JPH02160763A - チエナマイシン中間体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の抗生物質チェナマイシン（Ｉ）の全合成
に関するものである。

Ｌ−アスパラギン酸から出発して、合成は中間体■、■
、■を経て立体選択経路で進行する。

■ （式中又は通常の残基である。Ｒは水素、通常の容易に
除去できる保護基または塩カチオンである。） 本発明はまた中間体Ｖ： （式中Ｒは保護基である。） を経て■を製造する方法に関するものである。

本発明の方法は通常法の反応図式によって要約すること
ができる。

一員人−１− ＮＨ，。

ａ Ｎ ２［」− 〇■ ｊ」Σ ｎ■ ■ 上記図式におけるＬ−アスパラギン酸１は公知の操作に
従ってエステル化される。典型的にはベンゼン、トリエ
ン、クロロホルムなどのような溶媒中、Ｌをベンジルア
ルコール。

メタノール、エタノール、イソプロパツールなどのよう
なエステル化剤でｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣＱ、Ｈ
Ｂｒなどの存在下、０〜１１０℃の温度で１〜２４時間
処理して所望の生成物を得、それ故カルボキシル作用の
保護を達成する。エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのよう
な溶媒中生成化合物−？工をトリメチルクロロシランで
処理し、次いでＥｔＭｇＢｒ、Ｍ　ａ　Ｍ　ｇ　Ｉ　、
φＭｇＢ　ｒ、　ｔ−ＢｕＭｇＣＱなどで一４０〜５０
℃の温度で１〜７２時間処理してアゼチジノン立を生成
する。ＮａＢＨ４などのような還元剤でメタノール、エ
タノール、イソプロパツールなどのような溶媒中、−１
０〜４０℃の温度で１〜６時間化合物−β−を還元して
土を生成する。（ここでの目的に対して記号：Ｅｔ、Ｍ
ｅ、φ、ｉｐｒおよびｔ−Ｂｕはそれぞれエチル、メチ
ル、フェニル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを表わす
、） メチレンクロライド、ＣＨＣＱ、などのような溶媒中土
をＥ　ｔ３Ｎ、　ｉ　Ｐ　ｒ、ＮＥ　ｔなどのような塩
基の存在下、メタンスルホニルクロライド、メタンスル
ホン酸無水物などで処理して次いでアセトン中化学量論
から５倍過剰量のヨウ化ナトリウムで処理して±ｌを経
て旦を生成する。

変移５４６は具体的にはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、イソ
プロピルジメチルシリルのようなトリオルガノシリル基
または具体的には３，４−ジメトキシベンジルであるこ
とができる保護基Ｒ１を確立する。シリル保護が好まし
く、典型的にはＲ１はジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルフォスフオルアミド、テトラヒド
ロフランなどのような溶媒中−塁−をｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、
トリフェニルクロロシランなどのようなシリル化剤でト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはイ
ミダゾールのような塩基の存在下、−２０〜２５℃の温
度で０．５〜２４時間処理することによって定められる
。

変移且→−７−はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中且を一１００
〜０℃の温度で　０．５〜４時間、一般に次の構造： （式中Ｍは具体的にはリチウム、カリウム、銅またはマ
グネシウムのような金属カチオンである。Ｒｍ、　Ｒ３
およびＲ４は具体的にはメチル、エチル、ベンジル、メ
トキシベンジル、トリチルおよびフェニルのようなアル
キル、アリールまたはアラルキルから選択されたもので
ある。） によって表わされるカルバニオンで処理することによっ
て完了する。

典型的にはカルバニオン試薬は基質６の添加に先立って
トリオルガノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）などのような強塩基で処理して製
造される。

アルキル化−ツー→旦はテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルフォスフオ
ルアミドのような溶媒中ユを−１００〜−２０℃の温度
でリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、リチウム２，２，６，６−チトラメチル
ピペリダイド、水化カリウムなどのような強塩基で処理
し、次いで当量乃至１０倍過剰量のアセトアルデヒドが
添加して達成される。この反応は異性体の混合物を生じ
。

所望のトランス−Ｒ形は通常、クロマトグラフィーまた
は結晶法によって分離される。

変移８−４９はメタノール、エタノール、インプロパツ
ール、水などのような溶媒中−β−を０〜８０℃の温度
で塩化水銀、銀テトラフルオロボレート、タリウムトリ
ニトレートなどのようなルイス酸で処理して完了する。

Ｒ５の評価は反応中に用いられたアルコールの同定によ
って定められる。

変移９−４１０はヒドロキシル保護基Ｒ２を確立する。

最も好適な保護基Ｒ２は　ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリルなど
のようなトリオルガノシリル基である。典型的にはシリ
ル化は−ｐ−をジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、テトラヒドロフランなどのような溶媒中、−２０〜８
０℃の温度で０．５〜２４時間相当するトリオルガノシ
リルクロリドで処理することによって完了する。

還元１乱→１１はトルエン、メチレンクロライド、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのような溶媒中
１０をジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイド
ライドなどのような還元剤で−１００〜−４０℃の温度
で１〜１０時間処理することによって完了する。

付加１ｌ−）１２はテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中、−１００
〜０℃の温度で１５分から２時間ＬｉＣＨ，ＣＯ，Ｒ”
　（式中Ｒ６はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，
４−ジメトキシベンジルなどである。この試薬は典型的
には適当なＲ＠アセテートをＬＤＡ、リチウムへキサメ
チルジシラザイド、リチウム２．２，６，６−チトラメ
チルピペライドなどのような強塩基で処理してその位置
のままで生じる。）の存在下で処理することによって完
了する。

希望するならば、さらに容易に除去できるカルボキシル
保護基を通常、最初に定めた基をカルボキシル保護基Ｒ
１で置き換えることができる。この変換上主→工１→よ
±はよ裟を選択的に脱閉塞して水素添加または加水分解
によって↓Ｊ４生成することによって完了する。典型的
には反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水などのような溶媒中１２を１〜４気
圧の水素添加圧下、木炭上のＰｄ、Ｐｄ　（ＯＨＬなど
のような触媒の存在下で０．１〜１０時間処理すること
によって完了する。１３中間体（Ｍは具体的にはＨ，Ｎ
ａ、ＫまたはＥｔ、ＮＨ。

のようなアンモニウムであることができる。）は単離す
る必要はない、中間体１４はジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、ヘキサメチルフォスフオルアミドのよう
な溶媒中、０〜５０℃の温度で０．５〜１８時間アラル
キルハライドのようなＲ７を得るために適合される選択
された試薬で処理した際に水素添加混合物から得られる
。Ｒ７は典型的には具体的にｐ−ニトロベンジルまたは
０−ニトロベンジルのようなアラルキル基である。

酸化１４→１５はメチレンクロライド、アセトニトリル
などのような溶媒中１４をジピリジンクロミウム（ＶＩ
）オキサイド、３，５−ジメチルピラゾールクロミウム
（ＶＩ）オキサイド、ピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、トリフルオロ酢酸無水物−
ジメチルスルホキサイド、酢酸無水物−ジメチルスルホ
キサイドなどのような酸化系で一７８〜２５℃の温度で
５分から８時間処理することによって完了する。

保護基Ｒ１およびＲ”（１５→１６）の除去はメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のような溶媒中、塩酸。

硫酸、酢酸などのような酸の存在下、０〜１００℃の温
度下、２〜１８時間上時間上杵水性加水分解によって完
了する。

ジアゾ化合物ＬＬはＣＨ，ＣＮ、ＣＨ，ＣＱ、。

ＴＨＦなどのような溶媒中１旦をｐ−カルボキシベンゼ
ンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタ
ンスルホニルアジドなどのようなアジドでトリエチルア
ミン、ピリジン、（ｃａＨｓ）ａＮＨなとのような塩基
の存在下、０〜２５℃で１〜５０時間処理することによ
って１６から製造される。

環化（１７→上旦）はビス（アセチルアセトナート）Ｃ
ｕ　　（ＩＩ）［Ｃｕ　　（ａｅａｃ）ａｌ、Ｃｕ５Ｏ
いＣＱ末、Ｒｈ　（ＯＡｃ）ｚ　またはＰｄ（ＯＡｃ）
ｉのような触媒の存在下、５０〜１１０℃の温度で１〜
５時間ベンゼン、トルエン、ＴＨＦなとのような溶媒中
上ユを処理することによって完了する。他方、環化は０
〜２５℃の温度で０．５〜２時間、ベンゼン。

ＣＣＱいジエチルエーテルなどのような溶媒中バイレッ
クスフィルター（３００ｎ−より大なる波長）を通して
１７を照射することによって完了することができる。〔
“ＯＡｃ”；アセテート］ 残基Ｘの設置（１見→よｌ）はケトエステル１８＆ｐ−
トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフェニルスルホ
ン酸ｆｆ＆水物、２．４゜６−ドリイソプロビルフエニ
ルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トルエ
ンスルホニルクロライド、ｐ−ブロモフェニルスルホニ
ルクロライドなどのようなアシル化剤Ｒ”Ｘ（式中又は
トルエンスルホニルオキシ。

ｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシのよう
な対応する残基および通常の操作で得られそして技術的
によく知られている他の残基である。）でアシル化する
ことによって完了する。典型的には残基Ｘを得る上記の
アシル化はメチレンクロライド、アセトントリルまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−
ピリジンなどのような塩基の存在下−２０〜４０℃の温
度で０．５〜５時間行なわれる。

中間体１且の残基Ｘはまたハロゲンであることができる
。ハロゲン残基は１且をジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンな
どのような塩基の存在下ＣＨ，Ｃ１１，，ＣＨ，ＣＮ、
ＴＨＦなどのような溶媒中、φ、ＰＣＱ、、φ、ＰＢｒ
、、（φＯ）、ＰＢｒ、、オキサリルクロライドなどの
ようなハロゲン化剤で処理することによって得られる。

［φ＝フェニル］反応１９→２０はジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニト
リル、ヘキサメチルフォスフオルアミドなどのような溶
媒中、約当量から過剰量までのメルカプタン試薬Ｈ５Ｃ
Ｈ，ＣＨ，ＮＨＲ”　　・（式中Ｒｓは水素またはｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジル
オキシカルボニルなどのような容易に除去できるＮ−保
護基である。）の存在下、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下
、−４０〜２５℃の温度で１〜７２時間１９を処理する
ことによって完了する。

メルカプタン試薬Ｈ８ＣＨ，ＣＨ，ＮＨＲ”は典型的に
は所望の酸塩化物の存在下１重炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウムなどのような塩基の存在下、水性ジエチルエ
ーテル、水性ジオキサン、水性アセトンなどのような溶
媒中Ｏ〜２５℃の温度で０．５〜４時間アミノエチルメ
ルカプタンを処理することによって製造される。

最終脱閉塞段ＷＩ２０−＋Ｉは加水分解または水素添加
のような通常の操作によって完了する。典型的にはジオ
キサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−水性リ
ン酸水素＝カリウムーイソプロパツールなどのような溶
媒中２０を１〜４気圧の水素圧下、木炭上のパラジウム
、水酸化パラジウムなどのような水素添加触媒の存在下
、０〜５０℃の温度で０．５〜４時間処理して工を生成
する。

上記で論じたヒドロキシエチル側鎖の導入のためのアル
ドール反応−ツー→旦において図式は直接異性体の混合
物（トランス−Ｒ、トランス−８およびシスＲ）を得る
ように進行し、それから所望のトランス−Ｒ異性体をク
ロマトグラフィーでまたは結晶法によって分離すること
ができる。直接でないアルドール反応図式は立体選択的
に所望のトランス−Ｒ異性体を次の図式に従って提供す
る。

図式■ 一β− 式中記号のすべては前に定義した通りである。

上記の反応図式において段階Ａは上記に記載した０段階
Ｂの直接アセチル化はユを具体的にはテトロヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンのような
溶媒中。

リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、リチウム　２，２，６゜６−チトラメチル
ピベリダイドのような塩基またはそれ以上の当量でＮ−
アセチルイミダゾールなどのようなアシル化剤で処理す
ることによって完了する。アシル化剤にニブラス塩基混
合物の添加が好ましい。

段階Ｃの酸化はメチレンクロライド、アセトニトリルな
どのような溶媒中、−７８〜２５℃の温度で５〜５時間
ジピリジンクシクウム（ＶＩ）オキサイド、トリプルオ
ロ酢酸無水物−ジメチルスルホキサイド−トリエチルア
ミン、ピリジニウムジクロメート、酢酸無水物−ジメチ
ルスルホキサイドのような酸化剤で完了する。

段階りの還元はケトンにカリウムトリ（ｓｅｅ−ブチル
）ボロハイドライド、リチウムトリ（ｓｅｅ−ブチル）
ボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナト
リウムトリス（メトキシエトキシ）アルミニウムハイド
ライド。

リチウムアルミニウムハイドライドなどのような還元剤
とジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンな
どのような溶媒中−２０〜２５℃の温度で接触させるこ
とによって完了する０反応は普通ヨウ化カリウム、臭化
マグネシウムなどのような添加される複合塩の存在下で
行なわれることができる。

上記図式１に関して本発明は次の図式に従って６−１６
に進行するための方法および方法に沿って得られる有用
な中間体に関するものである。

図式　■ 図式■において記号はすべて前に定義した通りである。

しかしながらさらにＲ３およびＲ３は　（ｃＨｉ）−の
ような橋状ラジカルで継ぐことができる。ラジカルＲ１
がこの図式に新しく出てくるそして好適にはメチルエチ
ルのような低級アルキルまたはフェニルのようなアリー
ルから選択される。

変移６ｎ２１はカルバニオンが一般的に次の構造で表わ
される以外は変移（３→ユ（図式りに類似の方法で完了
する。

式中Ｍを包含する記号はすべて上記で定義した通りであ
る。

中間体共は７→ｉ（図式■）に正確に類似の方法で２２
に直接進行することができるあるいは２２ａを経る遠回
りの経路を選ぶことができる。変移左上→２２　ａ　−
４２２１を図：ｉユｌ−ｕ　８　（図式■）に正確に類
似の方法で行われる。

変移２２→２３は図式■の段階旦→−ｐ−に正確に類似
の方法で行なわれる。

酸化２３−４２４はクロロホルム、カルボンテトラクロ
ライド、クロロベンゼンなどのような溶媒中２５〜１３
０℃の温度で０．５〜２４時間ｍ−クロロ過安息香酸、
過酢酸、過酸化水素、パートリフルオロシセティックア
シド（ｐｅｒｔｒｉｆｌｕｏｒｏｃｉｃａｔｉｃ　ａｃ
ｉｄ）などのような酸化剤の１．０〜５．０倍過剰量で
好適に達成される。

付加２４→叉旦は−２４−をテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのような溶媒中１０〜５０℃の温度で
１，１′−カルボニルジイミダゾールなどで処理し１次
に、１．１〜３．０当量（７）（Ｒ７０，ＣＣＨ，Ｃｏ
、）２Ｍｇなどを一１０〜５０℃の温度で１〜４８時間
付加することによって完了する。

１乱を生成する主旦の脱閉塞は脱閉塞旦→↓且（図式７
）に正確に記載された通りに完了する。残りの合成は１
６で拾い上げる上記（図式１）に正確に記載した通り完
了する。

前述の図工および■（図式Ｉおよび■）によって記載さ
れた合成および−１６からチェナマイシンまでの段階は
同時係属中の一般に譲渡される米国特許出願番号第３４
，０５２号（出願日１９７９年４月２７日）に記載され
フレイムされている。この出願は引用によってここに取
り入れられる。

前述のチェナマイシンの全合成に対する上記図式反応図
解の記述において正確な反応助変数の選択にかなり範囲
があることは理解されるべきである。この範囲およびそ
の幅の示唆は一般に列挙の相当溶媒系、温度範囲、保護
基および包含される試薬の同定範囲によって示される。

さらに示された順序で異なる段階からなる合成図の説明
は必要な要件としてよりも多くは説明の都合上であるこ
とは理解されるべきである。というのは機械的に分析さ
れる図は合成の統一された図を表わし実際の実施におい
て特定の段階は合成の進行と実質的に変えることなく反
対の順序で併合されたり、同時に行なわれたりあるいは
作用されることができることは認められるのである。

次の実施例は全合成の正確な図を列挙する。

この詳説の目的は全合成をさらに具体的に説明すること
であり、限定を課すことではないことは理解されるべき
である。

１０００＋Ｑの分液漏斗にジベンジル（旦）−アスパル
テートｐ−トルエンスルホン酸塩（４８，６ｇ、０．１
モル）、水冷ジエチルエーテル（３０Ｃ）ｍＱ）、氷冷
水（１００ｍＱ）および水冷飽和水性炭酸カリウム（５
０ｍＱ）を添加する。混合液を激しく分離して振盪し、
相を分離する。水性部をさらに冷ジエチルエーテル（２
Ｘ１００ｍＭ）で抽出する。結合したエーテル溶液を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下で蒸発さ
せジベンジル（旦）−アスパルテート（３１，４ｇ、　
０．１モル）を無色の液体として生成する。無水ジエチ
ルエーテル（２００ｍＱ）中のジベンジル（旦）−アス
パルテートを窒素雰囲気下で水浴中で冷却する。トリメ
チルクロロシラン（１２，７＋ａＱ　、　０．１モル）
を撹拌溶液に添加し白色沈殿物を得る。次いでトリエチ
ルアミン（１４，０＋Ｑ、０．１モル）を混合物に添加
する。冷却浴を除去し混合液を室温で（２２〜２５℃）
２時間撹拌する。次いで混合液を半融ガラス漏斗、磁気
撹拌および真空−窒素挿入口の付いた１、ＯＱ　三つ口
丸底フラスコに直接を濾過する。この操作を空中の湿気
を排除するよう気をつけて一面窒素下実施される、半融
ガラス漏斗を栓に置き換え、エーテルを撹拌しながら真
空下で蒸発させジベンジル（Ｓ）−Ｎ−トリメチルシリ
ルアスパルテート（３５−５ｇｅ　Ｏ，０９２モル）を
わずかにかすんだ油として生成する。

無水ジエチルエーテル（２５０ｍｍ）をシリル誘導体を
含有するフラスコに添加し磁気撹拌器を機械的撹拌器に
置き換える。生成溶液を窒素雰囲気上水浴冷却しながら
撹拌する。エーテルエチルマグネシウムブロマイド（２
，９４Ｍ溶液３４ｍｍ、０．１モル）を４０分にわたっ
て滴加しクリーム色のかきまぜられる沈殿物を得る。冷
却浴を除去し混合物を室温で撹拌する。１．５時間後、
粘性ゴムを生成する。混合物を室温で一晩放置させる０
次いで混合物を氷−メタノール洛中で冷却し、一方、ア
ンモニウムクロライド飽和２Ｎ塩酸（１００ｉ１）を撹
拌しながらゆっくりと撹拌する。生成混合液をエチルア
セテート（１００ｍｍ）および水（１００ｍｍ）で希釈
し層を分離する。水性部をさらにエチルアセテート（３
Ｘ１００ｍｍ）で抽出する。結合した有機溶液を水（２
００＋Ｒ）、５％水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ
ｍ）、水（１００ｍｍ）および塩水で洗浄も、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しチ過する。真空上溶媒を蒸発させ微細
な顆粒沈殿物が散在したオレンジ色の油を得る（２５．
３ｇ）、この物質を温クロロホルム（７５ｍＡ）中に溶
解し１石油エーテル（１２５ｍｍ）で希釈し１種を入れ
、引きかいてそして水浴中で冷却する。沈殿物を収集し
。

石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥しベンジル（且）
−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート（３，
８５ｇ）をオフホワイトの固体として得る　ｍ、ｐ、１
３６〜１３９℃。

母液および洗浄液を合わせ、石油エーテルで５００　ｍ
　ｍに希釈し、結晶化し数日間冷却装置中に置く、生成
沈殿物を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥
し、追加の生成物（０，８２ｇ）を薄黄色の結晶を得る
。クロロホルム−石油エーテルから試料の再結晶は小さ
な白色片として得る。ｍ、ｐ、１４１〜１４３’　、　
１．αｌｂ＝　　４３．４°（Ｃ３，２７５ＣＨＣＱ、
中）、ＩＲ（ＣＨＣＱ、）３４２５゜１７７８．１７４
６ｃｍ−’、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）　δ　３．００
　（ｄｄｄ、ｌ、Ｊ＝１．９，３．２．および１４．６
Ｈｚ、Ｈ−３８）、δ３．３５　（ｄｄｄ、ｌ、Ｊ＝１
．５゜５．４および１４．６Ｈｚ、Ｈ−３ｂ）＝　６４
．２０　（ｄｄ、ｌ、Ｊ＝３．２および５．４Ｈｚ、Ｈ
４）ｅ　　δ　５．２２　　（Ｓ、２゜ＯＣＨ，Ｐｈ）
、δ　６．４８　（ｍ、ｌ、ＮＨ）。

７．３８　（Ｓ、５．フェニル）、質量スペクトルｍ／
ｅ　２０５　　（Ｍ＋）、１６３，９１，７０゜光−近
　　Ｃ１□Ｈ１，Ｎ　Ｏ，に対する計算値：　Ｃ，６４
，３８，Ｈ，５，４０，Ｎ、　６．８３測定値：　Ｃ，
６４，１０，Ｈ，５，７０，Ｎ、　６．７７星■−旦 ２−オン ナトリウムボロハイドライド（３，６９ｇ。

９７．５ミリモル）を　０℃で無水アルコール３００ｍ
Ｑ中ベンジル４（且）−アゼチジン−２−オン−４−カ
ルボキシレート（２０，０ｇｅ９７−５　　ミリモル）
の懸濁液に一部分で添加する０次いで混合液を内部温度
Ｌ３０’Ｃを保つようにして継続的に冷却しながらゆっ
くりと暖める。２時間撹拌した後、氷酢酸（２３，４ｇ
、３９０ミリモル）を添加し、反応混合液を真空下で濃
縮する。残渣をシリカゲル２５０　ｇ　（４：　ｌ　＊
クロロホルム：メタノール）でクロマトグラフィ処理し
て４（ｉ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン９
．６２．（９８％）を白色固体を生成する。

ｍ、ｐ、５１〜５３℃、［ｃｃｌｏ＝＋６８．０″′（
Ｃｍ２．６７６ＣＨＣＱ３中）、ＩＲ（ＣＨＣＡ、）３
４１０．１７６５．　　Ｃｍ”’、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ２．）　　５７．０７　　（ＬＨ，ｂ　ｒ、Ｓ。

Ｎ旦）、６４．０５　（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ、Ｏ旦）。

６３．７７　（２Ｈ，ｍＨ４，Ｈ−５ａ　　またはｂ）
、　５３．５８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１゜６、Ｈ−
５ａまたはｂ）、６２．９７　（ＬＨ。

ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５，４．ＩＳ、１．３．Ｈ３ｂ）。

６２．７　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ　　＝　　１４．５
゜Ｈ３ａ）、質量スペクトルｍ／ｅ１０１（Ｍ＋）、８
３゜ メタンスルホニルクロライド（１１，４６ｇ。

１００ミリモル）を０℃で乾燥メチレン１ＳｍＱ中４　
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（
１０，１ｇ、１００ミリモル）および　トリエチルアミ
ン（１０，１ｇ。

１００ミリモル）溶液にスポイトによって滴加する。（
最初にアルコールを溶解するために暖めることが必要で
ある。次いで生成溶液を他の試薬を添加する前に０℃に
冷却する。）生成溶液を０℃で１時間撹拌し、その間に
大部分の沈殿物が製造される。この時間の終りに反応混
合液をも濾過し、ｉ炉液を真空下で濃縮する。二つの固
体を合わせクロロホルム５００　ｍ　Ｑで処理する。生
成混合液をミ濾過し、実質的に純粋な４　（Ｓ）−４−
メタンスルホニルオキシメチルアゼチン−２−オンを白
色固体として生成する。トリエチルアミンハイドロクロ
ライドのほとんどを含有する伊液を真空下で濃縮しシリ
カゲル２００ｇで（４：１　クロロホルム：メタノール
）をクロマトグラフし追加量のメシレートを生成する。

この物質を前に得られたものと合わせクロロホルムで再
結晶し、４　（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチ
ルアゼチジン−２−オン１５．５７ｇ　（８７％）を無
色の針状を生成する。ｍ、ｐ、１０９．５〜１１０．５
℃、［α］０＝＋２５．８°（Ｃｍ１．０２５Ｈ，Ｏ中
）ＮＭＲ（Ｄ２０）δ４．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１
．２゜３．０．Ｈ−５ａまたはｂ）、６４．４３（ＬＨ
。

ｄｄ、Ｊ＝１１．２，６．Ｈ−５ａまたはｂ）。

δ４．１２（ＩＨ，ｍ、Ｈ４）δ３．２６　（３Ｈ。

Ｊ＝１５，４．５．Ｈ３６）、δ２．８８（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１５，２．５．Ｈ３ａ）；質量スペクトルｍ
／ａ１７９　　（Ｍ＋）　　、１３６分　析： 計算値：　Ｃ３３，５１，奮（５，０６，Ｎ　７．８２
．　Ｓ　１７，８９測定値：　Ｃ３３，５４，Ｈ５，０
ｇ、　Ｎ　７．７２．　Ｓ　Ｉ７．９３孜−薩一仄 〇 一オン アセトン１３０ｍＭ中４　（Ｓ）−４−メタンスルホニ
ルオキシアゼチジン−２−オン（１１，８ｇ、６５．９
ミリモル）および粉末化したヨウ化ナトリウム（１９，
８ｇ、１３２ミリモル）の混合液を６時間還流で加熱す
る。

生成反応混合液を真空内で濃縮し、クロロホルム２００
ｍＡで処理してｔｐ過する。ｆ液を水２Ｘ５０ｍ！ｌで
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を」過し、
真空内で濃縮しシリカゲル２５０ｇ　（エチルアセテー
ト）でクロマトグラフィ処理して４　（Ｓ）−４−ヨー
ドメチル−アゼチジン−２−オン１１．９４ｇ（８６％
）を白色固体として生成する。この物質をエーテル−石
油エーテルで再結晶して白色結晶を生成する。ｍ＠ｐ、
９１〜９２℃［α］ｏ＝−２３．７＠（Ｃ＝１．３５４
　　ＣＨＣＱ。

中）、ＩＲ（ＣＨＣＱ３）３４５０．１７６５ｃ　ｍ−
”−Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＨＣｊ１３）　δ　６．１３（ｂ
ｒｓ、Ｎ−旦）、６３．９４　（ｍ、ＬＨ。

ＨＣ）、６３．３６　（ｍ、２Ｈ，ＨｄおよびａＬ　δ
３．１６　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．９゜５．４ｇ　
２．３．ＨａＬ　δ２．７２（ｄ、ｄ、ｄ。

ＩＨ，Ｊ−１４，９，２，１，２，Ｈｂ）質量スペクト
ル　ｍ／ａ　２１１　（Ｍ”）、１６８゜１４２．１２
７，８４゜ 之立ｌ遺 ／＼ ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７，５１ｇ、４９．
８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｆ
ｌ）中（４Ｓ）　−４−ヨードメチル−アゼチジン−２
−オン（１０，０ｇ。

４７．４ミリモル）および　トリエチルアミン（５，０
４ｇ、４９．８ミリモル）の水冷撹拌溶液に一部分で添
加する。大部分の白色沈殿物がほとんどすぐに生成する
。反応混合物を０〜５°で１時間撹拌し１次いで室温に
暖めておく、はとんどの溶媒が真空内で除去し、残液が
得られジエチルエーテル（２５０ｍＱ）および水で分配
される。エーテル粗を　２．５Ｎ塩酸（５０ｍＱ）、水
（３ｘ５０ｍＡ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、チ過して真空下で蒸発させ（４Ｓ）−１−
（１−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチル−ア
ゼチジン−２−オン（１５，１ｇ）を白色固体として生
成する６石油エーテル−エチルエーテルで再結晶して無
色のプレートとして生成物を得る。ｍ、ｐ、７１〜７２
’。

ＮＭＲＣＣＤＣＱ３）、δ　３　、８　（ｒｎ　ｖ　Ｑ
　）　＊δ　２．６〜３．６　（ＡＢの２つの重なった
ｄ。

４）δ　１，０　（Ｓ、９）、δＱ、３　（Ｓ、６）。

６０．２５　（Ｓ、６）。

エチル　アゼチジン−２−オンの　′ ／＼ ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液１９，４ｍ
ｆｌ、４８．５ミリモル）を−７８℃で新たに蒸留した
ＴＨＦ１５０ｍＱ中トリ（メチルチオ）メタン（７，４
７ｇ、　４°８．５ミリモル）溶液にスポイトで徐々に
添加する。

生成溶液をＴ　ＨＦ　５０　ｍ　Ｑ中（４Ｓ）−１−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチル
アゼチジン−２−オン（１５，０ｇ。

４６．１５　　ミリモル）溶液を添加する前に一７８℃
で３０分間撹拌する。この溶液を一７８℃で３０分間撹
拌し次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液の添加によっ
て止める０反応混合液を室温に暖め次いでエーテル（２
５０ｍｊｌ）に注ぎ、水（２ｘｌＯＯｍＭ）、塩水（１
００ｍｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真
空内での溶媒の除去はオイルを得、石油エーテルで結晶
して（４５）−１−’（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２，２゜２−トリ（メチルチオ）エチル）アゼチ
ジン−２−オン１３．３ｇ　（８２％）を無色の角柱と
して得る。ｍ、ｐ、６１〜６２℃、ＩＲＣＣ，ＨＣＱ、
、ａｍ−１）　　２９１８．２８５０゜１７３０、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＬ）　　δ　４　、　Ｏ（ｍ　。

Ｑ）、　６３．３５　　（ｄｄ、１．　　Ｊ＝５．５゜
１６）、６２．８３　　（ｄｄ、１．Ｊ＝３．１６）。

δ２，５　　（ＡＢｑ、２）　　６２．１５　　（Ｓ、
９）。

６０．９８　　（Ｓ、９）、　　δ０．２５　　（Ｓ、
６）。

オ）エチル］−アゼチジンニー礼ニオ受夕１叫遺ｎ−ブ
チルリチウム（２，５Ｎヘキサン溶液の１４．８ｍＱ３
７．０ミリモル）を−７８℃で新たに蒸留したテトラヒ
ビ０フ９２１８０３７、０ミリモル）溶液にスポットで
添加する．生成溶液をテトラヒドロフラン３５ｍＱ中（
４．８）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［
２，２．２−トリ　（メチルチオ）エチル］アゼチジン
ー２ーオン（１　２．３　４ｇ。

３５、１６ミリモル）溶液を添加する前に一７８℃で１
５分間撹拌する．この溶液を一７８℃で１０分間アセト
アルデヒド（４．６２ｇ，１０５ミリモル）を添加する
前に撹拌する．溶液を一７８℃でさらに５分間撹拌し、
次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液の添加によって止
め室温に暖める．混合液をエーテル２５０ｍｆｌに注ぎ
、水（２Ｘ１００ｍ１２）および塩水で洗浄し，硫酸マ
グネシウムで乾燥する．真空内の溶液の除去は油を生じ
、シリカゲルカラム（１：１エーテル：石油ニーチル）
でクロマトグラフィ処理してＲｆ＝０、２で（３Ｓ，４
Ｒ）−１−　（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−３−［
　（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−４−　［２，２
．２−トリ（メチルチオ）エチル］ーアゼチジンー２ー
オン（７．０ｇ，５０．４％）を得る．生成物を石油エ
ーテルで再結晶することができる。

他方トランスＲ生成物は石油エーテル溶液から直接結晶
化することによって粗反応混合物から単離することがで
きる。

実施例　５ ゼチジンー２ーオンの製造 Ａ．　　ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍ　溶液の２．４
３ｍＱ，５．８４ミリモル）を−７８℃で新たに蒸留し
たテトラヒドロフラン２５ｍＱウジイソプロピルアミン
（　５　９　Ｌ　ｍ　ｇ　＋５、８４ミリモル）溶液に
スポットで添加する．生成溶液をテトラヒドロフラン（
５ｎＦＬ）中（４Ｒ）−１−　（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−４−　［２，２．２−トリ（メチルチオ）エチ
ル］アゼチジンー２ーオン（１．ＯＯｇ。

２、８５　ミリモル）を添加する前に一７８℃で１５分
間撹拌する。この溶液を一７８℃で１５分間撹拌し１次
いでテフロン管を経て一７８℃でＴＨＦ２５ｍＱ中Ｎ−
アセチルイミダゾール（６４２ｍｇ、５．８４ミリモル
）の混合液に添加する。生成黄色反応混合液を一７８℃
で１０分間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶
液を添加することによって止める。混合液をエーテル（
２００ｍＱ）で希釈し、２．５Ｎ塩ａ溶液（５０ｍＭ）
　、水（５０ｍｍ）および塩水（５０ｍ１１）で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内の溶媒の除去は黄
色の油を生じシリカゲルでクロマトグラフしく石油エー
テル中３０％エーテル）、（３−ミー。４Ｒ）−１−（
ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソエチル
）−４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］ア
ゼチジンー２−オンを生成する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｎ３）　　δ　４．４２　（ｍ、り。

δ　４，３２　（ｄ、　ｆｆ１）、δ　２．３５（ｍ、
２）。

６２．３２　（Ｓ、３）、８　２．２　（Ｓ、９）。

６０．９８（Ｓ、９）、６０．３（２８，６）。

且、トリフルオロ酢酸無水物（４０Ｑｍｇ。

１．９０５ミリモル）を−７８℃で乾燥メチレンクロラ
イド（５菖Ｑ）中ジメチルスルホキサイド（２，５３ミ
リモル）溶液にスポイトで添加する。生成混合液を乾燥
ＣＨ，（ｄｉ。

（１菖Ｑ）中（３Ｒ８，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−［（Ｒ８）−１−ヒドロキシエチル
］　−４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル］
アゼチジンー２−オン（５００ｍｇ、１．２７ミリモル
）溶液を添加する前に一７８℃で３０分間撹拌する。

生成溶液をトリエチルアミン（３６０ｖｓ　ｇ　＊３．
５６　ミリモル）を添加する前に３０分間撹拌する。冷
却浴を除去する。４０分後、反応混合液をＣＨ，Ｃ１，
で希釈し、水および塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥する。

真空内の溶媒の除去は油を生じ上記の通り精製される。

収量は４３２ｍｇ（８６％）。

叉１ｌ−１ （３８，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル　−
３−［Ｒ−１−ヒ′ロキシェオ　エチル］アゼチジンー
２−オンの　′／＼ に−セ１７クトライト■（０，５Ｍを３．６４ｍｆｉ。

１．８２　ミリモル）を室温で新たに蒸留したエチルエ
ーテル（８ｍｆｌ）中ヨウ化カリウム（１２６ｍｇ、０
．７５８ミリモル）および（３且、４Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソエチル）−
４−［２゜２．２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼチ
ジンー２−オン（２９８−ｇ、０．７５８ミリモル）溶
液にスポイトで添加する。生成混合液を室温で２．５時
間撹拌し、次いで酢酸（２１８ｍｇ、３．６４ミリモル
）を添加することによって冷却する。生成混合液をエチ
ルアセテート（２５ｍＭ）で希釈しセライトを通して濾
過する。真空内の溶媒の除去は油を生じ、シリカゲル（
エーテル：石油エーテル）でクロマトグラフィ処理しく
３　Ｓ、４　Ｒ）−１−（１−ブチルジメチルシリル）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル］アゼチジンー２−
オン２５２ｍｇを生成する。Ｎ、Ｍ、Ｒ（Ｒ異性体、Ｃ
Ｄ　Ｃｍ　ａ　十Ｄ　＊　Ｏ）δ４．１５（ｄｑｔｔＬ
δ　３．９５　（ｄｄｄ、１．Ｊ＝９．５，２．３）、
δ３，２６　（ｄｄ、１．Ｊ＝８．２．３）、δ２．３
７　（ｍ、２）、δ２，１６（ｉｓ、９）、δ１．３７
　（ｄ、３．Ｊ＝６．６）。

δ１．０　（Ｓ、９）、δ０．２６　（Ｓ、６）。

夫創Ｌユ ３Ｓ４Ｒ−１−ｔ−ブチルジメチル ／＼ 塩化水銀（１２，３７ｇ、　４５．６ミリモル）を０℃
で無水メチノール２５０１１Ｉｌ中（３Ｓ。

４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［２，２，２−ト
リ（メチルチオ）−エチル］アゼチジンー２−オン（６
，０ｇ、１５．２ミリモル）溶液に一部分で添加する。

生成混合液を（大量の白色沈殿物）を０℃で３分間撹拌
し、次いで重炭酸ナトリウム（８，９９ｇ。

１０７ミリモル）を添加することによって止める６次い
でこの混合液をヂ過し、固体残渣を追加のメタノールで
洗浄する０合わせたＦ液および洗浄液を真空内で濃縮し
残渣をエチルアセテートおよび飽和水性塩化アンモニウ
ム溶液に分配する。有機相を分離し、飽和水性塩化アン
モニウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空内の溶媒の除去は油を生成し、シリ
カゲルカラム（３：２シクロヘキサン：エチルアセテー
ト）でクロマトグラフィ処理して（３Ｓ、４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）　−１−
ヒドロキシエチルツー４−カルボメトキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを生成する。

末１ｊ−炙 ３Ｓ４Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル ／＼ ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９４０ｍｇ、６．２
５　　ミリモル）を０℃で無水ジメチルホルムアミド１
５ｍＱ中（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−
カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン（１，８８
ｇ、６．２５ミリモル）および　トリエチルアミン（１
，２７ｇ、６．２５ミリモル）の溶液に一部分で添加す
る。０℃で１５分後、冷却浴を除去し反応混合液を室温
で２４時間撹拌する。エーテル（１００ｍＭ）を添加し
、混合液をも濾過して次いで２．５Ｎ塩酸（２０ｍＱ）
、水（３Ｘ２０ｍｌりおよび塩水で洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空内で濃縮する。残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理して（７：３
石油エーテル：エーテル）、（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−カルボメ
トキシメチルアゼチジン−２−オンを生成する。ＮＭＲ
ＣＣＤＣＱ３）δ　４．１　（ｍ、２Ｌ　　δ　３．６
８　（Ｓ、３）。

δ　３．０３　（ｄｄ、１．Ｊ＝４．３，２．７）。

δ　２，８　（ＡＢｑ、２）、δ　１．１７　（ｄ、３
゜Ｊ＝６．６）、δ０．９８　（Ｓ、９）、６０．８９
（Ｓ、９）、　　６０．２３　　（Ｓ、６）、　　６０
．１（Ｓ、６）。

−オキソエチル　アゼチジン−２−オンの、造４ ／＼ ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキサン中０
．９１Ｍ３．７２ｍＱ、３．３８ミリモル）を−７８℃
で新たに蒸留したトルエン２５ｍｆｉ中（３８，４Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）　
−１−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン（９３
６ｍｇ、２．２６ミリモル）溶液にスポットで徐々に添
加する。生成溶液を一７８℃で３時間撹拌し、次いで２
．５Ｎ塩酸（５ｍＭ）を添加することによって止める。

生成混合液を２分間撹拌し、次いでエーテル１００　ｍ
　Ａおよび酒石酸で飽和した１、２５Ｎ塩酸５０ｍＡを
含有する分液漏斗に注ぐ、有機層を分離し、水相をエー
テル（２Ｘ５０ｍＡ）で抽出する。合わせた有機層を塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。

真空的溶媒の除去は白色固体を生じ、エーテルで再結晶
して（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）−３−［（Ｒ）−１−（１−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］　−４−（２−オキソエチル）−アゼチ
ジン−２−オンを得る。ｍ、ｐ、１１５〜１１０”Ｃ，
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ４．１　（ｍ、１）。

δ４．０３　（ｍ、１）、δ２．７〜３．２（ｍ。

３）、δ　１．２３　（ｄ、３．Ｊ＝６．４）、δ１．
０８　（Ｓ、９）、Ａ・０．９　（Ｓ、９）、δ０．２
５　（Ｓ、６）、６０．１　（Ｓ、６）、６９．８３　
（ｔ、１．Ｊ＝１．４）。

プロピル　アゼチジン−２−オンの製゛ｎ−ブチルリチ
ウム（１，８１ミリモル）を−７８℃で新たに蒸留した
テトラヒドロフランＱ　ｍ　Ｑ中ジイソプロピルアミン
（１，８１ミリモル）溶液にスポイトで添加する。生成
溶液を一７８℃で１５分間攪拌する。次いでベンジルア
セテート（１，８１ミリモル）をスポイトで情態し、生
成溶液を一７８℃で２０分間攪拌する。無水テトラヒド
ロフランａｍＱ中（３Ｓ、４　Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）　−３−［（Ｒ）−１−Ｄ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］　−４−（２−オキソエ
チル）アゼチジン−２−オン（１，６４ミリモル）溶液
をスポイトで徐々に添加する。

反応混合液を−７・８℃でさらに１５分攪拌し。

次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液で止める、エチル
アセテート（５０ｍＱ）を添加し、有機層を分離し、水
（２ｘｌＯｍＱ）および塩水で洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

真空的溶媒の除去は白色固体を生じ、短いシリカゲルカ
ラム（石油エーテル９４０％エーテル）でクロマトグラ
フィ処理しく３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−［（Ｒ）　−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル− ーアゼチジンー２ーオンを生成する，ＮＭＲ（ＣＤＣＱ
，）　δ７．３２（Ｓ，５）、　　δ５．１（Ｓ。

２）、６４．０（ｍ，３）、　　δ２．４〜３．８（ｍ
。

４）、δ２　、　Ｏ　（ｍ　、　　２　）、　　δ１．
２５（重なったｄ，３）、　　６０．９５（Ｓ，９）、
　　δ０．９　（Ｓ。

９）、６０．３（Ｓ，６）、　　δ０．１８（Ｓ，６）
。

メチルシリルオキシ　エチル］　−４−　［３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２之豊責童 ４：１テトラヒドロフラン−Ｈ２Ｏ　２ＯｍＱ中（３Ｓ
−４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−３　
−　［　（Ｒ）　−１　−　（ｔ　−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−４−（３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２−オ
ン（１．００ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１．００
ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃをパール゛振盪機上４
０ｐｓｉで３０分間水素添加する。次いで混合液をセラ
イトを通してヂ過し、触媒を水１　０　ｍ　Ａで洗浄す
る。合わせた洗浄液およびも炉液を真空内で２ｍｆｌに
濃縮して凍結乾燥する。生成したふわふわした白色固体
を無水ジメチルホルムアミドＳｒｎＱ中にｍＭし，ｐ−
ニトロベンジルブロマイド（２１６ｍｇ，１．００ミリ
モル）を一部分で添加する。生成溶液を室温で３時間攪
拌し。

次いでエーテル（５０ｍΩ）で希釈し、水（３ＸＩＯｍ
Ｍ）および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥す
る．溶媒を真空内で除去し残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフィ処理して（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）　３　Ｃ　（Ｒ）　−１　−　（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［３−（
４−ニトロベンジル）−オキシカルボニル−２−ヒドロ
キシプロピルコアセチジン−２−オンを生成する。ＮＭ
Ｒ　（ｃＤｃＱ３）６７、８５　（２ｄ−芳香族、４）
、　６５．２６（Ｓ，２）、　　δ４．２　（ｍ，３）
、　　６２．５〜３、６　　（ｍ，４）、　　６２．０
　　（ｍ，２）、　　δ１、４（２つの重なったｄ，３
）、　　６１．０（２Ｓ，１８）、　　δ　０，２５（
２Ｓ，１２）。

夫笈■上主 ｌ盗 無水二酸化クロム（１０，０ミリモル）と無水メチレン
クロライド３０ｍＱ中無水ピリジン（２０，０ミリモル
）溶液に添加する。室温で１５分間攪拌後、反応混合液
を無水メチレンクロライド（８ｍＱ）中（３８，４Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−
（３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
ヒドロキシプロピル］−アゼチジン−２−オン（１，０
０ミリモル）でただちにすべてを処理する。生成混合液
を室温で５分間攪拌する。ＣＨ，Ｃａ２層を暗いタール
状の残液から傾瀉し、さらにＣＨ，ＣΩ２で研和する０
合わせたＣＨ，ＣＱ。

層を真空内で濃縮する。残液をエーテル（ｌｏｏｍＭ）
で研和し、エーテル抽出物をも濾過する。チ液を５％水
性重炭酸ナトリウム溶液、２．５ＮＨＣｆｉ、５％Ｎａ
ＨＣＯ，および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して真空内で濃縮し、（３ｇ、４Ｒ）　−１−（を−ブ
チルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチル−シリルオキシ）エチル］　−４−［３−（
４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプ
ロピル］アゼチジンー２−オンを生成する。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＱ、）δ７．８５（２ｄ−芳香族、４）。

６５．２７（Ｓ、２）、δ４．０５（ｍ、２）、δ３．
６（Ｓ、２）、　　δ２．４〜３．３（ｄｄ重複ＡＢｑ
　ｙ　３　）　＋　δ１．２（ｄ、３．Ｊ＝６．６）。

δ０．９　（２Ｓ、１８）、δ０．２２　（Ｓ、６）。

５０．０５　（Ｓ、６）　。

ジル　オキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチ
ジンー２−オンの　゛ （３ｇ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）　
ａ　−［（Ｒ）　−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−［３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−
２−オン（７，９ミリモル）を９：１（ｖ／ｖ）メタノ
ール−水１６０ｍＱ中に溶解し、０℃に冷却する。濃塩
酸（２，７５ｍΩ）を添加し、生成溶液を０℃で１５分
間攪拌し、次いで室温に暖める。溶液を室温で２．５時
間攪拌し、次いでエチルアセテート（２００ｍＡ）で希
釈し、水、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮して
（３ｇ、４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−４−［３−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２
−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オンを生成する
。

アゾプロピル］アゼチジンー２−オンの製゛トリエチル
アミン（２６３ｍｇ、２．６ミリモル）を０℃で乾燥ア
セトニトリル（６ｒｎＱ）中（３且、４基）−３−［（
Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］　−４−［３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル］アゼチジンー２−オン（２５３ｍｇ。

０．７２ミリモル）およびｐ−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド（１９６ｍｇ、０．８４ミリモル）の混合
液にスポイトで添加する。

添加を完了した時、冷却浴を除去し９反応混合液を室温
で１時間攪拌する。次いで混合液をエチルアセテート（
５０ｍＱ）で希釈しそして濾過する。」液を真空内で濃
縮し、残渣を短いシリカゲルカラム（エチルアセテート
）上でクロマトグラフィ処理して（３８，４Ｒ）−３−
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（４−ニ
トロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３−ジ
アゾプロピル］アゼチジンー２−オン２２２ｍｇ　（（
３且。

４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（
Ｒ）　−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］　−４−［３−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−２−オキソプロピル］アゼチジンー２−オンか
ら全体の８１％）を白色固体として生成する０ｍ。

ｐ、（分解）１６３℃、ＩＲ（ＣＨＣＬ３．。

ＣＭ−１）３４１０，２Ｌ３２，１７５６゜１７１８．
１６５０．１３５０，１２８０゜１１２０、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＱ、）　６７．９　（２ｄ−芳香族、４）、６５．
４（Ｓ、２）、　δ６．２（ｂｒｓ、１）、δ４．１（
ｍ、２Ｌ　　δ２．６〜３．６　（ｍ、４）、　　６１
．３２　（ｄ、３．Ｊ＝６．２）。

男ＪＪＬＬＬ −１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクー２−カル
ボキシレートの　゛ ＋１０ 乾燥ベンゼン（３ｍＡ）中（３８，４基）−３−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−４−（３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾ
プロピル］アゼチジンー２−オン（５６，４ｍｇ、０．
１５ミリモル）およびロジウム（ＩＩ）アセテート（０
，１ｍｇ）の懸濁液を１０分間窒素を通して泡立てるこ
とによって脱酸素化する。次いで混合液を１時間７８℃
に加熱する。加熱の間固体の開始物質は漸次溶液になる
。次いで混合液を冷却し、触媒を除去するためにζ濾過
してζ炉液を真空内で濃縮し、室温で（２２℃）ゆっく
りと結晶化する無色の油として（５且。

６−ミー）ｐ−ニトロベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−アザビシクロ［３，２，０］へブ
タン−３，７−シオンー２−カルボキシレート、５１ｍ
ｇ（９８％）を生成する。

物理的特性； Ｈ ＰＮＢ＝ｐ−ニトロペンジル ＮＭＲ：　　（３０’ＯＭＨｚ、ＣＤＣＱ、）δ８．２
６，７．５４　（芳香族、４）、５．２９（ＡＢ、２）
、４．７７（Ｓ、１）、４．３２（ｄｇ。

Ｉ、Ｊ＝６．６．７）、４．１６（ｄｄｄ、１．Ｊ＝７
．７．５，２．２）、３．２１（ｄｄ、１゜Ｊ＝７．　
２．２）、　　２．９４（ｄｄ、ｌ、Ｊ＝１９．５．７
）、２．５０（ｄｄ、１．Ｊ＝１９．５゜７．５）、２
．２（ｂｒｓ、１）、１．３７（ｄ、３．Ｊ＝６．６ ＩＲ：　　（ＣＨＣＱ、、ＣＭ−’）１７７０゜１７５
８．１６１０．１５２２．１３５３ｍ、ｐ、　　１１０
〜ｌｌ１℃ 〇 一一一一→−Ｈ３／”−’　ＮＨＣＯｉＰＮＢ水浴中攪
拌しながら６００ｍＭジエチルエーテル（Ｅｔ、Ｏ）−
７５ｍＱＨ，Ｏにシステアミンハイドロクロライド３，
３ｇ　（ｍＷ　＝１１４．２８．１ミリモル）を添加す
る。Ｈ２Ｏ７Ｓ　ｍ　Ｑ中ＮａＨＣ０，７，１４ｇ　（
ｍＷ　＝８４．８５ミリモル）を添加する。水浴を除去
しそして室温でＥｔ２０２７ＯｍＱ中−Ｐ−ｍ：トロベ
ンジルクロロホーメート（ｍＷ＝２１６゜３１．３ミリ
モル）６．７５　ｇ溶液を１時間にわたって情態する。

さらに１０分後１層を分離する。エーテル層を０．２５
ＮＨＣＱ　　１５０ｍｊｌで抽出し１次いで塩水で抽出
する。各水層をＥｔ、０　１００ｍＡで連続的に逆洗す
る。

合わせたＥ　ｔ、０層を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥し
、（濾過し、Ｎ２流れで濃縮する。結晶残渣を少量のエ
ーテル中でスラリーにし、伊過して。

薄黄色の結晶を高真空下で乾燥しＬ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエタンチオール４．７ｇ（６５％
収率）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）：　８．１８（ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、ニトロに対して芳香族プロトンオルソ）
、７．４７（−φ工、Ｊ＝８Ｈｚ、ニトロに対して芳香
族プロトンメタ）　、５．２７　（−Ｎ旦−）、５．２
０（且、旦も−ＮＨ−）、２．６７（見、−Ｃ旦。

−５Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、−８旦）Ｔ
ＭＳから下域ｐｐｍ中、ＩＲ（ＣＨＣＱ３溶液）二カル
ボニル−１７２５ｃｍ−’、　Ｍ、　Ｓ　。

二分子イオン−２５６，（Ｍ−４７）２０９において、
（Ｍ−１３６）１２０において、”ＣＨ，φｐＮｏ２１
３６において。

−カルボキシレートの　゛ Ｈ （５足、５旦）ｐ−ニトロベンジル６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３，２，ＯＦ
へブタン−３，７−シオンー２−カルボキシレート（５
１ｍｇ＋０．１４アミノモル）をアセトニトリル（３ｍ
　Ｑ　）中に溶解し、生成溶液を０℃に冷却する。ジイ
ソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ。

０．１７ミリモル）をスポイトで添加し、生成溶液を乾
燥アセトニトリル（１ｍ　ｍ　）中断たに再結晶化した
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（５１ｍｇ、０．１５６
ミリモル）を添加する前に１分間Ｏ℃で攪拌する。生成
溶液を０℃で１時間攪拌して（５基、６Ｓ）ｐ−二トロ
ベンジル３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−６−
［（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチルコー１−アザビシク
ロ［３，２，ＯＦヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレートを生成し５次いで一２５℃に冷却する。

ジイソプロピルエチルアミン（８０，５ｍｇ。

０．６２４ミリモル）をスポイトで添加し、次いでその
後すぐに乾燥アセトニトリル１ｍＱ中Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン（４０ｍｇ、０．
１５６ミリモル）溶液を添加する１次いで反応混合液を
７０時間冷凍器に貯蔵する。混合液をエチルアセテート
２５　ｍ　Ｑで希釈し、塩水で洗浄しそして硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を真空内で除去し黄色油を生成
し、シリカゲルプレート（エチルアセテート、Ｐｆ＝０
．４）上でクロマトグラフィ処理しく５Ｒ，６Ｓ）ｐ−
ニトロベンジル−３−［２−（ｐ−二トロベンジルオキ
シ力ルボニル）アミノエチルチオコー６−　［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３，２，
０］−ヘプト−２−エン−ジオン−２−カルボキシレー
トを黄色固体として生成する。ｍ、ｐ、１６７〜１６９
℃。ＩＲ（ヌジョールムル）１７７３および１６９０　
ｃ　ｍ−”　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３’）６７．５４〜
８．２６　（重複ＡＢ　ｑ＋　４　）　ｔ　δ５．４０
　（ＡＢｑ、２１）、　　δ５．２２（Ｓ、２）。

δ４．２７　（ｍ、２）、　　６３．４７　（ｍ）、　
　δ３．２３　（ｄ　ｄ　、　１）、　　δ３．１４　
（ｄｄ、１）。

δ３．４０　（ｄ　ｄ　、　１）、　　δ３．０４　（
ｍ、２）。

δ１．３７　（ｄ、３）。

チェナマイシンの製゛ Ｈ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチェナマイシ
ンｐ−ニトロベンジルエステル（１０ｍｇ、０．０１７
ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ−ボルホファ型のテト
ラヒドロフラン（２ｍ１り、０．１Ｍリン酸二水素カリ
ウム溶液（１，４ｍｇ）および２−プロパツール（０，
２ｍｇ）中の混合液を３０分間バール振盪機上４０ｐｓ
ｉで水素添加する０次いで混合液をも濾過し、触媒を水
（３層３ｍＱ）で洗浄する。合わせたｔ炉液および洗浄
液をエチルアセテート−エチルエーテルで抽出し次いで
〜３ｍＱに濃縮し、凍結乾燥する。生成白色粉末はすべ
ての点で天然のチェナマイシンと一致している。

φしＨ１υ□じ　　　　　ＮＨ２−Ｔ８ＵＨジベンジル
（旦）−アスパルテートｐ−トルエンスルホン酸塩（４
８，６ｇ、０．１モル）。

ジエチルエーテル（３００ｍ　Ａ　）、水（１００ｍ　
Ｑ　）および飽和水性炭酸カリウム（５０ｍＡ）の混合
液を激しく振盪する０層を分離し、水性部分をさらにエ
ーテル（２Ｘ１００ｍＱ）で抽出する。合わせたエーテ
ル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ＩＦ＋過して真空下で蒸発させ、ジベンジル（Ｓ）−ア
スパルテート（３１，５ｇ）を水の白色液体として生じ
る。

無水ジエチルエーテル（２００ｍｌり中ジベンジル（且
）−アスパルテートを水浴中で冷却し、窒素雰囲気下で
攪拌し一方トリメチルクロロシラ：／　（１２，７ｍＭ
、０．１モル）およびトリエチルアミン（１４，０ｍＭ
、０．１モル）を２，３分にわたって連続的に添加する
。冷却浴を除去し、混合液を室温で２時間攪拌する０次
いで混合液を窒素包囲下、半融ガラス漏斗、真空窒素挿
入口および機械的攪拌器を備えたＩＱの三つ口丸底フラ
スコにＪ’過する。追加の無水エーテル（２ｘ５０ｍＱ
）を使用してトリエチルアンモニウムハイドロクロライ
ドの沈澱物を洗浄する。沈澱物を含有する漏斗を滴下漏
斗に置き換え、ジベンジル（４８）−Ｎ−トリメチルシ
リル−アスパルテートのエーテルチ液を水浴中で冷却し
窒素雰囲気下で攪拌する一方エーテル中の２、ＩＭｔ−
ブチルマグネシウムクロライド（４８ｍＡ、０．１モル
）を９分にわたって情態する。ゴム様沈澱物が添加の間
生成する。

次いで冷却浴を除去し、混合液を室温で一晩放置させて
おく。

混合液を水浴中で冷却し、激しく攪拌する一方アンモニ
ウムクロライド飽和２Ｎ塩酸（１００ｍｍ）を２．３分
にわたって添加する。さらに数分激しく攪拌した後、混
合液を水（１００ｍｍ）およびエチルアセテート（１０
０ｍｍ）で希釈しそして層を分離する。

水性部分をエチルアセテート（２Ｘ１００ｍＱ）で抽出
する０合わせた有機溶液を水（１００ｍｍ）、５％水性
重炭酸ナトリウム（１００ｍ　ｍ　）および塩水（ｌｏ
ｏｍｌｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、伊過
して、真空下で黄色の半固体に蒸発させる。メチレンク
ロライド（１００ｍｍ）−石油エーテル（３００ｍｍ）
でこの物質を結晶化してアゼチジン生成物（８，２ｇ）
をオフホワイト末として生成する。母液を蒸発させ残渣
をジエチルエーテルで結晶化して追加の生成物（２，５
ｇ）を薄黄色の生成物を得る。二つの生成物を合わせメ
チレンクロライドで再結晶してベンジル（４且）−アゼ
チジン−２−オン−４−カルボキシレート（９，５ｇ）
をほとんど無色の結晶として生成する＠　ｍ　−ｐ　−
１３９〜１４１＠；［αｌｏ＝　　４０．５°（Ｃ２，
０ＣＲ（、ａ、中）：ＩＲ（ＣＨＣＱ、）３４２５，１
７７８゜１７４６ｃｍ−１；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）
６３．００（ｄｄｄ、Ｈ−３β）、３．３５（ｄｄｄ。

Ｈ−３α）、４．２０（ｄｄ、Ｈ−４）、５．２２（ｓ
　＝　ＣＨＩφ）、６．４８（ｍ、ＮＨ）、７．３５（
Ｓ、フェニル）；　質量スペクトルｍ　／　ｅ２０５　
　（Ｍ＋）、　　１６３．　９１．　７０．　４３゜−
２−オン ／＼ 無水テトラヒドロフラン（２５ｍＡ）中２−トリメチル
シリル−１，３−ジチアン（３，７８ｇ、１９．６９ミ
リモル）溶液をＯ’Ｃで窒素下撹拌し、一方ヘキサン（
２０，６７ミリモル）中　ｎ−ブチルリチウムを情態す
る。

生成溶液を０℃で１５分間攪拌し１次いで一７８℃に冷
却する（ドライアイス−アセトン）。

無水テトラヒドロフラン２０ｍａ中（４５）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨードメチルアゼチジ
ン−２−オン（６，４０ｇ。

１９．６９ミリモル）溶液を約５分にわたってスポイト
で徐々に添加する。生成溶液を一７８℃で１時間攪拌し
、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍｇ）を
添加して止め、室温（２２℃）に暖めておく、混合液を
エチルエーテル（２００ｍｇ）および水（１００ｍ　Ｑ
　）を含有する分液漏斗に注ぎ入れる。有機層を分離し
塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空内で除去し黄色油を生成する。この物質を短いシ
リカゲルカラム（石油エーテル中２５％エーテル）で便
通しく４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−［２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチル
シリルエチル］−アゼチジン−２−オン６．１５ｇ　（
８０％）を白色固体として得る。ｍ、ｐ、７１〜７３℃
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　５３．９　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−５
）、２．２〜３．６　（８Ｈ，重複ｍ）、８２．０（２
Ｈ，ｍ、ＳＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，Ｓ）、　　δ０．９９　
（９Ｈ，Ｓ±Ｓｉ）、　　６０．２３　（１５Ｈ，ｂｒ
、Ｓ、（ＣＨ，）、Ｓｉおよび（Ｃ旦、）１Ｓｉ）、　
　ＩＲ（ＣＨＣＱ、）２９３０，２８５５゜１７２３ｃ
ｍ””。

ス】ｎＬＬ１ ２３．基、旦、４基）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（人、旦）−１−ヒ／＼ ／＼ 無水テトラヒドロフラン（４０ｒｎＱ）中ジイソプロピ
ルアミン（１０，５ミリモル）溶液を一７８℃に（ドラ
イアイス−アセトン）冷却し窒素雰囲気下で攪拌する一
方、ヘキサン（１０，５ミリモル）中ｎ−ブチルリチウ
ムをスポイトで徐々に添加する。１５分後。

無水テトラヒドロフラン（１２ｍΩ）中（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［２，２−（トリ
メチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル］−ア
ゼチジン−２−オン（１０，０ミリモル）をスポイトで
徐々に添加する。生成溶液をアセトアルデヒド（３０，
０ミリモル）を添加する前に一７８℃で２０分間攪拌す
る。さらに−７８℃で１０分後１反応を飽和水性塩化ア
ンモニウム溶液（１０ｍｇ＞を添加することによって止
め、室温に暖めておく。反応混合液をエチルアセテート
（１５０ｍｇ）で希釈し、２．５Ｎ塩酸溶液（５０ｍｇ
）および塩水（，５０ｍ　Ｑ　）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空内で溶媒を除去して白色固体（
４，６ｇ）を得、シリカゲル（１：１、エーテル：石油
エーテル）２５０ｇでクロマトグラフィ処理して全重量
４．１８５ｇを有する四つの主な生成物留分を得る（９
６．７％）。留分Ｎｏ、　Ｌ−Ｒｆ＝０．６２．８５ｍ
ｇ、留分Ｎｏ、　２−Ｒｆ＝０．４３．１．９６ｇ（４
５％）、（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
（２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシ
リルエチル］−アゼチジン−２−オン、留分Ｎｏ、３−
Ｒｆ＝０．３４、ｔｓｏｍｇ混合液、留分Ｎｏ、４−Ｒ
ｆ＝０．２８゜２、ｏｇ　　（４６％）、　（３エミー
、４尺）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−４−［２，２−（
トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチル］
−アゼチジン−２−オン。

失産員又ス （３Ｓ、４Ｒ）　−１−Ｄ−プチルジメチルシリル）−
３−（１−オキソエチル）−４−メチルシリルエチル］
−アゼチジン−２−オ無水テトラヒドロフラン（２５ｍ
　Ｑ　）中ジイソプロピルアミン（６，０ミリモル）溶
液を一７８℃に（ドライアイス−アセトン）冷却し、窒
素雰囲気下で攪拌する一方、ヘキサン中（６，０ミリモ
ル）ｎ−ブチルリチウムをスポイトで添加する。１５分
後、無水テトラヒドロフラン（３ｍＱ）中（４８）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−［２，２−（ト
リメチレンジチア）−２−トリメチルシリルエチルツー
アゼチジン−２−オン（３，０ミリモル）溶液をスポイ
トで情態する。生成溶液を一７８℃で３０分間攪拌し５
次いでテフロン管を通してＮ−アセチルイミダゾール（
６，０ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２５
ｍＭ）の混合液に一７８℃で添加する。生成した黄色反
応混合液を一７８℃で１０分間攪拌し次いで飽和水性塩
化アンモニウム溶液を添加することによって止める。反
応混合液をエーテル（２００ｍＱ）に注ぎ入れ、２．５
Ｎ塩酸溶液（５０ｍＭ）−水（５０ｍ　Ｑ　）および塩
水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空内で溶
媒を除去して黄色油を得、シリカゲル（エーテル−石油
エーテル）（１：２）でクラマドグラフィ処理して（３
Ｓ、４凡）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
（１−オキソエチル）−４−［２，２−（トリメチレン
ジチア）−２−トリメチルシリルエチルツーアゼチジン
−２−オンを生成する。

段階Ｂ： ／＼ ／＼ トリフルオロ酢酸無水物（６，０ミリモル）を−７８℃
で無水メチレンクロライド（１０ｍＭ）中ジメチルスル
ホキサイド（８，０ミリモル）溶液にスポイトで添加す
る。生成混合物を一７８℃で２０分間攪拌し、その間に
白色沈澱物が生成する！水メチレンクロライド（１０ｍ
Ｍ）中（３Ｒ８，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３−（Ｒ８−１−ヒドロキシエチル）−４−［
２，２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリ
ルエチルツーアゼチジン−２−オン（４，０ミリモル）
溶液をスポイトで添加し、生成混合液を一７８℃で４０
分間攪拌する。トリエチルアミン（１１，２ミリモル）
をスポイトで添加し、冷却浴を除去する。１時間後１反
応混合液をＣシＣＱ　ａ　（１００ｍＱ　）で希釈し。

２．５Ｎ塩酸溶液（５０ｍｊり、水（５０ｍｆｉ）およ
び塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。上記
の通り精製して（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−（１−オキソエチル）　−４−［２
，２−（トリメチレンジチア）−２−トリメチルシリル
エチルツーアゼチジン−２−オンを生成する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌａ）４．２３　（ＩＨ，ＢｒＳ。

Ｈ−６）、　　６４．２　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−５）、　　
６２．１〜３．２　（６Ｈ，ｍ）、　　６２．２７　（
３Ｈ。

Ｓ、Ｃ旦、−Ｃ＝Ｏ）、　　δ２．０（２Ｈ，ｍ。

ＳＣＨ，Ｃ旦２ＣＨ，Ｓ　）、　　６０．９６（９Ｈ。

Ｓ、±Ｓｉ）、　　６０．２５　（１５Ｈ，ｂｒ、Ｓ（
Ｃ且３）ｚｓｌおよび（Ｃ且１）ｚｓｘ）一実施例２３ （３８，４且）−１−（ｔ−ブチルジメチル／＼ テトラヒドロフラン溶液中に一セレクトライド（カリウ
ムトリー５ｅｅ−ブチルボロハイドライド）（４，８ミ
リモル）を室温で無水エーテル（２０ｍＱ）中（３Ｓ、
４Ｒ）−１−（１−ブチルジメチルシリル）−３−（１
−オキソエチル）−４−（２，２−（トリメチレンジチ
ア）−２−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン−２
−オン（２，０ミリモル）およびヨウ化カリウム（２，
０ミリモル）混合液にスポイトで情態する。生成混合液
を室温で２．５時間攪拌し、次いで氷酢酸（９，６ミリ
モル）を添加して止める。生成混合液をエチルアセテー
ト（５０ｍ　ａ　）　ｔ’　希釈し、セライトで」過す
る。溶媒を真空内で除去し、油を得、シリカゲル（１：
１、ニーチル、石油エーテル）でクロマトグラフィ処理
して（３旦、４久）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−４−［
２，２−（）−リメチレンジチア）−２−トリメチルシ
リルエチル］−アゼチジン−２−オンを白色固体として
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３＋Ｄ、Ｏ）、　　６４．２３（ＬＨ
。

ｄｑ　＃　Ｊ　〜７−　ｓ　ｔ　７　ｖ　Ｈｓ　）　ｔ
　δ３．７８（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．５，３．２．２
．Ｈ−５）、δ３．１８　（ＩＨ，ｄｄ、７．５，２．
２゜Ｈ−６）、　　６２　、５〜３　、０　（４Ｈ、ｍ
　、　−ｓｃ且、ＣＨ，Ｃ旦っＳ−）、６２．３５　（
２Ｈ。

ＳＣＨ，Ｃ旦、ＣＨ，Ｓ）、　　δ１．３３（３Ｈ，ｄ
。

Ｊ＝７．ＣＨ，−）、　　６０．９８（９Ｈ，Ｓ、ｆＳ
ｉ）、５０．２６（１５Ｈ，ｂｒ、Ｓ、（ＣＨ３）１Ｓ
Ｌ＋（Ｃ且：１）３８１）。

ヌ」０１ス」− （３且、４尺）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルエチ
ル　−アゼチジンー２−オン５％水性メタノール（２５
ｍΩ）中酸化水銀（６，９３ミリモル）、塩化水銀（１
０，２ミリモル）および（３主、４尺）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−ｌ−ヒドロキシ
エチルコー４−［２，２−（トリメチレンジチア）−２
−トリメチルシリルエチル］−アゼチジン−２−オン（
４，６２ミリモル）混合液を還流下、４５分間加熱する
。

この時間の間に反応混合液の色がオレンジ色からオフホ
ワイトに変化する。混合液を冷却し、を濾過してヂ滓を
数回メタノールで洗浄する０合わせた」液および洗浄液
を真空内で〜５ｍΩに濃縮し、次いでエチルアセテート
（ｌＯＯｍｊｌ）で希釈し、そして飽和水性塩化アンモ
ニウム溶液（２Ｘ５０ｍＱ）および塩水で洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮して薄
黄色の油を生成する。この物質をシリカゲル（エーテル
）でクロマトグラフィ処理しく３Ｓ、４Ｒ）　−１−（
１−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］　−４−（２−オキソ−２−トリメチル
シリルエチル）−アゼチジン−２−オン１．３８ｇ　（
８７％）を白色固体として生成するａｍ、ｐ、８２〜８
４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３−Ｄ、Ｏ）、　　６３．６〜４．３
（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５，Ｈ−８）、　　６３．１２（２Ｈ
，ＡＢの中心のｄ、Ｊ＝１８．４，８．５゜鵬 −ＣＨ，−Ｃ−）、　　６２．７　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝７．５，２．Ｈ−６）、　　６１．２７（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．５．Ｃ旦、−）、６０．９９　　（９Ｈ，Ｓ。

±Ｓｔ）、　　δ０．３（１５Ｈ，ｂｒ、Ｓ、（Ｃ旦、
）。

Ｓｉおよび（ＣＨ，）２Ｓｉ）、ＩＲ（ＣＨＣＱ、）３
４５０．２９３０，２８５５．　１７３７゜１６３５ｃ
ｍ−’。

来１Ｊ（し災 （３且、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル−２−オン Ｏ ／＼ ／＼ ｍ−クロロ過安息香酸（１，００ミリモル）をクロロホ
ルム（４ｍＭ）中（３旦、４足）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−［（盈）−１−ヒドロキシエチル］
　−４−［２−オキソ−２−トリメチルシリルエチル）
−７ゼチジンー２−オン（１，００ミリモル）溶液に添
加する。生成溶液を還流下４時間加熱し′５次いで冷却
して真空内で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（メチレ
ンクロライド９２％氷酢酸）でクロマトグラフィ処理す
る。（３Ｓ。

４　Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン２３８ｍｇ　（８３％）を無
色の固体として単離する。Ｒｆ＝０．２５．ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１１，およびり、Ｏ）、δ３　、６〜４　、３　（
２Ｈ、ｍ　、　Ｈ−５，Ｈ−８）、　　６２．９８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．２．ＬＨ−６）、　　δ２．７（２
Ｈ，ＡＢｑ−ＣＨ２ＣＯ，Ｈｉ７）　ｄ）、　５１．２
９　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．ＣＨ，−）、　　δ０．９５　　（９Ｈ，Ｓ。

Ｓｉ上）、δ０，２５　　（６Ｈ，Ｓ、　　（Ｃ川、）
２−５　ｉ）　ｅ 去１■ＬＬ旦 （３旦、４基）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−［（基）−１−ヒドロキシエ／＼ １．１’−カルボニルジイミダゾール（１，１０ミリモ
ル）を室温で無水テトラヒドロフラン（５ｍＱ）中（３
旦、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル−３−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルコー４−カルボキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン（１，０ミリモル）溶液に一
部分で添加する。生成溶液を室温で６時間攪拌する。二
番目のフラスコにマグネシウムエチラート（５ミリモル
）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＱ）中マロン酸の
モノ−ｐ−ニトロベンジルエステル（１０ミリモル）溶
液に一部分で添加する。生成混合液を１時間攪拌し、次
いでテトラヒドロフランをポンプで除去し、ゴム様残渣
をエーテルと研和し、オフホワイト固体としてマグネシ
ウム塩を生成する。次いでこのマグネシウム塩の１．１
ミリモルを最初の反応フラスコに添加し、生成混合液を
室温で１８時間攪拌する０次いで反応混合液をエーテル
５０ｍＡに注ぎ入れ、０．５Ｎ塩酸溶液（２０ｍＡ）、
水（２０＋ａＱ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２
０ｍＱ）。

塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。

真空内で除去して油を生成し、シリカゲル（エーテル）
でクロマトグラフィ処理して（３Ｓ、４Ｒ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−［（凡）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オ
ンを生成する。ＮＭＲ（ＣＤ（１１３−Ｈ２Ｏ）５８．
２４，８．１０，７．５２゜７．３８（２Ｈ，ＡＢ、芳
香族）、６５．２６（２Ｈ，Ｓ、−Ｃ且、−Ａｒ）、δ
３．５〜４．２（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５，Ｈ−８）、　５２
．６−〇 ３．３　（３Ｈ，ｍ、　Ｈ−６，−ＣＨ，−Ｃ−）。

δ　１．３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６．ＣＨ３−）。

δ０．９８　　（９Ｈ，Ｓ、　　±Ｓｉ）＋　　δ０．
２５（６Ｈ，Ｓ、（Ｃ旦３）２　　ｓｉり）。

実施例２７ （３且、４足）−３−［、（Ｒ）−１−ヒドロ９：１（
ｖ／ｖ）メタノール−水２０ｍｆｌ中（３且、４尺）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−（３−ｐ−二トロペンジル
オキシカルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン
−２−オン（１，０ミリモル）溶液を０℃に冷却する。

濃塩酸（０，３４ｍ１２）を添加し、生成溶液を０℃で
１５分間攪拌し、次いで室温に暖めておく、室温で２．
５時間後反応混合液をエチルアセテート（２５ｍＱ）で
希釈し、水（１０ｍΩ）および塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空内で濃縮して（３ｇ、４孟）−
３−［（尺）−１−ヒドロキシエチル］−４−（３−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル）−アゼチジン−２−オンを生成する。

本発明の別の実施の態様としては以下のものがある。

（式中Ｒ２およびＲ３は１〜６個の炭素原子を有する低
級アルキル、フェニル、ベンジル、メトキシベンジルま
たはトリチルからそれぞれ選択されたものである　ＲＩ
は容易に除去できる保護基または水素である。Ｒ＠は１
〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフェニル
であるまたはＲ２およびＲ３で＋　ｃ　ＨａＴを生成す
る。） からなる群から選択された化合物。

２、　Ｒ′が３〜１２個の炭素原子を有するトリ低級ア
ルキルシリルであり、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフェニルであるそしてＲ２およびＲ’
は千ＣＨ，す。

または各々１〜３個の炭素原子を有するアルキルである
前１項記載の化合物。

３゜ Ｈ を酸化して Ｈ ｔ生成し、Ｒ’Ｏ，ＣＣＨ，Ｃｏｅテ処ＩＩＩＬ、テ０
■ （式中Ｒ７およびＲ′は容易に除去できる保護基である
。） を生成することを特徴とする Ｈ の製造方法。

を酸化して ０■ を生成し次いで （Ｒ’ＣＯ，ＣＣＨ，Ｇｏ、）ａＭｇで処理シテ（式中
Ｒ７およびＲ′は容易に除去できる保護基である。） を生成することを特徴とする ０■ の製造方法。

５、　構造： Ｈ （式中Ｒは容易に除去できる閉塞基である。）を有する
化合物。

６．　　Ｒがアルキル部分が各１〜６個の炭素原子を有
するトリアルキルシリルである前５項記載の化合物。

７、　　Ｒが（ｔ−ブチル）ジメチルシリルである前６
項記載の化合物。

出願人：メルク　エンド　カムパニー インコーボレーテッド 手続補正書（方側 平成１年１２月７４日 １、事件の表示　　平成１年特許願第１７７８６６号２
、発明の名称　　チェナマイシンおよび中間体の製造法
コ、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 （発送日：平成１年／７月２１日） ６、補正の対象　　「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾７は容易に除去できる保護基である。） で表わされる化合物。 ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を酸化して ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成し、Ｒ＾７Ｏ＿２ＣＣＨ＿２ＣＯ＾■で処理して
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾７およびＲ’は容易に除去できる保護基であ
   る。） を生成することを特徴とする ▲数式、化学式、表等があります▼ の製造方法。 ３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を酸化して ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成し次いで （Ｒ＾７ＣＯ＿２ＣＣＨ＿２ＣＯ＿２）＿２Ｍｇで処理
   して▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾７およびＲ’は容易に除去できる保護基であ
   る。） を生成することを特徴とする ▲数式、化学式、表等があります▼ の製造方法。 ４、構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは容易に除去できる閉塞基である。）を有する
   化合物。 ５、Ｒがアルキル部分が各１〜６個の炭 素原子を有するトリアルキルシリルである特許請求の範
   囲第５項記載の化合物。 ６、Ｒが（ｔ−ブチル）ジメチルシリル である特許請求の範囲第６項記載の化合物。