DD215541A5 - Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten - Google Patents
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- DD215541A5 DD215541A5 DD83256668A DD25666883A DD215541A5 DD 215541 A5 DD215541 A5 DD 215541A5 DD 83256668 A DD83256668 A DD 83256668A DD 25666883 A DD25666883 A DD 25666883A DD 215541 A5 DD215541 A5 DD 215541A5
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten der allgemeinen Formel I, in der R tief 1 bis R tief 6, E und G wie im Anspruch 1 definiert sind, naemlich die Oxidation eines entsprechenden Benzazepinderivates mit Rutheniumtetroxid und die Cyclisierung einer entsprechenden ringoffenen Verbindung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insgesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
Description
Berlin, den 22· 3, 84 - AP C 06 D/256 668 0 63 0.18 11
Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft !ein Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten mit wertvollen pharmakologisqhen Eigenschaften, insbesondere mit herzfrequenzsenkender Wirkung«
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel»
In der europäischen Anmeldung 82 103 931.0, welche am 24» 11· 1982 unter der Publikationsn.ummer O 065 229 Veröffentlicht wird, werden u, a« Benzazepinderivate der allgemeinen Formel
CH2CH2X
M-E-N-G
und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine herzfrequenzsenkende ΛΊ/irkung, .
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/ - ... . '·. - la - '. . .; ·. - In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Ethylen-, n-Propylen— oder n-Butylengruppe,
G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit V bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen- oder Ethylengruppe,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxygruppen , Alkyl- , Alkoxy- oder Pheny1alkoxygruppen, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer der Reste R1 oder R- auch ein Wasserstoff-
atom oder R. zusammen mit R2 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkyl-' oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Cyangruppen oder einer der Reste R3 oder R4 auch eine Nitrogruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Diälkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonyl->>^ amino- oder Bis(alkoxycarbonyl)aminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine im Alkylteil durch eine Trifluormethylgruppe sub-
stituierte Methylamino- oder Ethylaminogruppe> und
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Pheny!alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis Rc, E und G e.ingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für R1 die der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe,
für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy-, 2-Phehylpropoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe,
; für R^ bzw. R4, die gleich oder verschieden sein können, die des Wasserstoff-*, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Hy-—droxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe oder für einen der Reste R3 oder R4 auch die der Nitrogruppe,
für R5 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyi-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Amino-, Methylamine-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamin©-, Dipropylamino^, Methyl-ethylamino-, Ethylpropylamino-, ', Methyl -propylamine-, Formyiamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Bis(ethoxy-carbonyl)amino- oder ß,ß,ß-Trifluorethylaminogruppe,
für R, die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Allyl-, Buten-2-yl-, Buten-3-yl-, Pentenyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe, Ί-
für R1 zusammen mit R2 und/oder R3 zusammen mit R4 jeweils die der Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe,
für E die der Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, 1-Methylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1-Propyl-ethylen-, 1-Methyln-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen-, 2-Propyl-n-propylen- oder 2-Methyl-
p-butylengruppe und _. r. ..· , ..·...._.
für G die der Methylen-, Ethyliden-, Propyliden-, n-Butyliden-, 2-Methyl-propyliden-, Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1-Propyl-ethylen- oder 2-Methyl-ethylengruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Έ— die Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen- oder 2-Methyl-n-propylengruppe, -
G die Ethylen- oder 1-Methyl-ethylengruppe,
R- eine Methyl-, Hydroxy-, Benzyloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe oder R. und R2 zusammen die Methylendiexygruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Broraatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Cyangruppe oder R. und R, zusammen die Methylendioxygruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Bis(ethoxycarbonyl)amino-, Dimethylamino- oder ß,β,β-Trifluorethylaminogruppe und
R, ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff· atomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
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' .-. ' - · - 5 - .: .. .
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel. I sind diejenigen, in denen
E die n-Propylengruppe, G die Ethylengruppe»
R1 die Methoxygruppe»
R2 die Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe,
R3 die Methoxy- oder4 Trifluormethylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom,
R4 die Methoxygruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder R, und R. zusammen die Methylendioxygruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Methoxygruppe und
R6 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Allylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Benzazepinderivaten, mit dem hohe Ausbeuten erzielt werden.
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- 5a -
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde» geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Benzazepindsrivaten aufzufinden.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß sich die Benzazepinderivate der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren herstellen lassen:
a) Oxidation eines Benzazepine der allgemeinen Formel
- 6 -
R1< R6
·ΙΙΙ)
R-
.V
in der
R1 bis Rg, E und G Wie eingangs definiert sind.
Die Oxidation wird mit Ruthenium-tetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Chloroform/Wasser, Methylenchlorid/Wasser oder Tetrachlorkohlenstoff/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 1ÖO°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in einem Zweiphasensystem wie Methylenchlorid/wasser, Chloroform/Wasser oder Tetrachlorkohlenstoff/ Wasser mit einer katalytischen Menge an Rutheniumdioxid in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels wie Natriumperjodat, welches Rutheniumtetroxid in situ erzeugt, durchgeführt,
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 in 7-Stellung steh;t:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 ^^>>^ CH:- CH.- N - E - N - G -//1^ ,(HD
H .' ' R1
R1 bis Rt-, E und G wie eingangs definiert sind,
Rg' die für R, eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Benzylgruppe oder eine Acylgruppe, z.B. die Acetyl-, Benzoyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, und
X eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellt.
Für X koinmt beispielsweise die Carboxy- oder Nitrilgruppe, eine Estergruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, eine Thioestergruppe wie die Ethylthiocarbonyl-, Phenylthiocarbpnyl- oder Pyridylthiocarbonylgruppe, eine Acyloxycarbonylgruppe wie die Acetoxycarbonyl- oder Trifluoracetoxycarbonylgruppe oder eine Amidgruppe wie Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe in Betracht. _ '.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart .eines geeigneten Kondensationsmittels, gegebenenfalls in einem Druckgefäß, in einem Lösungsmittel wie Xylol, Dimethylglykoläther, Tetralin oder Sulfolan bei erhöhten Temperatüren, z.B. bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 140 und 180°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als geeignete Kondensationsmittel kommen beispielsweise N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid, ein Phosphat wie Diethylchlorphosphonat oder Bis(O-nitrophenyl)-phenylphosphonat, ein Phosphoran wie (2,2,2-Trifluorethoxy)-triphenylphosphoran, ein N-Alkyl-pyridiniumsalz wie N-Methyl-2-chlorpyridinium-jodid oder N-Methyl-2-fluor-pyridinium-tosylat, N,N -Dicyclohexyl-carbodiimid/^-Dimethylamino-pyridin, Chlorsülfonylisocyanat oder auch, wenn R ' kein Wasserstoffatom darstellt, N,N'-Carbonyldiimidazol in Betracht.
Desweiteren kann es von Vorteil sein, wenn gegebenenfalls vorhandene HO- oder NH2~Gruppen während der Umsetzung durch Schutzgruppen, z.B. durch Acetyl^, Benzoyl-, Äthoxycarbonyl-' Oder Benzylgruppen, geschützt werden.
Bedeutet ix in einer Verbindung der allgemeinen Formel III eine Nitril- oder Amidgruppe, so wird die Umsetzung bevorzugt in der Weise durchgeführt, daß eine entsprechende Verbindung — mittels alkalischer oder saurer Hydrolyse, z.B. mittels Methanol/Salzsäure oder Äthanol/Natronlauge jeweils bei der Siedetemperatur des Reaktiohsgemisches, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, welche anschließend cyclisiert wird. ,
Die gegebenenfalls während der Umsetzung verwendeten Schutzreste werden anschließend wieder abgespalten, z.B. Acylreste vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Säure öder Base bzw. Behzylreste vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle oder Platin.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I la$sen sich in ihre Säüreadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, · Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Chlormethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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- 9 COCH,
- N
E-Y
, (IV)
in der
R , R_ und E wie eingangs definiert sind und Y eine geschützte Hydroxygruppe, z. B. die Acetoxy-, Benzoyloxy- oder 4-Nitrobenzoyloxygruppe, darstellt, weitere Umsetzung mit einem Alkalicyanid, Überführung des Restes Y in eine geeignete Austrittsgruppe wie in die des Chlor-, Brom- oder Oodatoms, der Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe und anschließende Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen
Formel
R,
Rc - NH - G b
in der J
R_ bis R6 und G wie eingangs definiert sind, und gegebe nenfalls anschließende Hydrolyse und/oder Veresterung oder Amidierung,
Eine ais Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man durch Alkylierung eines entsprechend substituierten Benzazepinderivates (siehe europäische Anmeldung 82 103 931.0 vom 6» Mai 1982).
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·. . . - ίο - . ."
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher e'rläutern:
l-/t""7,8-Dimethoxy-l,3j,4f5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl^-3-£~N-methyl-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-atnirio/']7-propan .. . ..... ,,, ·....,. . .. .,,„.. . " ;
0,22 g l-£""7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl37-3-/7"N-methyl-N-(2*(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino^y-propan werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 0,5 g Natriurhjperjodat und 10 mg Rutheniumdioxid-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Dickschichtplatte (PSC-Fertigplatte, Kieselgel 60 F 254 + 366; Schichtdicke: 1 mm) mit dem Laufmittel Methylenchlorid + 10 % Ethanol + 1 % ethanolischem Ammoniak gereinigt«
Ausbeute? 35 mg (15,3 % der Theorie), m/e-s 456
l-/~7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetΓahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-^yl>-7-3-/~N-methyl-N-(2-(3,4-'dimethoxy-phenyl)-ethyl)-
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1
7-propan-dihydrochlorid
0,1g N-^"3-/"Ni-Methyl-N'-(2-C3,4-dimetho?<y-phenyl)--ethyl)-· amino>J7-propyl_7-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4J5-dimethoxyphenyl)-ethyl-amin-Natriumsalz werden in 5 ml Sulfolan 2 Stunden auf 200 0C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle/Bleicherde behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure fällt man das Dihydrochloride Ausbeute: 80 mg (75,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 136 0C (Zers*)·
. ' ' ' '' ' · I . · : Beispiel 3
l-^"7,8-Dimethoxy-l,3i4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ7-3-/""N-me thyl-N-( 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino^J7-propan · ; .
0,1 g N-/f"3-/~N'-Methyl-Nt-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl) -amino>_7r-propyl_J7-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxyphenyl)-ethyl-amin-Natriumsalz werden 1,5 Stunden auf 180 0C erhitzt, Die Schmelze wird abgekühlt * in Methylenchlorid gelöst und über eine Dickschichtplatte (PSC-Fertig-.platte-., Kieselgei 60 F 254 + 366; Schichtdicke: 1 mm) mit dem Laufmittel Methylehchlorid +10 % Ethanol + 1 %ethanolischer Ammoniak gereinigt, Ausbeute: 20 mg (21,9 % der Theorie), m/e = 456
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- 11a -
l-^>""718-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-ben2azepin-2-on-3-yl>J7-3-/f"N'-methyl-N-( 2- (3, 4-dimethoxy-phenyl)- ethyl) -amino_7 »propan
0,1 g N-/~3-/~Nt-Methyl-N1-(2-(3t4-diniethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoJ7-Pf*opyl>J7-2-(2-hydroxycarbohylmethyl-4,5-dimethoxyphenyl)~ethyl-amin-Natriumsalz werden in 20 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht» Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Dickschichtplatte (PSC-Fertigplatte, Kieselgel 60 F 254 + 366; Schichtdicke: 2 mm) mit dem Laufmittel Methylenchlorid + 10 % Ethanol + 1 % ethanolischer Ammoniak gereinigt.
Ausbeute: 65 mg (71,2 % der Theorie), ;
m/e =456
- 12 -
1-/7 ,8-Dimethoxy-1 ,3,4 , S-
3-,/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propan,
0,1 g N-£3-/N' -Methyl-N' - (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino/-propyl/-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethyl-· amin-Natriumsalz und 0,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird nach Abkühlung im Eisbad abgesaugt, mit wenig Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat im Vakuuittiveiungeengt. Das Produkt wird analog Beispiel 3 weiter gereinigt
Ausbeute: 60 mg (65,7 % der Theorie), m/e = 456
1-£7,8-Dimethoxy-1 ,3,4 ,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-i-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino7 -propan
0,1 g m-£3-/ß'-Methyl-N' - (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino?· propyl/-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethylamin-Natriumsalz und 0,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 40 ml Essigester und schüttelt 2 mal mit 2n Natronlauge und 1 mal mit Wasser zur Entfernung des Imidazole aus, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 weiter gereinigt
Ausbeute: 55 mg (60,2 % der Theorie), m/e = 456
;.'. - : . ,; ; ; - : ..' ; ; - 13 .- .. < ; ' ' . ; - . :; .··: Beispiel 7 ' ' . ': : : ' . . . .
1-£7,8-Dimethoxy-1,3 ,4 ,S-tetrahydro^H-S-benzazepin^-ön-S-ylJ-3-ZN-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoy-propan
0,2 g N-^-^N '-Methyl-N*- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl)-amino?- !propyl/-2- (4, S-dimethoxy^-methöxycarbonylmethyl-phenyl) -ethylamin werden 1,5 Stunden auf 1800C erhitzt. Das Reaktionsprodukt Mird analog Beispiel 3 weiter gereinigt. Ausbeute: 60 mg (32,1 % der Theorie), m/e =456 .
1 "D' 8-Diniethoxy-1,3,4 ,5-tetrahydro-k-2H*-3-benzazepin"-2-on-3-yl7-S-ZN-methyl-N»(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propan
1,25 g N-/3-^N'-Methyl-N*-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propyl7-2-(4 , S-dimethoxy^-hydroxycarbonylmethyl-phenyl) -ethyl- {.: ami η werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Rückfluß leitet man 8 Stunden Salzsäuregas ein. Anschließend werden weitere 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid/gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf- T genommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand analog'Beispiel 3 weiter gereinigt. Ausbeute: 170mg (14,9 % der Theorie), m/e = 456
Analog den Beispielen 1 bis 8 lassen sich folgende Verbindungen herstellen:
- 14 -
1-/7,8-Dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-ön-3-y'l7-3-/N-methyl-N-(2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl)-aminoy-propan-hydrochlorid . .
Schmelzpunkt: 175-177°C. .
T-Z7,8-Methylendioxy-1,3,4, S-tetrahydro^H-S-bensazepin-^-on-S-yiy-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amingjpropan-hydrochlorid .Schmelzpunkt: 21O-212°C
1-fl,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-.3-^N-methyl-N-(2-(3,4-methylendioxy-p'henyl)-ethyl)-amino/-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt: 191-193°C.
1-^7,8-Dirnethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-3-j/n-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino/-propan-hydrochlorid Schmelzpunkt: 152-154°C
1-^7,8-Dimethoxy-1,3,4 ,S-tetrahydro^H-S-benzazepin^-on-S-yl/-3-^N-allyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoy-propanhydrochlorid Schmelzpunkt: 153-155°C.
1-^,8-Dimethoxy-1 ,3,4 , 5-tetr·ahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-3-/N-propyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-aminoj-propan- hydrochlorid
Schmelzpunkt: 80°C (Zers.).
1-/7,8-Dimethoxy-1,3,4 ,B-
3-^N-methyl-N-(2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl)-amino/-propan-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 161 C ~
1-£7-Hydroxy-8-benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-S-ylJ-S-ZN'-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -amino?-
propan
Schmelzpunkt: 157-158°C.
- 15 -
1-£7,8-Dimethoxy-1,3,4, S-
3-^N-methyl-N- (2- (3,4-dimethyl-phenyl) -ethyl) -aminoZ-pröpan-
dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 17O-172°C
1-£7",8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-3-/N"-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminoy-propandihydrochlorid ^Schmelzpunkt: 154-157°C.
1-^7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro^2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-3-^-methyl-N-(2-(4-dimethylamino-phenyl) -ethyl) - ami n£/-propandihydrochlorid Schmelzpunkt: 193-1960C.
1-£7 ,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yi7-3-^N-methyl-N-(2* (4-aInino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) ethyl)-aminoy-propan IR-Spektrum (Methylenchlorid)
UV-Spektrum (Ethanol): λ max:
| 3410 | , 3510 | cm" | (NH2) |
| 1650 | cm | (CO) | |
| 1610 | ,1520 | cm | (C=C) |
| 2800 | cm | (N-Alkyl) | |
| 2830 | cm | (OCH3) | |
| 241 | nm (0, | 33) | |
| 285 | nm (0/ | 10) | |
| 310 | nm (0, | 08) |
1-£7,8-Dimethoxy-1,3,4, S-
S-^-methyl-N- (2- (^-amino-SjS-dichlor-phenyl)-ethyl) -amino?-
propan
Schmelzpunkt: 94-1O4°C.
T-^J, 8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl7-3-/N-methyl-N-(2^(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-ethyl)-aminoy-
pfopan
Schmelzpunkt: 1O8r-112°C,
- 16 -
1-/7 , 8-Dimethoxy-1 ,3,4, S-3-/N-methyl-N-(2-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl)-amino/-
propan
m/e =463/465 (C24H31ClFN3O3; 463,99)
Claims (9)
- E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Ethylen-, n-Propylen-oder n-Butylengruppe,G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen- oder Ethylengruppe,R1 urid R2, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxygruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppen, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, oder einer der Reste R1 oder R2 auch ein Wasserstoffatom oder R1 zusammen mit R2 eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,63 018 11R„ und R ., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- öder Cyangruppen oder einer der Reste R, oder R. auch eine Nitrogruppe oder R3 zusammen mit R. eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Bis(alkoxycarbonyl)aminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann,-oder eine im Alkylteil durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Methylamino- oder Ethylaminogruppe, und .Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, -oder.'., eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und vonderen Säureadditionssalzen, insbesondere von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,, gekennzeichnet dadurch, daßa) ein Benzazepin der allgemeinen Formel' ' ' : · - ''. ' ·" "r.«6- E - -N - G63 018 11in derR. bis R6, E und G wie eingangs definiert sind, mit Rutheniumtetroxid in einem Lösungsmittel oxidiert wird oder . ·b) eine Verbindung der allgemeinen Formel^N-E-N-G, (III)in darR1 bis Rg, E und G wie eingangs definiert sind,R6 1 die für R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe undX eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellen, cyclisiert wirdund gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird,
- 2· Verfahren nach Punkt la, gekennzeichnet dadurch, daß das zur Oxidation verwendete Rhutheniumtetroxid im Reaktionsgemisch gebildet wird.63 018 11- 20 -
- 3· Verfahren nach den Punkten la und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxidation bei Temperaturen zwischen O und 100 0C1 vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C, durchgeführt wird·
- 4, Verfahren nach Punkt Ib, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 250 0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 140 und 180 0C, durchgeführt wird« ,
- 5# Verfahren nach den Punkten Ib und 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird,
- 6, Verfahren nach den Punkten Ib1 4 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird»
- 7, Verfahren nach den Punkten Ib und 4 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß vorhandene OH- und NH -Gruppen während der Umsetzung durch Schutzreete geschützt sind, welche anschließend wieder abgespalten werden.
- 8, Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß als Kondensationsmittel N,N'-Oicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid, ein Phosphonat, Phosphoran oder N-Alkylpyridiniumsalz, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/^-Dimethylaminopyridin, Chlorsulfonylisocyanat oder auch, wenn Rfi' kein Wasserstoffatom darstellt, N,NI-Carbonyl-diimidazol verwendet wird.63 018 11
- 9* Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß als Schutzreste Acylgruppen verwendet werden, welche anschließend hydrolytisch abgespalten werden·Ip. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß als Schutzreste Benzylgruppen verwendet werden, welche anschließend hydrogenolytisch abgespalten werden»
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