JP2536755B2 - アントラニル酸誘導体 - Google Patents
アントラニル酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアントラニル酸誘導体に関し、更に詳細に
は、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示す） で表わされるアントラニル酸誘導体に関する。
は、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示す） で表わされるアントラニル酸誘導体に関する。
上記一般式（Ｉ）で表わされるアントラニル酸誘導体
は、医薬、農薬等の中間体として広く使用することがで
き、殊に本発明者らにより見い出された、抗潰瘍作用及
び胃腸の細胞保護作用を有する、一般式（II） （式中、Y1及びY2は水素、ハロゲン、アルコキシ、アル
キル、トリフルオロメチル、アミン等を示し、R2及びR3
は、それぞれ、水素、鎖状又は環状アルキル、アリー
ル、アラルキルを示す。但し、R2及びR3が共に水素の場
合を除く。そして、R1は前記と同じ） で表わされる２−（２−置換アミノ−５−アルコキシベ
ンジルスルフィニル）ベンズイミダゾール誘導体（特開
昭61−221175,特願昭61−82268）の重要な合成中間体で
ある。
は、医薬、農薬等の中間体として広く使用することがで
き、殊に本発明者らにより見い出された、抗潰瘍作用及
び胃腸の細胞保護作用を有する、一般式（II） （式中、Y1及びY2は水素、ハロゲン、アルコキシ、アル
キル、トリフルオロメチル、アミン等を示し、R2及びR3
は、それぞれ、水素、鎖状又は環状アルキル、アリー
ル、アラルキルを示す。但し、R2及びR3が共に水素の場
合を除く。そして、R1は前記と同じ） で表わされる２−（２−置換アミノ−５−アルコキシベ
ンジルスルフィニル）ベンズイミダゾール誘導体（特開
昭61−221175,特願昭61−82268）の重要な合成中間体で
ある。
上記一般式（II）で表わされる化合物の一つである２
−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルスルフ
ィニル）ベンズイミダゾールは例えば以下に示す反応工
程により得られる。
−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルスルフ
ィニル）ベンズイミダゾールは例えば以下に示す反応工
程により得られる。
合成工程（Ｉ） 又、上記反応工程中、化合物（iii）は以下の反応経
路により得ることもできる。
路により得ることもできる。
合成工程（II） 他の一般式（II）で表わされる化合物も上記の反応工
程（Ｉ），（II）と同様な方法で得ることができる。
程（Ｉ），（II）と同様な方法で得ることができる。
しかしながら、上記反応工程のうち化合物（iv）又は
化合物（ｖ）を得るまでの工程は、収率、操作方法等の
点で、工業的製造法としては充分満足できるものではな
かった。
化合物（ｖ）を得るまでの工程は、収率、操作方法等の
点で、工業的製造法としては充分満足できるものではな
かった。
本発明者らは上記事情に鑑み、操作的に簡便で、しか
も高収率で上記一般式（II）で表わされるベンズイミダ
ゾール誘導体を得る方法を鋭意研究した結果、上記一般
式（Ｉ）で表わされるアントラニル酸誘導体を経由した
合成法を見い出し、本発明を完成した。
も高収率で上記一般式（II）で表わされるベンズイミダ
ゾール誘導体を得る方法を鋭意研究した結果、上記一般
式（Ｉ）で表わされるアントラニル酸誘導体を経由した
合成法を見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示す） で表されるアントラニル酸誘導体及びその製造方法に関
するものである。
するものである。
上記一般式（Ｉ）で表されるアントラニル酸誘導体
は、一般式 （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示し、Ｘは、ハ
ロゲンを示す） で表される化合物に、ベンジルアミンを反応させること
により得ることができる。
は、一般式 （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示し、Ｘは、ハ
ロゲンを示す） で表される化合物に、ベンジルアミンを反応させること
により得ることができる。
上記一般式（Ｉ）で、R1は、メチル、エチル、プロピ
ル等の炭素数１〜５のアルキルである。
ル等の炭素数１〜５のアルキルである。
一般式（III）で表わされる化合物とベンジルアミン
との反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基及び酸化銅（I
I）の存在下、室温〜250℃、好ましくは100゜〜200℃で
５分〜10時間、無溶媒又は反応に関与しないニトロベン
ゼン等の溶媒中で反応させることにより行なわれる。一
般式（III）の化合物１モルに対し、ベンジルアミン当
モルから10倍モル、塩基は当モルから５倍モル、酸化銅
（II）は1/200モルから当モル用いるのが好ましい。
との反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基及び酸化銅（I
I）の存在下、室温〜250℃、好ましくは100゜〜200℃で
５分〜10時間、無溶媒又は反応に関与しないニトロベン
ゼン等の溶媒中で反応させることにより行なわれる。一
般式（III）の化合物１モルに対し、ベンジルアミン当
モルから10倍モル、塩基は当モルから５倍モル、酸化銅
（II）は1/200モルから当モル用いるのが好ましい。
上記一般式（III）でＸで表わされるハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
は、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
原料である一般式（III）で表わされる化合物、例え
ば２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸は、テトラヘドロ
ン19,1001〜1010頁（1963年）記載の方法、すなわち３
−メトキシ安息香酸に臭素を反応させることにより得る
ことができる。上記一般式（Ｉ）で表されるアントラニ
ル酸誘導体以下の反応工程により、上述の合成工程
（Ｉ）の一般式（iv）を含む一般式（VIII）の化合物を
得ることができる。
ば２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸は、テトラヘドロ
ン19,1001〜1010頁（1963年）記載の方法、すなわち３
−メトキシ安息香酸に臭素を反応させることにより得る
ことができる。上記一般式（Ｉ）で表されるアントラニ
ル酸誘導体以下の反応工程により、上述の合成工程
（Ｉ）の一般式（iv）を含む一般式（VIII）の化合物を
得ることができる。
（式中、R4はアルキルを示し、R5及びR6はそれぞれ水
素、鎖状または環状アルキルを示し、R1は前記と同じ。
ただし、R5及びR6が共に水素の場合を除く） 一般式（Ｖ）の化合物を還元反応に付す場合、５〜10
％のパラジウム−炭素を、原料である一般式（Ｖ）の化
合物に対して1/100〜1/5量用いて、０℃〜溶媒の還流温
度で水素圧１〜50気圧をかけ、30分〜24時間で反応させ
ることにより行なわれる。用いる溶媒としては、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール性溶媒、酢酸、水
などの水添反応で用いる溶媒が挙げられる。
素、鎖状または環状アルキルを示し、R1は前記と同じ。
ただし、R5及びR6が共に水素の場合を除く） 一般式（Ｖ）の化合物を還元反応に付す場合、５〜10
％のパラジウム−炭素を、原料である一般式（Ｖ）の化
合物に対して1/100〜1/5量用いて、０℃〜溶媒の還流温
度で水素圧１〜50気圧をかけ、30分〜24時間で反応させ
ることにより行なわれる。用いる溶媒としては、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール性溶媒、酢酸、水
などの水添反応で用いる溶媒が挙げられる。
次に、一般式（VI）の化合物のエステル化反応につい
ては、例えばR4がメチルの場合は、メタノール中塩酸ガ
スを吹き込み飽和させ、あるいは吹き込みながら、還流
温度で数時間反応させる。エタノール、プロパノール等
を用いれば対応するエステルを得ることができる。
ては、例えばR4がメチルの場合は、メタノール中塩酸ガ
スを吹き込み飽和させ、あるいは吹き込みながら、還流
温度で数時間反応させる。エタノール、プロパノール等
を用いれば対応するエステルを得ることができる。
更に、一般式（VII）の化合物のＮ−アルキル化は公
知方法、例えばアルキルハライド、ジアルキル硫酸等を
用いることにより行なわれる。
知方法、例えばアルキルハライド、ジアルキル硫酸等を
用いることにより行なわれる。
従いまして、一般式（Ｉ）で表わされるアントラニル
酸誘導体は、医薬、農薬の合成中間体として有用で、特
に上記一般式（II）で表わされるベンズイミダゾール誘
導体を、簡便な操作で、しかも高収率で得ることができ
る、重要中間体である。
酸誘導体は、医薬、農薬の合成中間体として有用で、特
に上記一般式（II）で表わされるベンズイミダゾール誘
導体を、簡便な操作で、しかも高収率で得ることができ
る、重要中間体である。
次に実施例、参考例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、これらに限定されるものではない。
明するが、これらに限定されるものではない。
実施例１ ２−ベンジルアミノ−５−メトキシ安息香酸 ２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸28.0g（0.121mo
l），ベンジルアミン84.0ml（0.771mol），炭酸カリウ
ム33.5g（0.242mol）及び酸化第二銅0.7gを混合し、150
℃で10分間攪拌した。この反応混合物を水84mlで希釈
し、室温まで冷却後、不溶物を濾別した。この濾液に6N
塩酸200mlを滴下して、室温で析出する結晶を濾取し水
及びエタノールで洗浄して黄緑色粉末として標題化合物
31.5gを得た。
l），ベンジルアミン84.0ml（0.771mol），炭酸カリウ
ム33.5g（0.242mol）及び酸化第二銅0.7gを混合し、150
℃で10分間攪拌した。この反応混合物を水84mlで希釈
し、室温まで冷却後、不溶物を濾別した。この濾液に6N
塩酸200mlを滴下して、室温で析出する結晶を濾取し水
及びエタノールで洗浄して黄緑色粉末として標題化合物
31.5gを得た。
NMR（アセトン−d6）δ： 3.72（3H,s）,4.46（2H,s）， 6.68（1H,d,J＝9Hz） 7.01（1H,dd,J＝3Hz,9Hz）， 7.1〜7.6（5H,m）， 7.48（1H,d,J＝3Hz） m.p.174〜176℃（エタノール） 参考例１ ２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸 ｍ−アニス酸50.0gを酢酸300mlに溶解、室温下臭素5
3.0gの酢酸150ml溶液を30分かけて滴下する。滴下後水3
00mlを加え析出する結晶を濾取、十分に水洗する。30℃
減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物54.1gを得る。1 H NMR（CD3OD） δ＝3.80（s,3H,OMe） 6.82（ｄ d,1H,J＝3Hz,9Hz） 7.30（d,1H,J＝3Hz） 7.52（d,1H,J＝9Hz） 参考例２ ５−メトキシアントラニル酸 Ｎ−ベンジル−５−メトキシアントラニル酸20.00g
（78mmol）,10％パラジウム炭素2.00gをメタノール200m
lに懸濁させ、１気圧の水素雰囲気下、２時間よく攪拌
する。触媒を濾別してメタノールを減圧留去し、残渣の
結晶をエタノール−ヘキサンから結晶化させる。結晶を
濾取し、緑白色結晶の標題化合物7.00g（53.9％）を得
る。母液より同様の結晶化を行い4.38gを得る（合計収
量11.38g）。
3.0gの酢酸150ml溶液を30分かけて滴下する。滴下後水3
00mlを加え析出する結晶を濾取、十分に水洗する。30℃
減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物54.1gを得る。1 H NMR（CD3OD） δ＝3.80（s,3H,OMe） 6.82（ｄ d,1H,J＝3Hz,9Hz） 7.30（d,1H,J＝3Hz） 7.52（d,1H,J＝9Hz） 参考例２ ５−メトキシアントラニル酸 Ｎ−ベンジル−５−メトキシアントラニル酸20.00g
（78mmol）,10％パラジウム炭素2.00gをメタノール200m
lに懸濁させ、１気圧の水素雰囲気下、２時間よく攪拌
する。触媒を濾別してメタノールを減圧留去し、残渣の
結晶をエタノール−ヘキサンから結晶化させる。結晶を
濾取し、緑白色結晶の標題化合物7.00g（53.9％）を得
る。母液より同様の結晶化を行い4.38gを得る（合計収
量11.38g）。
参考例３ ５−メトキシアントラニル酸メチル ５−メトキシアントラニル酸11.35g（68mmol）のメタ
ノール114mlの溶液に、室温下、塩化水素ガスを徐々に
吹込み、飽和させた後2.5時間加熱還流する。溶媒を留
去し、残渣の結晶に水50mlとクロロホルム50mlを加え、
氷冷下10％水酸化ナトリウム液を水層のpHが10となるま
で徐々に加える。クロロホルム層を分取し、水で洗浄し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、ク
ロロホルムを留去して、褐色油状の標題化合物10.03g
（81.5％）を得る。
ノール114mlの溶液に、室温下、塩化水素ガスを徐々に
吹込み、飽和させた後2.5時間加熱還流する。溶媒を留
去し、残渣の結晶に水50mlとクロロホルム50mlを加え、
氷冷下10％水酸化ナトリウム液を水層のpHが10となるま
で徐々に加える。クロロホルム層を分取し、水で洗浄し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、ク
ロロホルムを留去して、褐色油状の標題化合物10.03g
（81.5％）を得る。
参考例４ N,N−ジメチル−５−メトキシアントラニル酸メチル ５−メトキシアントラニル酸メチル11.8gにジメチル
硫酸6.2gを加え、しばらく室温で攪拌し、更に約100℃
で１時間撹拌して冷却後、酢酸エチル100mlと1N−水酸
化ナトリウム70mlを加えて油状物を溶解した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。芒硝を濾別
後溶媒を減圧留去し、11.8gの褐色油状物を得た。この
油状物にジメチル硫酸8.2g（65.2mmol）を加え、しばら
く室温で撹拌後、更に約100℃で１時間撹拌した。冷却
後粘調油状物に3N−塩酸60ml及びエーテル60mlを加え溶
解した。水層を分取し、エーテル60mlで再度洗浄後、冷
却下3N−水酸化ナトリウム80mlを少しずつ加え中和し
た。水層がアルカリ性であることを確認し、析出した油
状物をエーテル100mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
芒硝乾燥した。芒硝を濾別後エーテルを減圧留去し、1
1.6gのN,N−ジメチル−５メトキシアントラニル酸メチ
ルを褐色油状物として得た。1 H NMR（CDCl3） δ＝2.76（s,6H,−NMe2） 3.76（s,3H,−OMe） 3.88（s,3H,−CO2Me） 6.8−7.3（m,3H,aromatic protons） IR（neat）cm-1 2870,1720,1490, 1280,1220,1065
硫酸6.2gを加え、しばらく室温で攪拌し、更に約100℃
で１時間撹拌して冷却後、酢酸エチル100mlと1N−水酸
化ナトリウム70mlを加えて油状物を溶解した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。芒硝を濾別
後溶媒を減圧留去し、11.8gの褐色油状物を得た。この
油状物にジメチル硫酸8.2g（65.2mmol）を加え、しばら
く室温で撹拌後、更に約100℃で１時間撹拌した。冷却
後粘調油状物に3N−塩酸60ml及びエーテル60mlを加え溶
解した。水層を分取し、エーテル60mlで再度洗浄後、冷
却下3N−水酸化ナトリウム80mlを少しずつ加え中和し
た。水層がアルカリ性であることを確認し、析出した油
状物をエーテル100mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
芒硝乾燥した。芒硝を濾別後エーテルを減圧留去し、1
1.6gのN,N−ジメチル−５メトキシアントラニル酸メチ
ルを褐色油状物として得た。1 H NMR（CDCl3） δ＝2.76（s,6H,−NMe2） 3.76（s,3H,−OMe） 3.88（s,3H,−CO2Me） 6.8−7.3（m,3H,aromatic protons） IR（neat）cm-1 2870,1720,1490, 1280,1220,1065
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭49−35360（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−32441（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，28（５）, 1985，ＰＰ．568−578 Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ Ｓｕ ｐｐｌ．，ＡＡＳ10（Ｔｒｅｎｄｓ Ｉ ｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ. ２），ＰＰ．17−34，1982
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示す） で表されるアントラニル酸誘導体。
- 【請求項２】一般式 （式中、R1は炭素数１〜５のアルキルを示し、Ｘは、ハ
ロゲンを示す） で表される化合物に、ベンジルアミンを反応させること
を特徴とする、一般式 （式中、R1は前記と同じ） で表されるアントラニル酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62123465A JP2536755B2 (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | アントラニル酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62123465A JP2536755B2 (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | アントラニル酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63287756A JPS63287756A (ja) | 1988-11-24 |
| JP2536755B2 true JP2536755B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=14861301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62123465A Expired - Lifetime JP2536755B2 (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | アントラニル酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2536755B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4935360A (ja) * | 1972-07-31 | 1974-04-01 | ||
| IL60554A (en) * | 1979-07-13 | 1985-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzoic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-05-20 JP JP62123465A patent/JP2536755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓＳｕｐｐｌ．，ＡＡＳ１０（ＴｒｅｎｄｓＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓ．２），ＰＰ．１７−３４，１９８２ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（５），１９８５，ＰＰ．５６８−５７８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63287756A (ja) | 1988-11-24 |
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