EA003059B1

EA003059B1 - Усовершенствованный способ получения производных норбензоморфана с ценными фармацевтическими свойствами

Info

Publication number: EA003059B1
Application number: EA200001212A
Authority: EA
Inventors: Маттиас Грауэрт; Ханфрид Бальтес; Йюрген Шнаубельт
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date: 1998-05-20
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2002-12-26
Also published as: DK1080076T3; PT1080076E; AU753563B2; ES2211093T3; SI1080076T1; NO20005818L; DE59907804D1; HUP0102034A3; BG104964A; UY25515A1; EE04305B1; KR20010043703A; BR9910603A; TW455582B; JP4526185B2; EP1080076B1; AU4139999A; NZ508845A; YU71400A; DE19822822A1

Abstract

В заявке описывается новый способ получения производных норбензоморфана общей формулы (1).

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных норбензоморфана общей формулы 1 (ниже согласно формулам 1а и 1Ь представлены соответствующие стереоизомеры, в описании же рассматривается получение только Я-энантиомеров, а что касается δ-энантиомеров, то их получают ана-

С₈алкокси-, гидроксигруппу или галоген.

Если не указано иное, то приведенные, ниже общие понятия имеют следующие значения.

С₁-С₈алкил обозначает в основном разветвленный либо прямоцепочечный углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одним либо несколькими атомами галогена, предпочтительно фтором, которые могут быть идентичными или разными. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными, если не указано иное, являются (низш.)алкильные остатки с 1-3 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил и изопропил.

С1-С₈алкоксигруппа представляет собой в основном разветвленный либо прямоцепочечный, связанный через кислород углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими атомами галогена, предпочтительно фтором, которые могут быть идентичными или разными. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтил (изопропил), бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1диметилэтокси, пентокси, 1-метилбутокси, 2метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси. Предпочтительными, если не указано иное, являются (низш.)алкильные остатки с 1-3 атомами углерода, такие как метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Галоген в структуре предлагаемых соединений представляет собой фтор, хлор, бром либо иод, среди которых предпочтительны в качестве заместителей фтор и хлор. В качестве анионов в алюминийсодержащих соединениях предпочтительны бром и хлор, причем последний является особенно предпочтительным.

Предлагаемый в изобретении способ может применяться для синтеза рацемических соединений, равно как и для синтеза соответствующих соединений в форме чистых энантиомеров. В отличие от способа, описанного в выложенной заявке Германии ΌΕ 19528472, способ согласно настоящему изобретению обладает тем преимуществом, что при его осуществлении исключается необходимость в проведении двух стадий, а именно, введение и последующее удаление Ν-формилзащитной группы. Кроме того, в случае имеющего в качестве заместителя 4'метоксигруппу норбензоморфана (Я¹ обозначает 4'-ОМе), представляющего собой ценный промежуточный продукт для получения фармацевтически эффективных производных норбензоморфана, удается заметно повысить и выход требуемого соединения.

В указанном выше уровне техники описывается способ, в котором соответствующие производные 4-метиленпиперидина формулы 2 после введения Ν-формилзащитной группы формулы 3 циклизуют с получением в результате соответствующих производных бензоморфана формулы 4. Однако для получения соответствующих норбензоморфанов формулы 5 Νформилзащитную группу необходимо снова отщеплять, для чего требуется дополнительная операция.

Затем, при необходимости, заместитель Я²известным образом можно модифицировать в Я¹для получения целевого соединения формулы 1. Так, в частности, если Я² обозначает алкоксигруппу, такую например, как метокси, этокси, нпропокси или изопропокси, то путем отщепления простого эфира, например взаимодействием с галогеноводородной кислотой, такой как НВг, можно получить соответствующее гидроксизамещенное соединение (Я¹ обозначает ОН).

Неожиданно было установлено, что в способе по изобретению можно отказаться от необ ходимости вводить формилзащитную группу. Согласно изобретению производное пиперидина формулы 2 в протонированной форме можно непосредственно с помощью А1С1₃ циклизовать с образованием в результате производного бензоморфана формулы 5. Такой синтез представлен на схеме 1 на примере соответствующих 1Кэнантиомеров. Однако этот синтез можно осуществлять аналогичным путем и в случае соответствующих 18-энантиомеров или рацемических исходных соединений.

метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина формулы 2а (К² обозначает 2-ОМе) с помощью способа, описанного в уровне техники, требуемое производное бензоморфана получают с выходом лишь в 20%, тогда как новый способ обеспечивает возможность получать требуемое производное бензоморфана типа, представленного формулой 5 (на примере, где К² обозначает ОСН₃), с выходом более 80%.

Данные проведенных в варьируемых условиях опытов (см. таблицу) показывают, что для успешной циклизации 4-метиленпиперидин формулы 2 необходимо сначала лишь перевести в соответствующую соль, поскольку при циклизации свободного основания образуются преимущественно продукты разложения неизвестной природы.

Предлагаемый в изобретении способ целесообразно осуществлять в соответствующей реакционной среде. В качестве такой реакционной среды пригодны прежде всего галогенированные алифатические либо ароматические углеводороды или же амиды кислот, из которых особенно предпочтительными являются монолибо полихлорированные алканы с 1-3 Сатомами или хлорированные бензолы (бензольные производные) либо амиды карбоновых кислот с 1-3 С-атомами в карбоксильном фрагменте. Наиболее предпочтительны дихлорметан (метиленхлорид), 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и диметилацетамид.

Возможно также применение смесей названных растворителей.

Температура реакции согласно изобретению может варьироваться в широких пределах, однако этот фактор не играет существенной ро ли. В первую очередь температура зависит от реакционной способности компонентов, но ее верхний предел определяется температурой кипения используемого растворителя, при условии, что реакцию проводят не в автоклаве. Таким образом, в соответствии с изобретением реакцию, в зависимости от используемого растворителя, можно осуществлять при температурах в интервале от 0 до 150°С. Предпочтителен диапазон от 20 до 100°С и наиболее предпочтителен диапазон от 40 до 70°С.

Применяемое количество галогенида алюминия (III), предпочтительно трибромида алюминия и особенно предпочтительно трихлорида алюминия, также можно варьировать в широких пределах. Это количество составляет в норме от 2 до 12 эквивалентов хлорида алюминия, в пересчете на эдукт. Особенно предпочтительно соотношение в пределах от 3 до 10 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов.

Равным образом для экономичности способа по изобретению не имеет решающего значения применяемая форма соли. Предпочтительны соли производного пиперидина типа, указанного в формуле 2, с неорганическими кислотами, прежде всего с минеральными кислотами. Предпочтительны нейтральные соли с галогеноводородными кислотами или с серной кислотой. Наряду с нейтральными сульфатами (в таблице под сокращенным обозначением 8Ш) особенно предпочтительно применять гидрохлориды либо гидробромиды (в таблице соответственно С1 и Вг).

Ниже изобретение более подробно поясняется на представленных примерах его осуществления с помощью предлагаемого способа. Различные, в том числе и другие варианты способа по изобретению для специалиста в данной области техники очевидны из описания. Следует, однако, отметить, что и примеры, и описание служат только иллюстративным целям, не ограничивая объем изобретения.

Примеры

Пример 1. (-)-4'-Метокси-5,9,9-триметил6,7-бензоморфантартрат [(-)-5аТА].

4,9 г (20 ммолей) (+)-2-(2-метоксифенил) метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина (2а) растворяют в 20 мл ацетона и смешивают с 1 г концентрированной серной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и суспендируют в 6 мл дихлорметана (при альтернативном использовании 1,2дихлорэтана после дополнительной добавки А1С13 и выдержки в течение 30 мин при 55°С получают бензоморфан с выходом 78%; по завершении реакции в дихлорметане при 55°С под давлением по истечении 1,5 ч получают бензоморфан с выходом 82%). К этой суспензии при охлаждении в интервале 10-20°С добавляют 9 г (68 ммолей) А1С13. В результате образуется прозрачный раствор, который затем кипятят в тече ние 2 ч (внутренняя температура 46°С). Краснокоричневую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 25 мл дихлорметана и сливают на примерно 100 г льда. При охлаждении в интервале 20-25°С добавляют по каплям 100 мл 20%-ного ΝαΟΗ, после чего органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 25 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и под вакуумом отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 10 мл метанола и к раствору примешивают 3,1 г Ь-(+)винной кислоты (в качестве альтернативы для кристаллизации может использоваться 62%-ная НВг, в результате выделяют соответствующий гидробромид с выходом 77%.) в 2 мл Н₂О. Далее в течение 10 мин выдерживают в ледяной бане, и при этом происходит выпадение кристаллов. Затем разбавляют приблизительно 40 мл ацетона и отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра. Выход: 6,5 г (82,3%), 1_пл 236°С.

Соль	Раствори- тель	А1С1₃, экв.	Температура, °С	Продолжительность	Выход, %
С1	хлорбен- зол	4,0	90	15 мин	58,0
С1	хлорбен- зол	4,0	75-80	2 ч	61,7
С1	СН2С12	4,0	20-25	48 ч	44,4
С1	СН₂С1₂	3,2	20-25	64 ч	54,4
С1	С2Н4С12	4,0	55-60	6 ч	42,0
С1	С₂Н₄С1₂	3,2	42	5 ч	78,8
Вг	хлорбен- зол	4,0	60	2 ч	63,6
8и1	С₂Н₄С1₂	3,4	60-65	2 ч	85,3
8и1	С2Н4С12	3,4	55-60	30 мин	91,1
8и1	С2Н4С12	3,4	50-55	30 мин	90,5
8и1	СН₂С1₂	3,4	55, автоклав	1,5 ч	82,0
8и1	СН2С12	3,4	46-47, густая суспензия	2 ч	90,3
8и1	ДМАА (диметилацетамид)	8,0	80-90	3 ч	60

Пример 2. (-)-3'-Метокси-5,9,9-триметил6,7-бензоморфантартрат [(-)-5ЬТА].

8,6 г (35 ммолей) (+)-2-(3-метоксифенил) метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина (2Ь) растворяют в 35 мл ацетона и смешивают с 1,8 г концентрированной серной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и суспендируют в 10,5 мл 1,2дихлорэтана. К суспензии при охлаждении в интервале 20-30°С добавляют 16 г (120 ммолей) А1С1₃. Смесь быстро нагревают до 55-70°С. По истечении 30 мин охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл дихлорметана и примешивают 200 г ледяной воды. Затем при охлаждении в интервале 20-25°С по каплям добавляют 300 мл 20%-ного ΝαΟΗ, после чего органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 150 мл дихлорметана. Объеди ненные органические экстракты сушат над сульфатом магния и под вакуумом отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 20 мл метанола и смешивают с 5,4 г Ь-(+)-винной кислоты в 3 мл Н₂О. Затем выдерживают в течение 10 мин в ледяной бане, при этом происходит выпадение кристаллов, после чего разбавляют примерно 40 мл ацетона и отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра. Выход: 10,9 г (79%), 1_пл186°С.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения Я-, соответственно 8норбензоморфанов общей формулы 1 в которой Я¹ может обозначать Н, С1-С₈алкил, С1-С8алкокси-, гидроксигруппу или галоген, отличающийся тем, что производное 4метиленпиперидина общей формулы 2
2 · 1 переводят с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль и эту соль подвергают в реакционной среде взаимодействию с галогенидом алюминия (III), предпочтительно с трибромидом алюминия или трихлоридом алюминия, при температуре в интервале от 0 до 150°С и по завершении реакции полученный продукт выделяют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды применяют галогенированный алифатический или ароматический углеводород, либо амид кислоты, либо смеси указанных растворителей.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды применяют монолибо полихлорированный алкан с 1-3 Сатомами, хлорированный бензол или производное бензола, либо амид карбоновой кислоты с 13 С-атомами в карбоксильном фрагменте, либо смеси указанных растворителей.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды применяют дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или диметилацетамид либо смеси указанных растворителей.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температурах в интервале от 20 до 150°С.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температурах в интервале от 40 до 70°С.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что применяют от 2 до 12 эквива- лентов галогенида алюминия (III) в пересчете на эдукт.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что применяют от 3 до 10 эквивалентов галогенида алюминия (III) в пересчете на эдукт.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что применяют от 3 до 5 эквивалентов бромида алюминия (III) или хлорида алюминия (III) в пересчете на эдукт.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве производного пиперидина применяют (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидин.
11. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве исходного основания применяют (-)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3диметил-4-метиленпиперидин.
12. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что производное пиперидина применяют в форме кислотно-аддитивной соли минеральной кислоты.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что производное пиперидина применяют в форме кислотно-аддитивной соли галогеноводородной кислоты либо серной кислоты.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что производное пиперидина применяют в форме кислотно-аддитивной соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты либо серной кислоты.