JPS63287756A

JPS63287756A - アントラニル酸誘導体

Info

Publication number: JPS63287756A
Application number: JP12346587A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Yutaka Nomura; 豊野村; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Hiromitsu Takeda; 武田　裕光
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1987-05-20
Filing date: 1987-05-20
Publication date: 1988-11-24
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JP2536755B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアントラニル酸誘導体に関し、更に詳細には、
次の一般式（Ｉ’）（式中、Ｒ１はアルキル辱を示し、Ｒ２及びＲ３はそれ
ぞれ水素、鎖状又は環状アルキル、アリール、アラルキ
ルを示す。ただし、Ｒ２゜及びＲ３が共に水素の場合を
除く）で表わされるアントラニル酸誘導体に関する。

上記一般式（Ｉ）て表わされるアントラニル酸誘導体は
、医薬、農薬等の中間体として広く使用することができ
、殊に本発明者らにより見い出された、抗潰瘍作用及び
胃腸の細胞保護作用を有す１−１　　　　　　　　　ｕ
べ１（式中、Ｙｌ及びＹ２は水素、ハロゲン、アルコキシ、
アルキル、トリフルオロメチル、アミン等を示し、Ｒ１
，Ｒｚ及びＲ３は前記と同じ）で表わされる２−（２−置換アミノ−５−アルコキシベ
ンジルスルフ、イニル）ベンズイミダゾール誘導体（特
開昭６１−２２１１７５．特願昭６ｌ−８２２６８）の
重要な合成中間体である。

上記一般式（ＩＩ）で表ねされる化合物の一つである２
−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベ合成工程（Ｉ
）（ｉ　Ｖ　）　　　　　　　　　　　ｃ　Ｖ　、１級又、上記反応工程中、化合物（ｉｉ［）は途上の反応経
路により得ることもできる。

合成工程（ＩＩ）Ｃ′Ａ’＋）　　　　　　　　（ｉｉｉ）他の一般式（
ＴＩ　）て表わされる化合物も上記の反応工程（Ｉ）、
（Ｉｆ）と同様な方法で得ることかできる。

しかしながら、上記反応工程のうち化合物（ｉｖ）又は
化合物（Ｖ）を得るまでの工程は、収率、操作方法等の
点て、工業的製造法としては充分満足できるものではな
かった。

本発明者らは上記事情に鑑み、操作的に簡便で、しかも
高収率で上記一般式（ＩＩ　）で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体を得る方法を鋭意一研究した結果、上記
一般式（Ｉ）で表ねされるアントラニル酸誘導体を経由
した合成法を見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式（式中、Ｒ１はアルキルを示し、Ｒｚ及びＲ３はそれぞ
れ水素、鎖状又は環状アルキル、アリール、アラルキル
を示す。ただし、Ｒｚ及びＲ３が共に水素の場合を除く
）で表わされるアントラニル酸誘導体及びその製造方法に
関するものである。

上記一般式（Ｉ）で表わされるアントラニル酸誘導体は
、一般式（式中、Ｒ１はアルキル寿を示し、Ｘはハロゲンを示す
）で表わきれる化合物に、一般式（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素、鎖状又は環状ア
ルキル、アリール、アラルキルを示す。ただし、Ｒ２及
びＲ３が共に水素の場合を除く）で表わされる化合物を反応させることにより、得ること
ができる。

上記一般式（Ｉ）で、Ｒ１で示されるアルキルとしては
、メチル、エチル、プロピル等のＣ１〜ＣＣ；の低級ア
ルキルが挙げられ、Ｒ２＋Ｒ３で示される鎖状アルキル
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル等の０１〜Ｃｑの低級アルキルが挙
げられ、環状アルキルとしては、シクロペンチル、シク
ロヘキシル等のシクロアルキルが挙げられ、アリールと
しては、フェニル等が挙げられ、アラルキルとしては、
ベンジル、フェネチル等が挙げられる。

一般式（］ｌ［）で表わされる化合物と一般式（ＩＶ）
で表わされる化合物との反応は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
塩基及び酸化銅（ＴＩ）の存在下、室温〜２５０’Ｃ，
好ましくは１００°〜２００°Ｃで５分〜１０時間、無
溶媒又は反応に関与しないニトロベンゼン等の溶媒中で
反応させることにより行なわれる。一般式（２１【）の
化合物１モルに対し、一般式（ＩＶ）の化合物当モルか
ら１０倍モル、塩基は当モルから５倍モル、酸化銅（Ｉ
Ｉ）は１／２００モルから当モル用いるのが好ましい。

上記一般式（］ＩＩ　）でＸで表わされるハロゲンとし
ては、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

原料である一般式（ｌＩ［）で表わされる化合物、例え
ば２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸は、テトラヘドロ
ン　１９，１００１〜１０１ｏ頁（１９６３年）記載の
方法、すなわち３−メトキシ安息香酸に臭素を反応きせ
ることにより得ることができる。上記一般式（Ｉ）で、
Ｒ２が水素でＲ３がベンジルの場合は以下の反応工程に
より、上述の合成工程（Ｉ）の一般式（１ｖ）を含む一
般式（■）の化合物を得ることができる。

（ＶＩＴ）　　　　　　　　０■）（式中、Ｒ４はアルキルを示し、Ｒ５及びＲ６はそれぞ
れ水素、鎖状または環状アルキルを示し、Ｒ１は前記と
同じ。ただし、Ｒ９及びＲ６が共に水素の場合を除く）一般式（Ｖ）の化合物を還元反応に付す場合、５〜１０
％のパラジウム−炭素を、原料である一般式（Ｖ）の化
合物に対して１／１００−１１５量用いて、Ｏ０Ｃ〜溶
媒の還流温度で水素圧１〜５０気圧をかけ、３０分〜２
４時間で反応させることにより行なわれる。用いる溶媒
としては、メタノール、エタノールのようなアルコール
性溶媒、酢酸、水などの水添反応で用いる溶媒が挙げら
れる。

次に、一般式（Ｖｌ）の化合物のエステル化反応につい
ては、例えばＲ４がメチルの場合は、メタノール中塩酸
ガスを吹き込み飽和させ、あるいは吹き込みながら、還
流温度で数時間反応させる。

エタノール、プロパツール等箋用いれば対応するエステ
ルを得ることができる。

更に、一般式（■１）の化合物のＮ−アルキル化は公知
方法、例えばアルキルハライド、ジアルキル硫酸等を用
いることにより行なわれる。

かくして得られた一般式（Ｉ）で表わきズするアントラ
ニル酸誘導体は、医薬、農薬の合成中間体として有用で
、特に上記一般式（ＩＩ）で表ねされるベンズイミダゾ
ール誘導体を、藺便な操作で、しかも高収率で得ること
ができる、重要中間体である。

次に実施例、参考例を挙げて、本発明を更に詳細に説明
するが、これらに限定されるものではない。

実施例１２−ベンジルアミノ−５−メトキシ安息香酸２−ブロモ
−５−メトキシ安息香酸２８．０ｇ（０，１２１ｍｏ　
ｌ）、ベンジルアミン８４．０ｍ１（０，７７１ｍｏ　
ｌ）、炭酸カリウム３３．５ｇ（０，２４２ｍｏｌ）及
び酸化第二銅０．７ｇを混合シ、１５０’Ｃで１０分間
撹拌した。この反応混合物を水８４ｍ　ｌで希釈し、室
温まで冷却後、不溶物を濾別した。この濾液に６Ｎ塩酸
２００ｍ１を滴下して、室温で析出する結晶を濾取し水
及びエタノールで洗浄して黄緑色粉末として標題化合物
３１．５ｇを得た。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）　　δ；３．７２　（３Ｈ，ｓ）、４．４６　（２Ｈ，ｓ）。

６．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．０１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ）。

７．１〜７．６　（５Ｈ，ｍ）。

７．４８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）ｍ、ｐ、　　　、１７４〜１７６℃（エタノール）参考
例１２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸ｍ−アニス酸５０．Ｏｇを酢酸３００ｍ１に溶解、室温
上臭素５３．０ｇの酢酸１５０ｍ１溶液を３０分かけて
滴下する。滴下復水３００ｍ１を加え析出する結晶な濾
取、十分に水洗する。３０′Ｃ減圧乾燥し、白色結晶の
標題化合物５４．１ｇを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ＝３．８０　（ｓ、３Ｈ，０Ｍ　ｅ　）６．８２　（
ｄ　、ｄ、ＩＨ，Ｊ＝’３Ｈｚ、９Ｈｚ）？、３０　（ｄ、Ｌ　Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）７．５２　（ｄ
、ＬＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）参考例２５−メトキシアントラニル酸Ｎ−ベンジル−５−メトキシアントラニル酸２０、ＯＯ
ｇ（７８ｍｍｏ　ｌ）、１０％パラジウム炭素２．ＯＯ
ｇをメタノール２００ｍ　ｌに懸濁８させ、１気圧の水
素雰囲気下、２時間よく撹拌する。触媒を濾別してメタ
ノールを減圧留去し、残渣の結晶をエタノール−ヘキサ
ンから結晶化きせる。結晶を濾取し、緑白色結晶の標題
化合物７．’ＯＯｇ　（５３，９％）を得る。母液より
同様の結晶化を行い４．３８ｇを得る（合計収量１１．
３８ｇ）。

参考例３５−メトキシアントラニル酸メチル５−メトキシアントラニル］１．３５ｇ（６８ｍｍｏｌ
）のメタノール１１４ｍ１の溶液に、室温下、塩化水素
ガスを徐々に吹込み、飽和させた後２．５時間加熱還流
する。溶媒を留去し、残渣の結晶に水５０ｍ１とクロロ
ポルム５０ｒｎｌを加え、水冷下１０％水酸化ナトリウ
えム審を水層のｐＨが１０となるまで徐々に加える。クロ
ロホルム層を分取し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。乾燥剤を濾別し、クロロホルムを留去して
、褐色油状の標題化合物１０．０３ｇ（８１，５％）を
得る。

参考例４ＮＮ−ジメチル−５−メトキシアントラニルメチル５−メトキシアントラニル酸メチル１１．８ｇにジメチ
ル硫酸６．２ｇを加え、しばらく室温で攪拌し、更に約
１００℃で１時間攪拌して冷却後、酢酸エチル１００ｍ
１とＩＮ−水酸化ナトリウム７０ｍ１を加えて油状物を
溶解した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾
燥した。芒硝を濾別少溶媒を減圧留去し、１１．８ｇの
褐色油状物を得た。

この油状物にジメチル硫酸８．２ｇ　（６５，２ｍｍｏ
ｌ）を加え、しばらく室温で攪拌後、更に約１００℃で
１時間攪拌した。冷却後粘調油状物に３Ｎ−塩酸６０ｍ
１及びエーテル６０ｍ１を加え溶解した。水層を分取し
、エーテル６０ｍ１で再度洗浄後、冷却下３Ｎ−水酸化
ナトリウム８０　ｍ　ｌを少しずつ加え中和した。水層
がアルカリ性であることを確認し、析出した油状物をエ
ーテル１００ｍ１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、芒硝
乾燥した。芒硝を濾別後エーテルを減圧留去し、１１．
６ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−５メトキシアントラニル酸メ
チルを褐色油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３） δ＝２　、７６　（ｓ　、６　Ｈ、Ｎ　Ｍ　ｅａ　　）
３．７６　（ｓ、３Ｈ，−ＯＭｅ　　）３．８８　（ｓ
、３Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ）６．８−７．３　（ｍ、３Ｈ，
ａｒｏ−ｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’ ２８７０．１７２０．１４９０゜１２８０．１２２０．１０６５

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアルキルを示し、Ｒ＿２及びＲ＿３は
それぞれ水素、鎖状又は環状アルキル、アリール、アラ
ルキルを示す。ただし、Ｒ＿３及びＲ＿４が共に水素の場合を除く）で表わ
されるアントラニル酸誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ水素、鎖状又は環
状アルキル、アリール、アラルキルを示す。ただし、Ｒ＿２及びＲ＿３が共に水素の場合
を除く）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同じ）で表
わされるアントラニル酸誘導体の製造方法。