JPH1180115A - ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法 - Google Patents
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法Info
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- JPH1180115A JPH1180115A JP17875598A JP17875598A JPH1180115A JP H1180115 A JPH1180115 A JP H1180115A JP 17875598 A JP17875598 A JP 17875598A JP 17875598 A JP17875598 A JP 17875598A JP H1180115 A JPH1180115 A JP H1180115A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 医薬品用化合物の中間体として有用なジアリ
ールスルフィド誘導体の効率的合成。当該中間体を用い
て大量のジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を製造する
ための簡便な製造方法の提供。 【解決手段】 一般式（１）で表されるハロゲン置換フ
ェニル誘導体を、金属触媒の存在下、一般式（２）で表
されるジスルフィド誘導体と反応させ、スルフィド結合
を形成させて、一般式（３）で表されるジアリールスル
フィド誘導体またはその塩を製造する。ジアリールスル
フィド誘導体またはその塩から公知の手法により医薬品
用化合物、例えばジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を
製造する。
ールスルフィド誘導体の効率的合成。当該中間体を用い
て大量のジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を製造する
ための簡便な製造方法の提供。 【解決手段】 一般式（１）で表されるハロゲン置換フ
ェニル誘導体を、金属触媒の存在下、一般式（２）で表
されるジスルフィド誘導体と反応させ、スルフィド結合
を形成させて、一般式（３）で表されるジアリールスル
フィド誘導体またはその塩を製造する。ジアリールスル
フィド誘導体またはその塩から公知の手法により医薬品
用化合物、例えばジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を
製造する。
Description
【０００１】
【産業の属する技術分野】本発明は、医薬品化合物の中
間体であるジアリールスルフィド誘導体またはその塩の
製造方法に関する。本発明は、さらに当該中間体を用い
るジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の製造方法に関す
る。
間体であるジアリールスルフィド誘導体またはその塩の
製造方法に関する。本発明は、さらに当該中間体を用い
るジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】対称および非対称ジアリールスルフィド
誘導体は多くの医薬品化合物の中間原料として有用な化
合物である。例えば、対称ジアリールスルフィド誘導体
のビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィド
は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の合成中間体と
して有用な化合物である。ビス（３，５−ジメトキシフ
ェニル）ジスルフィドからジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
誘導体の合成法についてはすでに特願平８−７９０４号
（国際公開公報ＷＯ９７／２５９８５）等に記されてい
る。ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン骨格を有する化合物
は、抗炎症作用〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ３６，３４６
２（１９８８）〕、抗痙攣作用（特開昭５０−１６０２
８８）、抗エストロゲン作用〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６，１１３
１（１９８３）〕、抗酸化作用（国際特許出願番号９６
／１００２１）、脳機能改善作用（国際特許出願番号９
６／２５９２７）、気管拡張作用（特願平８−７９０
４、国際公開公報ＷＯ９７／２５９８５）などの広範な
薬理活性を有する化合物を含むことが知られている。こ
れら薬理活性を有効に利用するためにジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン骨格を有する化合物の効率的な大量供給法
が望まれている。
誘導体は多くの医薬品化合物の中間原料として有用な化
合物である。例えば、対称ジアリールスルフィド誘導体
のビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィド
は、ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の合成中間体と
して有用な化合物である。ビス（３，５−ジメトキシフ
ェニル）ジスルフィドからジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
誘導体の合成法についてはすでに特願平８−７９０４号
（国際公開公報ＷＯ９７／２５９８５）等に記されてい
る。ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン骨格を有する化合物
は、抗炎症作用〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ３６，３４６
２（１９８８）〕、抗痙攣作用（特開昭５０−１６０２
８８）、抗エストロゲン作用〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６，１１３
１（１９８３）〕、抗酸化作用（国際特許出願番号９６
／１００２１）、脳機能改善作用（国際特許出願番号９
６／２５９２７）、気管拡張作用（特願平８−７９０
４、国際公開公報ＷＯ９７／２５９８５）などの広範な
薬理活性を有する化合物を含むことが知られている。こ
れら薬理活性を有効に利用するためにジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン骨格を有する化合物の効率的な大量供給法
が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品用化
合物の中間体として有用なジアリールスルフィド誘導体
を効率よく合成すること、当該中間体を用いて大量のジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を製造するための簡便
な製造方法を提供することを目的としている。
合物の中間体として有用なジアリールスルフィド誘導体
を効率よく合成すること、当該中間体を用いて大量のジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を製造するための簡便
な製造方法を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を大量に簡便に製造するた
め、各種原料、反応、中間体について各種実験を行い、
その中でチオール誘導体が中間体ジスルフィド誘導体を
経てハロゲン置換フェニル誘導体と反応しジアリールス
ルフィド誘導体となることを発見し、その発見を基に鋭
意研究し本発明を完成させたものであり、本発明は、ハ
ロゲン置換フェニル誘導体を、金属触媒の存在下、ジス
ルフィド誘導体と反応させることにより、対称および非
対称ジアリールスルフィド誘導体を製造するジアリール
スルフィド誘導体またはその塩の製造方法、さらに当該
対称および非対称ジアリールスルフィド誘導体を用い、
公知の手法を適用するジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導
体の製造方法である。
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を大量に簡便に製造するた
め、各種原料、反応、中間体について各種実験を行い、
その中でチオール誘導体が中間体ジスルフィド誘導体を
経てハロゲン置換フェニル誘導体と反応しジアリールス
ルフィド誘導体となることを発見し、その発見を基に鋭
意研究し本発明を完成させたものであり、本発明は、ハ
ロゲン置換フェニル誘導体を、金属触媒の存在下、ジス
ルフィド誘導体と反応させることにより、対称および非
対称ジアリールスルフィド誘導体を製造するジアリール
スルフィド誘導体またはその塩の製造方法、さらに当該
対称および非対称ジアリールスルフィド誘導体を用い、
公知の手法を適用するジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導
体の製造方法である。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式（１）
【化１５】 （ここで、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1〜Ｒ5は水素、低級ア
ルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシ
ルアミノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、カルボキ
シル基から選択される任意の置換基である。）で表され
るハロゲン置換フェニル誘導体を、金属触媒の存在下、
一般式（２）
ルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシ
ルアミノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、カルボキ
シル基から選択される任意の置換基である。）で表され
るハロゲン置換フェニル誘導体を、金属触媒の存在下、
一般式（２）
【化１６】 （ここで、Ｒ6〜Ｒ10は水素、低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるジスルフィド誘
導体と反応させ、スルフィド結合を形成させて、一般式
（３）
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるジスルフィド誘
導体と反応させ、スルフィド結合を形成させて、一般式
（３）
【化１７】 （式中、Ｒ1〜Ｒ10は、前記と同じである。）で表され
るジアリールスルフィド誘導体を製造することを特徴と
するジアリールスルフィド誘導体またはその塩の製造方
法を要旨としている。上記目的化合物のジアリールスル
フィド誘導体またはその塩は医薬品用化合物、好ましく
はジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の中間体である。
一般式（３）の塩としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機アミ
ン付加塩などが挙げられる。
るジアリールスルフィド誘導体を製造することを特徴と
するジアリールスルフィド誘導体またはその塩の製造方
法を要旨としている。上記目的化合物のジアリールスル
フィド誘導体またはその塩は医薬品用化合物、好ましく
はジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の中間体である。
一般式（３）の塩としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機アミ
ン付加塩などが挙げられる。
【０００６】本発明は、上記一般式（２）のジスルフィ
ド誘導体として、好ましくは一般式（４）
ド誘導体として、好ましくは一般式（４）
【化１８】 （ここで、Ｒ6〜Ｒ10は水素、低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるチオール誘導体
を原料とし、それを酸化して製造した化合物を用いる。
また、本発明は、上記一般式（２）のジスルフィド誘導
体として、一般式（４）で表されるチオール誘導体を原
料とし、反応系内で製造された中間体を用いる。
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるチオール誘導体
を原料とし、それを酸化して製造した化合物を用いる。
また、本発明は、上記一般式（２）のジスルフィド誘導
体として、一般式（４）で表されるチオール誘導体を原
料とし、反応系内で製造された中間体を用いる。
【０００７】本発明は、好ましくは目的物のジアリール
スルフィド誘導体またはその塩を、例えばジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体のような医薬品用化合物のた
めの中間体として製造する方法である。本発明は、中間
体のジアリールスルフィド誘導体またはその塩から医薬
品用化合物、例えばジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体
のような医薬品用化合物にするには公知の手法を採用す
る。上記ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体として、式
（１１）
スルフィド誘導体またはその塩を、例えばジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体のような医薬品用化合物のた
めの中間体として製造する方法である。本発明は、中間
体のジアリールスルフィド誘導体またはその塩から医薬
品用化合物、例えばジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体
のような医薬品用化合物にするには公知の手法を採用す
る。上記ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体として、式
（１１）
【化１９】 の７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、式（１２）
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、式（１２）
【化２０】 の７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、式（１３）
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、式（１３）
【化２１】 の１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
１，３−ジオールが好ましいものとして例示される。
１，３−ジオールが好ましいものとして例示される。
【０００８】また本発明は、ハロゲン置換フェニル誘導
体を、金属触媒の存在下、ジスルフィド誘導体と反応さ
せることによりジアリールスルフィド誘導体を製造し、
得られたジアリールスルフィド誘導体から公知の手法を
適用して上記のジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を製
造する方法を要旨としている。より具体的には、本発明
は、一般式（５）
体を、金属触媒の存在下、ジスルフィド誘導体と反応さ
せることによりジアリールスルフィド誘導体を製造し、
得られたジアリールスルフィド誘導体から公知の手法を
適用して上記のジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を製
造する方法を要旨としている。より具体的には、本発明
は、一般式（５）
【化２２】 （ここで、Ｘはハロゲン原子である。）で表される２−
ハロ安息香酸を、金属触媒の存在下、式（６）
ハロ安息香酸を、金属触媒の存在下、式（６）
【化２３】 のビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィドと
反応させスルフィド結合を形成させ、式（７）
反応させスルフィド結合を形成させ、式（７）
【化２４】 の２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸と
し、次いで還元することにより式（８）
し、次いで還元することにより式（８）
【化２５】 で表されるアルコール誘導体とし、これをハロゲン化剤
または擬ハロゲン化剤と反応させ、一般式（９）
または擬ハロゲン化剤と反応させ、一般式（９）
【化２６】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子または擬ハロゲンの脱離基
を表す。）で示されるハロゲン誘導体とし、これをニト
リル化剤と反応させニトリル誘導体とし、式（１０）
を表す。）で示されるハロゲン誘導体とし、これをニト
リル化剤と反応させニトリル誘導体とし、式（１０）
【化２７】 の２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルニ
トリルを得、これを加水分解し生成したカルボン酸誘導
体を分子内フリーデル・クラフツ反応により閉環して、
式（１１）
トリルを得、これを加水分解し生成したカルボン酸誘導
体を分子内フリーデル・クラフツ反応により閉環して、
式（１１）
【化２８】 の７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを得るジアリールスル
フィド誘導体またはその塩の製造方法を要旨としてい
る。
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを得るジアリールスル
フィド誘導体またはその塩の製造方法を要旨としてい
る。
【０００９】さらに上記式（１１）の閉環体である７，
９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オンを脱保護によりジオール体と
し、式（１２）
９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オンを脱保護によりジオール体と
し、式（１２）
【化２９】 の７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを得るジアリールス
ルフィド誘導体またはその塩の製造方法を要旨としてい
る。
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを得るジアリールス
ルフィド誘導体またはその塩の製造方法を要旨としてい
る。
【００１０】さらに式（１２）で表されるジオール体の
７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、または式（１１）の
ジメトキシ体の７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを還元
し、脱保護し、式（１３）
７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン、または式（１１）の
ジメトキシ体の７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを還元
し、脱保護し、式（１３）
【化３０】 の１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
１，３−ジオールを得るジアリールスルフィド誘導体ま
たはその塩の製造方法を要旨としている。
１，３−ジオールを得るジアリールスルフィド誘導体ま
たはその塩の製造方法を要旨としている。
【００１１】
【発明の実施の形態】一般式（１）、一般式（２）およ
び一般式（４）に包含される原料化合物は、市販品であ
るか、例えば実施例および文献〔Journal of Organic C
hemistry ３４，１４６３，（１９６９）〕記載の方法
あるいはそれに準じて容易に得ることができる。一般式
（３）に包含される化合物は、一般式（１）に包含され
る原料化合物、一般式（２）に包含される原料化合物、
金属触媒、および溶媒の混合物を加熱することにより好
収率で得られる。
び一般式（４）に包含される原料化合物は、市販品であ
るか、例えば実施例および文献〔Journal of Organic C
hemistry ３４，１４６３，（１９６９）〕記載の方法
あるいはそれに準じて容易に得ることができる。一般式
（３）に包含される化合物は、一般式（１）に包含され
る原料化合物、一般式（２）に包含される原料化合物、
金属触媒、および溶媒の混合物を加熱することにより好
収率で得られる。
【００１２】上記製造方法における金属触媒は当該反応
を進行させるものであれば特に限定されるものではない
が、銅触媒およびニッケル触媒を好ましいものとして例
示することができる。使用する溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アミ
ルアルコールなどが挙げられる。
を進行させるものであれば特に限定されるものではない
が、銅触媒およびニッケル触媒を好ましいものとして例
示することができる。使用する溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アミ
ルアルコールなどが挙げられる。
【００１３】一般のウルマン反応において必要な塩基
は、本発明の製造方法においては、反応の進行に必須で
はない。反応は８０〜２１０℃で０．５〜２４時間で通
常は１〜５時間で完結する。上記製造方法により得られ
た一般式（３）に包含される化合物は、有機合成化学で
常用される通常の精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離、精製することができる。
は、本発明の製造方法においては、反応の進行に必須で
はない。反応は８０〜２１０℃で０．５〜２４時間で通
常は１〜５時間で完結する。上記製造方法により得られ
た一般式（３）に包含される化合物は、有機合成化学で
常用される通常の精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離、精製することができる。
【００１４】本発明の医薬品中間体のジアリールスルフ
ィド誘導体またはその塩を用いるジベンゾ［ｂ，ｆ］チ
エピン誘導体の合成法についてはすでに特願平８−７９
０４号（国際公開公報０９７／２５９８５）等に記され
ている。式（６）のビス（３，５−ジメトキシフェニ
ル）ジスルフィドからジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導
体の合成方法については、上記公報等記載の手法を応用
して、式（５）の２−ハロ安息香酸と式（６）のビス
（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィドの反応に
より、式（７）の２−（３，５ジメトキシフェニルチ
オ）安息香酸を得、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、ジボランなどの水素化金属による還元、例えば塩化
チオニル、三臭化リンなどによるハロゲン置換、例えば
シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどによるニト
リル化により、２−（３，５−ジメトキシフェニルチ
オ）ベンジルニトリル〔式（１０）〕を得る。これを塩
基もしくは酸により加水分解し、例えばメタンスルホン
酸、ポリリン酸などによる分子内フリーデル・クラフツ
反応により環化させることにより三環性化合物、７，９
−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１１）〕を得、これを
例えばピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素などによる脱保護
により７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１２）〕
を得る。さらに式（１２）の７，９−ジメトキシ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０
−オンのケトン基を還元によって除去し１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオール
〔式（１３）〕を得る。このようにして得られた化合物
〔式（１２）および式（１３）〕は抗酸化作用、抗炎症
作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用などの生理活性
を示す。
ィド誘導体またはその塩を用いるジベンゾ［ｂ，ｆ］チ
エピン誘導体の合成法についてはすでに特願平８−７９
０４号（国際公開公報０９７／２５９８５）等に記され
ている。式（６）のビス（３，５−ジメトキシフェニ
ル）ジスルフィドからジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導
体の合成方法については、上記公報等記載の手法を応用
して、式（５）の２−ハロ安息香酸と式（６）のビス
（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィドの反応に
より、式（７）の２−（３，５ジメトキシフェニルチ
オ）安息香酸を得、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、ジボランなどの水素化金属による還元、例えば塩化
チオニル、三臭化リンなどによるハロゲン置換、例えば
シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどによるニト
リル化により、２−（３，５−ジメトキシフェニルチ
オ）ベンジルニトリル〔式（１０）〕を得る。これを塩
基もしくは酸により加水分解し、例えばメタンスルホン
酸、ポリリン酸などによる分子内フリーデル・クラフツ
反応により環化させることにより三環性化合物、７，９
−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１１）〕を得、これを
例えばピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素などによる脱保護
により７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１２）〕
を得る。さらに式（１２）の７，９−ジメトキシ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０
−オンのケトン基を還元によって除去し１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１，３−ジオール
〔式（１３）〕を得る。このようにして得られた化合物
〔式（１２）および式（１３）〕は抗酸化作用、抗炎症
作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用などの生理活性
を示す。
【００１５】
【作用】一般に、対称および非対称ジアリールスルフィ
ド誘導体の合成にはウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応と
よばれる反応が知られている〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
２６，１１３，（１９８３）〕。ウルマン反応では、ア
リールチオールとアリールハロゲン化合物を銅触媒およ
び塩基の存在下、反応させることにより対称および非対
称ジアリールスルフィド誘導体が得られる。その際、系
内に存在する塩基によって、アリールチオールはいった
んアリールチオラートに変わる。アリールチオラートに
してからでないと収率は低下する。この反応系において
は、ジスルフィドは副生物であって収率低下の一因と考
えられていた〔Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２６，３０５８
（１９７８）〕。それゆえウルマン反応を利用しようと
する場合、塩基に対して不安定な基質は用いることがで
きないと考えられていた。また、チオール誘導体として
酸化をうけてジスルフィドになりやすいチオール誘導体
を用いた場合、反応条件の設定が難しく低収率であっ
た。本発明の反応では反応中間体はジスルフィドである
ので本質的に塩基は必要ではない。また出発原料として
チオールを用いた場合も反応中に二量化したジスルフィ
ドが生成する。したがって、従来は用いられることがな
かった塩基に対して不安定な基質にも適用できる。酸化
をうけてジスルフィドになりやすいチオール誘導体、た
とえば３，５−ジメトキシチオフェノール誘導体などに
ついても収率よく反応する。さらに、原料としてより安
定なジスルフィドを用いることもできる点も大きな利点
である。また、この方法を適用して一般式（３）で表さ
れるジアリールスルフィド誘導体から、抗酸化作用、抗
炎症作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用を有するジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を合成することができ
る。後述の参考例に示すように、従来法では低収率であ
ったジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン中間体の合成を、本発
明により、著しく向上させることができる。
ド誘導体の合成にはウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応と
よばれる反応が知られている〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
２６，１１３，（１９８３）〕。ウルマン反応では、ア
リールチオールとアリールハロゲン化合物を銅触媒およ
び塩基の存在下、反応させることにより対称および非対
称ジアリールスルフィド誘導体が得られる。その際、系
内に存在する塩基によって、アリールチオールはいった
んアリールチオラートに変わる。アリールチオラートに
してからでないと収率は低下する。この反応系において
は、ジスルフィドは副生物であって収率低下の一因と考
えられていた〔Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２６，３０５８
（１９７８）〕。それゆえウルマン反応を利用しようと
する場合、塩基に対して不安定な基質は用いることがで
きないと考えられていた。また、チオール誘導体として
酸化をうけてジスルフィドになりやすいチオール誘導体
を用いた場合、反応条件の設定が難しく低収率であっ
た。本発明の反応では反応中間体はジスルフィドである
ので本質的に塩基は必要ではない。また出発原料として
チオールを用いた場合も反応中に二量化したジスルフィ
ドが生成する。したがって、従来は用いられることがな
かった塩基に対して不安定な基質にも適用できる。酸化
をうけてジスルフィドになりやすいチオール誘導体、た
とえば３，５−ジメトキシチオフェノール誘導体などに
ついても収率よく反応する。さらに、原料としてより安
定なジスルフィドを用いることもできる点も大きな利点
である。また、この方法を適用して一般式（３）で表さ
れるジアリールスルフィド誘導体から、抗酸化作用、抗
炎症作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用を有するジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を合成することができ
る。後述の参考例に示すように、従来法では低収率であ
ったジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン中間体の合成を、本発
明により、著しく向上させることができる。
【００１６】
【実施例】本願発明の詳細を実施例および参考例で説明
する。本願発明はこれら実施例によって何ら限定される
ものではない。
する。本願発明はこれら実施例によって何ら限定される
ものではない。
【００１７】実施例１ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸〔式
（７）〕
（７）〕
【化３１】 の合成 第１段階 ビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスフィルド〔式
（６）〕
（６）〕
【化３２】 の合成 ３，５−ジメトキシアニリン７．５ｇを水４０ｍｌに懸
濁させ、濃塩酸（１２Ｎ，１０．０ｍｌ）を加え、塩酸
塩としたのち氷冷した。反応温度を５℃以下に保ちなが
ら、亜硝酸ナトリウム３．３ｇの水（１０．２ｍｌ）溶
液を注意深く加え、３０分撹拌した（溶液１）。キサン
トゲン酸カリウム（５０．７ｇ）の水（４０ｍｌ）懸濁
液を８５〜９０℃まで昇温し、完全に溶解した（溶液
２）。同温度で溶液２を撹拌下、溶液１を３０分間で液
中に徐々に加え、さらに約３０分撹拌した。放冷後、酢
酸エチルで３回抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を除去し、キサントゲン酸エステルを
得た。これをエタノール３６ｍｌ、水４ｍｌの混合溶媒
に溶解後、水酸化カリウム２０．０ｇを加え、還流下６
時間撹拌した。放冷後、酸化銅（II）（粉末）２．０ｇ
を加え、酸素（または空気）を通気しながら室温で３時
間撹拌した。不溶物を除き、減圧下エタノールを除去
後、水を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、１Ｎ
塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）
で精製し、標記式（６）の化合物３．１８ｇ（４０％）
を得た。
濁させ、濃塩酸（１２Ｎ，１０．０ｍｌ）を加え、塩酸
塩としたのち氷冷した。反応温度を５℃以下に保ちなが
ら、亜硝酸ナトリウム３．３ｇの水（１０．２ｍｌ）溶
液を注意深く加え、３０分撹拌した（溶液１）。キサン
トゲン酸カリウム（５０．７ｇ）の水（４０ｍｌ）懸濁
液を８５〜９０℃まで昇温し、完全に溶解した（溶液
２）。同温度で溶液２を撹拌下、溶液１を３０分間で液
中に徐々に加え、さらに約３０分撹拌した。放冷後、酢
酸エチルで３回抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を除去し、キサントゲン酸エステルを
得た。これをエタノール３６ｍｌ、水４ｍｌの混合溶媒
に溶解後、水酸化カリウム２０．０ｇを加え、還流下６
時間撹拌した。放冷後、酸化銅（II）（粉末）２．０ｇ
を加え、酸素（または空気）を通気しながら室温で３時
間撹拌した。不溶物を除き、減圧下エタノールを除去
後、水を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、１Ｎ
塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）
で精製し、標記式（６）の化合物３．１８ｇ（４０％）
を得た。
【００１８】第２段階 ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸〔式
（７）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸１６ｇ、式（６）のビス（３，５−
ジメトキシフェニル）ジスルフィド１１．０ｇ、酸化銅
（II）６．５ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｌ
の混合物を２００℃で１時間撹拌した。この反応混合物
を放冷し、４Ｎ塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出
し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル・カラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９７：３，０．１％酢酸）で精製し標記式（７）の化合
物１２．３ｇ（６５％）を得た。融点は１８２℃であっ
た。
（７）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸１６ｇ、式（６）のビス（３，５−
ジメトキシフェニル）ジスルフィド１１．０ｇ、酸化銅
（II）６．５ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｌ
の混合物を２００℃で１時間撹拌した。この反応混合物
を放冷し、４Ｎ塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出
し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル・カラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９７：３，０．１％酢酸）で精製し標記式（７）の化合
物１２．３ｇ（６５％）を得た。融点は１８２℃であっ
た。
【００１９】実施例２ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸〔式
（７）〕の合成 チオサリチル酸９２８．１ｍｇ、５−クロロ−１，３−
ジメトキシベンゼン１．１３９ｇ、銅（粉末）２２２．
４ｍｇ、ヨウ化銅（I）６６６．６ｍｇ、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン５ｍｌの混合物を２００℃で５時間撹拌
した。この反応混合物を放冷し、４Ｎ塩酸でｐＨ２にし
た。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリ
カゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９７：３，０．１％酢酸）で精製
し標記式（７）の化合物３９７．６ｍｇ（２３％）を得
た。融点は１８２℃であった。
（７）〕の合成 チオサリチル酸９２８．１ｍｇ、５−クロロ−１，３−
ジメトキシベンゼン１．１３９ｇ、銅（粉末）２２２．
４ｍｇ、ヨウ化銅（I）６６６．６ｍｇ、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン５ｍｌの混合物を２００℃で５時間撹拌
した。この反応混合物を放冷し、４Ｎ塩酸でｐＨ２にし
た。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、シリ
カゲル・カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９７：３，０．１％酢酸）で精製
し標記式（７）の化合物３９７．６ｍｇ（２３％）を得
た。融点は１８２℃であった。
【００２０】実施例３ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸〔式
（７）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸４０．２ｍｇ、３，５−ジメトキシ
チオフェノール３４．０ｍｇ、銅（粉末）６．４ｍｇ、
ヨウ化銅（I）１９．５ｍｇ、Ｎ−メチルー２−ピロリ
ドン２ｍｌの混合物を１７０℃で３０分間撹拌した。こ
の反応混合物を実施例２と同様に処理し標記式（７）の
化合物２４．５ｍｇ（４２％）を得た。融点は１８２℃
であった。
（７）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸４０．２ｍｇ、３，５−ジメトキシ
チオフェノール３４．０ｍｇ、銅（粉末）６．４ｍｇ、
ヨウ化銅（I）１９．５ｍｇ、Ｎ−メチルー２−ピロリ
ドン２ｍｌの混合物を１７０℃で３０分間撹拌した。こ
の反応混合物を実施例２と同様に処理し標記式（７）の
化合物２４．５ｍｇ（４２％）を得た。融点は１８２℃
であった。
【００２１】実施例４ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸〔式
（７）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸１０５．５ｍｇ、ビス（３，５−ジ
メトキシフェニル）ジスルフィド〔式（６）〕７１．０
ｍｇ、亜鉛（粉末）６．８ｍｇ、ビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル（II）シクロリド１７１．６ｍｇ、
Ｎ−メチルー２−ピロリドン４ｍｌの混合物を１５０℃
で４時間撹拌した。この反応混合物を実施例２と同様に
処理し標記式（７）の化合物５５．３ｍｇ（４５％）を
得た。融点は１８２℃であった。
（７）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸１０５．５ｍｇ、ビス（３，５−ジ
メトキシフェニル）ジスルフィド〔式（６）〕７１．０
ｍｇ、亜鉛（粉末）６．８ｍｇ、ビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル（II）シクロリド１７１．６ｍｇ、
Ｎ−メチルー２−ピロリドン４ｍｌの混合物を１５０℃
で４時間撹拌した。この反応混合物を実施例２と同様に
処理し標記式（７）の化合物５５．３ｍｇ（４５％）を
得た。融点は１８２℃であった。
【００２２】実施例５ ２−フェニルチオ安息香酸〔式（１４）〕
【化３３】 の合成 ２−ブロモ安息香酸２４１．２ｍｇ、ジフェニルジスル
フィド１０９．２ｍｇ、銅（粉末）３１．８ｍｇ、ヨウ
化銅（I）９５．２ｍｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
１０ｍｌの混合物を２００℃で１時間撹拌した。この反
応混合物を放冷し、４Ｎ塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチ
ルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、この粗
生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、再結晶（酢酸
エチル）で精製し標記式（１４）の化合物１５０．０ｍ
ｇ（６５％）を得た。融点は１７８−１８０℃であっ
た。
フィド１０９．２ｍｇ、銅（粉末）３１．８ｍｇ、ヨウ
化銅（I）９５．２ｍｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
１０ｍｌの混合物を２００℃で１時間撹拌した。この反
応混合物を放冷し、４Ｎ塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチ
ルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、この粗
生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、再結晶（酢酸
エチル）で精製し標記式（１４）の化合物１５０．０ｍ
ｇ（６５％）を得た。融点は１７８−１８０℃であっ
た。
【００２３】実施例６ ２−フェニルチオ安息香酸〔式（１４）〕の合成 ２−ブロモ安息香酸４０．２ｍｇ、チオフェノール２
２．０ｍｇ、銅（粉末）６．３ｍｇ、ヨウ化銅（I）１
９．０ｍｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン２ｍｌの混合
物を２００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を実施
例４と同様に処理し標記式（１４）の化合物１７．４ｍ
ｇ（３８％）を得た。融点は１７８−１８０℃であっ
た。
２．０ｍｇ、銅（粉末）６．３ｍｇ、ヨウ化銅（I）１
９．０ｍｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン２ｍｌの混合
物を２００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を実施
例４と同様に処理し標記式（１４）の化合物１７．４ｍ
ｇ（３８％）を得た。融点は１７８−１８０℃であっ
た。
【００２４】実施例７ ５−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）−２−クロロ
フェニル酢酸〔式（１５）〕の合成
フェニル酢酸〔式（１５）〕の合成
【化３４】 ５−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸２９９．３ｍｇ、
式（６）のビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスル
フィド１６９．２ｍｇ、酸化銅（II）３９．８ｍｇ、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌの混合物を１７０℃
で１．５時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、４Ｎ
塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出した後、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を除去しシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）で精製した。標記式（１５）の化合物８０．
７ｍｇ（２１％）を得た。マス・スペクトルは３３８
（Ｍ+）であった。
式（６）のビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスル
フィド１６９．２ｍｇ、酸化銅（II）３９．８ｍｇ、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌの混合物を１７０℃
で１．５時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、４Ｎ
塩酸でｐＨ２にした。酢酸エチルで抽出した後、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を除去しシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）で精製した。標記式（１５）の化合物８０．
７ｍｇ（２１％）を得た。マス・スペクトルは３３８
（Ｍ+）であった。
【００２５】この化合物の1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７３（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．７６−３．８０
（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ）
ｚ，ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７３（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．７６−３．８０
（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ）
【００２６】実施例８ ７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１１）〕
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１１）〕
【化３５】 の合成 ＜第１段階＞ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルアル
コール〔式（８）〕
コール〔式（８）〕
【化３６】 の合成 実施例１で得られた２−（３，５−ジメトキシフェニル
チオ）安息香酸１２．３ｇに無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌを加え溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇ
を加え０℃で３０分撹拌した。この溶液にＢＦ3・Ｅｔ2
Ｏ ６．３ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応溶液
を酢酸エチルおよび希塩酸で分配し、酢酸エチル層を、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製し標記式（８）の化合物８．３ｇ（７１％）を得
た。
チオ）安息香酸１２．３ｇに無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌを加え溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇ
を加え０℃で３０分撹拌した。この溶液にＢＦ3・Ｅｔ2
Ｏ ６．３ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応溶液
を酢酸エチルおよび希塩酸で分配し、酢酸エチル層を、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製し標記式（８）の化合物８．３ｇ（７１％）を得
た。
【００２７】この化合物の1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７１（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．７８（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．２−６．５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７１（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．７８（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．２−６．５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
【００２８】＜第２段階＞ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルブロ
マイド〔式（１６）〕
マイド〔式（１６）〕
【化３７】 の合成 ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジンアル
コール８．３ｇを塩化メチレン１８ｍｌに溶解し、０℃
で３０分撹拌した。この溶液に三臭化リン１ｍｌを加え
０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈後、水洗および
飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製を行い標記式（１６）の化合物８．０
ｇ（収率７９％）を得た。
コール８．３ｇを塩化メチレン１８ｍｌに溶解し、０℃
で３０分撹拌した。この溶液に三臭化リン１ｍｌを加え
０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈後、水洗および
飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製を行い標記式（１６）の化合物８．０
ｇ（収率７９％）を得た。
【００２９】この化合物の1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７３（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．７０（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．３−６．４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ），７．２−７．５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７３（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．７０（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．３−６．４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ），７．２−７．５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
【００３０】＜第３段階＞ ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルニト
リル〔式（１０）〕
リル〔式（１０）〕
【化３８】 の合成 ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルブロ
マイド８．０ｇをジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解
し、シアン化ナトリウム１．７ｇを加え８０℃で１．５
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後水洗および
飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製を行い標記式（１０）の化合物５．９
ｇ（収率８８％）を得た。
マイド８．０ｇをジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解
し、シアン化ナトリウム１．７ｇを加え８０℃で１．５
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後水洗および
飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製を行い標記式（１０）の化合物５．９
ｇ（収率８８％）を得た。
【００３１】この化合物の1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７２（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．８７（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．２−６．５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ），７．３−７．７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＣＤＣｌ3）によるピークは以下のようになった。 δ（ｐｐｍ） ３．７２（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．８７（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ2），６．２−６．５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ），７．３−７．７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
【００３２】＜第４段階＞ ７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１１）〕の合成 ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルニト
リル５．９ｇにエタノール１５ｍｌ、ＴＨＦ７．５ｍｌ
を加えて溶解し、１１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌ
加え１２０℃で一晩撹拌した。反応液を塩酸でｐＨ２に
し、酢酸エチルで抽出後水洗および飽和食塩水で洗浄を
行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去
した。残さにメタンスルホン酸５０ｍｌ加え室温で２日
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後水洗および飽
和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、標記式（１１）の化合物の板状晶５．３ｇ（収率９
０％）を得た。マス・スペクトルは２８６（Ｍ+）であ
った。
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１１）〕の合成 ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルニト
リル５．９ｇにエタノール１５ｍｌ、ＴＨＦ７．５ｍｌ
を加えて溶解し、１１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌ
加え１２０℃で一晩撹拌した。反応液を塩酸でｐＨ２に
し、酢酸エチルで抽出後水洗および飽和食塩水で洗浄を
行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去
した。残さにメタンスルホン酸５０ｍｌ加え室温で２日
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後水洗および飽
和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、標記式（１１）の化合物の板状晶５．３ｇ（収率９
０％）を得た。マス・スペクトルは２８６（Ｍ+）であ
った。
【００３３】実施例９ ７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１２）〕
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン〔式（１２）〕
【化３９】 の合成 ７，９−ジメトキシー１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン３９５ｍｇにピリジン
塩酸塩２．０ｇを加え、１９５℃で１．５時間、加熱撹
拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ
塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）にて精製し、ジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンで再結晶することにより標記式（１２）の化合物の
板状晶２２３ｍｇ（６１％）を得た。融点は２４８．１
−２５０．０℃であった。
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン３９５ｍｇにピリジン
塩酸塩２．０ｇを加え、１９５℃で１．５時間、加熱撹
拌後、氷水を徐々に加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ
塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）にて精製し、ジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンで再結晶することにより標記式（１２）の化合物の
板状晶２２３ｍｇ（６１％）を得た。融点は２４８．１
−２５０．０℃であった。
【００３４】実施例１０ １０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンー
１，３−ジオール〔式（１３）〕
１，３−ジオール〔式（１３）〕
【化４０】 の合成 ７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン５．３ｇにメタノール
２５ｍｌを加え撹拌した。懸濁状態のまま溶液を０℃に
冷却した。そこに水素化ホウ素ナトリウム１．４ｇを数
回分に分け加え室温で１時間撹拌した。反応液に希塩酸
を加え反応を停止し、メタノールを減圧留去した。残渣
を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し得られた
油状物にピリジン塩酸塩３０ｇを加え２００℃で２時間
加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル、希塩酸にて分配し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）にて精製した。得られた油状物を酢酸エチ
ル５０ｍｌに溶解した。酸化白金３００ｍｇを加え室温
で３日間接触還元を行った。反応混合物を濾過、濃縮
し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し
た。クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、標記式（１
３）の化合物の板状晶１．８ｇ（４０％）を得た。融点
は１６７．０−１６９．２℃であった。
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン５．３ｇにメタノール
２５ｍｌを加え撹拌した。懸濁状態のまま溶液を０℃に
冷却した。そこに水素化ホウ素ナトリウム１．４ｇを数
回分に分け加え室温で１時間撹拌した。反応液に希塩酸
を加え反応を停止し、メタノールを減圧留去した。残渣
を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し得られた
油状物にピリジン塩酸塩３０ｇを加え２００℃で２時間
加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル、希塩酸にて分配し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）にて精製した。得られた油状物を酢酸エチ
ル５０ｍｌに溶解した。酸化白金３００ｍｇを加え室温
で３日間接触還元を行った。反応混合物を濾過、濃縮
し、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し
た。クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、標記式（１
３）の化合物の板状晶１．８ｇ（４０％）を得た。融点
は１６７．０−１６９．２℃であった。
【００３５】参考例 ２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸〔式
（７）〕の合成 チオサリチル酸４４ｇ、５−クロロ−１，３−ジメトキ
シベンゼン４９．２ｇ、炭酸カリウム７８ｇ、銅（粉
末）４．３ｇ、ヨウ化銅（I）４．３ｇをＮ−メチル−
２−ピロリドン３９０ｍｌに溶解し１９０℃で１０時間
撹拌した。反応混合物を実施例１と同様に処理し標記式
（７）の化合物８．０ｇ（収率１０％）を得た。
（７）〕の合成 チオサリチル酸４４ｇ、５−クロロ−１，３−ジメトキ
シベンゼン４９．２ｇ、炭酸カリウム７８ｇ、銅（粉
末）４．３ｇ、ヨウ化銅（I）４．３ｇをＮ−メチル−
２−ピロリドン３９０ｍｌに溶解し１９０℃で１０時間
撹拌した。反応混合物を実施例１と同様に処理し標記式
（７）の化合物８．０ｇ（収率１０％）を得た。
【００３６】
【発明の効果】本発明により、医薬品中間体として有用
なジアリールスルフィド誘導体を効率よく大量に製造す
るための簡便な製造方法が提供でき、従来法では低収率
であったジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン中間体の合成を、
著しく向上させることができる。
なジアリールスルフィド誘導体を効率よく大量に製造す
るための簡便な製造方法が提供でき、従来法では低収率
であったジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン中間体の合成を、
著しく向上させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/16 Ｃ０７Ｃ 323/16 323/20 323/20 323/29 323/29 323/56 323/56 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 337/14 Ｃ０７Ｄ 337/14 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1〜Ｒ5 は水素、低級
アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシル基、アミノ基、Ｎ−低級ア
シルアミノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、カルボ
キシル基から選択される任意の置換基である。）で表さ
れるハロゲン置換フェニル誘導体を、金属触媒の存在
下、一般式（２） 【化２】 （ここで、Ｒ6〜Ｒ10は水素、低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるジスルフィド誘
導体と反応させ、スルフィド結合を形成させて、一般式
（３） 【化３】 （式中、Ｒ1〜Ｒ10は、前記と同じである。）で表され
るジアリールスルフィド誘導体を製造することを特徴と
するジアリールスルフィド誘導体またはその塩の製造方
法。 - 【請求項２】 上記一般式（２）のジスルフィド誘導体
として、一般式（４） 【化４】 （ここで、Ｒ6〜Ｒ10は水素、低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるチオール誘導体
を原料とし、それを酸化して製造した化合物を用いる請
求項１のジアリールスルフィド誘導体またはその塩の製
造方法。 - 【請求項３】 上記一般式（２）のジスルフィド誘導体
が、一般式（４） 【化５】 （ここで、Ｒ6〜Ｒ10は水素、低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、低級アル
コキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ニト
ロ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基から選択さ
れる任意の置換基である。）で表されるチオール誘導体
を原料とし、反応系内で製造された中間体である請求項
１のジアリールスルフィド誘導体またはその塩の製造方
法。 - 【請求項４】 金属触媒が、銅触媒もしくはニッケル触
媒である請求項１、２または３のジアリールスルフィド
誘導体またはその塩の製造方法。 - 【請求項５】 ジアリールスルフィド誘導体またはその
塩が、医薬品用化合物の中間体である請求項１ないし４
のいずれかのジアリールスルフィド誘導体またはその塩
の製造方法。 - 【請求項６】 上記医薬品用化合物が、ジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン誘導体である請求項５のジアリールスルフ
ィド誘導体またはその塩の製造方法。 - 【請求項７】一般式（５） 【化６】 （ここで、Ｘはハロゲン原子である。）で表される２−
ハロ安息香酸を、金属触媒の存在下、次の式（６） 【化７】 のビス（３，５−ジメトキシフェニル）ジスルフィドと
反応させスルフィド結合を形成させ、式（７） 【化８】 の２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）安息香酸と
し、次いで還元することにより式（８） 【化９】 で表されるアルコール誘導体とし、これをハロゲン化剤
または擬ハロゲン化剤と反応させ、一般式（９） 【化１０】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子または擬ハロゲンの脱離基
を表す。）で示されるハロゲン誘導体とし、これをニト
リル化剤と反応させニトリル誘導体とし、式（１０） 【化１１】 の２−（３，５−ジメトキシフェニルチオ）ベンジルニ
トリルを得、これを加水分解し生成したカルボン酸誘導
体を分子内フリーデル・クラフツ反応により閉環して、
式（１１） 【化１２】 の７，９−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを得る請求項６のジア
リールスルフィド誘導体またはその塩の製造方法。 - 【請求項８】 さらに上記７，９−ジメトキシ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オ
ンを脱保護によりジオール体とし、式（１２） 【化１３】 の７，９−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンを得る請求項７のジ
アリールスルフィド誘導体またはその塩の製造方法。 - 【請求項９】 さらに上記ジオール体の７，９−ジヒド
ロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエ
ピン−１０−オン、または上記ジメトキシ体の７，９−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
チエピン−１０−オンを還元し、脱保護し、式（１３） 【化１４】 の１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
１，３−ジオールを得る請求項８のジアリールスルフィ
ド誘導体またはその塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17875598A JPH1180115A (ja) | 1997-07-18 | 1998-06-25 | ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-193646 | 1997-07-18 | ||
| JP19364697 | 1997-07-18 | ||
| JP17875598A JPH1180115A (ja) | 1997-07-18 | 1998-06-25 | ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180115A true JPH1180115A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=26498847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17875598A Withdrawn JPH1180115A (ja) | 1997-07-18 | 1998-06-25 | ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180115A (ja) |
-
1998
- 1998-06-25 JP JP17875598A patent/JPH1180115A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050906 |