KR930010500B1 - 코타르닌의 제조방법 - Google Patents

코타르닌의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

코타르닌의 제조방법
본 발명은 예를들어 항-알레르기 활성과 같은 약리학적 활성을 갖는 트리토쿠알린(tritoqualine)의 제조시 주요 출발물질인 코타르닌(cotarnine)의 제조방법에 관한 것이다(참조 : 일본 특허 공개 제59-44374호 및 제59-44382호) .
알칼로이드의 일종인 노스카핀(noscapine)의 산화에 의한 코타르닌의 합성방법이 공지되어 있다[참조 : Yakugaku Zasshi, Vol. 50. 559 (1930) ] .
이에 비해서, 코타르닌의 또다른 합성방법은 2-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)-에틸아민을 포르밀화시키고, 고리화반응을 수행한 후 N-메틸화시켜 디하이드로이소퀴놀리늄 염을 제조하는 단계로 구성된 것으로서 공지되어 있다[참조 : Ann., 395. 328(1912)].
그러나, 상기 기술한 전자의 방법에서, 출발물질인 노스카핀은 가격이 비싸고, 천연자원에서 획득되므로 일정량의 공급이 용이하지 않은 문제점이 있다. 이에 비해서, 후자의 방법에 있어서는, 고리화반응단계에서 이성체가 형성될 수 있고 이성체로부터 발생되는 불순물이 최종생성물 코타르닌에 유입되어 생성물의 분리 및 정제에 대한 심각한 문제점을 야기시킬 수 있다.
현재에 이르러 본 발명자는, 그와 같은 이성체를 생성시키지 않고 코타르닌을 제조하는 새로운 방법을 발견하였다.
본 발명은, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 아미노기를 산화시켜 하기일반식(Ⅱ)로 표시되는 디하이드로이소퀴놀리늄 염을 형성시키고, 이어서, 상기 디하이드로이소퀴놀리늄 염을 가수분해시키는 단계를 포함하는 코타르닌의 제조방법을 제공한다 :
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서, A-는 음이온이다.
이하에서, 본 발명을 더욱 구체적으로 기술할 것이다.
일반식( I )로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 아미노기의 산화반응에 사용되는 산화제는 예를들어 Cl2, Br2, I2와 같은 할로겐이나; NaOCl, NaOBr, NaOl, Ca(OCI)2 · nH20, CIOH 및 BrOH와 같은 하이포아할로겐산 및 그들의 염; 그리고 N-브로모숙신이미드 및 N-클로로숙신아미드 등의 이른바 할로겐화제를 포함하며 이들 중 할로겐이 특히 바람직하다.
상기 일반식(Ⅱ)에서, A-는 이와 같은 할로겐화제의 음이온을 나타낸다.
이러한 산화제는 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물(Ⅰ) 몰당 0.1 내지 10몰의 양으로, 또한 바람직하게는 0.5 내지 2몰의 양으로 사용할 수 있다.
염기는, 산화제와 함께 사용될 때, 반응을 촉진시킬 수 있다. 이러한 염기는. 예를들어 CH3COOK, CH3COONa, (CH3COO)2Ca, C2H5COOK, C2H5COONa, C2H5COOK 또는 C6H5COONa와 같은 유기카르복실산의 염이나; CH3ONa, CH3OK, C2H5ONa, C2H5OK, t-BuONa 또는 t-BuOK와 같은 금속 알콕시드; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘과 같은 탄산염을 포함할 수 있다.
염기의 사용량은 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물(Ⅰ) 몰당 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 0.5 내지 2몰이다.
반응용매에 대한 특별한 제한은 없으나 산화반응에 불활성인 용매가 양호하며 그 예로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코을 및 t-부틸 알코올과 같은 알코올이나; 아세트 산 및 프로피온 산과 같은 카르복실산; 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 펜탄, 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소; 그리고 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다.
이와 같은 용매는, 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물(Ⅰ)의 매 g당 0.1 내지 1000ml, 바람직하게는 1 내지 100ml이 양으로 사용될 수 있다.
산화 반응에 대한 반응온도는 -30 내지 120℃이며 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
산화반응 종료 후, 생성물 디하이드로이소퀴놀리늄 염 (Ⅱ)의 분리 및 정제는 유기화학 분야에서 통상적인 방법에 따라 실시될 수 있다. 이와는 별도로, 이렇게 하여 수득한 생성물 디하이드로이소퀴놀리늄염(Ⅱ)은 분리되지 않고 직접 가수분해서 되어 최종생성물 코타르닌을 수득할 수 있다.
가수분해는 염기의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 이러한 염기의 예로는 CH3COOK, CH3COONa, (CH3COO)2Ca2, C2H5COOK 또는 C6H5COONa와 같은 유기 카르복실산의 염이나; CH3ONa, CH3OK, C2H5ONa, C2H5OK, t-BuONa 또는 t-BuOK와 같은 금속 알콕시드; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 칼슘과 같은 금속 수산화물 및 탄산 나트륭, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘과 같은 탄산염이 있다.
바람직하게는, 디하이드로이소퀴놀리늄 염 (Ⅱ) 몰당 염기를 1 내지 100몰의 양으로 사용한다.
용매는, 가수분해반응에 대하여 불활성인 어떠한 용매도 사용될 수 있으나, 물 또는 예를들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올이 바람직하다. 이와 같은 용매는, 디하이드로이소퀴놀리늄 염 (Ⅱ) g당 0.1 내지 1000ml, 바람직하게는 1 내지 100ml의 양으로 사용된다.
가수분해반응의 바람직한 온도범위는 -20 내지 100℃이다.
가수분해반응의 종료 후, 석출된 결정을 여과하여 목적생성물 코타르닌을 수득한다.
일반식( I )에 의해 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물은 공지의 화합물이며[참조 : Yakugaku Zasshi, 50, 559(1930)], 출발물질로서 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드를 사용하여, 하기 반응 도식에 따라 합성될 수 있다. 이 출발물질은 공지방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다(참조 : J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ⅰ. 1984, 709) .
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(R은 저급알킬기를 나타낸다.)
[실시예]
이제 하기의 실시예들을 설명함으로써 본 발명을 더욱 구체적으로 기술할 것이다. 그러나 이 실시예들로서 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
[참고실시예 1]
Figure kpo00006
에탄올 100ml에 1.Og의 산화백금을 부가하고, 30분간 교반하면서 혼합용액내로 수소가스를 통과시킨다. 이어서 에탄올 100ml 중의 2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 54.06g(0.3몰) 및 아미노아세트 알데히드 디에틸아세탈(순도 : 98%) 40.78g(0.3몰)의 용액을 여기에 가하고, 반응혼합물을 실온에서 8.5시간 동안 교반하면서 수소화 반응을 수행한다. 촉매를 여과하여 제거시키고 용매를 감압하에서 증류제거하여 오일 (oil)로서 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시-벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 89.43g을 100%의 수율로 수득한다. 합성된 생성물이 IR 및 NMR 스펙트럼은 하기와 같다.
Figure kpo00007
[참고실시예 2]
Figure kpo00008
N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 59.4g(0.2몰) 및 트리에틸아민 28.45ml(0.204몰)를 100ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 15 내지 30℃의 온도에서 여기에 메틸렌 클로라이드 80ml 중의 P-톨루엔술포닐 클로라이드 38.88g(0.204몰)의 용액을 25분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 150ml의 물을 가하고 반응 흔합물을 교반한다. 메틸렌 클로라이드층을 수성층으로부터 분리하고, 추가로 100ml의 물로 세척한다. 메틸렌 클로라이드층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 오일로서 N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 벤질)-N-(p-톨루엔술포닐)아미노아세트 알데히드 디에틸아세탈(3) 90.3g을 100%의 수율로 수득한다. 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 하기와 같다.
Figure kpo00009
[참고실시예 3]
Figure kpo00010
N-(2-메톡시-3,4-메틸렌디옥시 벤질)-N-(p-톨루엔술포닐)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(3) 69.89g(0.155몰)을 194ml의 디옥산에 용해시키고, 여기에 14.7ml(0.169몰)의 진한 염산 및 47.1ml의 물을 가하고 2시간 40분 동안 환류하에 가열시킨다. 반응혼합물을 약 5℃로 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 30ml의 냉 디옥산으로 세척한 다음 건조시켜 황색 결정으로서 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀린 하이드로클로라이드(4) 22.95g을 61.8%의 수율로 수득한다. 이렇게 하여 수득한 화합물(4) 17.8g(74.3밀리몰)을 50ml의 물에 가하고, 이어서 여기에 100ml의 메틸렌 클로라이드를 혼합하고 용액을 수냉하에서 25% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화한다. 용액을 두 층으로 분리한 후, 수성을 20ml의 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 층들을 합하여 30ml의 물로 세척한다. 이들을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀린(5) 15.06g을 99.7%의 수율로 수득한다. 합성된 생성물을 에틸아세테이트/n-헥산으로부터 재결정한다.
융점 : 144 내지 145℃
생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 하기와 같다.
Figure kpo00011
[참고실시예 4]
Figure kpo00012
8-메톡시-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀린(5) 2.03g(10밀리몰)을, 60℃에서 가열하면서 40ml의 톨루엔에 용해시킨다. 이어서 1.13ml(12밀리몰)의 디메틸 셀페이트를 가하고 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과에 의해 모아 톨루엔으로 세척하고 건조시켜 8-메톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 메틸 셀페이트(6) 3.30g을 100%의 수율로 수득한다. 이어서 합성된 생성물을 에탄올로부터 재결정 한다 : 융점 : 172 내지 174℃
생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 하기와 같다.
Figure kpo00013
[참고실시예 5]
Figure kpo00014
8-매톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 메틸 셀페이트(6) 1.47g(4.47밀리몰)을 20ml의 물에 용해시키고, 물로 냉각시키면서, 여기에 0.34g(9밀리몰)의 수소화 붕소 나트륭을 조금씩 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 10ml의 메틸렌 클로라이드를 가하고 진한 염산으로 용액을 산성화한다. 용액을 분리시키고, 메틸렌 클로라이드 층을 2N 염산으로 추출한다. 수성층을 합하고 25% 수산화나트룸 수용액으로 염기성화한다. 이를 15ml 및 10ml의 메틸렌 클로라이드로 연속 추출하고 10ml의 물로 세척하며 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 8-메톡시-2-메틸 6,7-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7)(하이드로코타르닌) 780mg을 79%의 수율로 수득한다.
[실시예 1]
Figure kpo00015
8-메톡시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7) 221mg (1밀리몰) 및 칼륨 아세테이트 108ml(1.1밀리몰)를 2ml의 에탄올에 용해시키고, 약 75℃로 가열하면서, 여기에 에탄올 2.4ml 중의 요오드 254mg(1밀리몰)을 85분에 걸쳐 적가한다. 75℃에서 100분동안 가열한 후, 감압하에서 에탄올을 증류제거하고, 잔류분에 6ml의 물을 가한 다음 빙냉하에서 0.6ml의 25% 수산화나트륨 수용액을 가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 여과에 의해 결정을 모아 0.6ml의 물로 2회 세척하고 건조시켜 코타르닌(9) 217mg을 91%의 수율로 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1에서 사용한 요오드 대신 브롬을 사용하는 것을 재외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 55%의 수율로 코타르닌을 수득한다.
전술한 실시예로부터의 자명한 사실로서, 약학적으로 유용한 트리토쿠할렌의 제조에 대한 주요 출발물질인 코타르닌은 본 발명의 방법에 따라 효과적으로 제조될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 아미노기를 산화시켜 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 디하이드로이소퀴놀리늄 염으로 전환시키고, 이어서 상기 디하이드로이소퀴놀리늄 염을 가수분해 시키는 단계를 포함하는 코타르닌의 제조 방법 :
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기식에서, A-는 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐화제를 사용하여 산화반응을 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 할로겐화제가 Cl2, Br2및 I2로부터 선택되는 방법 .
  4. 제2항에 있어서, 할로겐화제가 NaOCl, NaOBr, NaOl, Ca(OCI)2.nH20, CIOH 및 BrOH부터 선택되는 하이포할로겐 산 또는 그들의 염인 방법.
  5. 제2항에 있어서,할로겐화제가N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드인 방법.
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