JPS6216445A - 不斉ヒダントインの製造における中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、不斉ヒダントイン化合物の全製造における新
規かつ有用な中間体に関する。さらに詳しくは、新規化
合物、６−（４−フルオルフェノキシ）−１−プロパツ
ールに関し、それは、６−フルオル−４−クロマノンの
合成におけを中間体として価値がある。

６−フルオル−４−クロマノンは、（４Ｓ）−６−フル
オル−スピロ−〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン
］　−２’、　５’−ジオン（ツルピノール）の製造に
おける重要な中間体であり、ツルピノールはアルドース
還元酵素阻害剤として作用し、それによって糖尿病性白
内障および糖尿病性神経障害等のような、ある慢性糖尿
病合併症を効果的に抑制する能力を考慮して薬（品）化
学分野において特別重要である。

先行技術としては、ツルビニルは最初、米国特許第４，
１３０，７１４号において、アール・サージズ（Ｒ，Ｓ
ａｒｇｅｓ）によりｄ−６−フルオル−スピロ−〔クロ
マン−４，・４′−イミダゾリジン〕−２’。

５′−ジオンとして報告された。それは当初、６−フル
オル−４−クロマノンをシアン化カリウムおよび炭酸ア
ンモニウムと縮合して、対応するラセミ前駆物質を形成
し、続いて、このｄｌ−化合物の１−プルチンによる分
割からなる多段階方式により製造された。

その方法で使用した６−フルオル−４−クロマノンは、
最初にジャーナル・オプ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）第８１
巻、Ｐ、９４（１９５９）においてＧ、　Ｃ，Ｆｉｎｇ
ｅｒ等によって述べられた方法に従って、４−フルオル
フェノールな３−　（４−フルオルフェノキシ）−プロ
ピオン酸に転化し、続いて、ポリリン酸の存在下、この
中間酸を分子内縮合して所望するクロマノン化合物に閉
環する一連の工程によって得られた。

最近の開発されたツルビニル全合成は、下記の工程から
なる： （１）　　まず、４−フルオルフェノールをトリトンＢ
の存在下、アクリロニトリルによる処理により３−（４
−フルオルフェノキシ）プロピオニトリルに転化する； （２）ニトリル中間体を塩酸により３−（４−フルオル
フェノキシ）−プロピオン酸に転化スる：（３１３−（
４−フルオルフェノキシ）プロピオン酸を５０°Ｃで濃
硫酸の存在下、縮合し、６−フルオル−４−クロマノン
ヲ生成スル； （４）この化合物をその後、標準プフエラーーベルク条
件下にエタノール／水中で、シアン化カリウムおよび炭
酸アンモニウムで縮合し、ツルビニルのラセミ前駆物質
、いわゆる、ｄｌ−６−フルオル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン］　−２ｔ、　５／−ジオ
ンな生成する；（５）このラセミスピロ−ヒダントイン
を水酸化ナトリウム溶液で、対応するスピロ−アミノ酸
、いわゆる４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カ
ルボン酸に加水分解する； （６）工程中で、簡単に単離できないこの酸は（初めに
水溶液のｐＨを調整した後）、反応の場でシアン化ナト
リウムあるいはシアン化カリウムで処理して、該アミノ
酸を対応するヒダントイン酸、いわゆる６−フルオル−
４−ウレイドクロマン−４−カルボキシル酸に転化する
；（７）　　このヒダントイン酸を、米国特許第４４３
５，５７８号でＢ、Ｗ、　Ｃｖｅ、　Ｊｒ、　　等によ
って述べられた方法に従って、メタノール水溶液中で、
分割し、（４Ｓ）−６−フルオル−４−ルイトクロマン
ー４−カルボキシル酸の１−（−１−エフェドリン塩を
形成する；および （８）この結晶塩をその後、氷酢酸中でジアステレオマ
ーを加熱することにより、ツルビニルに転ロー〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン〕−２／、　５／−ジオ
ンに転化する。

けれども、上述した８つの工程からなる合成法を使用す
ることによる（４Ｓ）−６−フルオル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−ジ
オンの全製造工程をなお一層、改良するべく努力を払う
場合、６−フルオル−４−クロマノンの製造を導く工程
のいくつかを、特にアクリルニ）　ＩＪルが工程（１）
で試薬として使用されることを考慮して、変更する必要
がある。これに関連して、アクリルニ）　ＩＪル経路は
、出発物質４−フルオルフェノールを十分に利用しない
可逆反応に、明確に依存するということに注意すべきで
ある。そのうえ、アクリルニトリルは非常に有害な試薬
であり、特別な取扱い条件を必要とし、轟然大規模な商
業上の生産には、さらに別の障害を呈する。

本発明によれば、今、ヤ°、新規化合物、すなわち、３
−（４−フルオルフェノキシ）−１−プロパツールが提
供される。それは、４−フルオルフェノールと１−クロ
ロ−６−ヒドロキシプロパンあるいは、１−ブロム−３
−ヒドロキシプロパンを反応させることによって製造さ
れた。

本発明の新規化合物は、６−フルオル−４−クロマノン
の合成における中間体として有用であり、上述したよう
に（４Ｓ）−６−フルオル−スピロ−〔クロマン−４，
４１−イミダゾリジン〕−２’。

５′−ジオンの製造における重要な中間体である。

さらに詳しくは、本発明の新規中間体の合成および使用
は、ツルビニル全合成法における工程（１）に関して、
前述の欠点を克服するような方法で完成した。たとえば
、４−フルオルフェノールを１−クロル−６−ヒドロキ
シプロパンによってマスアルキル化すると高い収量（９
５％−１００％）が得られるので、不都合があるアクリ
ルニ）　ＩＪルの使用は、避けられる。

このようにして製造した６−（４−フルオルフェノキシ
）−１−プロパツールはその後、容易に新規工程（２）
において過マンガン酸カリウムによる酸化により６−（
４−フルオルフェノキシ）プロピオン酸に転化し、この
中間体を濃硫酸で縮合し、所望の６−フルオル−４−ク
ロマノンを生成する。

本発明の新規化合物を製造するのに使用した方法に従っ
て４−フルオルフェノールを極性溶媒中でハロゲン化水
素受容体として役に立つ塩基の存在下、Ｘが塩素かある
いは臭素である式％式％プ ロパンと接触させる、ここで使用するのに好ましい溶媒
は、水、あるいはメタノール、エタノールあるいはイン
プロパツールのような低級アルカノールを含み、同時に
好ましい塩基は水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム
等のような水酸化アルカリ金属、同様にトリエチルアミ
ンおよびピリジン等の第三級アミンのような有機アミン
を含む。

一般的に、実質上、等モル量の反応体と試薬を使用し、
（すなわち、出発物質４−フルオルフェノールについて
は、およそ０．８０からおよそ１．２５モルのハロゲン
化試薬）および反応は、およそ４０℃からおよそ１００
℃までの範囲の温度で、およそ１５分からおよそ８時間
で普通遂行される。

好ましくは、反応は水性媒体中、反応混合物の還流温度
近くかあるいは還流温度以下の温度で、通常、およそ４
時間より短かい時間、わずかに過剰なアルキル化剤を使
用して行なう。

反応完了時、所望の生成物は常法により、たとえば、塩
化メチレン、クロロフォルム、二塩化エチレンおよびＳ
−テトラクロルエタン等のような非水混和性のハロゲン
化炭化水素のような適当な有機溶媒での抽出によって、
反応混合物から、たやすく単離される。

上記のように、製造された所望の６−（４−フルオルフ
ェノキシ）−１−プロパツール化合物の３−（４−フル
オルフェノキシ）プロピオン酸への転化は、最も容易な
方法、すなわち、酢酸溶液中、室温で前記アルコールを
過マンガン酸カリウムで酸化することによってなし遂げ
られる。本方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ、ｃａｌ旦凹山ｕＬ４５巻
、　Ｐ　２７０８（１９２３）において、Ｓ、　Ｇ、　
Ｐｏｗｅ　１１によって述べられた６−フェノキシプロ
ピオン酸の合成の改良を示す。けれども、この文献は、
酸化反応は１０，９より少ない割合に限定され、収量は
４５％以下だと報告した。ところが、本研究は反応のｐ
Ｈを好ましくは氷酢酸の添加によって約ｐＨ５に制御す
ることによって、収量の改善がたやすく得られるという
ことを見つけた。

あらかじめ示したように、それから３−（４−フルオル
フェノキシ）−プロピオン酸は、先行技術工程（３）に
従って濃硫酸の存在下、有機酸を縮合することによって
容易に６−フルオル−４−クロマノンに転化される。

本発明の新規生成物を製造するのに必要な出発物質は、
公知の化合物である。

実施例１゜ ４０−５０°Ｃで水（１００ｍｌ）に溶解した４−フル
オルフェノール（３３，６Ｌ０．３モル）および水酸化
す）　ＩＪウム（１３，Ｌｏ、３２５モル）を含む溶液
に１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン（３２，７ｉ０
．３４５モル）を加えた。得られた反応溶液を生成物の
一部が油として分離するまで、蒸気浴上で３時間加熱し
た。この時間の終わりに反応混合物を室温（〜２０℃）
に放冷した。油を水性層から分離し、これを塩化メチレ
ンで抽出した（２ｘｌＯＯｍｌ）。有機層をいっしょに
し、その後、水７０罰ずつで２回洗い、それから無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥した。デ過によって、乾燥剤の
除去および減圧下、蒸発によって溶媒の除去後最終的に
所望の生成物、すなわち６−（４−フルオルフェノキシ
）−１−プロパツールが油濃縮液として得られた。この
生成物は、さらにまた精製する必要なしに次の反応工程
でそのまま使用した。

生成物の収量は理論値の９８チであった。

生成物は、下記の核磯気共鳴スペクトルを有した： ＮＭＲ（ＣＤＣＪ？ａ）△７．１　（ｍ、　４　）、　
４．１　（ｔ、　２　）。

３．９（ｔ、２）、３．０（巾広Ｓ、　１　）、　２．
０　（ｍ、　２）実施例２゜ ２０℃で３−（４−フルオルフェノキシ）−１−プロパ
ツール（８，５ｇ、０．０５モル）および水（ＩＱＱｍ
ｌ）を含む攪拌した混合物に、１時間にわたって、酢？
Ｍ（７，２ｇ、０．１２モル）を含む水Ｃ２６２ｍ１＞
に溶解した過マンガン酸カリウム溶液を滴加した。反応
混合物を１時間攪拌した後、ｐＨを濃塩酸（］１１ｍ１
の添加によって、４．８から１．５に下げた。重亜硫酸
ナトリウム（１４ｇ、　０．３５モル）をそれから１５
分間にわたって、分けて。

混合物に加え、同時にｐＨは濃塩酸（２４ｍｌ）の添加
により１．５に保持した。生成物の白いスラリーなそれ
から吸引濾過によって集め、所望の物質はその後、水で
洗浄し、風乾した。このようにして、最終的に純３−（
４−フルオルフェノキシ）プロピオン酸５．３ｇ（５８
％）を得た。

本物質は、３−（４−フルオルフェノキシ）プロピオニ
トリルの加水分解によって得られる生成物と同一であっ
た。

また、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ第８１巻、　Ｐ９
４（１９５９）においてＧ、　Ｃ，Ｆｉｎｇｅｒ等によ
って最初に報告された生成生成物とも同一であった。

実施例３゜ ３−（４−フルオルフェノキシ）プロピオン酸（３０，
Ｖ、０．１６３モル）を攪拌しながら、５０℃に保った
濃塩酸に分けて加えた。反応混合物はそれから攪拌した
氷水スラリー（４００ｒｎｌ）中にゆっくりと注ぐ前に
、添加が完了した後、１５分間、同じ温度で攪拌した。

その時白い固体として沈澱した所望の生成物は、２時間
、顆粒状にし、濾過によって最終的に集め、最後に純６
−フルオル−４−クロマノン、融点１１１−１１３℃の
収量２２．１．１８２％）まで真空内で乾燥した。

本物質は、米国特許第４，１１７，２３０号においてＲ
，Ｓａｒｇｅｓによって最初に報告された生成物と同一
であった。

実施例４゜ １−ブロム−３−ヒドロキシプロパンを、１−クロル−
３−ヒドロキシプロパンのかわりに使用した以外、前の
とおり、同じモル比を使用して、実施例１で述べた手順
を繰り返した。

この場合、得られた対応する最終生成物もまた実施例１
の生成物と同一であった。

特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッドＴＴ
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ３−（４−フルオルフェノキシ）−１−プロパノール