DK155666B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro 2h-3-benzazepin-2-on-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro 2h-3-benzazepin-2-on-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155666B DK155666B DK519983A DK519983A DK155666B DK 155666 B DK155666 B DK 155666B DK 519983 A DK519983 A DK 519983A DK 519983 A DK519983 A DK 519983A DK 155666 B DK155666 B DK 155666B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- process according
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 155666 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-
2-on-derivater med den almene formel I
Rx R3 s ^*<vch2ch2. i6 Γη/ N - E - N - G -</ y (I) ^2 O - R4 R5 10 hvor: E er en eventuelt med en C1-C3-alkylgruppe substitueret ethylen-, n-propylen- eller n-butylengruppe, G er en eventuelt med en C^-Cg-alkylgruppe substitueret •]5 methylen- eller ethylengruppe, R-^ og R3 er ens eller forskellige og er hydroxygrupper, alkyl-, alkoxy- eller phenylalkoxygrupper, i hvilke hver al-kyldel har 1-3 C-atomer, eller den ene af grupperne R^ og R3 også kan være et hydrogenatom, eller R^ og 20 1^2 t;i-lsa:mmen danner en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 C-atomer, R3 og R4 er ens eller forskellige og er hydrogen- eller halogenatomer, C^-C^-alkyl- eller-alkoxygrupper eller trifluormethylgrupper, eller R3 og R^ tilsammen 25 danner en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 C¥a.tomer, R5 er et hydrogenatom, en alkyl-, alkoxy-, amino-, alkyl-amino- eller dialkylaminogruppe:, i hvilke hver alkyl-del har 1-3 C-atomer, og % er et hydrogenatcm, en C^C^alkylgruppe eller en· C3-C,--alkenyl-30 gruppe, .
eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del angivne.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning ^ nr. 2223/82 kendes en række analogifremgangsmåder til fremstilling af blandt andet benzazepinderiva-ter med ovenstående almene formel I eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser
» I
DK 155666B
2 udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en hjertefrekvenssænkende aktivitet.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 39 718 kendes en række phenylethylaminderivater, der er beslægtede med benzazepinderivaterne med ovenstående t- formel I, men er uden den til -Q-gruppen i den hetero-
3 II
0 cycliske ring nabostillede C^-gruppe. Disse kendte forbindelser har navnlig blodtrykssænkende og hjertefrekvenssænkende aktivitet.
1Q Sammenlignet med disse kendte phenylethyl- aminderivater udmærker benzazepinderivaterne med formlen I sig ved en væsentligt bedre hjertefrekvenssænkende aktivitet, som nedenfor dokumenteret.
Blandt de i definitionerne af grupperne til Rg, 15 E og G nævnte betydninger kommer for eksempel følgende i betragtning: for R^: en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, hydroxy’-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, 20 benzyloxy-, 1-phenylethoxy-, 2-phenylethoxy- eller 3-phenylpropoxy-gruppe, for R2? et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propo-25 xy-, isopropoxy-, benzyloxy-, 1-phenylethoxy-, 2-phenylethoxy-, 2-phenylpropoxy- eller 3-phenyl·-propoxy-gruppe, for R3 eller R^, der er ens eller forskellige; et hydro-30 gen-, fluor-, chlor-, brom- eller iod-atom, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy- eller trifluormethylgruppe, 35 3
DK 155666B
for Rg: et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, methoxy-, ethoxy-, propo-xy-, isopropoxy-, amino-, methylamino-, ethyl-amino-, propylamino-, isopropylamino-, dimethyl-amino-, diethylamino-, dipropylamino-, methyl- 5 ethylamino-, ethylpropylamino- -eller methylpropyl-gruppe, for Rg: et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-,allyl-, buten-2-yl-, buten-3-yl--] q eller pentenyl-gruppe, for R^ sammen med R2 og/eller for Rg sammen med R^ en methylendioxy- eller ethylendioxy-gruppe, for E: en ethylen-, n-propylen-, n-butylen-, 1-methyl- 15 ethylen-, 2-ethyl-ethylen-, 1-propyl’-ethylen-, 1-methyl-n-propylen-, 2-methyl-n-propylen-, 1-ethyl-n-propylen-, 3-ethyl-n-propylen-, 2-propyl-n-propylen- eller 2-methyl-n-butylen-gruppe, og 20 for G: en methylen-, ethyliden-, propyliden-, n-butyl- iden-, 2-methyl-propyliden-, ethylen*-, 1-methyl-ethylen-, 2-ethyl-ethylen-, 1-propyl-ethylen-eller 2-methyl-ethylen-gruppe.
25 Foretrukne forbindelser med ovennævnte almene for mel I er de forbindelser, i hvilke E er en ethylen-, n-propylen*-, n-butylen*- eller 2-me-thyl-n-propylen-gruppe, 30 G er en ethylen- eller 1-methyl-ethylen-gruppe, R^ er en methyl-, hydroxy-, benzyloxy- eller C^*-Cg-alko-xygruppe, 35
DK 155666B
4 R2 er et hydrogenatom, en methyl-, hydroxy- eller me-thoxy-gruppe, eller og R2 tilsammen danner en methylendioxygruppe, 5 R3 er et hydrogen-, fluor-, chlor- eller brom-atom, en trifluormethyl-, α,-C^-alkyl- eller -alkoxygruppe, gruppe, R4 er et hydrogen-, chlor- eller brom-atom, en methyl-10 eller methoxy-gruppe eller.
R3 og R^ tilsammen danner en methylendioxygruppe, R^ er et hydrogenatom, enmethoxy-, amino- eller dimethylamino-gruppe, og 15
Rg er et hydrogenatom, en C-^-C3-alkylgruppe eller en allylgruppe, 20 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
Særligt foretrukne forbindelser med ovennævnte 25 almene formel I er de forbindelser, i hvilke: E er en n-propylengruppe, G er en ethylengruppe, 30 R-^ er en methoxygruppe, R2 er en methoxygruppe, eller R^ og R2 tilsammen danner en methylendioxygruppe, R3 er en methoxy- eller trifluormethylgruppe, et chlor-eller brom-atom, 35
DK 155666 B
5 er en methoxygruppe, et hydrogen-, chlor- eller bromatom, eller R^ og tilsammen danner en methylendioxygruppe, 5 R^ er et hydrogenatom, en amino- eller methoxygruppe, og
Rg er et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, n-propyl- eller allyl-gruppe, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf med 10 uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge opfindelsen har det nu vist sig, at benza-zepinderivaterne med den almene formel I også kan fremstilles ved følgende fremgangsmåder: 15 a) Oxidation af en benzazepin med den almene for mel II: % ^3 f6 R4 2Q I Π N-E-N-G-^C$ (II) r2 25 hvor R·^ til Rg, E og G er som ovenfor defineret.
Oxidationen gennemføres med rutheniumtetroxid i et egnet opløsningsmiddel eller en egnet opløsningsmiddelblanding, såsom chloroform/vand, methylenchlorid/vand eller carbontetrachlorid/vand, ved temperaturer mellem 0 30 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 50°C, Omsætningen gennemføres dog fortrinsvis i et tofasesy-stem, såsom methylenchlorid/vand, chloroform/vand eller carbontetrachlorid/vand, med et katalytisk mængde af ru-theniumdioxid i nærværelse af et egnet oxidationsmiddel, 35 såsom natrlumperiodat, der in situ frembringer rutheniumtetroxid.
DK 155666B
6 b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor er i 7-stilling:
Ringslutning af en forbindelse med den almene formel III: R3 s - CH2 - N - K - i - G -<QE4(m) CHjX R5 r2 10 hvor: til R^, E og G er som ovenfor defineret,
Rg' har de ovenfor for Rg anførte betydninger eller er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, såsom en benzylgruppe eller en acylgruppe, f.eks. en acetyl-, 15 benzoyl- eller ethoxycarbonyl-gruppe, og X er en for ringslutningen egnet gruppe, idet tilstedeværende OH- og NH2~9ruPPer forinden eventuelt beskyttes med beskyttelsesgrupper, der -fraspaltes efter .ringslutningen.
2Q For X kommer for eksempel følgende i betragtning: en carboxy- eller nitril-gruppe, en estergruppe, såsom en methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxycarbonyl-eller benzyloxycarbonyl-gruppe, en thioestergruppe, såsom en ethylthiocarbonyl-, phenylthiocarbonyl- eller 25 pyridylthiocarbonyl-gruppe, en acyloxycarbonylgruppe, såsom en acetoxycarbonyl- eller trifluoracetoxycarbonyl-gruppe, eller en amidgruppe, såsom aminocarbonyl-, methyl· aminocarbonyl-, dimethylaminocarbonyl- eller phenylamino-carbonyl-gruppe.
3q Omsætningen gennemføres eventuelt i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, eventuelt i en trykbeholder, i et opløsningsmiddel, såsom xylen, dimethylglycol-ether, tetralin eller sulfolan, ved forhøjet temperatur, f.eks, ved temperaturer mellem 100 og 250°C, fortrinsvis 33 ved temperaturer mellem 140 og 180°C. Omsætningen kan også gennemføres uden opløsningsmiddel.
Som egnede kondensationsmidler kommer for eksempel følgende i betragtning: N,N1-dicyclohexyl-carbodiimid,
DK 155666 B
7 tnionyichlorid, et phosphat, såsom diethylchlorphosphonat eller bis(O-nitrophenyll-phenylphosphonat, en phosphoran, såsom (2,2,2-trifluorethoxy)-triphenylphosphoran, et N-alkyl-pyridiniumsalt, såsom N-methyl-2-chlor-pyridinium-iodid eller N-methyl-2-fluor-pyridinium-tosylat, N,N'-5 dicyclohexyl-carbodiimid/4-dimethylamino-pyridin, chlor-sulfonylisocyanat eller også, når Rg' ikke er et hydrogenatom, N,N'-carbonyldiimidazol.
Som .eksempel på eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper for OH- eller NH2~grupper kan 10 nævnes acetyl-, benzoyl-, ethoxycarbonyl- eller benzyl-grupper
Hvis X i en forbindelse med den almene formel III er en nitril- eller amidgruppe, gennemføres omsætningen fortrinsvis på den måde, at en tilsvarende forbindelse 15 ved alkalisk eller sur hydrolyse, f.eks. ved hjælp af methanol/saltsyre eller ethanol/natriumhydroxid, og ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen overføres i en tilsvarende carboxyforbindelse, der derefter ringsluttes.
De eventuelt under omsætningen anvendte beskyttel-2o sesgrupper fraspaltes derefter atter, f.eks, acylgrupper fortrinsvis hydrolytisk i nærværelse af en syre eller base, eller benzylgrupper fortrinsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en hydrogenerings-katalysator, såsom palladium/kul eller platin.
25 De vec^ -fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne forbindelser med den almene formel I kan overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, med uorganiske eller organiske syrer. Sam syrer egner sig for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, 30 phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
En som udgangsmateriale anvendt forbindelse med den almene formel III kan vindes ved chlormethylering af en forbindelse med den almene formel IV; 35
DK 155666 B
8
COCHU
R 1 3
1 CH2CH2-N
\ - Y (IV) 5 R2 hvor: Ηχ, Rg °9 E er som ovenfor defineret, og 10 Y er en beskyttet hydroxygruppe, f.eks. en acetoxy-, benzoyloxy- eller 4-nitrobenzoyloxy-gruppe, videre omsætning med et alkalimetalcyanid, overføring af gruppen Y i en egnet eliminerbar gruppe, såsom et chlor-, brom- eller iod-atom, en methylsulfonyloxy- eller 4-me-15 thylphenylsulfonyloxy-gruppe, og efterfølgende omsætning med en amin med den almene formel V: £ R4 20 Rg - NH - G -ff (V) hvor Rg til Rg og G er som ovenfor defineret, og eventuelt efterfølgende hydrolyse og/eller forestring 25 eller amidering.
En som udgangsmateriale anvendt forbindelse med den almene formel II vindes ved alkylering af et tilsvarende substitueret benzazepinderivat (se dansk patentansøgning nr. 2223/82).
30 Til påvisning af den hjertefrekvenssænkende aktivitet af de omhandlede forbindelser sammenlignet med de fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 39 718 kendte forbindelser blev aktiviteten af testforbindelsen pr. dosis bestemt på 2 rotter med en gennemsnitsvægt på 250-300 g. Hertil blev rotterne narkotiseret med pentobarbital (50 mg/kg i.p. og 20 mg/kg s.c.). Testforbindelserne blev i vandig opløsning injiceret i Vena jugularis (0,1 ml/100 g).
DK 155666 B
9
Blodtrykket måltes over i en A.carotis indbundet kanyle, og hjertefrekvensen blev registreret ud fra et med nåleelektroder afledt EKG (II. eller III. afledning). Hjertefrekvensen for dyrene lå i kontrolperioden mellem 350 og 400 slag/minut (S/min.).
5 De fundne værdier er anført i nedenstående tabel.
Forbindelse Dosis Hjertefrekvenssænkning, målt (mg/kg) 20 minutter efter stofanvendelse 10 _(S/min.)_
Eksempel 2 5,0 -222
Forb.i)x) 5,0 -134 " ii) 5,0 -108 " iii) 5,0 -197 15 " iv) 5,0 -209 " v) 5,0 -268 "vi) 5,0 -130 " vii) 5,0 -168 "viii) 5,0 -112 20 " ix) 5,0 -128 " x) 5,0 -215 " xi) 5,0 -229 " xii) 5,0 -260 "xiii) 5,0 -315 25 " xiv) 5,0 -217 " xv) 5,0 -155 XX i-
Sammenligning 5,0 -48 30 x) Forbindelse i)-xv) anført efter Eksempel 8.
xx) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-on- 2-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid (se Eksempel 1 i DE 26 39 718).
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
DK 155666B
10
Eksempel 1 1- [ 7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl-amino] -propan.
5 0,22 g l-[7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- benzazepin-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan blev opløst i 10 ml methylenchlorid og sat til en opløsning af 0,5 g natriumperiodat og 10 mg rutheniumdioxid-monohydrat i 25 ml methylenchlorid og 10 25 ml vand. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, den organiske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Den vundne inddamp-ningsrest blev renset over en tyktlagsplade (PSC-færdig-plade fra E.Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254+366, 15 lagtykkelse; 1 mm) med som elueringsmiddel methylenchlorid + 10% ethanol + 1% ethanolisk ammoniak.
Udbytte: 35 mg (15,3% af det teor.), m/e = 456.
20 Eksempel 2 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl) -aminoI-propan-dihydrochlorid, 0,1 g N-[3-[Ν'-Methyl-N1-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-25 ethyll-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-di-methoxy-phenyl)-ethylamin-natriumsalt blev i 5 ml sulfo-lan opvarmet 2 timer ved 200°C. Efter afkøling blev der fortyndet med 50 ml vand og ekstraheret flere gange med hver gang 30 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter 30 blev samlet, vasket to gange med vand, tørret over magnesiumsulfat, behandlet med aktivt kul/blegejord, filtreret og inddampet i vakuum, Xnddampningsresten blev opløst i acetone, og dihydrochloridet blev udfældet med etherisk saltsyre.
35 Udbytte; 80 mg (75,1% af det teor,),
Smp.: 136°C (dek.).
DK 155666 B
11
Eksempel 3 l-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan.
5 0,1 g N-[3-[Ν'-Methyl-Ν'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-dime thoxy-phenyl)-ethylamin-natriumsalt blev opvarmet 1,5 time ved 180°C. Smelten blev afkølet, opløst i methylen-chlorid og renset over en tyktlagsplade (PSC-færdigplade 10 fra E.Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254 + 366, lagtykkelse: 1 mm) med som elueringsmiddel methylenchlorid + 10% ethanol + 1% ethanolisk ammoniak.
Udbytte: 20 mg (21,9% af det teor.), m/e = 456.
15
Eksempel 4 1- [ 7,8-Dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyll-amino]-propan.
20 Q,1 g N-[3-[Ν'-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-di-methoxy-phenyi)-ethylamin-natriumsalt blev i 20 ml xylen kogt 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og Inddampningsresten blev ren-25 set over en tyktlagsplade (PSC-færdigplade fra E. Merck, Darmstadt, Kieselgel 60 F 254 + 366, lagtykkelse; 2 rom) med som elueringsmiddel methylenchlorid + IQ.% ethanol + 1% ethanolisk ammoniak.
Udbytte; 65 mg (71,2% af det teor .'I, 30 m/e = 456.
Eksempel 5 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N- (2-r (3,4-dimethoxy-phenyl] -ethyl]-3 5 amino]-propan.
0,1 g N-[3—[Ν'-Methyl-Ν'-(2—(3,4-dimethoxy-phenyl]-ethyl)-amino]-propyl]-2-(2-hydroxycarbonylmethyl-4,5-di-
DK 155666B
12 methoxy-phenyl)-ethylamin-natriumsalt og 0,1 g Ν,Ν'-di-cyclohexylcarbodiimid blev i 10 ml absolut tetrahydro-furan omrørt 10 timer ved stuetemperatur. Det udfældede Ν,Ν'-dicyclohexylurinstof blev frasuget efter afkøling i 5 isbad, eftervasket med lidt tetrahydrofuran, og filtratet blev inddampet i vakuum. Produktet blev renset yderligere analogt med Eksempel 3.
Udbytte: 60 mg (65,7% af det teor.), m/e = 456.
1Q
Eksempel 6 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan.
15 0,1 g N-[3-[Ν’-Methyl-Ν'^(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl)-amino]^propyl]-2^(2-hydroxycarhonylmethyl-4,5-di-methoxy-phenyl}.-ethylamin-natriumsalt og 0,1 g Ν,Ν'-car-bonyldiimidazol blev i 10 ml absolut tetrahydrofuran omrørt 8 timer ved stuetemperatur. Der blev fortyndet med 20 40 ml ethylacetat og udrystet to gange med 2N natriumhy droxid og én gang med vand for at fjerne imidazolet, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Ind-dampningsresten blev renset videre analogt med Eksempel 3.. Udbytte: 55 mg (60,2% af det teor.I, 25 m/e = 456.
Eksempel 7 1- [ 7,8 -D ijne thoxy -1,3,4,5^tetrahydro^-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-3 Q amino]-propan.
0,2 g N-[3-[Ν'-Methyl-Ν'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propyl]-2-(4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-methyl-phenyl)-ethylamin blev opvarmet 1,5 time ved 180¾. Reaktionsproduktet blev renset videre analogt med Eksem-35 pel 3.
Udbytte: 60 mg (32,1% af det teor.), m/e = 456.
DK 155666B
13
Eksempel 8 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan.
5 1,25 g N-[3-[N,-Methyl-.N,-(.2-(3,4-dimethoxy-pheny])- ethyl)-amino]-propyl]-2-(4,5-dimethoxy-2-hydroxycarbonyl-methyl-phenyl) -ethylamin blev opløst i 100 ral methanol, og under tilbagesvaling blev der i 8 timer indført luftformigt hydrogenchlorid. Derpå blev der kogt i yderligere 1Q 18 timer under tilbagesvaling, inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i methylenchlorid/mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, og den vundne inddampningsrest blev renset yderligere 15 analogt med Eksempel 3.
Udbytte: 170 mg (14,9% af det teor.), m/e = 456,
Analogt med Eksemplerne 1-8 blev der fremstillet 20 følgende forbindelser: i) l-[7,8-Dimethoxy-l,3,4 ,.5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid, 25 8mp,; 175-177°C.
ii) 1- [ 7,8-Meth.ylendioxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3 -benzazepin- 2- on-3-yl] -3- [N-methyl-N- (2-.(3,4-dimethoxy-phenyl) -ethylI-amino]-propan-hydrochlorid, 30. Smp.; 210-212°C.
iii) 1- [ 7,8-Dimethoxy--l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-· (2-· (3,4-methylendioxy-phenyll-ethyl1-amino]-propan-hydrochlorid.
35 Smp,: 191-193°C, i 1
DK 155666 B
iv) 14 l-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C.
5 v) 1- [7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-allyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid.
Smp.: 153-155°C.
10 · * vi) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-propyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid.
Smp.: 80°C (dek.).
15 - M
Vil ) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl)- amino]-propan-dihydrochlorid.
Smp.: 161°C.
20 ......
Vlll) 1-[7-Hydroxy-8-benzyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benz-azepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl>-ethyl)-amino]-propan.
Smp.; 157-158°C.
25 ^ ix) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethyl-phenyl)-ethyl)-amino]-propan-dihydrochlorid.
Smp.; 170-172°C.
30 .
x) 1- [7,8-Dimethyl-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-r2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N- (2-(3,4-dimethoxy-phenyl). -ethyl 1-amlno]-propan-dihydrochlorid.
Smp.; 154-157°C.
35 xi)
DK 155666 B
15 l-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N- (2- (4-dimethylamino-phenyl) -ethy])-amino]-propan-dihydrochlorid.
Smp.: 193-196°C.
5 · · \
Xll ) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-amino-3-chlor-5-trifluor-methyl-phenyl)-ethyl)-amino]-propan.
IR-Spektrum (methylenchlorid): 3410, 3510 cm ^ (NI^) 10 1650 cm"1 (CO) 1610, 1520 cm"1 (C=C) 2800 cm 1 (N-alkyl) 2830 cm"1 (0CH3) UV-Spektrum (ethanol); Xmax: 241 nm (0,33) 15 285 nm (0,10) 310 nm (0,08) xiii) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-20 ethyl1-amino]-propan.
Smp.: 94-104°C.
xiv) l-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)- 2 5 ethyl). -amino ] -propan.
Smp.: 108-112°C.
xv) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3“benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-amino-3-chlor-5-fluor- 3 0 phenyl). -ethyl) -amino ] -propan, m/e = 463/465 (024Η3101ΡΝ303, 463,99).
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-derivater med den almene formel I: Rx R^
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at det til oxidationen anvendte rutheniumtetroxid dannes i reaktionsblandingen. 35 DK 155666B
3. Fremgangsmåde ifølge krav la) eller 2, kendetegnet ved, at oxidationen gennemføres ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 50°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendete g-5 net ved, at omsætningen gennemføres ved temperaturer mellem 100 og 250°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 140 og 180°C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav lb) eller 4, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et op- 10 løsningsmiddel.
5 XV CH2CH2\ ^ I^Ach2-c^ · R2 0 \ r4 10 r5 hvor: E er en eventuelt med en C-alkylgruppe substitueret ethylen-, n-propylen- eller n-butylen-gruppe, 15. er en eventuelt med en C-^-C^-alkylgruppe substitueret methylen- eller ethylen-gruppe, R^_ og R2 er ens eller forskellige og er hydroxygrupper, alkyl-, alkoxy- eller phenylalkoxy-grupper, i hvilke hver alkyldel har 1-3 C-atomer, eller den ene af grup-20 perne R^ og R2 også kan være et hydrogenatom, eller R^ og R2 tilsammen danner en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 C-atomer, R^ og R^ er ens eller forskellige og er hydrogen- eller halogen-atomer, C^-C^-alkyl- eller -alkoxy-grupper 25 eller trifluormethyl-grupper, eller R3 og R^ til- · sammen danner en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 C-atomer, r5 er et.hydrogenatom, en alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino- eller dialkylamino-gruppe, i hvilke 30 hver alkyldel har 1-3 C-atomer, og Rg er et hydrogenatom, en C1 -C-^-alkylgruppe eller en C3-C5-alkenylgruppe,· eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med 35 uorganiske eller organiske Syrer,· DK 155666 B kendetegnet ved, at a) en benzazepin med den almene formel II: r2 hvor til Rg, E og G er som ovenfor defineret, 10 oxideres med rutheniumtetroxid i et opløsningsmiddel, eller b) en forbindelse med den almene formel III? 15 _ *6' CH2 - CH2 -N-E-N-G-V Λ (III) ch2x H R2 20 hvor: R·^ til R^, E og G er som ovenfor defineret, Rg' har de for Rg anførte betydninger eller er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, og 25 X er en for ringslutningen egnet gruppe, ringsluttes, idet tilstedeværende OH- og NH^-grupper forinden eventuelt beskyttes med beskyttelsesgrupper, der fraspaltes efter ringslutningen, og at, om ønsket, en således vundet forbindelse med 30 formlen I overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene lb)., 4 og 5, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af et kondensationsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at der som kondensationsmiddel anvendes N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, thionylchlorid, et phosphonat, phosphoran eller N-alkyl-pyridiniumsalt, Ν,Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimid/4-dimethylaminopyridin, chlorsulfonyl- 20 isocyanat eller også, når Rg* ikke er et hydrogenatom, N, N' -carbony 1-^di imida zol.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 b) og 4-7, kendetegnet ved, at der som beskyttelsesgrupper anvendes acylgrupper, 25 der derefter fraspaltes hydrolytisk.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 b) og 4-7, kendetegnet ved, at der som beskyttelsesgrupper anvendes benzylgrupper, der derefter fraspaltes hydrogenolytisk. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823242345 DE3242345A1 (de) | 1982-11-16 | 1982-11-16 | Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten |
| DE3242345 | 1982-11-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK519983D0 DK519983D0 (da) | 1983-11-14 |
| DK519983A DK519983A (da) | 1984-05-17 |
| DK155666B true DK155666B (da) | 1989-05-01 |
| DK155666C DK155666C (da) | 1989-09-04 |
Family
ID=6178258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK519983A DK155666C (da) | 1982-11-16 | 1983-11-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro 2h-3-benzazepin-2-on-derivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900006325B1 (da) |
| AT (1) | AT389509B (da) |
| CA (1) | CA1207764A (da) |
| DD (1) | DD215541A5 (da) |
| DE (1) | DE3242345A1 (da) |
| DK (1) | DK155666C (da) |
| ES (2) | ES8502425A1 (da) |
| FI (1) | FI77234C (da) |
| GR (1) | GR79427B (da) |
| HU (1) | HU190918B (da) |
| NO (1) | NO168244C (da) |
| PT (1) | PT77676B (da) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474090A (en) * | 1966-12-22 | 1969-10-21 | American Cyanamid Co | 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones |
| US3780023A (en) * | 1972-06-30 | 1973-12-18 | J Suh | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1982
- 1982-11-16 DE DE19823242345 patent/DE3242345A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-12 AT AT0363283A patent/AT389509B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 GR GR72933A patent/GR79427B/el unknown
- 1983-11-10 FI FI834121A patent/FI77234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DD DD83256668A patent/DD215541A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DK DK519983A patent/DK155666C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-15 NO NO834176A patent/NO168244C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-11-15 HU HU833932A patent/HU190918B/hu unknown
- 1983-11-15 PT PT77676A patent/PT77676B/pt unknown
- 1983-11-15 ES ES527270A patent/ES8502425A1/es not_active Expired
- 1983-11-16 CA CA000441311A patent/CA1207764A/en not_active Expired
- 1983-11-16 KR KR1019830005432A patent/KR900006325B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-17 ES ES532551A patent/ES532551A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR79427B (da) | 1984-10-22 |
| ES8502975A1 (es) | 1985-02-01 |
| FI77234B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77234C (fi) | 1989-02-10 |
| KR840006627A (ko) | 1984-12-01 |
| DK519983D0 (da) | 1983-11-14 |
| DE3242345A1 (de) | 1984-05-17 |
| ES532551A0 (es) | 1985-02-01 |
| PT77676B (pt) | 1986-05-12 |
| FI834121A (fi) | 1984-05-17 |
| HU190918B (en) | 1986-12-28 |
| ES527270A0 (es) | 1985-01-01 |
| FI834121A0 (fi) | 1983-11-10 |
| DD215541A5 (de) | 1984-11-14 |
| ES8502425A1 (es) | 1985-01-01 |
| AT389509B (de) | 1989-12-27 |
| PT77676A (de) | 1983-12-01 |
| ATA363283A (de) | 1989-05-15 |
| NO168244C (no) | 1992-01-29 |
| NO168244B (no) | 1991-10-21 |
| DK519983A (da) | 1984-05-17 |
| CA1207764A (en) | 1986-07-15 |
| NO834176L (no) | 1984-05-18 |
| DK155666C (da) | 1989-09-04 |
| KR900006325B1 (ko) | 1990-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5296482A (en) | (Benzocycloalkyl) alkylamines | |
| FI59990B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter | |
| FI79841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| DK156720B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzazepinderivater eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| IE831730L (en) | Quinoline derivatives | |
| US4591458A (en) | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives | |
| CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| DK153399B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| JPH0616648A (ja) | ベンゾイミダゾリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 | |
| DK144969B (da) | 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazo-cin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiaze-pin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne | |
| PL141830B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine | |
| DK152496B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| IE57599B1 (en) | Condensed,seven-membered ring compounds,their production and use | |
| HU218909B (hu) | Pirido[2,3-f][1,4]tiazepinek és pirido[3,2-b][1,5]benzotiazepinek, eljárás előállításura, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| SG183607A1 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| DK155666B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro 2h-3-benzazepin-2-on-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US4399145A (en) | Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use | |
| Banzatti et al. | Derivatives of imidazo [5, 1‐c][1, 4] benzoxazin‐l‐ones and related analogs. Part I | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |