PL174312B1 - Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy - Google Patents
Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowyInfo
- Publication number
- PL174312B1 PL174312B1 PL93309048A PL30904893A PL174312B1 PL 174312 B1 PL174312 B1 PL 174312B1 PL 93309048 A PL93309048 A PL 93309048A PL 30904893 A PL30904893 A PL 30904893A PL 174312 B1 PL174312 B1 PL 174312B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloro
- acid
- formula
- solution
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- PVMBAVARWKNHCX-UHFFFAOYSA-N 3-silylthiophene-2-carboxylic acid Chemical class [SiH3]C1=C(SC=C1)C(=O)O PVMBAVARWKNHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- -1 silyl compound Chemical class 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CS1 JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYECGOOHWUKLCY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorothiophen-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C=1SC=CC=1Cl MYECGOOHWUKLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DTNBTCJMRQGMNB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-trimethylsilylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C=1SC(C(O)=O)=CC=1Cl DTNBTCJMRQGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical class [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBRUQDIVFLVQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 BPBRUQDIVFLVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRGREQWCRSUCI-UHFFFAOYSA-N [S].C=1C=CSC=1 Chemical group [S].C=1C=CSC=1 ZQRGREQWCRSUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- PTNCQITXKARPTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorothiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=CS1 PTNCQITXKARPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZGZKRJVTIRPOK-UHFFFAOYSA-N ethyl thiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CS1 JZGZKRJVTIRPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Paper (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2tiofenokarboksylowy mający zastosowanie do wytwarzania związków o działaniu leczniczym.
Kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy określony jest wzorem IVa
Cl
R3S1
COOH (I Va) w którym każda z grup R niezależnie oznacza (C1-C6)alkil, benzyl lub fenyl. Kwas 4-chloro-2-tiofenokarboksylowy ma następującą budowę
Cl
COOH (VI)
Jest on ważnym związkiem pośrednim w syntezie środków leczniczych, takich jak np.
5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-tenoilo)-2-oksindolo-1-karboksyamid, opisany w przykładzie 72 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047554.
Syntezę kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego (określanego skrótem CTCA) opisuje J. Iriarte i in., J. Heterocyclic Chem., 13, 393 (1976). Opisano tam, ze CTCA otrzymano w znacznej ilości w postaci surowej, utleniając odpowienio 2-aldehyd tlenkiem srebra. Surowy kwas miał temperaturę topnienia 124-126°C. Po wielokrotnej krystalizacji z metanolu lub dichlorometanu produkt miał, zgodnie z opisem temperaturę topnienia 131-132°C. Iriarte i in. piszą w tym samym artykule o otrzymaniu CTCA o temperaturze topnienia 125-126°C przez zmydlanie 4-chlorotiofenu-2-karboksylanu etylu w metanolowym roztworze wodorotlenku
174 312 potasu, z wytworzeniem karboksylanu przez bezpośrednie chlorowanie tiofeno-2-karboksylanu etylu w obecności chlorku glinu.
Lemaire i in., J. Electroanal. Chem., 281,293 (1990) opisują między innymi wytwarzanie
3-chloro-2-trimetylo-sililotiofenu metodą wykorzystującą odczynnik Grignarda. Produkt stosowano w elektropolimeryzacji wytwarzając poli(3-chlorotiofen). Nie opisano ani CTCA, ani sposobu jego syntezy.
Obecnie stwierdzono, że CTCA można wytwarzać w regioselektywnym procesie zależnym od temperatury, w którym potencjalnie reaktywne miejsca są blokowane, a więc nie przyczyniają się do powstawania produktów ubocznych.
Sposób wytwarzania kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego polega na usunięciu grupy sililowej -SIR3 ze związku o wzorze IVa
Cl
R3S 1
COOH < IVa) w którym każda z grup R jest taka jak zdefiniowano powyżej.
Bardziej szczegółowo sposób wytwarzania kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego obejmuje etapy:
l) traktowakia 3a^łibDrotioffc^^oj w temperemrze puniżej okoeo -5ϋΎΖ,zosadą, a następnie związkiem sililowym o wzorze R 3 SiX, w którym X oznacza grupę opuszczającą, a każda grupa R jest taka jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze
Cl
2) traktowama wn^dukto z t^tt^pu et)w tempereturze pumeep okżeo -5ałC ,zosCią, wiloświ wystarczającej do deproioeowaniu w pozycji Z pierścienia chloroiiofeeowego, tworząc anion o wzorze Ila
Cl
R3S1
(-) (I la)
3) traktow)nio wandu^ z eiapu ż2), w temperetuke.e poniżcy nkoeo -5a0C,dwatlzn3iem węgla z utworzeniem odpowiedniego monokurboksylueu o wzorze IIIa
Cl
R3S l-^s^COO' (IIIa)
174 312
4) konwersji produktu d etapu (3) w odpowiedni kwas (o wzorze IVa), ora 5) usunięcia grupy sSlSlnord SSR.3.
Juku grupy opuszczające X przydatne są grupy chlutuwcupr, w tym chlorowe, bromowe Sdueupr, trSfluurumrtuausulfuaSuauwe, trSfluuruuctuauwr, ucrtumSeowr, trSfIuuruucrtumSeuwr, 1,2,4-triuzuluwr S SmSeuuuluwr, u tu(żr Saar uauar. Korzystne są grupy chlorowe S metuaosulfuaSuauwr ze względu au dostępność w huadlu.
Konkretne grupy R (Ci-Cajalkilowe obejmują metyl, etyl, a-propyl, Szopropyl, a-butyl, Szobutyl, t-butyl S a-he(syl.
SądzS sSę, że CTCA wytworzmy w tym procesSe jest pruetyczaSe czysty S wyeuzuje temperaturę topaSeaSu 138°C, czylS mu czystość wSęeszą aSż eotychczus otrzymywuae produkty o temperaturze topaSeaSu 131-132°C auwet po wSeiOerotaej erystulSzucjS.
WytwurzuaSe 5-fluuru-6-chluru-3-(4-chluru-2-teauilu)-2-uksiaeolo-1-kurboesyumSeu o wzorze VIII (schemut) polegą au reuecjS, w obecaoścS zusudy, 5-fluoro-6chloro-2-oesineol^^l-eurboesyumSeu o wzorze VII (schemut) z uktywaą postucSą (ap. chlorku ewusuwrgu, ucyluSmSeuzulw lub estru metylowego) (wusu 4-chluru-2-tSufeaukurbuesylupegu pytpurzuaegu zgueaSr z ukSsuaym wyżej sposobem. KorzystaSe jest stosowuć ulbo uetypuwaay ucyluSmSeuuul z reuecjS CTCA z eurbuaylueSSmSeauulem Iub chloree ewusowy z reukcjS CTCA z chloreSem tSoaylu. ObSe eorzystae uetywuwuae puchueae możau wytworzyć w kuapracjuaalay sposób.
Sposób pytwarzaaSu 5-fiauru-6-chiuru-3-(4-chloro-2-tenoilo)-2-oksindolo-1-karbuksyumSdu obejmuje etupy: 1) reakcjS w ubecauścS zusudy 5-fiauru-6-chioru-2-uksiadulo-1-kurbuksyamSeu z ^tywowuaym Rwusem muaukarbuesyluwym o wzorze IVc:
w etórym Y uzaacuu chlor, SmSeazuI-1-Si lub metyl, przy czym otrzymuje sSę 5-fluuru-6-chluru3-[4-chluru-3-(trójpuestawSuay sSlślu)-2-teauSlu]-2-ΌksindoSo-1-karbuksyamSe o wzorze Vu
S (2) usurnęciSu gir^]^^ siSlSowej S1R3.
174 312
Powyższe reakcje są przedstawione na schemacie.
Schemat
Cl CI Cl R3SlX o c C°z , o c
R 3 S t sasada R 3 S 1 O O H 5 r<’50*c b zasada
T<-50*C (la) (lVa)
-COOH (VI ) aktywacja aktywa oga grupy kwasowej ςρπρ5 kwasowe}
Fachowcy zauważą, że zastosowanie związku sililowego o wzorze R.2SiX2 w miejsce związku sililowego o wzorze R3 SiX wymaga zastąpienia na schemacie monopochodnej o wzorze la dimeryzowanym 3-chlorotiofenem o wzorze Ib, monokwasu o wzorze IVa bis-kwasem o wzorze IVb, oraz monopochodnej o wzorze Va bis-pochodną o wzorze Vb.
Na wstępie należy zauważyć, że reakcje opisane dalej należy prowadzić w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie argonu lub azotu. Dla wygody grupy sililowe blokujące R3S1- określane są w opisie jako grupy blokujące, a związki sililowe R3SiX określane są jako związki blokujące. Należy także zauważyć, że gdy mowa jest o temperaturze poniżej około -50°C, a korzystnie poniżej -70°C, korzystna jest temperatura -78° C ze względu na łatwość uzyskania w łaźni z suchego lodu z acetonem. Dopuszczalne są niższe temperatury, np. -94°C uzyskiwana przez chłodzenie heksanu ciekłym azotem. Jednak nie odnosi się z tego istotnych korzyści.
3-Chlorotiofen zablokowany w pozycji 2 można wytworzyć traktując 3-chlorotiofen równoważną ilością silnej zasady, takiej jak alkilolit, w temperaturze poniżej -50°C, korzystnie poniżej -70°C, co powoduje selektywne deprotonowanie głównie w pozycji 2. Ze względu na dostępność w handlu korzystny jest n-butylolit. Zasadę i 3-chlorotiofen rozpuszcza się w obojętnych rozpuszczalnikach (obojętnych z punktu widzenia zastosowanych warunków reakcji), takich jak odpowiednio tetrahydrofuran i heksan. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez czas od pół godziny do kilku godzin. Po tym okresie można dodać równoważną ilość lub niewielki nadmiar (do 10%) odczynnika blokującego. Po czasie od kilku minut do kilku godzin mieszaninę reakcyjną można po ogrzaniu do temperatury pokojowej zalać wodą i/lub solanką. Zablokowany produkt można następnie ekstrahować odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, w konwencjonalny sposób, osuszyć i wydzielić konwencjonalnie np. przez odparowanie.
174 312
Zablokowany w pozycji 2 3-chlorotiofen można poddać reakcji, w odpowiednim suchym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, z zasadą (równoważnie lub w niewielkim nadmiarze) w temperaturze poniżej -50°C, korzystnie poniżej -70°C, aby deprotonować selektywnie na pozostałym nieblokowanym atomie węgla sąsiadującym z tiofenowym atomem siarki. Nadal w temperaturze poniżej -50°C dodaje się gazowy dwutlenek węgla, aby umożliwić przechwycenie go i utworzenie zablokowanego w pozycji 5 4-chloro-2-tiofenokarboksylanu o wzorze IIIa. Fachowcy docenią potrzebę zastosowania zasady, która nie jest lepszym nukleofilem od odczynnika blokującego i która nie zaatakuje i nie usunie grupy blokującej połączonej już z pierścieniem tiofenowym. Użyteczne zasady w tym etapie obejmują dialkiloamidy litu, które można dogodnie wytwarzać in situ w reakcji alkilolitu z dialkiloaminą. Na przykład n-butylolit można poddać w temperaturze około 0°C w tetrahydrofuranie, przed wprowadzeniem zablokowanego w pozycji 2 3-chlorotiofenu, reakcji z równoważną ilością dialkiloaminy, takiej jak diizopropyloamina, wytwarzając diizopropyloamidek litu. Następnie można obniżyć temperaturę do wartości poniżej -50°C i dodać dwutlenek węgla. Karboksylan przekształca się w kwas zalewając mieszaninę reakcyjną wodnym roztworem kwasu, np. kwasem solnym. Warstwę organiczną można oddzielić, warstwę wodną ekstrahować (np. octanem etylu) i wydzielić wolny kwas.
Teraz można usunąć grupę blokującą działając na produkt fluorkiem i otrzymując kwas
4-chloro-2-tiofenokarboksylowy. Kwas można następnie aktywować i poddać reakcji z 5-fluoro-6-chloro-2-oksindolo--karboksyamidem (nazywanym tutaj prekursorem karboksyamidu) otrzymując 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-tenoilo)-2- oksindolo-1 -karboksyamid.
Alternatywnie można nie usuwać grupy blokującej, aktywować zablokowany kwas i poddać go bezpośrednio reakcji z prekursorem karboksyamidu otrzymując odpowiednio zablokowany lek (Va).
W każdym przypadku, jak to stwierdzono, grupę blokującą można usunąć działaniem anionu fluorkowego, a lek wydzielić zalewając środowisko reakcji wodnym roztworem kwasu (np. chlorowodorowego). Nie jest ważne pochodzenie jonu fluorkowego, stąd można stosować wiele odczynników zawierających fluorki, w tym fluorki metali alkalicznych (np. sodu, potasu, litu i cezu), wapniowców (np. magnezu i wapnia), fluorowodór zarówno w postaci wolnej (HF), jak i związanej (np. fluorowodorek pirydyniowy), oraz fluorki (niżej alkilo)amoniowe. Korzystne są fluorki tetra-(niżej alkilo)amoniowe, a szczególnie fluorek tetra-n-butyloamoniowy, ze względu na dostępność w handlu. Reakcję może ułatwić zastosowanie nadmiaru fluorku, np. 2-3 równow ażników.
Sposoby stosowania 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-tenoiio)-2-oksindolo- -karboksyamidu podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047554.
Poniższe przykłady ilustrują rozmaite aspekty wynalazku. W przykładach dane NMR otrzymano z urządzeń typu Brooker Am 250 i Am 300. Częstotliwości stosowane w widmach NMR (protonowych) wynosiły 250 lub 300 MHz. Widma 3C NMR otrzymano przy 62,5 lub
MHz.
Przykład la. 2-trimetylosililo-3-chlorotiofen
S
TflS
Do 3-chlorotiofenu (5,0 g, 42, 6 mmol) rozpuszczonego w 50 ml tetrahydrofuranu dodano mieszając w temperaturze -72°C (łaźnia aceton/ suchy lód) 6,8 ml 2,5M heksanowy roztwór n-butylolitu w czasie 5 minut. W czasie dodawania temperatura była niższa niż -70°C. Po zakończeniu dodawania n-butylolitu pojawił się biały osad. Po 40 minutach mieszania w temperaturze poniżej -70°C dodano powoli w ciągu 5 minut 5,88 ml chlorotrimetylosilanu. Po dodaniu roztwór natychmiast stał się przejrzysty, po czym zmętniał dzięki wytworzeniu ubocznego chlorku litu. Po 0 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 0°C. W tej temperaturze dodano 5 ml wody i 25 ml solanki w celu zatrzymania reakcji. Wodny roztwór
174 312 ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Ekstrakt organiczny osuszono (Na2 SO4), przesączono i odparowano otrzymując 8,0 g związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (EIMS) m/z = 192 (M++2, 14% ), 190 (M+, 36%), 177 (M++2-CH3,41%) i 175 (M+-CH3, 100%); 1H NMR (CDCl3) δ 7,49 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,07 (1H, d, J=4,7 Hz) i 0,46 (9H, s); 13C NMR (CDCla) δ 132,0, 130,2, 130,1, 129,8 i -0,7.
Przykład Ib. Kwas 4-chloro-5-trimetylosililo-2-tiofenokarboksylowy
Cl // YL·
TnS^\S^COOH
Małą (4 mg) próbkę kwasu difenylooctowego rozpuszczono w 50ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano powoli kroplami n-butylolit w postaci 2,5M roztworu heksanowego aż do pożółknięcia roztworu wskutek powstania anionu difenylooctowego. Dzięki temu roztwór jest suchy. Roztwór ochłodzono do temperatury -72°C (aceton z suchym lodem). W tej temperaturze dodano 4,62 ml (11,542 mmol) 2,5M roztworu heksanowego n-butylolitu, a następnie 1,76 ml (12,592 mmol) diizopropyloaminy. W celu wytworzenia diizopropyloamidu litu temperaturę reakcji podniesiono do 0°C (łaźnia lodowa) na 20 minut, następnie obniżono do -72°C. Do zimnego roztworu reakcyjnego dodano 2,0 g (10,493 mmol)
2-trimetylosililo-3-chlorotiofenu jako roztworu w 5 ml tetrahydrofuranu w ciągu 20 minut. Temperatura reakcji była niższa niż -70°C, aby deprotonowanie było regioselektywne. Po 30 minutach reakcji przez żółty roztwór przepuszczono powoli bąbelki gazowego dwutlenku węgla. W tym czasie temperatura roztworu wynosiła -55°C. Całkowity czas dodawania wynosił 10 minut. Po dodaniu dwutlenku węgla roztwór stopniowo ogrzano do temperatury 0°C i zalano 50 ml 1N kwasu solnego, co spowodowało wydzielenie niewielkiej ilości gazu. W czasie dodawania kwasu roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej. Dodano także 50 ml solanki. Warstwę organiczną oddzielono, a wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką (1 x 50 ml), osuszono (siarczan sodu), przesączono i odparowano otrzymując 2,38 g białego ciała stałego. Rekrystalizacja surowego produktu z heptanu dała 1,67 g czystego związku tytułowego w postaci małych białych igieł, temperatura topnienia 206-210°C.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (LSIMS) m/z = 237 (M+H++2,12%), 235 (M+H+, 10%); ’H NMR (CDCl3) δ 7,74 (1H, s) i 0,41 (9H, s); 13C NMR (CDCL+CDsOD) δ 163,1,
141,2,137,8,134,7,131,6 i-1,4.
Przykład Ic. Kwas 4-chloro-2-tiofenokarboksylowy
Cl Cl
300 mg (1,278 mmol) kwasu 4-chloro-5-trimetylosililo-2-tiofenokarboksylowego rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu z 0,3 ml wody i ochłodzono do temperatury -5°C (łaźnia lodowo-solankowa). Dodano powoli 2,6 ml 1M tetrahydrofuranowego roztworu fluorku tetran-butyloamoniowego. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Cały roztwór reakcyjny przeniesiono do rozdzielacza i przemyto octanem etylu (2 x 25 ml). Zasadowy wodny roztwór zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 2 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Ekstrakt organiczny osuszono (siarczan sodu), przesączono i odparowano otrzymując 216 mg produktu w postaci białego ciała
174 312 stałego. Rekrystalizacja z gorącego heptanu dała 8Z mg czystego produktu krystalicznego, temperatura topnienia 138°C.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (LSIMS) m/z =164 (M+H++2,30%), 162 (M+H+, 100%); ’H NMR (CDCI3) 8 10,9 (1H, br s, wymienne), 7,74 (1H, d, J=1,Z Hz) i 7,43 (1H, d, J=l,Z Hz); nC NMR (CDCI3) δ 166,1, 134,6, 133,2, 128,3 i 126,Z.
Przykład IIa. Z-fluoto-6-chloro-2,3-dihyZro-3-[hydroksy-2-(4-chloro-Ztrimeiylosililotienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
37Z mg (1,60 mmol) kwasu 4-chloro-Z-trimetylaeililo-2-iiofenokαrboksylowego połączono z Z ml chlorku tionylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po 1,Z godziny reakcja zakończyła się. Kolbę powoli ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar chlorku tionylu odparowano otrzymując oczekiwany chlorek kwasowy w koeiaci brunatnego oleju. Olej ten rozpuszczono w Z ml N,N-dimetyloformamidu i dodano powoli do 1Z ml N^N-dimetylóformamidowega roztworu Z-fluoro-6-chloro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (Z00 mg, 2,24 mmol) i 4-(N,N-dimeiyloαmino)pitydyny (708 mg, Z,80 mmol) z mieszaniem w temperaturze 0° C. Po godzinie mieszaninę reakcyjną wylano do 30 ml 1N kwasu solnego powodując wytrącenie produktu w postaci brązowego ciała stałego. Osad odsączono i ptzekrystαliuowaeo z gorącego kwasu octowego otrzymując 307 mg (0,69 mmol) czystego związku tytułowego w postaci żółtych kryształów, temperatura topnienia = 200°C.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (LSIMS) m/z = 470 (M-H++Na++4, 4%), 468 (M-H++Na++2, 16%), 466 (M-H++Na+, 21%), 448 (M++4, 17%), 446 (M++2, 74%), 444 (M+, 100%), 40Z (M+-CONH+4, 8%), 403 (M+CONH+2, 28%) , 401 (M+-CONH, 39%); 1 H NMR (DMSO-de) Z 9,87 (1H, wymienne), 8,Z1 (1H, s) 8,11 (1H, d, Jh-f=7,3 Hz), 7,96 (1H, d, Jh-f=11,0 Hz), 7,30 (1H, wymienne), 6,21 (1H, wymienne) i 0,37 (9H, s).
Przykład Ilb. Z-fluoro-6-cHloto-2,r-dihydto-3-[hydroksy-2-(4-chlorotienylo)meiyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karbokeyαmid tus ci
ci
174 312 mg (0,11 mmol) 5-fluoro-6-chloro-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4-chloro-5-trimetylosililotienylo)metyleno]~2-okso-1H-indolo-1-karboksyamidu rozpuszczono w 2 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono do 5°C. Dodano strzykawką małą ilość, 0,56 ml 1M tetrahydrofuranowego roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego do mieszanego chłodnego roztworu substratu. Po godzinie dodano 0,25 ml wody. Po 30 minutach całość wylano do 15 ml wody. Wytrącił się produkt. Odsączenie dało 25 mg żądanego tytułowego produktu w postaci żółtego ciała stałego, które przekrystalizowano z kwasu octowego otrzymując krystaliczny produkt, temperatura topnienia 234-237°C.
Właściwości fizyczne: NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (1H, wymienne), 8,10 (1H, d,
Jh_f=7,4 Hz), 8,06 (1H, d, Jh-f=11,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=l,5 Hz) i 7,26 (1H, wymienne).
174 312
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweNowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy o wzorze IVaClR3S i g^COOH (IVa) w którym każda z grup R niezależnie oznacza (C1 -C6)alkil, benzyl lub fenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97998392A | 1992-11-23 | 1992-11-23 | |
| PCT/US1993/008613 WO1994012505A1 (en) | 1992-11-23 | 1993-09-17 | Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309048A1 PL309048A1 (en) | 1995-09-18 |
| PL174312B1 true PL174312B1 (pl) | 1998-07-31 |
Family
ID=25527268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93309048A PL174312B1 (pl) | 1992-11-23 | 1993-09-17 | Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648502A (pl) |
| EP (1) | EP0669924B1 (pl) |
| JP (2) | JP2706573B2 (pl) |
| KR (1) | KR950704727A (pl) |
| CN (4) | CN1036001C (pl) |
| AT (1) | ATE146181T1 (pl) |
| AU (1) | AU670454B2 (pl) |
| BR (1) | BR9307503A (pl) |
| CA (1) | CA2148616C (pl) |
| CZ (1) | CZ131695A3 (pl) |
| DE (1) | DE69306595T2 (pl) |
| DK (1) | DK0669924T3 (pl) |
| EG (1) | EG20200A (pl) |
| ES (1) | ES2095080T3 (pl) |
| FI (1) | FI935168A (pl) |
| GR (1) | GR3022396T3 (pl) |
| HU (1) | HUT68757A (pl) |
| IL (2) | IL107612A0 (pl) |
| MX (1) | MX9307292A (pl) |
| MY (1) | MY109037A (pl) |
| NO (1) | NO952021D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ256279A (pl) |
| PL (1) | PL174312B1 (pl) |
| RU (1) | RU2114854C1 (pl) |
| WO (1) | WO1994012505A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA938705B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6226598A (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-30 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives |
| PT1569929E (pt) * | 2002-12-10 | 2010-06-18 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus |
| US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| CN101854933A (zh) | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
| ITMI20071971A1 (it) * | 2007-10-10 | 2009-04-11 | Altergon Sa | Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione |
| WO2009076454A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| EP2321303B1 (en) | 2008-08-27 | 2019-11-27 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US8524763B2 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| US8143269B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| CN101987842A (zh) * | 2009-07-31 | 2011-03-23 | 上海开拓者医药发展有限公司 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
| US8618307B2 (en) | 2009-09-16 | 2013-12-31 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN103180316A (zh) | 2010-08-27 | 2013-06-26 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
| US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN109096245A (zh) * | 2018-09-27 | 2018-12-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432974A (en) * | 1982-03-04 | 1984-02-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes |
| DE3534286A1 (de) * | 1985-09-26 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von halogenthiophen-2-carbonsaeuren |
| HU208421B (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-28 | Pfizer | Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| FR2655655A1 (fr) * | 1989-12-07 | 1991-06-14 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de polysilthiophenediyle et polymeres obtenus a l'issue de ce procede. |
| CZ290470B6 (cs) * | 1991-10-18 | 2002-07-17 | Monsanto Technology Llc | 5 či 6 členné aromáty jako fungicidy pro kontrolu stéblolamu rostlin, způsob kontroly a fungicidní směs k provedení tohoto způsobu |
-
1993
- 1993-09-17 RU RU95112836A patent/RU2114854C1/ru active
- 1993-09-17 AT AT93921527T patent/ATE146181T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 EP EP93921527A patent/EP0669924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 DE DE69306595T patent/DE69306595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 DK DK93921527.3T patent/DK0669924T3/da active
- 1993-09-17 WO PCT/US1993/008613 patent/WO1994012505A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 AU AU48587/93A patent/AU670454B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 NZ NZ256279A patent/NZ256279A/en unknown
- 1993-09-17 US US08/436,415 patent/US5648502A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 KR KR1019950702059A patent/KR950704727A/ko active IP Right Grant
- 1993-09-17 ES ES93921527T patent/ES2095080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 PL PL93309048A patent/PL174312B1/pl unknown
- 1993-09-17 JP JP6513105A patent/JP2706573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 BR BR9307503A patent/BR9307503A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 CA CA002148616A patent/CA2148616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 CZ CZ951316A patent/CZ131695A3/cs unknown
- 1993-11-15 IL IL10761293A patent/IL107612A0/xx unknown
- 1993-11-19 MY MYPI93002430A patent/MY109037A/en unknown
- 1993-11-21 ZA ZA938705A patent/ZA938705B/xx unknown
- 1993-11-21 EG EG73493A patent/EG20200A/xx active
- 1993-11-22 CN CN93114714A patent/CN1036001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 HU HU9303311A patent/HUT68757A/hu unknown
- 1993-11-22 MX MX9307292A patent/MX9307292A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 FI FI935168A patent/FI935168A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-22 NO NO952021A patent/NO952021D0/no unknown
-
1996
- 1996-11-08 CN CN96114450A patent/CN1156725A/zh active Pending
- 1996-11-08 CN CN96114452A patent/CN1158853A/zh active Pending
- 1996-11-08 CN CN96114451A patent/CN1158851A/zh active Pending
-
1997
- 1997-01-29 GR GR960403453T patent/GR3022396T3/el unknown
- 1997-03-17 IL IL12046197A patent/IL120461A0/xx unknown
- 1997-07-02 JP JP9176977A patent/JP2795642B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL174312B1 (pl) | Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy | |
| KR101283930B1 (ko) | 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올또는 그 염의 제조방법 | |
| JP2004043482A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| JP3450827B2 (ja) | 置換２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸およびそれらの塩の合成方法 | |
| JP3101721B2 (ja) | 芳香族弗素化合物の製造法 | |
| JPS6217999B2 (pl) | ||
| JP2003531146A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体及び中間体の製造方法 | |
| US6037478A (en) | Synthesis of 3-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophene | |
| JP2001523253A (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法 | |
| JPH08245558A (ja) | 芳香族またはヘテロ芳香族スルフィド化合物の製造方法 | |
| US7012153B2 (en) | Process for preparing benzoic acids | |
| JP2002533334A (ja) | 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 | |
| JPS6360981A (ja) | フラン系液晶化合物、液晶中間体、液晶組成物およびそれらの製造方法 | |
| JP2853929B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 | |
| JPH06199832A (ja) | ２−（３−チエニル）エタノ−ル誘導体の製法 | |
| JPH0236164A (ja) | ２‐ニトロ‐５‐（置換アリールオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法 | |
| EP1220847A2 (en) | Process for preparing benzoic acids | |
| JPS6220175B2 (pl) | ||
| JPH0353311B2 (pl) | ||
| JPH1180115A (ja) | ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法 | |
| JPH0415231B2 (pl) | ||
| JPS61215387A (ja) | チオフェン系液晶化合物およびその製造方法 | |
| JPS642098B2 (pl) |