SK283996B6

SK283996B6 - Spôsob výroby R- alebo S-norbenzomorfánov

Info

Publication number: SK283996B6
Application number: SK1731-2000A
Authority: SK
Inventors: Matthias Grauert; Hanfried Baltes; J�rgen SCHNAUBELT
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1998-05-20
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2004-07-07
Also published as: HUP0102034A3; SI1080076T1; KR20010043703A; UY25515A1; JP4526185B2; BR9910603A; CN1113058C; EA003059B1; WO1999059976A1; SK17312000A3; EG21526A; AU753563B2; TR200003360T2; US6124459A; HUP0102034A2; NO317302B1; PL343935A1; HK1035728A1; EA200001212A1; EP1080076B1

Abstract

Spôsob výroby R- prípadne S- norbenzomorfánov všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená atóm vodíka, C1-C8alkylovú skupinu, C1-C8alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a halogén, v ktorom sa 4-metylénpiperidínový derivát premení pôsobením kyseliny na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou, ktorá reaguje v reakčnom médiu s halogenidom hlinitým, výhodne s bromidom hlinitým alebo chloridom hlinitým, pri teplote v intervale od 0 do 150 °C a reakčný produkt sa po uskutočnení reakcie izoluje.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu výroby derivátov norbenzomorfánu.

Doterajší stav techniky

Spôsob výroby derivátov norbenzomorfánu sa opisuje v nemeckej zverejnenej patentovej prihláške 195 28 472. Tento dokument opisuje spôsob, v ktorom sú zodpovedajúce 4-metylénpiperidínové deriváty po zavedení >V-formylovej ochrannej skupiny cyklizované za vzniku zodpovedajúcich derivátov benzomorfánu. Aby sa však získali zodpovedajúce norbenzomorfány, musí byť formylovú ochranná skupina v jednom ďalšom kroku zasa odštiepená. Cieľom vynálezu je nájsť zlepšený spôsob výroby derivátov norbenzomorfán u.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby R- alebo S-norbenzomorfánov všeobecného vzorca (I)

kde

R¹ znamená atóm vodíka, CpCg-alkylovú skupinu, CpCg-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén, v ktorom sa 4-metylénpiperidínový derivát všeobecného vzorca (II)

H

(II) <D premení pôsobením kyseliny na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou, ktorá reaguje v reakčnom médiu s halogenidom hlinitým, výhodne s bromidont hlinitým alebo chloridom hlinitým, pri teplote v intervale od 0 do 150 °C a reakčný produkt sa po uskutočnení reakcie izoluje.

Obrázky la a lb znázorňujú zodpovedajúce stereoizoméry, v texte sa opisuje len výroba R-enantiomérov, S-enantioméry je možné vyrobiť analogickým spôsobom.

Pokiaľ nebudú jednotlivo uvedené odlišné údaje, budú všeobecné definície použité v nasledujúcom zmysle:

C|-C₈-alkyl znamená vo všeobecnosti rozvetvený alebo nerozvctvený uhľovodíkový zvyšok s I až 8 atómami uhlíka, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Ako príklady sú uvedené nasledujúce uhľovodíkové zvyšky:

metyl, etyl, propyl, l-metyletyi (izopropyl), butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimctylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1 -etylpropyl, hexyl, 1 -metylpentyl, 2-metyl-pentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetyl-butyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyI, 1,2,2-trimetylpropyl, 1 -etyl-1 -metylpropyl a l-etyl-2-metylpropyl. Výhodnými sú, pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie alkylové zvyšky s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl.

C.-C₃-alkoxy znamená vo všeobecnosti rozvetvený aIcbo nerozvctvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorý je naviazaný cez atóm kyslíka, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Ako príklady sú uvedené nasledujúce uhľovodíkové zvyšky: metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletyl (izopropyl), butoxy, 1 -metylpropoxy, 2-metyl-propoxy, 1,1-dimetyletoxy, pentoxy, 1-metylbutoxy, 2-metylbutoxy, 3-metylbutoxy, 1,1-dimetylpropoxy, 1,2-dimetylpropoxy, 2,2-dimetylpropoxy, I-etylpropoxy, hexoxy, 1-metylpentoxy, 2-metylpentoxy, 3-metylpentoxy, 4-metylpentoxy, 1,1-dimetyl-butoxy, 1.2-dimetylbutoxy, 1,3-dimetylbutoxy, 2,2-dimetylbutoxy, 2,3-dimetylbutoxy, 3,3-dimetylbutoxy, 1-etylbutoxy, 2-etylbutoxy, 1,1,2-trimetylpropoxy, 1,2,2-trimetyl-propoxy, 1-etyl-l-metylpropoxy a l-etyl-2-metylpropoxy. Výhodnými sú, pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie alkoxyzvyšky s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy.

Halogén znamená v zmysle predkladanej zlúčeniny fluór, chlór, bróm, jód, pričom ako substituenty sú výhodné fluór a chlór. Ako anióny sú v zlúčeninách hliníka výhodné bróm a chlór, pričom zvlášť výhodný je chlór.

Tento spôsob môže byť použitý na syntézu racemíckých zlúčenín, ako aj na syntézu zodpovedajúcich enantiomérnych čistých zlúčenín. Oproti spôsobu opísanému v nemeckom zverejnenom spise 195 28 472 má spôsob podľa tohto vynálezu tú výhodu, že sa ušetria 2 stupne, a to zavedenie, ako aj následné odstránenie /V-formylovej ochrannej skupiny. V prípade 4'-metoxy substituovaného norbenzomorfánu (R¹ = 4'-OMe), ktorý znamená významný medziprodukt pre farmaceutický účinné deriváty norbenzomorfánu, sa získajú týmto výrazne lepšie výťažky žiadanej zlúčeniny.

Následne, ak sa to požaduje, môže byť substituent R¹známym spôsobom modifikovaný na iný substituent R¹podľa cieľovej zlúčeniny vzorca (I). Takto môže byť, pokiaľ R¹ znamená alkoxyskupinu, ako jc napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy alebo izopropoxy, prostredníctvom éterového štiepenia, napríklad prostredníctvom reakcie s kyselinou halogenovodíkovou, ako je HBr, vytvorená zodpovedajúca hydroxyzlúčenma (R¹ = OH).

Prekvapujúco sa teraz zistilo, že spôsobom podľa vynálezu je možné zavedenie formylovej ochrannej skupiny vynechať. Podľa vynálezu je možné piperidínový derivát vzorca (II) v protonovanej forme priamo cyklizovať pôsobením A1C1; na derivát benzomorfánu vzorca (V). Syntéza jc znázornená v schéme 1 pre zodpovedajúce lR-enantioméry. Táto syntéza môže však analogicky prebiehať tiež so zodpovedajúcimi 15-enantiomérm> alebo s racemickými východiskovými zlúčeninami.

(U) (V)

Takto sa získa podľa spôsobu opísaného v doterajšom stave techniky v prípade 2-(2-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylénpiperidínu vzorca (Ha) (R¹ = 2-OMe) žiadaný benzomorfánový derivát len v množstve 20 %. Naproti tomu nový spôsob poskytuje žiadaný benzomorfánový derivát vzorca (V), napríklad s R¹ = OCH₃, v izolovanom výťažku nad 80 %.

Variácie pokusných podmienok (tabuľka 1) ukazujú, že na dosiahnutie úspešnej cyklizácie musí byť 4-metylénpiperidín vzorca (II) najprv len premenený na soľ, pretože cyklizácia voľnej bázy poskytuje prevažne produkty rozkladu neznámeho pôvodu.

Spôsob podľa vynálezu prebieha účelne v reakčnom médiu. Ako reakčné médiá sú pritom zvlášť vhodné najmä halogénované alifatické alebo aromatické uhľovodíky alebo tiež amidy kyselín, pričom zvlášť výhodné sú mono- alebo polychlorované alkány s 1 až 3 atómami uhlíka alebo chlórované benzény alebo chlórované deriváty benzénu, alebo amidy karboxylových kyselín s 1 až 3 atómami uhlíka v karboxylovom zvyšku. Zvlášť výhodné sú dichlórmetán (metylénchlorid), 1,2-dichlóretán, chlórbenzén a dimetylacetamid. Môžu byť však použité aj zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Reakčná teplota nie je pre reakciu podľa vynálezu v ďalších oblastiach kritická. Teplota sa riadi v prvom rade podľa reaktivity účastníkov reakcie, zatiaľ čo horná hranica je daná teplotou varu rozpúšťadla, pokiaľ reakcia neprebieha v autokláve. Reakcia podľa vynálezu môže teda prebiehať v závislosti od použitého rozpúšťadla v teplotnom intervale od 0 do 150 °C. Výhodné je rozmedzie od 20 do 100 °C, v rámci ktorého je interval od 40 do 70 °C zvlášť výhodný.

Použité množstvo halogenidu hlinitého, výhodne bromidu hlinitého a zvlášť výhodne chloridu hlinitého, je taktiež v ďalších oblastiach meniteľné. Typicky leží v intervale od 2 do 12 ekvivalentov chloridu hlinitého vztiahnuté na edukt. Zvlášť výhodný je pomer v rozmedzí od 3 do 10 ekvivalentov, pričom pomer v intervale od 3 do 5 ekvivalentov je zvlášť výhodný.

Použitá forma soli taktiež nie je vzhľadom na výhodné uskutočnenie reakcie podľa vynálezu kritická. Výhodne sa použijú soli piperidinových derivátov vzorca (II) s anorganickými kyselinami, najmä minerálnymi kyselinami. Výhodné sú neutrálne soli s kyselinou halogenovodíkovou alebo kyselinou sírovou. Popri neutrálnych sulfátoch (v tabuľke 1 uvedené pod skratkou „SU1“) sa zvlášť výhodne použijú hydrochloridy (Cl) alebo hydrobromidy (Br).

Opísaný vynález bude tiež objasnený prostredníctvom nasledujúcich príkladov opisujúcich tento spôsob. Rôzne iné uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sú pre odborníka z predkladaného opisu zjavné. Výrazne sa však zdôrazňuje, že príklady a opis slúžia len na objasnenie, a nie je ich možné považovať za obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (-)-4'-Metoxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-vínan ((-)-5a TA)

4,9 g (20 mmol) (+)-2-(2-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylénpiperidínu vzorca (Ila) sa rozpustí v 20 ml acetónu a nechá sa zreagovať s 1 g koncentrovanej kyseliny sírovej. Vyzrážané kryštály sa odsajú a suspendujú v 6 ml dichlórmetánu^l)2). K tomu sa pridá, za chladenia pri 10 až 20 °C, 9 g (68 mmol) A1C13. Vznikne číri roztok, ktorý sa následne varí 2 hodiny (vnútorná teplota 46 °C). Červenohnedá reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa s 25 ml dichlórmetánu a dá sa na približne 100 g ľadu. Za chladenia, sa pri 20 až 25 °C prikvapká 100 ml 20 %-ného NaOH, potom sa oddelí organická fáza a extrahuje sa vodná fáza s 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa prostredníctvom síranu horečnatého usušia a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje. Zvyšok sa zachytí v 10 ml metanolu a nechá sa zreagovať s 3,1 g L-(+)kyseliny vínnej³ v 2 ml H2O. Ďalej sa nechá 10 minút v ľadovom kúpeli vykryštalizovať, zriedi sa približne so 40 ml acetónu a odsaje sa. Výťažok: 6,5 g (82,3 %), teplota topenia: 236 °C.

¹ Alternatívne použitie 1,2 dichloretánu poskytuje po inverznom pridaní A1C1₃ a po 30 minútach pri 55 °C, 78 % benzomorfánu.

² Reakcia v dichlórmetáne pri 55 °C pod tlakom, poskytuje po 1,5 hodine benzomorfán s výťažkom 82 %.

³ Alternatívne môže byť na kryštalizáciu použitá 62%-ná HBr. Zodpovedajúci hydrobromid sa izoluje s výťažkom 77 %.

Tabuľka 1

Soľ	Rozpúšťadlo	AlClj	Teplota	Čas	Výťažok
Cl	chlórbenzén	4,0 ekv.	90 °C	15 minút	58,0 %
Cl	chlórbenzén	4,0 ekv.	75 - 80 “C	2 hodiny	61,7%
Cl	CH₂C1₂	4,0 ekv.	20 - 25 °C	48 hodín	44,4 %
Cl	CH2C2	3,2 ekv.	20 - 25 °C	64 hodín	54,4 %
Cl	C2H4C12	4,0 ekv.	55 - 60 °C	6 hodín	42,0 %
Cl	C₂H₄C1₂	3,2 ekv.	42 °C	5 hodín	78,8 %
Br	chlórbenzén	4,0 ekv.	60 °C	2 hodiny	63,6 %
SU1	C₂H₄C1₂	3,4 ekv.	60 - 65 °C	2 hodiny	85,3 %
SU1	C₂H₄C1₂	3,4 ekv.	55- 60 °C	30 minút	91,1 %
SU1	c₂h₄ci₂	3,4 ekv.	50 - 55 °C	30 minút	90,5 %
SU1	ch₂c1₂	3,4 ekv.	55 °Cautokláv	15 hodiny	82,0 %
SU1	ch₂ci₂	3,4 ekv.	46 - 47 °C kaša	2 hodiny	90,3 %
SU1	DMAA	8,0 ekv.	80 - 90 °C	3 hodiny	60%

Príklad 2 (-)-3 '-Metoxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-vínan ((-)-5b TA)

8,6 g (35 mmol) (+)-2-(3-metoxyfenyl)metyl-3,3dimetyl-4-metylénpiperidínu vzorca (Ilb) sa rozpusti v 35 ml acetónu a nechá sa zreagovať s 1,8 g koncentrovanej kyseliny sírovej. Vyzrážané kryštály sa odsajú a suspendujú v 10,5 ml 1,2-dichlóretánu. K tomu sa pridá, za chladenia pri 20 až 30 °C, 16 g (120 mmol) A1C1₃. Zmes sa rýchlo zahreje na 55 až 70 °C. Po 30 minútach sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, zriedi sa so 100 ml dichlórmetánu a zre3 aguje s 200 g ľadovej vody. Za chladenia, sa pri 20 až 25 °C prikvapká 300 ml 20 %-ného NaOH, potom sa oddelí organická fáza a extrahuje sa vodná fáza so 150 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa prostredníctvom síranu horečnatého usušia a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje. Zvyšok sa zachytí v 20 ml metanolu a nechá sa zreagovať s 5,4 g L-(+)kyseliny vínnej v 3 ml H₂O. Ďalej sa nechá 10 minút v ľadovom kúpeli vykryštalizovať, zriedi sa približne so 40 ml acetónu a odsaje sa.

Výťažok: 10,9 g (79 %), teplota topenia: 186 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby R- pripadne S-norbenzomorfánov všeobecného vzorca (I) kde

R¹ znamená atóm vodíka, Q-Cj-alkylovú skupinu, C|-C₈-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén, vyznačujúci sa tým, že sa 4-metylénpiperidínový derivát všeobecného vzorca (II)

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa použije 3 až 5 ekvivalentov bromidu hlinitého alebo chloridu hlinitého vzhľadom na edukt.

10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako derivát piperidinu použije (+)-2-(3-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl4-metylénpiperidin.

11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková báza použije (-)-2-(3-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl4-mctylénpiperidín.

12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že sa derivát piperidínu použije vo forme adičnej soli s anorganickou kyselinou.

13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa derivát piperidínu použije vo forme adičnej soli s kyselinou halogenovodíkovou alebo kyselinou sírovou.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa derivát piperidínu použije vo forme adičnej soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou sírovou.

Koniec dokumentu (H) (D premení pôsobením kyseliny na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou, ktorá reaguje v reakčnom médiu s halogenidom hlinitým, výhodne s bromidom hlinitým alebo chloridom hlinitým, pri teplote v intervale od 0 do 150 °C a reakčný produkt sa po uskutočnení reakcie izoluje.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako reakčné médium použije halogenovaný alifatický alebo aromatický uhľovodík, alebo amid kyseliny, alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako reakčné médium použije mono- alebo polychlorovaný alkán s 1 až 3 atómami uhlíka, chlórovaný benzén alebo chlórovaný derivát benzénu, alebo amid karboxylovej kyseliny s 1 až 3 atómami uhlíka v karboxylovom zvyšku, alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako reakčné médium použije dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, chlórbenzén alebo dimetylacetamid, alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha v teplotnom intervale od 20 do 150 °C.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, žc reakcia prebieha v teplotnom intervale od 40 do 70 °C.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije 2 až 12 ekvivalentov halogenidu hlinitého vzhľadom na edukt.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa použije 3 až 10 ekvivalentov halogenidu hlinitého vzhľadom na edukt.