KR900006325B1 - 벤즈아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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닥터 칼 토메 게젤샤프트 미트 베쉬랭크터 하프퉁
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Abstract

내용 없음.

Description

벤즈아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 심박동수의 감소 효과를 갖는 다음 일반식(I)의 벤즈아제핀 유도체 및 그의 무기 또는 유기산과의 산부가염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, E는 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹(탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의로 치환된)을 나타내며 ; G는 메틸렌 또는 에틸렌그룹(탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 임의로 치환된)을 나타내고 ; R1및 R2는 서로 동일하거나 다를수 있으며, 하이드록시그룹, 알킬, 알콕시 또는 페닐알콕시그룹(각각의 경우 알킬부분은 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다)을 나타내거나, R1또는 R2중의 하나는 수소원자를 나타내거나, R1및 R2는 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고, R3및 R4는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 또는 할로겐원자, 하이드록시그룹, 알킬 또는 알콕시그룹(각각의 경우 탄소수 1 내지 4를 함유할 수 있다), 트리플루오로메틸 또는 시아노그룹을 나타내거나, R3또는 R4중의 하나는 또한 니트로그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고, R5는 수소원자, 하이드록시 또는 아미노그룹, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노. 알카노일아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 비스(알콕시카보닐)아미노그룹(각각의 경우 알킬부분은 탄소수 1 내지 3을 함유할수 있다), 또는 트리플루오로메틸그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸아미노그룹을 나타내며 , R6는 수소원자, 알킬, 페닐알킬, 알카노일 또는 알콕시카보닐그룹(각각의 경우 알킬부분은 탄소수 1 내지 3을 함유할 수 있다), 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹을 나타낸다.
유럽 특허원 제82 103 931호(공고일 : 1982년 11월 24일, 공고번호 : 제0 065 229호)에는 유용한 약리학적 성질, 특히 심박동수의 감소에 효과적인 벤즈아제핀 유도체 및 그의 산부가염, 특히 생리학적으로 적절한무기 또는 유기산과의 산부가염이 기술되었다.
그러므로, 일반식(I)화합물에서 R1은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시 또는 3-페닐프로폭시그룹을 나타낼 수 있으며 : R2는 예를들어 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 2-페닐프로폭시 또는 3-페닐프로폭시 그룹을 나타낼 수 있고: R3및 R4는 서로 같거나 다를 수 있으며, 예를들어 각각은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 트리플루오로메틸 또는 시아노그룹을 나타낼 수 있거나, R3또는R4중의 하나는 니트로그룹을 나타낼 수 있으며 , R5는 예를들어, 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미 노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸-에틸아미노, 에틸-프로필아미노, 메틸-프로필아미노, 포르밀아미노, 아세틸 아미노, 프로피오닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 이소프로폭시카보닐아미노, 비스(에톡시-카보닐)아미노 또는 β,β,β-트리플루오로에틸아미노그룹을 나타낼 수 있고 ; R6는 예를들어, 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 알릴, 부텐-2-일, 부텐 -3-일, 펜테닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 또는 이소프로폭시카보닐그룹을 나타낼 수 있으며 , R1및 R2가 함께 및/또는 R3및 R4가 함께는 예를들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시그룹을 나타낼수 있고 ; E는 예를들어, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 1-메틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필에틸렌, 1-메틸-n-프로필렌, 2-메틸-n-프로필렌, 1-에틸-n-프로필렌, 3-에틸-n-프로필렌, 2-프로필-n-프로필렌 또는 2-메틸-n-부틸렌그룹을 나타낼 수 있으며 ; G는 예를들어, 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, n -부틸리덴, 2-메틸-프로필리덴, 에틸렌, 1-메틸 -에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌 또는 2-메틸-에틸렌그룹을 나타낼 수 있다.
바람직한 일반식(I)화합물은 E가 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 2-에틸-n-프로필렌그룹을 나타내며 ; G가 에틸렌 또는 1-메틸-에틸렌그룹을 나타내고, R1이 메틸, 하이드록시 또는 벤질옥시그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹을 나타내고, R2가 수소원자 또는 메틸, 하이드록시 또는 메톡시그룹을 나타내거나 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시그룹을 나다내며 ; R3가 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸 또는 니트로그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹을 나타내고, R4가 수소, 염소 또는 브롬원자 또는 메틸, 메톡시 또는 시아노그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께 메틸렌디옥시그룹을나타내고 ; R5가 수소원자 또는 하이드록시, 메톡시, 아미노, 아세틸아미노, 에톡시카보닐아미노, 비스(에톡시카보닐) 아미노, 디메틸아미노 또는 β,β,β-트리플루오로에틸아미노그룹을 나타내며 ; R6가 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 알릴 또는 벤질그룹을 나타내는 화합물 및 그의 산부가염, 특히 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 적절한 산부가염이다.
특히 바람직한 일반식(I)화합물은 E가 n-프로필텐그룹을 나타내고 ; G가 에틸렌그룹을 나타내며 ; R1이 메톡시그룹을 나타내고, R2가 메톡시그룹을 나타내거나, R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시그룹을 나타내며 ; R3가 메톡시 또는 트리플루오로메틸그룹 또는 염소 또는 브롬원자를 나타내고, R4가 메톡시그룹 또는수소, 염소 또는 브롬원자를 나타내거나, R3및 R4가 함께 메틸렌디옥시그룹을 나타내고, R5가 수소원자 또는 아미노 또는 메톡시그룹을 나타내며, R6가 수소원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴그룹을 나타내는 화합물 및 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 적절한 산부가염이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 벤즈아제핀 유도체는 또한 다음의 공정에 따라 제조할 수 있다 :
a) 일반식(II)의 벤즈아제핀의 산화
Figure kpo00002
[상기식에서, R1내지 R6, E 및 G는 전술한 바와같다.]
산화반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 적절한 용매 또는 클로로포름/물, 메틸렌클로라이드/물 또는 사염화탄소/물과 같은 용매들의 혼합물중에 루테늄 테트록사이드로 수행한다. 바람직하게는이 반응은 나트륨 퍼요오데이트와 같은 적절한 산화제의 존재하에 촉매량의 이산화루테늄과 함께 메틸렌클로라이드/물, 클로로포름/물 또는 사염화탄소/물과 같은 2-상-계 중에 수행하여, 동일반용계내에서 루테늄 테트록사이드를 생성시킨다.
b) R1이 7-위치에 있는 일반식(I)화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅲ)화합물을 폐환시킨다.
Figure kpo00003
[상기식에서, R1내지 R5, E 및 G는 전술한 바와 같으며 R6는 전술된 R6와 같거나 벤질그룹 또는 아실그룹과 같은 아미노그룹의 보호그룹, 예를를어 아세틸, 벤조일 또는 에톡시카보닐그룹을 나타내고, X는 폐환에 적질한 그룹을 나타낸다.]
X는 예를들어, 카복시 또는 니트릴그룹, 에스테르그룹(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐 또는 벤질옥시카보닐그룹), 티오에스테르그룹(예, 에틸티오카보닐, 패닐티오카보닐 또는 피리딜티오카보닐그룹), 아실옥시카보닐그룹(예, 아세톡시카토닐 또는 트리플루오로아세톡시카보닐그룹) 또는 아미드그룹(예, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐 또는 페닐아미노카보닐그룹)을 나타낼 수 있다.
이 반응은 적절하게는 적절한 축합제의 존재하에 임의로는 밀폐된 용기내에서 크실렌, 디메틸글리콜에테르, 테트랄린 또는 술포란과 같은 용매중에 상승된 온도에서 예를들어 100 및 250℃ 사이에서, 바람직하게는 140 및 180℃ 사이에서 수행한다. 그러나 이 반응은 또한 용매없이도 수행할 수 있다.
적절한 축합제에는 예를들어 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드, 티오닐클로라이드, 포스포네이트(예, 디에틸클로로포스포네이트 또는 비스(0-니트로페닐)-페닐-포스포네이트), 포스포란(예,(2,2,2-트리플루오로에톡시)-트리페닐포스포란), N-알킬-피리디늄염(예, N-메틸-2-클로로-피리디늄-요오다이드 또는 N-메틸-2-클루오로-피리디늄-토실레이트), N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드/4-디메틸아미노-피리딘, 클로로설포닐이소시아네이트가 포함되며, R6가 수소원자가 아닌 경우에는 N, N'-카보닐디이미다졸도 또한 포함된다.
또한, 반응동안 보호그룹 예를들어, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐 또는 벤질그룹으로 유리하이드록시 또는 아미노그룹을 보호하는 것이 유리할 수 있다.
일반식(Ⅲ)화합물에서 X가 니트릴 또는 아미드그룹을 나타내면, 바람직하게는 화합물을 반응혼합물의 비등점에서 예를들어 메탄올/염산 또는 에탄올/수산화나트륨 용액으로 알칼리 또는 산가수분해시켜 상응하는 카복실산으로 전환시키고 계속해서 수득된 카복실산을 폐환시킨다.
계속해서 반응에서 임의로 사용된 보호그룹을 제거하는데, 예를들어 아실잔기는 바람직하게는 산 또는 염기존재하에 가수분해시키고, 벤질잔기는 팔라듐/목탄 또는 백금과 같은 수소화촉매의 존재하에 예를들어 수소로 수소화시킨다.
본 발명에 따라 수득된 일반식(Ⅱ)화합물은 그의 산부가염 특히 그의 무기 또는 유기산의 생리학적으로 적절한 산부가염으로 전환시킬 수 있다, 특히 바람직한 산에는 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산이 포함된다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅲ)화합물은 일반식(Ⅳ)화합물을 클로로메틸화시키고, 계속해서 알칼리시아니이드화 반응시키며, 이렇게하여 수득된 화합물에서 Y잔기를 적절한 이탈그룹, 예를들어 염소, 브롬 또는 요오드원자, 메틸술포닐옥시 또는 4-메틸페놀-술포닐옥시그룹으로 전환시킨 다음, 계속해서 일반식(V)의 아민과 반응시키고, 임의로는 이렇게하여 수득된 화합물을 계속해서 가수분해 및/또는 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00004
[상기식에서 R1, R2및 E는 전술한 바와 같고, Y는 보호라디칼에 의해 보호된 하이드록시그룹, 예를들어 아세톡시, 벤조일옥시 또는 4-니트로벤조일옥시그룹을 나타낸다.]
Figure kpo00005
[상기식에서 R3내지 R6및 G는 전술한 바와 같다.]
출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)화합물은 상응하는 치환된 벤즈아제핀 유도체[참조 : 유럽 특허원 제82 103931.0호(1982.5.6), 공고번호 제0,065,229호(공고일 : 1982.11.24)]를 알킬화시켜 수득할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다 :
[실시예 1]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
1-[7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판 0.22g을 메틸렌클로라이드 25ml 및 물 25ml중 나트륨 퍼요오데이트 0.5g 및 루테늄 디옥사이드-모노하이드레이트 10mg의 용액에 가한다. 30분간 교반시킨후, 유기상을 분리시켜 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하고 진공증발시킨다. 수득된 잔사를 용매로서 10% 에탄올 및 1% 에탄올성 암모니아를 함유하는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 박층판(Messrs.E.Merck,Darmstadt의 PSC-예비제조된판, 실리카겔 60F 254 +366 : 층의 두께 : lmm)상에서 정제한다.
수득량 : 35mg(이론치의 15.3%)
m/e = 456
[실시예 2]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판-디하이드로클로라이드
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(2-하이드록시카보닐메틸-4,5-디메톡시-페닐)-에틸-아민의 나트륨염 0.1g을 술포란 5ml중에서 2시간동안 200℃까지 가열시킨다. 냉각시킨후, 반응혼합물을 물 50ml로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 30ml씩으로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 2회 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 목탄/표백토와 혼합하여 여과하고 진공증발 시킨다. 수득된 잔사를 아세톤에 용해시키고 디하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시킨다.
수득량 : 80mg(이론치의 75.1%)
융점 : 136℃(분해)
[실시예 3]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(2-하이드록시카보닐메틸-4,5-디메톡시-페닐)-에틸-아민의 나트륨염 0.1g을 1.5시간 동안 180℃까지 가열시킨다. 용융물을 냉각시켜 메틸렌 클로라이드에 용해시킨후 용매로서 10% 에탄올 및 1% 에탄올성 암모니아를 함유하는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 박층판(Messrs.E.Merck, Darmstadt의 PCS-예비제조된 판, 실리카겔 60F 254+366 : 층의 두께 1mm)상에서 정제시킨다.
수득량 : 20mg[이론치의 21.9%)
m/e = 456
[실시예 4]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(2-하이드록시카보닐메틸-4,5-디메톡시-페닐)-에틸-아민의 나트륨염 0.1g을 2시간 동안 크실렌 20ml중에서 환류시킨다. 진공중에 용매를 제거시킨후 잔사는 용매로서 10% 에탄올 및 1% 에탄올성 암모니아를 함유하는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 박층판(Messrs.E Merck,Darmstadt의 PSC-예비제조된 판, 실리카겔 60F 254+366, 층의 두께 2mm)상에서 정제시킨다.
수득물 65mg(이론치의 7l.2%)
m/e = 456
[실시예 5]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(2-하이드록시카보닐메틸-4,5-디메톡시-페닐)-에틸-아민의 나트륨염 0.1g을 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.1g을 실온에서 10시간 동안 무수테트라하이드로푸란 10ml중에 교반시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨후 침전된 N,N'-디사이클로헥실 우레아를 흡입하여 제거하고 소량의 테트라하이드로푸란으로 세척한다.수득된 여액의 용매를 진공중에 게거시키고 잔사를 실시예 3과 동일하게 정제한다.
수득량 : 65mg(이론치의 65 7%)
m/e = 456
[실시예 6]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(2-하이드록시카보닐메틸-4,5-디메톡시-페닐)-에틸-아민의 나트륨염 0.1g을 및 N,N'-카보닐디이미다졸 0.1g을 실온에서 8시간 동안 무수테트라하이드로푸란 10ml중에서 교반시킨다. 에틸아세테이트 40ml로 희석한후 혼합물을 2N수산화나트륨 용액으로 2회 추출하고, 이어서 1회 추출하여 포름디이미다졸을 제거한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에 제거시킨다. 수득된 잔사를 실시예 3과 유사하게 정제한다.
수득량 : 55mg(이론치의 60.2%)
m/e = 456
[실시예 7]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(4,5-디메톡시-2-메톡시카보닐메틸페닐)-에틸-아민 0.2g을 1.5시간 동안 180℃까지 가열시킨다. 반응 생성물을 실시예 3과 유사하게 정제한다 :
수득량 : 60mg(이론치의 32.1%)
m/e = 456
[실시예 8]
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로판
N-3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노-프로필]-2-(4,5-디메톡시-2-하이드록시카보닐페닐)-에틸-아민 1.25g을 메탄올 100ml중에 용해시키고, 환류할때 염화수소가스를 8시간 동안 도입시킨다. 18시간 동안 더 환류시킨후, 반응혼합물을 진공증발시킨다. 수득된 잔사를 메틸렌클로라이드 및 탄산수소 나트륨의 포화용액의 혼합물과 혼합한다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공 증발시켜 수득된 잔사를 실시예 3과 같이 정제한다.
수득량 : 170mg(이론치의 14.9%)
m/e = 456
다음의 화합물들을 실시예 1 내지 8과 유사하게 제조할 수 있다 :
1-[7,8-디에톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 175 내지 177℃
1-[7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 210 내지 212℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 191 내지 193℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 152 내지 154℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-알릴-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 153 내지 155℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-프로필-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 80℃(분해)
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-이염산염 ; 융점 161℃
1-[7-하이드록시-8-벤질옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 157 내지 158℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 170 내지 172℃
1-[7,8-디메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-염산염 ; 융점 154 내지 157℃
1-[7,8-디에톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(4-디메틸아미노-페닐)-에틸)-아미노]-프로판-이염산염 ; 융점 193 내지 196℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-에틸)-아미노]-프로판.
적외선 스펙트럼(메틸렌클로라이드) : 3410,3510cm-1(NH2), 1650cm-1(CO), 1610, 1520cm-1(C=C), 2800cm-1(N - 알킬), 2830cm-1(OCH3)
자외선 스펙트럼(에탄올) : λmax : 2411nm(0.33), 285nm(0.10), 310nm ( 0. 08)
1-[7,8-디에톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]-프로판 ; 융점 94 내지 104℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-은-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)-에틸)-아미노]-프로판 ; 융점 108 내지 112℃
1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-은-3-일]-3-[N-메틸-N-(2-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸)-아미노]-프로판
m/e = 463/465(C24H31ClFN3O3, 463.99)

Claims (14)

  1. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 벤즈아제핀 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기식에서, E는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환된 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹을 나타내고, G는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹을 나타내며 ; R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 하이드록시그룹, 알킬, 알콕시 또는 페닐알콕시그룹(각각의 경우에 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)을 나타내거나, 라디칼R1또는 R2는 수소원자를 나타내거나, R1및 R2는 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고 ; R3및 R4는 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 또는 할로겐원자, 하이드록시그룹, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹 또는 트리플루오로메틸 또는 시아노그룹을 나타내거나, 라디칼 R3또는 R4는 니트로그룹을 나타내거나, R3및 R4는 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내며 ; R5는 수소원자, 하이드록시 또는 아미노그룹, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 비스(알콕시카보닐)아미노그룹(각각의 경우에 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)또는 트리플루오로메틸그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸아미노그룹을 나타내고, R6는 수소원자, 알킬, 페닐알킬, 알카노일 또는 알콕시카보닐그룹(각각의 경우에 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다) 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹을 나타내며, R6는 아미노그룹의 보호그룹을 나타내거나 상기 정의한 R6를 나타내며 , X는 폐환에 적합한 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을l00 내지 250℃의 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 반응을 용매중에서 수행하는 방법.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 반응을 축합제의 존재하에서 수행하는 방법.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, 존재하는 OH 및 NH2그룹을 반응동안에 보호하고, 반응후에 제거하는방법.
  6. 제4항에 있어서, N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드 또는 티오닐클로라이드, 포스포네이트, 포스포란 또는 N-알킬-피리디늄염, N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드/4-디메틸아미노피리딘, 클로로술포닐이소시아네이트, 또는 R6가 수소원자가 아닌 경우 N,N'-카보닐-디이미다졸을 축합제로서 사용하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 보호그룹으로서 아실그룹을 사용하고, 이를 반응후에 가수분해에 의해 제거하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 보호그룹으로서 벤질그룹을 사용하고, 이를 반응후에 수소화에 의헤 제거하는 방법.
  9. 일반식(II)의 벤즈아제핀을 용매중에서 루테늄 테트록사이드로 산화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 벤즈아제핀 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서, E는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환된 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹을 나타내고, G는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹을 나타내며 ; R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 하이드록시그룹, 알킬, 알콕시 또는 페닐알콕시그룹(각각의 경우에 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)을 나타내거나, 라디칼R1또는 R2는 수소원자를 나타내거나, R1및 R2는 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고, R3및 R4는 동일하거나 다를 수 있으여, 수소 또는 할로겐원자, 하이드록시그룹, 탄소수 1 내지 4의 알킬또는 알콕시그룹 또는 트리플루오로메틸 또는 시아노그룹을 나타내거나, R3또는 R4는 니트로그룹을 나타내거나, R3및 R4는 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내며 ; R5는 수소원자, 하이드록시 또는 아미노그룹, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 비스(알콕시카보닐)아미노그룹(각각의 경우에 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다) 또는 트리플루오로메틸그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸아미노그룹을 나타내고 ; R6는 수소원자, 알킬, 페닐알킬, 알카노일 또는 알콕시카보닐그룹(각각의 경우에 알킬부위는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수있다) 또는 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 산화반응에 사용되는 루테늄 테트록사이드를 반응 혼합물내에서 제조하는 방법.
  11. 제9항 또는 12항에 있어서, 산화반응을 0 내지 100℃의 온도에서 수행하는 방법.
  12. 제1항 또는 9항에 있어서, 일반식(I )화합물의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  13. 제2항에 있어서, 반응을 140 내지 180℃의 온도에서 수행하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 반응을 20 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
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