ES2211093T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de norbenzomorfano farmaceuticamente valiosos. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de norbenzomorfano farmaceuticamente valiosos.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de R- o bien S- norbenzomorfanos de **fórmula**, en la que R1 puede significar H, alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), hidroxi, halógeno, caracterizado porque un derivado de 4-metilen- piperidina de fórmula general 2 se hace reaccionar con un ácido, proporcionando la correspondiente sal por adición de ácido, y la sal se hace reaccionar en un medio de reacción con un halogenuro de aluminio (III), preferiblemente tribromuro de aluminio o tricloruro de aluminio, a una temperatura comprendida en un intervalo de 0 a 150ºC y, después de efectuada la transformación, se aísla el producto de reacción.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de
derivados de norbenzomorfano farmacéuticamente valiosos.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de derivados de norbenzomorfano de
fórmula general 1 (en las figuras 1a y 1b están representados los
correspondientes estereoisómeros, en el texto se aborda solamente
la preparación del enantiómero R, siendo los enantiómeros S
preparables de modo análogo):
en la
que
R^{1} puede significar H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), hidroxi o halógeno.
En tanto no se hagan indicaciones para casos
particulares discrepantes, las definiciones generales se usan en el
siguiente sentido:
alquilo (C_{1}-C_{8})
representa, en general, un radical hidrocarbonado ramificado o no
ramificado con 1 a 8 átomo(s) de carbono que eventualmente
puede estar sustituido con uno o varios átomo(s) de halógeno
- preferiblemente flúor - que pueden ser iguales o distintos entre
sí. Como ejemplos, son de mencionar los siguientes radicales
hidrocarbonados:
metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo (isopropilo), butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo,
1-etil-propilo, hexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metil-pentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetil-butilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,
2-dimetilbutilo,
2,3-dimetil-butilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo.
Son preferidos - en tanto no se indique lo contrario - radicales
alquilo inferior con 1 a 3 átomos de carbono como metilo, etilo,
propilo, isopropilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{8})
representa, en general, un radical hidrocarbonado ramificado o no
ramificado, enlazado a través de un oxígeno, con 1 a 8
átomo(s) de carbono que eventualmente puede estar sustituido
con uno o varios átomo(s) de halógeno - preferiblemente
flúor - que pueden ser iguales o distintos entre sí. Como ejemplos,
son de mencionar los siguientes radicales hidrocarbonados:
metoxi, etoxi, propoxi,
1-metiletoxi (isopropoxi), butoxi,
1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi,
1,1-dimetiletoxi, pentoxi,
1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi,
3-metilbutoxi,
1,1-dimetil-propoxi,
1,2-dimetilpropoxi,
2,2-dimetilpropoxi,
1-etil-propoxi, hexoxi,
1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi,
3-metil-pentoxi,
4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetil-butoxi,
1,3-dimetilbutoxi, 2,
2-dimetilbutoxi,
2,3-dimetil-butoxi,
3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi,
2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi,
1,2,2-trimetilpropoxi,
1-etil-1-metilpropoxi
y
1-etil-2-metilpropoxi.
Son preferidos - en tanto no se indique lo contrario - grupos
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi.
Halógeno, en el sentido de la presente invención,
significa flúor, cloro, bromo, yodo, entre los cuales son
preferidos como sustituyentes flúor y cloro. Como aniones en
compuestos de aluminio son preferidos bromo y cloro
- especialmente el último.
- especialmente el último.
El procedimiento se puede usar para la síntesis
de los compuestos racémicos así como para la síntesis de los
correspondientes compuestos puros en cuanto a los enantiómeros.
Frente al procedimiento descrito en la memoria de publicación
alemana 195 28 472, el procedimiento conforme a la invención
presenta la ventaja de que se ahorran dos etapas - a saber la
introducción del grupo protector N-formilo así como
su posterior disociación. En el caso del norbenzomorfano sustituido
con 4'-metoxi (R^{1} = 4'-OMe),
que representa un valioso producto intermedio para derivados de
norbenzomorfano farmacéuticamente activos, se obtienen, además,
rendimientos del compuesto deseado claramente superiores.
En el estado de la técnica mencionado al
principio se describe un procedimiento en el que los
correspondientes derivados de
4-metilen-piperidina 2, tras la
introducción de un grupo protector N-formilo - 3 -
se ciclan para proporcionar los correspondientes derivados de
benzomorfano 4. Sin embargo, para acceder a los correspondientes
norbenzomorfanos 5, el grupo protector formilo se debe disociar de
nuevo, en otra etapa.
A continuación - si se desea - el sustituyente
R^{2} se puede modificar en forma conocida a R^{1}, conforme al
compuesto 1 buscado. De este modo, en el caso de que R^{2} tenga
el significado de un grupo alcoxi - como, por ejemplo, metoxi,
etoxi, n-propoxi o isopropoxi - a través de una
disociación del éter - por ejemplo mediante reacción con un
halogenuro de hidrógeno como HBr - se puede generar el
correspondiente compuesto hidroxi (R^{1} = OH).
Se encontró ahora, sorprendentemente, que de aquí
en adelante, con el procedimiento conforme a la invención se puede
renunciar a la introducción de un grupo protector formilo. Conforme
a la invención, el derivado de piperidina 2, en la forma protonada,
se puede ciclar directamente con AlCl_{3}, proporcionando el
derivado de benzomorfano 5. La síntesis está representada en el
esquema 1 para los correspondientes enantiómeros 1R. Sin embargo,
también se puede llevar a cabo de modo análogo con los
correspondientes enantiómeros 1S o con los compuestos de partida
racémicos.
Esquema
1
De este modo, según el procedimiento descrito en
el estado de la técnica, en el caso de la
2-(2-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-metilen-piperidina
2a (R^{2} = 2-OMe), el derivado de benzomorfano
deseado se obtiene sólo en un 20%. El nuevo procedimiento, por el
contrario, proporciona el derivado de benzomorfano de tipo 5
deseado - en el ejemplo con R^{2} = OCH_{3} - aislado con un
rendimiento de más del 80%.
Las variaciones de las condiciones de ensayo
(Tabla 1) muestran que para una ciclación eficaz, simplemente se
debe transformar la
4-metilen-piperidina 2 en una sal,
puesto que la ciclación de la base libre proporciona
predominantemente productos de descomposición de naturaleza
desconocida.
El procedimiento conforme a la invención se lleva
a cabo convenientemente en un medio de reacción. Para ello, son
adecuados como medio de reacción, especialmente, los hidrocarburos
halogenados alifáticos o aromáticos o, también, amidas de ácidos,
siendo especialmente preferidos entre ellos los alcanos mono- o
poli-clorados con 1 a 3 átomos de C o (derivados de)
benceno clorado(s) o amidas de ácidos carboxílicos con 1 a 3
átomos de C en la unidad carboxílica. Son preferidos muy
especialmente diclorometano (cloruro de metileno), 1,
2-dicloroetano, clorobenceno y dimetilacetamida. No
obstante, se pueden emplear también mezclas de los disolventes
mencionados.
La temperatura de reacción, dentro de un amplio
intervalo, no es crítica para la reacción conforme a la invención.
En primer lugar se rige por la reactividad de los participantes en
la reacción, fijándose el límite superior por el punto de
ebullición del disolvente - en tanto la reacción no se lleve a cabo
en autoclave. Por lo tanto, la reacción conforme a la invención,
dependiendo del disolvente empleado, se puede llevar a cabo en un
intervalo de temperaturas de 0 a 150ºC. Es preferido un intervalo
de 20 a 100ºC, siendo especialmente preferido un intervalo de 40 a
70ºC.
La cantidad empleada de halogenuro de aluminio
(III) - preferiblemente tribromuro de aluminio y, con especial
preferencia, tricloruro de aluminio - es asimismo variable en
amplios intervalos. Se sitúa típicamente en un intervalo de 2 a 12
equivalentes de cloruro de aluminio, referidos al educto. Con
especial preferencia se emplea una relación comprendida en un
intervalo de 3 a 10 equivalentes, siendo especialmente preferida
una relación comprendida en un intervalo de 3 a 5 equivalentes.
La forma de sal que se emplea tampoco es crítica
en lo referente a la viabilidad ventajosa de la reacción conforme a
la invención. Se emplean preferiblemente las sales del derivado de
piperidina del tipo 2 con ácidos inorgánicos - especialmente con
ácidos minerales. Son preferidas las sales - neutras - con
halogenuros de hidrógeno o ácido sulfúrico. Junto con sulfatos
neutros (abreviadamente "SU1" en la Tabla 1), se emplean con
especial preferencia hidrocloruros (Cl) o hidrobromuros (Br).
La invención anteriormente descrita se explica,
además, mediante el procedimiento que se describe en los ejemplos
siguientes. A partir de la presente memoria descriptiva son
evidentes para el especialista otras ejecuciones de diversa
naturaleza del procedimiento conforme a la invención. Se indica
expresamente, sin embargo, que los ejemplos y la memoria descriptiva
están previstos simplemente para la explicación y no se deben
contemplar como limitación de la invención.
Se disuelven 4,9 g (20 mmol) de
(+)-2-(2-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-metilen-piperidina
(2a) en 20 ml de acetona y se mezclan con 1 g de ácido sulfúrico
concentrado. Los cristales que precipitan se filtran con succión y
se suspenden en 6 ml de diclorometano^{1),2)}. A
esto se añaden, con refrigeración, a 10-20ºC, 9 g
(68 mmol) de AlCl_{3}. Se origina una solución transparente que
se hierve a continuación durante 2 h (temperatura en el interior,
46ºC). La mezcla de reacción pardo-rojiza se enfría
a temperatura ambiente, se diluye con 25 ml de diclorometano y se
vierte sobre aproximadamente 100 g de hielo. A
20-25ºC, con refrigeración, se añaden gota a gota
100 ml de NaOH al 20%, se separa después la fase orgánica y la fase
acuosa se extrae con 25 ml de diclorometano. Los extractos
orgánicos reunidos se secan sobre sulfato magnésico y el disolvente
se separa por destilación en vacío. El residuo se recoge en 10 ml
de metanol y se mezcla con 3,1 g de ácido
L-(+)-tartárico^{3)} en 2 ml de H_{2}O. Se deja cristalizar en baño de
hielo durante 10 min., se diluye con aproximadamente 40 ml de
acetona y se filtra con succión.
Rendimiento: 6,5 g (82,3%). P.f.: 236ºC.
\newpage
Se disuelven 8,6 g (35 mmol) de
(+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-metilen-piperidina
(2b) en 35 ml de acetona y se mezclan con 1,8 g de ácido sulfúrico
concentrado. Los cristales que precipitan se separan por filtración
con succión y se suspenden en 10,5 ml de
1,2-dicloroetano. A esto se añaden, con
refrigeración, a 20-30ºC, 16 g (120 mmol) de
AlCl_{3}. La mezcla se calienta rápidamente a
55-70ºC. Después de 30 min. se deja enfriar a
temperatura ambiente, se diluye con 100 ml de diclorometano y se
mezcla con 200 g de agua helada. A 20-25ºC, con
refrigeración, se añaden gota a gota 300 ml de NaOH al 20%, se
separa después la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con 150
ml de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre
sulfato magnésico y el disolvente se separa por destilación en
vacío. El residuo se recoge en 20 ml de metanol y se mezcla con 5,4
g de ácido L-(+)-tartárico en 3 ml de H_{2}O. Se
deja cristalizar en baño de hielo durante 10 min., se diluye con
aproximadamente 40 ml de acetona y se filtra con succión.
Rendimiento: 10,9 g (79%). P.f.: 186ºC.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de R- o bien
S-norbenzomorfanos de fórmula general 1
en la
que
R^{1} puede significar H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), hidroxi, halógeno,
caracterizado porque un derivado de
4-metilen-piperidina de fórmula
general 2
se hace reaccionar con un ácido, proporcionando
la correspondiente sal por adición de
ácido,
y la sal se hace reaccionar en un medio de
reacción con un halogenuro de aluminio(III), preferiblemente
tribromuro de aluminio o tricloruro de aluminio, a una temperatura
comprendida en un intervalo de 0 a 150ºC y, después de efectuada la
transformación, se aísla el producto de reacción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como medio de reacción se emplea un
hidrocarburo halogenado alifático o aromático o una amida de ácido
o mezclas de los disolventes mencionados.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque como medio de reacción se emplea un
alcano mono- o poli-clorado con 1 a 3 átomos de C,
un benceno o derivado de benceno clorado o una amida de un ácido
carboxílico con 1 a 3 átomos de C en el radical carboxilo o mezclas
de los disolventes mencionados.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque como medio de reacción se emplean
diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o
dimetilacetamida o mezclas de los disolventes mencionados.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 20 a 150ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un
intervalo de temperaturas de 40 a 70ºC.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se emplean de 2
a 12 equivalentes de halogenuro de aluminio(III), referidos
al educto.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se emplean de 3 a 10 equivalentes de
halogenuro de aluminio(III), referidos al educto.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se emplean de 3 a 5 equivalentes de
bromuro de aluminio(III) o cloruro de aluminio(III),
referidos al educto.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque como derivado
de piperidina se emplea
(+)-2-(3-metoxifenil)metil-3,
3-dimetil-4-metilen-piperidina.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque como derivado
de piperidina se emplea
(-)-2-(3-metoxifenil)metil-3,
3-dimetil-4-metilen-piperidina.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el derivado de
piperidina se emplea en forma de una sal de adición con un ácido
mineral.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque el derivado de piperidina se emplea en
forma de una sal de adición con un halogenuro de hidrógeno o ácido
sulfúrico.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el derivado de piperidina se emplea en
forma de una sal de adición con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico o ácido sulfúrico.
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