDCl3）δ7.9
（2d−芳香族、４）、δ5.4（Ｓ、２）、δ6.2（brs、
１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3.6（ｍ、４）、δ1.3
2
（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。 参考例 15 （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレートの製造 乾燥ベンゼン（３ml）中（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
（56.4mg、0.15ミリモル）およびロジウム（）
アセテート（0.1mg）の懸濁液を10分間窒素を通
して泡立てることによつて脱酸素化する。次いで
混合液を１時間78℃に加熱する。加熱の間固体の
開始物質は漸次溶液になる。次いで混合液を冷却
し、触媒を除去するために過して液を真空内
で濃縮し、室温で（22℃）ゆつくりと結晶化する
無色の油として（5R，6S）ｐ−ニトロベンジル
６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン
−２−カルボキシレート、51mg（98％）を生生成
する。 物理的特性： NMR：（300MHz、CDCl3）δ8.26、7.54（芳香族、
４）、5.29（AB、２）、4.77（Ｓ、１）4.32
（dg、Ｉ、Ｊ＝6.6，７）、4.16（ddd、１、
Ｊ＝７，7.5，2.2）、3.21（dd、１、Ｊ＝７，
2.2）、2.94（dd、１、Ｊ＝19.5，７）、2.50
（dd、１、Ｊ＝19.5，7.5、）2.2（bs、１）、
1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6） IR：（CHCl3、CM-1）1700，1758，1610，1522，
1353 m.p.110〜111℃ 実施例 16 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しながら600mlジエチルエーテル
（Et2O）−75mlH2Oにシステアミンハイドロクロ
ライド3.3ｇ（mW＝114、28.1ミリモル）を添加
する。H2O75ml中NaHCO37.14ｇ（mW＝84.85
ミリモル）を添加する。氷浴を除去しそして室温
でEt2O270ml中ｐ−ニトロベンジルクロロホーメ
ート（mW＝216、31.3ミリモル）6.75ｇ溶液を１
時間にわたつて滴加する。さらに10分後、層を分
離する。エーテル層を0.25NHCl150mlで抽出し、
次いで塩水で抽出する。各水層をEt2O100mlで連
続的に逆洗する。合わせせたEt2O層を無水
MgSO4で乾燥し、過し、N2流れで濃縮する。
結晶残渣を少量のエーテル中でスラリーにし、
過して、薄黄色の結晶を高真空下で乾燥し、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチ
オール4.7ｇ（65％収率）を得る。NMR
（CDCl3）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに対して
芳香族プロトンオルソ）、7.47（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニ
トロに対して芳香族プロトンメタ）、5.27（−NH
−）、5.20（Ｓ、CH2−NH−）、2.67（ｍ、−CH2−
SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−SH）TMSから下域
ppm中。IR（CHCl3溶液）：カルボニル−1725cm-
１。M.S.：分子イオン−256、（Ｍ−47）209にお
いて、（Ｍ−136）120において、+CH2φpNO2136
において。 参考例 17 （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−cp−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの
製造 （5R，5S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレート（51mg、0.147ミリモル）をアセトニ
トリル（３ml）中に溶解し、生成溶液を０℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン（22mg、
0.17ミリモル）をスポイトで添加し、生成溶液を
乾燥アセトニトリル（１ml）中新たに再結晶化し
たｐ−トルエンスルホン酸無水物（51mg、0.156
ミリモル）を添加する前に１分間０℃で撹拌す
る。生成溶液を０℃で１時間撹拌して（5R，6S）
ｐ−ニトロベンジル３−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートを生成
し、次いで−25℃に冷却する。 ジイソプロピルエチルアミン（80.5mg、0.624
ミリモル）をスポイトで添加し、次いでその後す
ぐに乾燥アセトニリル１ml中Ｎ−ｐ−ニトロベン
シルオキシカルボニルシステアミン（40mg、
0.156ミリモル）溶液を添加する。次いで反応混
合液を70時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチル
アセテート25mlで希釈し、塩水で洗浄しそして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去
し黄色油を生成し、シリカゲルプレート（エチル
アセテート、Pf＝0.4）上でクロマトグラフイ処
理し（5R，6S）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−
エン−７−ジオン−２−カルボキシレートを黄色
固体として生成する。m.p.167〜169℃。IR（ヌジ
ヨールムル）1773および1690cm-1；NMR
（CDCl3）δ7.54〜8.26（重複ABq、４）、δ5.40
（ABq、21、δ5.22（Ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２）、
δ3.47（ｍ）、δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。 参考例 18 チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンｐ−ニトロベンジルエステル（10mg、
0.017ミリモル）および10％Pd／Ｃ−ボルホフア
型のテトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸二
水素カリウム溶液（1.4ml）および２−プロパノ
ール（0.2ml）中の混合液を30分間パール振盪機
上40psiで水素添加する。次いで混合液を過し、
触媒を水（３×３ml）で洗浄する。合わせた液
および洗浄液をエチルアセテート−エチルエーテ
ルで抽出し次いで〜３mlに濃縮し、凍結乾燥す
る。生成白色粉末はすべての点で天然のチエナマ
イシンと一致している。 実施例１ （原料生成例） ベンジル（４−Ｓ）−アゼチジン−２−オン−
４−カルボキシレートの製造 ジベンジル（Ｓ）−アスパルテートｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（48.6ｇ、0.1モル）、ジエチルエ
ーテル（300ml）、水（100ml）および飽和水性炭
酸カリウム（50ml）の混合液を激しく振盪する。
層を分離し、水性部分をさらにエーテル（２×
100ml）で抽出する。合わせたエーテル抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
して真空下で蒸発させ、ジベンジル（Ｓ）−アス
パルテート（31.5ｇ）を水の白色液体として生じ
る。 無水ジエチルエーテル（200ml）中ジベンジル
（Ｓ）−アスパルテートを氷浴中で冷却し、窒素雰
囲気下で撹拌し一方トリメチルクロロシラン
（12.7ml、0.1モル）およびトリエチルアミン
（14.0ml、0.1モル）を２，３分にわたつて連続的
に添加する。冷却浴を除去し、混合液を室温で２
時間撹拌する。次いで混合液を窒素包囲下、半融
ガラス漏斗、真空窒素挿入口および機械的撹拌器
を備えた１の三つ口丸底フラスコに過する。
追加の無水エーテル（２×50ml）を使用してトリ
エチルアンモニウムハイドロクロライドの沈澱物
を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏斗に
置き換え、ジベンジル（4S）−Ｎ−トリメチルシ
リル−アスパルテートのエーテル液を氷浴中で
冷却し窒素雰囲気下で撹拌する一方エーテル中の
2.1Mt−ブチルマグネシウムクロライド（48ml、
0.1モル）を９分にわたつて滴加する。ゴム様沈
澱物が添加の間生成する。次いで冷却浴を除去
し、混合液を室温で一晩放置させておく。 混合液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌する一方
アスモニウムクロライド飽和2N塩酸（100ml）を
２，３分にわたつて添加する。さらに数分激しく
撹拌した後、混合液を水（100ml）およびエチル
アセテート（100ml）で希釈しそして層を分離す
る。水性部分をエチルアセテート（２×100ml）
で抽出する。合わせた有機溶液を水（100ml）、５
％水性重炭酸ナトリウム（100ml）および塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。
メチレンクロライド（100ml）−石油エーテル
（300ml）でこの物質を結晶化してアゼチジノン生
成物（8.2ｇ）をオフホワイト末として生成する。
母液を蒸発させ残渣をジエチルエーテルで結晶化
して追加の生成物（2.5ｇ）を薄黄色の生成物を
得る。二つの生成物を合わせメチレンクロライド
で再結晶してベンジル（4S）−アゼチジン−２−
オン−４−カルボキシレート（9.5ｇ）をほとん
ど無色の結晶として生成する。ｍ，p.139〜
141゜；〔α〕D＝−40.5゜（C2.0CHCl3中）；IR
（CHCl3）3425，1778，1746cm-1；1HNMR
（CDCl3）δ3.00（ddd、Ｈ−3β）、3.35（ddd、Ｈ−
3α）、4.20（dd、Ｈ−４）、5.22（Ｓ、CH2φ）、6.48
（ｍ、NH）、7.35（Ｓ、フエニル）；質量スペクト
ルｍ／e205（M+、163，91，70，43。 実施例 ２ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−〔２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリ
メチルシリルエチル〕−アゼチジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（25ml）中２−トリメ
チルシリル−１，３−ジチアン（3.78ｇ、19.69
ミリモル）溶液を０℃で窒素下撹拌し、一方ヘキ
サン（20.67ミリモル）中ｎ−ブチルリチウムを
滴加する。生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次い
で−78℃に冷却する（ドライアイス−アセトン）。
無水テトラヒドロフラン20ml中（4S）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルア
ゼチジン−２−オン（6.40ｇ、19.69ミリモル）
溶液を約５分にわたつてスポイトで徐々に添加す
る。生成溶液を−78℃で１時間撹拌し、次いで飽
和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添加して
止め、室温（22℃）に暖めておく。混合液をエチ
ルエーテル（200ml）および水（100ml）を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し塩水で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を
短いシリカゲルカラム（石油エーテル中25％エー
テル）で過し（4S）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−〔２，２−（トリメチレンジチア）
−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン6.15ｇ（80％）を白色固体として得る。
m.p.71〜73℃、NMR（CDCl3）δ3.9（1H、ｍ、Ｈ
−５）、2.2〜3.6（8H、重複ｍ）、δ2.0（2H、ｍ、
SCH2CH2CH2S）、δ0.99（9H、Ｓ±Si）、δ0.23
（15H、br.S、（CH3）2Siおよび（CH3）3Si）IR
（CHCl3）2930，2855，1723cm-1。 実施例 ３ （３，Ｒ，Ｓ，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔２，２−（トリメチレンジチア）−
２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン 無水テトラヒドロフラン（40ml）中ジイソプロ
ピルアミン（10.5ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し窒素雰囲気下で撹
拌する一方、ヘキサン（10.5ミリモル）中ｎ−ブ
チルリチウムをスポイトで徐々に添加する。15分
後、無水テトラヒドロフラン（12ml）中（4S）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２
−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリル
エチル〕−アゼチジン−２−オン（10.0ミリモル）
をスポイトで徐々に添加する。生成溶液をアセト
アルデヒド（30.0ミリモル）を添加する前に−78
℃で20分間撹拌する。さらに−78℃で10分後、反
応を飽和水性塩化アンモニウム溶液（10ml）を添
加することによつて止め、室温に暖めておく。反
応混合液をエチルアセテート（150ml）で希釈し、
2.5N塩酸溶液（50ml）および塩水（50ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内で溶
媒を除去して白色固体（4.6ｇ）を得、シリカゲ
ル（１：１、エーテル：石油エーテル）250ｇで
クロマトグラフイ処理して全重量4.185ｇ、を有
する四つの主な生成物留分を得る（96.7％）。留
分No.１−Rf＝0.62，85mg。留分No.２−Rf＝0.43，
1.96ｇ（45％）、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔2.2−（トリメチレンジチア）−２−ト
リメチルシリルエチル〕−アゼチジン−２−オン。
留分No.３−Rf＝0.34，150mg混合液。留分No.４−
Rf＝0.28，2.0ｇ（46％）、（3S，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−４−〔2.2−（トリメチレンジチア）
−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン−
２−オン。 実施例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン 段階Ａ： 無水テトラヒドロフラン（25ml）中ジイソプロ
ピルアミン（6.0ミリモル）溶液を−78℃に（ド
ライアイス−アセトン）冷却し、窒素雰囲気下で
撹拌する一方、ヘキサン中（6.0ミリモル）ｎ−
ブチルリチウムをスポイトで添加する。15分後、
無水テトラヒドロフラン（３ml）中（4S）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔2.2−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕
−アゼチジン−２−オン（3.0ミリモル）溶液を
スポイトで滴加する。生成溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いでテフロン管を通してＮ−アセチル
イミダゾール（6.0ミリモル）および無水テトラ
ヒドロフラン（25ml）の混合液に−78℃で添加す
る。生成した黄色反応混合液を−78℃で10分間撹
拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加
することによつて止める。反応混合液をエーテル
（200ml）に注ぎ入れ、2.5N塩酸溶液（50ml）、水
（50ml）および塩水で抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。真空内で溶媒を除去して黄色油を
得、シリカゲル（エーテル−石油エーテル）
（１：２）でクロマトグラフイ処理して（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチレン
ジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチ
ジン−２−オンを生成する。 段階Ｂ： トリフルオロ酢酸無水物（6.0ミリモル）を−
78℃で無水メチレンクロライド（10ml）中ジメチ
ルスルホキサイド（8.0ミリモル）溶液にスポイ
トで添加する。生成混合液を−78℃で20分間撹拌
し、その間に白色沈澱物が生成する。無水メチレ
ンクロライド（10ml）中（3RS，4R）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（RS−１−ヒド
ロキシエチル）−４−〔2.2−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル〕−アゼチジン
−２−オン（4.0ミリモル）溶液をスポイトで添
加し、生成混合液を−78℃で40分間撹拌する。ト
リエチルアミン（11.2ミリモル）をスポイトで添
加し、冷却浴を除去する。１時間後、反応混合液
をCH2Cl2（100ml）で希釈し、2.5N塩酸溶液（50
ml）、水（50ml）および塩水で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。上記の通り精製して
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチ
レンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−２−オンを生成する。NMR（CDCl3）
423（1H、BrS、Ｈ−６）、δ4.2（1H、ｍ、Ｈ−
５）、δ2.1〜3.2（6H、ｍ）、δ2.27（3H、Ｓ、CH3−
Ｃ＝０）、δ2.0（2H、ｍ、SCH2CH2CH2S）、δ0.96
（9H、Ｓ、±Si）、δ0.25（15H、br.S（CH3）2Siおよ
び（CH3）3Si）。 実施例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔2.2−（トリメチレンジチア）−２−トリメチル
シリルエチル〕アゼチジン−２−オン テトラヒドロフラン溶液中Ｋ−セレクトライド
（カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド）
（4.8ミリモル）を室温で無水エーテル（20ml）中
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−（１−オキソエチル）−４−〔2.2−（トリメチ
レンジチア）−２−トリメチルシリルエチル〕−ア
ゼチジン−２−オン（2.0ミリモル）およびヨウ
化カリウム（2.0ミリモル）混合液にスポイトで
滴加する。生成混合液を室温で2.5時間撹拌し、
次いで氷酢酸（9.6ミリモル）を添加して止める。
生成混合液をエチルアセテート（50ml）で希釈
し、セライトで過する。溶媒を真空内でで除去
し、油を得、シリカゲル（１：１、エーテル、石
油エーテル）でクロマトグラフイ処理して（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔2.2−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチ
ル〕−アゼチジン−２−オンを白色固体として得
る。NMR（CDCl3）＋D2O）δ4.23（1H、dq、Ｊ＝
7.5，７、Ｈ−８）δ3.78（1H、ddd、Ｊ＝7.5，３，
2.2、Ｈ−５）δ3.18（1H、dd、7.5，2.2、Ｈ−
６）、δ2.5〜3.0（4H、ｍ、−SCH2CH2CH2S−）
δ2.35（2H、ｍ、
【式】）、δ2.0（2H、ｍ、
SCH2CH2CH2S）δ1.33（3H、ｄ、Ｊ＝７、CH3
−）、δ0.98（9H、Ｓ、±Si）δ0.26（15H、br.S、
（CH3）2Si＋（CH3）3Si）。 実施例 ６ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（２−オキソ−２−トリメチルシリルエチル）−
アゼチジン−２−オン ５％水性メタノール（25ml）中酸化水銀（6.93
ミリモル）、塩化水銀（10.2ミリモル）および
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（2.2−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル〕−アゼチジン−２−オン（4.62ミリモル）
混合液を還流下、45分間加熱する。この時間の間
に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワイト
に変化する。混合液を冷却し、過して滓を数
回メタノールで洗浄する。合わせた液および洗
浄液を真空内で〜５mlに濃縮し、次いでエチルア
セテート（100ml）で希釈し、次いでエチルアセ
テート（100ml）で希釈し、そして飽和水性塩化
アンモニウム溶液（２×50ml）および塩水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
内で濃縮して薄黄色の油を生成する。この物質を
シリカゲル（エーテル）でクロマトグラフイ処理
し（3S，4R）−１（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（２−
オキソ−２−トリメチルシリルエチル）−アゼチ
ジン−２−オン1.38ｇ（87％）を白色固体として
生成する。m.p.82〜84℃、NMR（CDCl3−D2O）
δ3.6〜4.3（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−８）δ3.12（2H、
ABの中心のｄ、Ｊ＝18.4，8.5、
−）、δ0.98（9H、Ｓ、±Si）δ0.26（15H、br.S、
（CH3）2Si＋（CH3）3Si）。 実施例 ６ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（２−オキソ−２−トリメチルシリルエチル）−
アゼチジン−２−オン ５％水性メタノール（25ml）中酸化水銀（6.93
ミリモル）、塩化水銀（10.2ミリモル）および
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（2.2−
（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエ
チル〕−アゼチジン−２−オン（4.62ミリモル）
混合液を還流下、45分間加熱する。この時間の間
に反応混合液の色がオレンジ色からオフホワイト
に変化する。混合液を冷却し、過して滓を数
回メタノールで洗浄する。合わせた液および洗
浄液を真空内で〜５mlに濃縮し、次いでエチルア
セテート（100ml）で希釈し、次いでエチルアセ
テート（100ml）で希釈し、そして飽和水性塩化
アンモニウム溶液（２×50ml）および塩水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
内で濃縮して薄黄色の油を生成する。この物質を
シリカゲル（エーテル）でクロマトグラフイ処理
し（3S，4R）−１（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（２−
オキソ−２−トリメチルシリルエチル）−アゼチ
ジン−２−オン1.38ｇ（87％）を白色固体として
生成する。m.p.82〜84℃、NMR（CDCl3−D2O）
δ3.6〜4.3（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−８）δ3.12（2H、
ABの中心のｄ、Ｊ＝18.4，8.5、
【式】）
δ2.7（1H、dd、Ｊ＝7.5，２、Ｈ−６）、δ1.27
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH3−）δ0.99（9H、Ｓ、±
Si）、δ0.3（15H、br.S、（CH3）3Siおよび
（CH3）2Si）。I.R.（CHCl3）3450，2930，2855，
1737，1635cm-1。 参考例 19 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カ
ルボキシメチル−アゼチジン−２−オン ｍ−クロロ過安息香酸（1.00ミリモル）をクロ
ロホルム（４ml）中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔２−オキソ−２−トリメチルシリ
ルエチル）−アゼチジン−２−オン（1.00ミリモ
ル）溶液に添加する。生成溶液を還流下４時間間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル（メチレンクロライド中２％氷
酢酸）でクロマトグラフイ処理する。（3S、4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン238mg（83％）を無色
の固体として単離する。Rf＝0.25、NMR（CDCl3
およびD2O）δ3.6〜4.3（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−
８）、δ2.98（1H、dd、Ｊ＝７、2.1H−６）、δ2.7
（2H、ABq−CH2CO2Hのｄ）、δ1.29（3H、ｄ、
Ｊ＝６、CH3−）δ0.95（9H、Ｓ、Si±）、δ0.25
（6H、Ｓ、（CH3）2−Si）。 参考例 20 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オン １，１−カルボニルジイミダゾール（1.10ミリ
モル）を室温で無水テトラヒドロフラン（５ml）
中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カル
ボキシメチル−アゼチジン−２−オン（1.0ミリ
モル）溶液に一部分で添加する。生成溶液を室温
で６時間撹拌する。二番目のフラスコにマグネシ
ウムエチラート（５ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン（25ml）中マロン酸のモノ−ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（10ミリモル）溶液に一部分で
添加する。生成混合液を１時間撹拌し、次いでテ
トラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様残渣
をエーテルと研和し、オフホワイト固体としてマ
グネシウム塩を生成する。次いでこのマグネシウ
ム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに添加
し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次いで
反応混合液をエーテル50mlに注ぎ入れ、0.5N塩
酸溶液（20ml）、水（20ml）、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液（20ml）、塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空内で除去して油を生成
し、シリカゲル（エーテル）でクロマトグラフイ
処理して（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オン
を生成する。NMR（CDCl3−H2O）δ8.24，8.10，
7.52，7.38（2H、AB、芳香族）、δ5.26（2H、Ｓ、
−CH2−Ar）、δ3.5〜4.2（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−
８）、δ2.6−3.3（3H、ｍ、Ｈ−６、
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、CH3−）δ0.99（9H、Ｓ、±
Si）、δ0.3（15H、br.S、（CH3）3Siおよび
（CH3）2Si）。I.R.（CHCl3）3450，2930，2855，
1737，1635cm-1。 参考例 19 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カ
ルボキシメチル−アゼチジン−２−オン ｍ−クロロ過安息香酸（1.00ミリモル）をクロ
ロホルム（４ml）中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔２−オキソ−２−トリメチルシリ
ルエチル）−アゼチジン−２−オン（1.00ミリモ
ル）溶液に添加する。生成溶液を還流下４時間間
加熱し、次いで冷却して真空内で濃縮し、そして
残渣をシリカゲル（メチレンクロライド中２％氷
酢酸）でクロマトグラフイ処理する。（3S、4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン238mg（83％）を無色
の固体として単離する。Rf＝0.25、NMR（CDCl3
およびD2O）δ3.6〜4.3（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−
８）、δ2.98（1H、dd、Ｊ＝７、2.1H−６）、δ2.7
（2H、ABq−CH2CO2Hのｄ）、δ1.29（3H、ｄ、
Ｊ＝６、CH3−）δ0.95（9H、Ｓ、Si±）、δ0.25
（6H、Ｓ、（CH3）2−Si）。 参考例 20 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オン １，１−カルボニルジイミダゾール（1.10ミリ
モル）を室温で無水テトラヒドロフラン（５ml）
中（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カル
ボキシメチル−アゼチジン−２−オン（1.0ミリ
モル）溶液に一部分で添加する。生成溶液を室温
で６時間撹拌する。二番目のフラスコにマグネシ
ウムエチラート（５ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン（25ml）中マロン酸のモノ−ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（10ミリモル）溶液に一部分で
添加する。生成混合液を１時間撹拌し、次いでテ
トラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様残渣
をエーテルと研和し、オフホワイト固体としてマ
グネシウム塩を生成する。次いでこのマグネシウ
ム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに添加
し、生成混合液を室温で18時間撹拌する。次いで
反応混合液をエーテル50mlに注ぎ入れ、0.5N塩
酸溶液（20ml）、水（20ml）、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液（20ml）、塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空内で除去して油を生成
し、シリカゲル（エーテル）でクロマトグラフイ
処理して（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オン
を生成する。NMR（CDCl3−H2O）δ8.24，8.10，
7.52，7.38（2H、AB、芳香族）、δ5.26（2H、Ｓ、
−CH2−Ar）、δ3.5〜4.2（2H、ｍ、Ｈ−５、Ｈ−
８）、δ2.6−3.3（3H、ｍ、Ｈ−６、
【式】）、δ1.3（3H、ｄ、Ｊ＝6.6、CH3
−）δ0.98（9H、Ｓ、±Si−）δ0.25（6H、Ｓ、
（CH3）2Si〓）。 参考例 21 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−
２−オン ９：１（VN）メタノール−水20ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプ
ロピル）−アゼチジン−２−オン（1.0ミリモル）
溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.34ml）を添加
し、生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート（25ml）で希釈し、水（10ml）お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−ア
ゼチジン−２−オンを生成する。
（CH3）2Si〓）。 参考例 21 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−
２−オン ９：１（VN）メタノール−水20ml中（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプ
ロピル）−アゼチジン−２−オン（1.0ミリモル）
溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.34ml）を添加
し、生成溶液を０℃で15分間撹拌し、次いで室温
に暖めておく。室温で2.5時間後反応混合液をエ
チルアセテート（25ml）で希釈し、水（10ml）お
よび塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空内で濃縮して（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−４−（３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−ア
ゼチジン−２−オンを生成する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ＹはＯ、又はSR2とSR3（R2とR3は１
〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル、メトキシベンジルまたはトリチル
からそれぞれ選択されるか、又はR2とR3で（−
CH2）−3を形成する。）であり、ＺはＨ、
【式】又は【式】であり、R′は３ 〜12個の炭素原子を有するトリ低級アルキルシリ
ルであり、そしてR8は１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキル又はフエニルである。〕で表わ
される化合物。 ２ R8が１〜３個の炭素原子を有するアルキル
又はフエニルであり、そしてR2とR3が（−CH2）−3
または、それぞれが１〜３個の炭素原子を有する
アルキルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5984479A | 1979-07-23 | 1979-07-23 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1177866A Division JPH02160763A (ja) | 1979-07-23 | 1989-07-10 | チエナマイシン中間体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5620571A JPS5620571A (en) | 1981-02-26 |
| JPH0223558B2 true JPH0223558B2 (ja) | 1990-05-24 |
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ID=22025641
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10106380A Granted JPS5620571A (en) | 1979-07-23 | 1980-07-23 | Manufacture of thienamycin and intermediate thereof |
| JP63207476A Granted JPS6479147A (en) | 1979-07-23 | 1988-08-23 | Intermediate for synthesis of thienamycin |
| JP1177866A Granted JPH02160763A (ja) | 1979-07-23 | 1989-07-10 | チエナマイシン中間体およびその製造方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63207476A Granted JPS6479147A (en) | 1979-07-23 | 1988-08-23 | Intermediate for synthesis of thienamycin |
| JP1177866A Granted JPH02160763A (ja) | 1979-07-23 | 1989-07-10 | チエナマイシン中間体およびその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0026816B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5620571A (ja) |
| AT (1) | ATE7690T1 (ja) |
| DE (1) | DE3068029D1 (ja) |
| DK (1) | DK314380A (ja) |
| ES (1) | ES493599A0 (ja) |
| GR (1) | GR69337B (ja) |
| IE (1) | IE50070B1 (ja) |
| PT (1) | PT71553B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| EP0073451B1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
| HU185081B (en) * | 1981-12-30 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives |
| HU184495B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new azetidinone-acetic acids |
| HU184496B (en) * | 1981-12-30 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives |
| JPS58167566A (ja) * | 1982-03-27 | 1983-10-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法 |
| HU190404B (en) * | 1982-07-30 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid |
| HU187424B (en) * | 1982-11-05 | 1986-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids |
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