JP4526185B2 - 薬学的に価値のあるノルベンゾモルファン誘導体の改良製法 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、以下の一般式１（図１ａ及び１ｂは対応する立体異性体を示し、本明細書はR-エナンシオマーの調製のみを論じる。S-エナンシオマーも同様にして調製しうる。）のノルベンゾモルファン誘導体を調製する新規方法に関する。
【化３】

（式中、R¹はH、C₁〜C₈アルキル、C₁〜C₈アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンを意味する。）
【０００２】
特に指定がなければ、一般的な定義は以下の意味で使用される。
C₁〜C₈アルキルは、一般的には、任意に１個以上のハロゲン原子（同種でも異種でもよい）、好ましくはフッ素で置換されている１乃至８個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状の炭化水素基を意味する。例としては以下の炭化水素基がある。
メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、へキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピル。指定がなければ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルのような１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。
【０００３】
C₁〜C₈アルコキシは、一般的には、任意に１個以上のハロゲン原子（同種でも異種でもよい）、好ましくはフッ素で置換されている、酸素により結合している分岐状または非分岐状のC₁〜C₈炭化水素基を意味する。例としては以下の炭化水素基がある。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシ、1,1-ジメチルエトキシ、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、へキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ及び1-エチル-2-メチルプロポキシ。指定がなければ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシのような１乃至３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基が好ましい。
【０００４】
本発明においては、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味するが、置換基としてはフッ素及び塩素が好ましい。アルミニウム化合物中のアニオンとしては臭素及び塩素、特に塩素が好ましい。
本発明の方法は、ラセミ化合物の合成及び対応する純粋なエナンシオマー化合物の合成に使用されうる。出版されている独国特許願第19528472号に記載されている方法と比較して、本発明の方法は、２つの工程、つまりN-ホルミル基の導入及びその後の除去の工程を省くという利点を有する。更に、薬学的に活性なノルベンゾモルファン誘導体の価値のある中間体である4′-メトキシ置換ノルベンゾモルファン（R¹＝4′-OMe）の場合には、所望の化合物の収率が有意に向上する。
前述の先行技術には、対応する4-メチレンピペリジン誘導体２が、N-ホルミル保護基の導入（３）後に環化して、対応するベンゾモルファン誘導体４が得られる方法が記載されている。しかしながら、対応するノルベンゾモルファン誘導体５を得るためには、ホルミル保護基を次の工程で再び切断しなければならない。
その後、所望であれば、所望の化合物１のR¹を得るために置換基R²をそれ自体は公知の方法で変えうる。したがって、R²が、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはイソプロポキシのようなアルコキシ基を意味する場合には、例えば、HBrのようなハロゲン化水素酸と反応させることによりエーテルを切断して対応するヒドロキシ化合物（R¹＝OH）を得ることができる。
【０００５】
驚くべきことに、本発明の方法の場合には、ホルミル保護基を導入する必要がないことが見いだされた。本発明の方法によれば、プロトン化された形のピペリジン誘導体２は、AlCl₃で直接環化されて、ベンゾモルファン誘導体５が得られる。対応する1R-エナンシオマーに関する合成がスキーム１に示されている。しかしながら、対応する1S-エナンシオマーまたはラセミ出発物質の場合も同様にして実施しうる。
【化４】
スキーム１

したがって、先行技術に記載されている方法を使用すると、2-(2-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-4-メチレンピペリジン２ａ（R²＝2-OMe）の場合、所望のベンゾモルファン誘導体はわずか２０％の収率でしか得られない。これに対し、新規方法の場合には、所望のベンゾモルファン誘導体５（この場合には、R²＝OCH₃）が８０％以上の単離収率で得られる。
【０００６】
実験条件の変化（表１）は、環化を成功させるためには、遊離塩基が主として公知ではない種類の分解生成物を生じるので、4-メチレンピペリジン２をまず塩に変換しなければならないことを示す。
本発明による方法は、反応媒体中で実施するのが適する。適する反応媒体には、特に、ハロゲン化脂肪族または芳香族炭化水素、さもなければ酸アミドが含まれる。そのうち、１個以上塩素化した、１乃至３個の炭素原子を有するアルカンまたは塩素化ベンゼン（またはその誘導体）またはC₁〜C₃カルボン酸の酸アミドが特に好ましい。ジクロロメタン（メチレンクロライド）、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジメチルアセトアミドが最も好ましい。しかしながら、前述の溶媒の混合物も使用しうる。
本発明による反応の反応温度は重要ではなく幅広い範囲である。反応がオートクレーブ中でなければ、溶媒の沸点により上限は決定されるが、反応温度は主として反応体の反応性に依存するであろう。したがって、本発明による反応は、使用する溶媒に依存して、０乃至１５０℃の温度範囲内で実施されうる。２０乃至１００℃の範囲が好ましいが、４０乃至７０℃の範囲が特に好ましい。
使用するハロゲン化アルミニウム(III)、好ましくは三臭化アルミニウム、最も好ましくは三塩化アルミニウムの量もまた、幅広い範囲内で変化しうる。典型的には、生成物に対して、塩化アルミニウムは２乃至１２当量の範囲内である。３乃至１０当量の範囲内の割合が特に好ましいが、３乃至５当量の範囲内の割合が最も好ましい。
【０００７】
使用する塩の形も、本発明による反応を有利に実施するのに重要ではない。２のピペリジン誘導体と無機酸、特に鉱酸との塩を使用するのが好ましい。ハロゲン化水素酸または硫酸との中性塩が好ましい。中性硫酸塩（表１では“SU1”と略されている）を除けば、塩化水素（Cl）または臭化水素（Br）を使用するのが最も好ましい。
前述の本発明を更に以下の実施例に記載されている方法により説明する。本発明による方法の種々のその他の実施態様は、当業者には提供された記載から明らかとなろう。しかしながら、実施例及び明細書は単に実例とみなされ、本発明の限定とみなされるべきではないことは明白である。
【０００８】
実施例
実施例１： (-)-4′-メトキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンタルトレート（(-)-５ａTA）
４．９ｇ（２０mmol）の(+)-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-4-メチレンピペリジン（２ａ）を２０mlのアセトンに溶解させて１ｇの濃硫酸を添加する。沈殿した結晶を吸引濾過して６mlのジクロロメタン^1),2)に懸濁させる。９ｇ（６８mmol）のAlCl₃を１０乃至２０℃に冷却しながら添加する。透明な溶液が形成された後、２時間沸騰させる（内部温度４６℃）。赤みを帯びた褐色の反応混合物を周囲温度に冷却し、２５mlのジクロロメタンで希釈して約１００ｇの氷に添加する。１００mlの２０％NaOHを２０乃至２５℃に冷却しながらそれに滴下し、次いで有機相を分離して水性相を２５mlのジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を１０mlのメタノール中に入れて、３．１ｇのL-(+)-酒石酸³⁾を２mlのH₂Oに溶解させたものを添加する。混合物を氷浴中に１０分間おいて結晶化させ、約４０mlのアセトンで希釈して吸引濾過する。収量：６．５ｇ（８２．３％）、融点：２３６℃。
¹⁾ 代わりに1,2-ジクロロエタンを使用すると、AlCl₃を逆に添加して（すなわち、懸濁液をAlCl₃に添加する）５５℃で３０分後には７８％のベンゾモルファンが得られる。
²⁾ ジクロロメタン中５５℃において加圧下で反応させると、１．５時間後に８２％の収率でベンゾモルファンが得られる。
³⁾ あるいは、結晶化に６２％のHBrを使用しうる。対応する臭化水素は７７％の収率で単離される。
【０００９】
表１：

【００１０】
実施例２： (-)-3′-メトキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンタルトレート（(-)-５ｂTA）
８．６ｇ（３５mmol）の(+)-2-(3-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-4-メチレンピペリジン（２ｂ）を３５mlのアセトンに溶解させて１．８ｇの濃硫酸を添加する。沈殿した結晶を吸引濾過して１０．５mlの1,2-ジクロロエタンに懸濁させる。これに１６ｇ（１２０mmol）のAlCl₃を２０乃至３０℃に冷却しながら添加する。混合物を迅速に５５乃至７０℃に加熱する。３０分後に周囲温度に冷却し、１００mlのジクロロメタンで希釈して２００ｇの氷水を添加する。２０乃至２５℃に冷却しながら、３００mlの２０％NaOHをそれに滴下し、次いで有機相を分離して水性相を１５０mlのジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて溶媒を減圧蒸留により除去する。残留物を２０mlのメタノール中に入れて、５．４ｇのL-(+)-酒石酸を３mlのH₂Oに溶解させたものを添加する。混合物を氷浴中に１０分間おいて結晶化させ、約４０mlのアセトンで希釈して吸引濾過する。収量：１０．９ｇ（７９％）、融点：１８６℃。

Claims (14)

1. 一般式１
   

   

   （式中、R¹は、C₁〜C ₃ アルコキシを意味する。）
   のR-またはS-ノルベンゾモルファンを調製する方法において、一般式２
   

   

   の4-メチレンピペリジン誘導体を、酸を用いて対応する酸付加塩に変換し、前記塩を反応媒体中でハロゲン化アルミニウム(III)と０乃至１５０℃の温度で反応させ、反応の完了後に反応生成物を単離することを特徴とする方法。
2. 使用する反応媒体が、ハロゲン化脂肪族または芳香族炭化水素または酸アミドまたは前記溶媒の混合物である請求項１記載の方法。
3. 前記使用する反応媒体が、１個以上塩素化した、１乃至３個の炭素原子を有するアルカンまたは塩素化ベンゼンまたはベンゼン誘導体またはC₁〜C₃カルボン酸のアミドまたは前記溶媒の混合物である請求項２記載の方法。
4. 前記使用する反応媒体が、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジメチルアセトアミドまたは前記溶媒の混合物である請求項３記載の方法。
5. 前記反応を２０乃至１５０℃の温度範囲で実施する請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
6. 前記反応を４０乃至７０℃の温度範囲で実施する請求項５記載の方法。
7. 生成物に対して２乃至１２当量のハロゲン化アルミニウム(III)を使用する請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
8. 生成物に対して３乃至１０当量のハロゲン化アルミニウム(III)を使用する請求項７記載の方法。
9. 生成物に対して３乃至５当量の臭化アルミニウム(III)または塩化アルミニウム(III)を使用する請求項８記載の方法。
10. 式中、R ¹ が３−メトキシ基又は２−メトキシ基である請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
11. ピペリジン誘導体として、(+)-2-(3-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-4-メチレンピペリジン又は(-)-2-(3-メトキシフェニル)メチル-3,3-ジメチル-4-メチレンピペリジンを使用する請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
12. 前記ピペリジン誘導体を、鉱酸の付加塩の形で使用する請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法。
13. 前記ピペリジン誘導体を、ハロゲン化水素酸または硫酸の付加塩の形で使用する請求項１２記載の方法。
14. 前記ピペリジン誘導体を、塩化水素酸、臭化水素酸または硫酸の付加塩の形で使用する請求項１３記載の方法。