DK144969B - 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazo-cin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiaze-pin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne - Google Patents

6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazo-cin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiaze-pin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK144969B
DK144969B DK222977AA DK222977A DK144969B DK 144969 B DK144969 B DK 144969B DK 222977A A DK222977A A DK 222977AA DK 222977 A DK222977 A DK 222977A DK 144969 B DK144969 B DK 144969B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
compounds
tetrahydro
carbon atoms
preparation
Prior art date
Application number
DK222977AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK222977A (da
DK144969C (da
Inventor
W Milkowski
R Budden
S Funke
R Hueschens
H-G Liepmann
W Stuehmer
H Zeugner
Original Assignee
Kali Chemie Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Ag filed Critical Kali Chemie Ag
Publication of DK222977A publication Critical patent/DK222977A/da
Publication of DK144969B publication Critical patent/DK144969B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144969C publication Critical patent/DK144969C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

144969
Opfindelsen angår hidtil ukendte 6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel, hvilke benzodiazocin-forbindelser er ejendommelige ved, at de har den i krav l's kendetegnende del anførte formel IV eller er syreadditionssalte deraf. Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af 6-phenyl- l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-forbindelserne, som er ejendommelige ved det i krav 2's kendetegnende del anførte, hvilket er en hidtil ukendt reaktionstype til frembringelse af en 8-leddet ring.
2 144969
Fra litteraturen er det kendt, at forbindelser med benzo-1,4-diazepin-struktur er værdifulde lægemidler (Burger, Medicinal Chemistry, 3. oplag (1970)).
Benzo-1,4-diazepinerne med den almene formel I er ikke hidtil beskrevet, og disse hidtil ukendte forbindelser udviser en værdifuld indflydelse på centralnervesystemet. Stofferne har anti-konvulsive, sedative, muskelafspændende og tranquilizer-virkning.
Dette har kunnet vises ved farmakologiske standardforsøg på små forsøgsdyr som rapporteret i dansk patentansøgning nr. 2385/73.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig overraskende ganske særligt ved god tolerance (terapeutisk bredde) i sammenligning med chlordiazepoxid.
Udgangsmaterialer for fremstillingen af forbindelserne med den almene formel IV er acyldiamineme med den almene formel:
A l v, II
P N-CH0-CH-CH0-NH-C L* Μ II
v I 21 2 R1 R 0 hvori R·*·, A og B har den i krav l's indledning angivne betydning, og R betyder en hydroxy- eller acyloxygruppe. Disse forbindelser kan fremstilles ved, at man omsætter en diamin med formlen: , 2 i 2 2
Rx OH
hvori R^ og A har den ovennævnte betydning, efter i sig selv kendte metoder med et til fremstilling af carboxylsyreamider og -estere egnet carboxylsyrederivat i et egnet opløsningsmiddel.
Som carboxylsyrederivater kan især med fordel anvendes carboxyl-syreestere, carboxylsyreanhydrider, blandede carboxylsyrean-hydrider såvel som carboxylsyrehalogenider.
3 144969
Reaktionen kan gennemføres i et inert opløsningsmiddel i nærvær af et syrebindende reagens. Som syrebindende reagenser egner sig især tertiære aminer, såsom triethylamin eller pyridin. Når det syrebindende reagens tilsættes i overskud, kan det samtidigt tjene som opløsningsmiddel for reaktionen. På den anden side kan omsætningen også gennemføres i fravær af syrebindende reagens i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. methylenchlorid, chloroform, acetone, dioxan, benzen, toluen og chlorbenzen. Reaktionstemperaturen bestemmes af det anvendte carboxylsyrederivat og ligger mellem -30°C og kogetemperaturen for det eventuelle anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk.
Hvis man udfører reaktionen under anvendelse af ækvimolære mængder, opnår man fortrinsvis amider med den almene formel II, hvori R er OH. Hydroxylgruppen i denne forbindelse kan så om ønsket forestres med egnede carboxylsyrederivater, såsom carboxylsyreanhydrider, -estere eller -chlorider. Hvis man pr. mol diamin anvender 2 mol af det tilsvarende carboxylsyrederivat, indtræder ved siden af amiddannelsen samtidig forestringen af hydroxylgruppen. Hvis man omsætter forbindelser med den almene formel III, hvori R1 er H, med 3 mol af et egnet carboxylsyrederivat, får man et triacylderivat.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes acyldiaminen II en ringslutningsreaktion under reaktionsbetingelser, som fører til dannelse af et benzodiazocinderivat. Når R er en hydroxygruppe, anvendes som foretrukkent cycliseringsreagens phosphoroxychloridet. Som opløsningsmiddel egner sig især nitrobenzen. Omsætningen udføres ved temperaturer mellem 50 og 100°C, da der ved højere temperaturer kan optræde dannelse af biprodukter under ringindsnævring. Ved cycliseringen finder der samtidig en udskiftning af hydroxygruppen med et halogenatom sted, således at man ved omsætningen når til 3-halogenbenzodiazocineme IV. Halogenacyldiamineme kan isoleres som mellemprodukter.
Til beskyttelse af hydroxygruppen R i acyldiaminerne II kan man også inden cycliseringsreaktionen overføre hydroxygruppen i en acyloxygruppe. Dette har den fordel, at dannelsen af biprodukter tinder ringindsnævringen forhindres. Cycliseringen med phosphor- 4 144969 oxychloridet kan så foretages ved temperaturer mellem 50 og 150°C, fortrinsvis mellem 110 og 130°C. Som inerte opløsningsmidler kan anvendes nitrobenzen, tetrachlorethan eller også overskud af cycliseringsreagens. De derved dannede 3-acyloxyforbin-delser kan på sædvanlig måde overføres i 3-hydroxyderivaterne IV.
Benzodiazocinderivateme IV, som i 3-stilling er substitueret med halogen, acyloxy eller hydroxy, er hidtil ukendte forbindelser og udgør en del af den foreliggende opfindelse. Disse forbindelser, som kan fremstilles på simpel måde, er værdifulde mellemprodukter for fremstillingen af de hidtil ukendte, farmakologisk virksomme benzodiazepinderivater I. Overraskende har det nemlig vist sig, at halogen- eller hydroxyforbindelseme kan overføres i de i 2-stilling substituerede benzodiazepinderivater I i godt udbytte ved omlejring under ringindsnævring.
Halogenforbindelserne kan i et inert opløsningsmiddel underkastes en termisk behandling eller omsættes med nucleofile reagenser i inerte opløsningsmidler under egnede betingelser. I det førstnævnte tilfælde opnås 2-halogenmethylbenzodiazepinderivaterne I, som ved videre udskiftning af halogenatomet eventuelt kan overføres i de ønskede derivater I. I det andet tilfælde kan man direkte efter formelskemaet f _ ,N—s. / Hal Jt_^CH?-r2 fx *sN^A / nucleofilt L" U / \—N reagens © ” © opnå et stort antal farmaceutisk interessante benzodiazepinderivater I. Ved anvendelse af nucleofile reagenser kan gruppen R2 f.eks. være en hydroxy-, (C^-C^ )alkoxy-, phenoxv-, benzyloxy-, cyan-, phenylthio-, amino- eller benzylaminogruppe.
144969 5
Overraskende forløber omlejringen eller ringindsnævringen af benzodiazocinderivaterne IV uafhængigt af det bestemte valgte nucleofile reagens med godt udbytte. Omsætningen udføres ved forhøjet temperatur i et inert opløsningsmiddel, hvorved eventuelt også reagenset kan tjene som opløsningsmiddel.
3-Hydroxybenzodiazocinderivateme IV kan ved behandling med Lewis-syrer, især med sådanne forbindelser, der samtidigt også kan anvendes som halogeneringsmidler, f.eks. med thionylchlorid, omdannes til 2-halogenmethylbenzodiazepinderivateme I. Omsætningen kan udføres i et inert opløsningsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur.
Til fremstilling af de øvrige forbindelser med formlen I kan 2-halogenmethylbenzodiazepineme efter i sig selv kendte metoder overføres i de ønskede derivater med formlen I. Således kan 2-halogenmethylbenzodiazepinerne omsættes direkte med aminer, amider, imider, alkoholater, phenolater, cyanider, thioalkohola-ter eller thiophenolater, eventuelt i nærvær af et inert opløsningsmiddel og ved forhøjet temperatur. Det er også muligt at fremstille disse forbindelser over en reaktiv ester. Ved alkalisk hydrolyse kan 2-hydroxymethylbenzodiazepinerne fås.
Også den efterfølgende substitution af phenylringene A og B i den almene formel I er mulig. Således kan f.eks. substituenter, såsom halogen eller nitro, indføres i benzodiazepinsystemet efter kendte metoder, Man opnår med halogeneringsmidler, såsom N-chlor-succinimid, 7-chlorforbindelseme og med sædvanlige ni treringsreagenser, såsom kaliumnitrat og koncentreret svovlsyre, 7-nitroforbindelserne. Derved kan nitreringen gennemføres således, at der samtidigt indtræder en dealkylering ved nitrogenatomet i 1-stilling i benzodiazepinsystemet.
Til fremstilling af ikke-toxiske syreadditionssalte egner sig f.eks. også eddikesyre, propionsyre, diethyleddikesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre eller orthophosphorsyre.
6 144969
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, idet eksempel 1-4 viser fremstillingen af 6-phenyl-l,2,3>4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocin-forbindelserne ifølge opfindelsen, og eksempel 5-10 viser deres anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de hidtil ukendte terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-IH-1,4-benz odiaz ep in-forbinde1s er.
EKSEMPEL 1 61 g N-methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chlor-anilin blev opvarmet med 60 ml phosphoroxychlorid i 16 timer til 120°C. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen hældt ud på is, tilsat natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev inddampet i vacuum, og remanensen krystalliseret fra acetone. Der blev opnået 8-chlor-l-methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin med et smeltepunkt på 179 - 180°C.
EKSEMPEL 2 5,9 g af den i eksempel 1 fremstillede benzodiazocin blev opvarmet i 200 ml dioxan med 50 ml 5 % natriumhydroxidopløsning i 20 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev dioxanet afdestilleret i vacuum, og den vandige opløsning ekstraheret med chloroform, Chloroformekstraktérne blev inddampet under vacuum, og remanensen krystalliseret fra ether. Der blev opnået 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin med et smeltepunkt på 169 - 170°C.
EKSEMPEL 3 32 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin blev opvarmet med 50 ni phosphoroxychlorid i 100 ml nitrobenzen i 22 timer til 95°C, Derefter blev overskydende phosphoroxychlorid og nitrobenzenet afdestilleret i vacuum, remanensen optaget i chloroform og behandlet med vandige eddikesyre og for-tyndét natriumhydroxidopløsning. Chloroformopløsningen blev inddampet i vacuum, remanensen behandlet med ether, og ether-opløsningen tilsat isopropanolisk saltsyre. Efter omkrystal- 7 144969 lisation fra ethanol/ether blev der opnået 3 , 8-dichlor-l-methyl- 6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 195 - 196°C.
EKSEMPEL 4 140 g N^-(p-methoxyethyl)-N^-(4,-chlorphenyl)-N2-(2,-*chlorbenzoyX )- 2-hydroxy-l,3-diaminopropan, smp. 103 - 105°C, blev sammen med 600 ml phosphoroxidchlorid opvarmet til 80°C i 1 time og derpå til 90-95°C i 3 timer. Phosphoroxidchloridet blev afdampet i vacuum, remanensen opløst i 600 ml chloroform og udrørt i isvand. Efter 30 minutter blev der gjort alkalisk med 20 % natriumhydroxidopløsning. Den fraskilte chloroformfase blev vasket neutral med vand, tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampet i vacuum.
Den resterende olieagtige remanens blev optaget i ether og adskilt fra uopløseligt materiale ved filtrering. Etheropløsnin-gen blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur med aluminiumoxid. Derpå blev der filtreret, etheren afdestilleret, og den resterende olie krystalliseret fra ether/hexan. Udbyttet af 3,8-dichlor-l-(β-methoxyethyl)-6-(2'-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin var 58,0 g (44,4%), smp. 122-123°C.
På den i eksempel 1-4 beskrevne måde fremstilledes endvidere følgende forbindelser: 1-methyl-3-acetoxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo-diazocin, olie, l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodia-zocin, smp. af maleinatet 135 - 137°C, l-methyl-3-acetoxy-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, smp. 191 - 192°C, l-methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, smp. 192 - 194°C, 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-(21-chlorphenyl)-!,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, smp. af hydrochloridet 180 - 184°C, 1449-69 8 3.8- dichlor-l-methyl-6-(2*-chlorphenyl)-1,2,3 ,4-tetrahydro-l,5-benzodiazoein, smp. af dihydrochloridet 166 - 169°C, 1-methyl-3-chlor-6-(2f-chlorphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, smp. 135 - 136°C, l-methyl-3~acetoxy-6-(21-chlorphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, olie, 8-brom-l-methyl-3-hydroxy-6-(21-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.5- benzodiazocin, smp. 192 - 193°C, 8-brom-l-methyl-3-chlor-6-(2 *-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.5- benzodiazocin, smp. 129 - 131°C, 8-brom-l-methyl-3-hydroxy-6-(2'-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.5- benzodiazocin, smp. 223°C, l-methyl-3-hydroxy-6-(3’,41,5’-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 5-benzodiazocin, olie, 3.8- dichlor-l-methyl-6-(2 *-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazbcin, olie, 8-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-(2'-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.5- benzodiazocin, smp. 205 - 210°C, 8-nitro-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, smp. 221 - 223°C, EKSEMPEL 5 100 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev i 3 ml vand og 4 ml dioxan opvarmet med 0,5 ml 20 % natriumhydroxidopløsning i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå blev dioxanet afdestilleret i vacuum, råproduktet ekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakteme inddampet i vacuum. Det fra isopropanol under tilsætning af etherisk saltsyre opnåede hydrochlorid blev omkrystalliseret fra isopropanol. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, smp. 227 - 235°C.
9 144959 EKSEMPEL 6 500 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5*-benzodiazocin-hydrochlorid blev opvarmet i en opløsning af 110 mg natrium i 70 ml methanol i 12 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af methanolet under vacuum blev der oparbejdet med vand/chloroform, og chloroformopløsningen inddampet i vacuum. Remanensen blev optaget i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl- 2-methoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, smp. 198 - 210°C.
EKSEMPEL 7 100 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6~phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 ml piperidin i 24 timer. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen hældt ud i vand, ekstraheret med chloroform og chloroformet afdestilleret i vacuum. Fra ether krystalliserede 7-chlor-l-methyl-2-piperidinomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiazepin i form af svagt gulligt farvede krystaller med smp. 143 - 145°C.
EKSEMPEL 8
En opløsning af 1 g 7-chlor-l-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-l,2,3>4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin i 50 ml benzen blev opvarmet med 1 ml thionylchlorid i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningen blev tilsat nogle dråber triethylamin, vasket med vand og inddampet til tørhed i vacuum. Remanensen blev opløst i isopropanol og tilsat etherisk saltsyre. Der blev opnået 7-chlor-l-methyl- 2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro-chlorid, som indeholdt 1 mol isopropanol. Ved omkrystallisation fra isopropanol kunne der isoleres to modifikationer med smp. henholdsvis 110 - 112°C og 178 - 180°C. NMR-spektrene for begge modifikationer var identiske.
10 144969 EKSEMPEL 9 '200 mg 3,8-dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid blev i 1 time opvarmet i 100 ml te-trachlorethan under tilbagesvaling. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret i vacuum, og remanensen omkrystalliseret fra iso-propanol. Det opnåede produkt er identisk med det i eksempel 8 opnåede 7-chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid.
EKSEMPEL 10 30 g 3,8-dichlor-l-(β-methoxyethyl)-6-(2’-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin blev i 1 time opvarmet i 2 liter tetrachlorethan under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet afdampet i vacuum, og remanensen krystalliseret fra ether/hexan. Der blev opnået 7-chlor-l-(β-methoxyethyl)-2-chlormethyl-5-(2 *-chlorphenyl)-1H-1,4-2,3-dihydro-l,4-benzo-diazepin i et udbytte på omkring 50%, smp. 86 - 87°C.

Claims (1)

11 1A4969 1. 6-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-forbindelser med den almene formel: R1 2 hvori R·*" betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methoxy- 2 gruppe, eller benzyl, R betyder halogen, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-5 carbonatomer, phenoxy, chlor-phenoxy, benzoyloxy, alkylcarbamoyloxy med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenylcarbamoyloxy, cyan, carboxy, alkoxycar-bonyl med 1-5 carbonatomer, carbamoyl, alkylcarbamoyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenylthio, amino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino, trimethoxybenzoylamino, phthalimino, ureido, alkylureido med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, phenyl-ureido, ethoxycarbonylamino, piperidino, methylpiperazino eller morpholino, phenylgruppen A eventuelt bærer en substituent udvalgt blandt nitro, trifluormethyl, halogen, methyl, methoxy, methylthio, og alkylendioxy med 1 eller 2 carbonatomer, bundet til to nabocarbonatomer i ringen, og phenylgruppen B eventuelt bærer en eller flere substituenter udvalgt blandt nitro, trifluormethyl, halogen, methyl og methoxy, kendetegnet ved, at de har den almene formel
DK222977A 1972-05-03 1977-05-20 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne DK144969C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2221558A DE2221558C2 (de) 1972-05-03 1972-05-03 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2221558 1972-05-03
DK238573A DK147050C (da) 1972-05-03 1973-05-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
DK238573 1973-05-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK222977A DK222977A (da) 1977-05-20
DK144969B true DK144969B (da) 1982-07-19
DK144969C DK144969C (da) 1982-12-06

Family

ID=5843904

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK238573A DK147050C (da) 1972-05-03 1973-05-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
DK223077A DK223077A (da) 1972-05-03 1977-05-20 Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser
DK222977A DK144969C (da) 1972-05-03 1977-05-20 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK238573A DK147050C (da) 1972-05-03 1973-05-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
DK223077A DK223077A (da) 1972-05-03 1977-05-20 Acyldiamin forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme benzodiazepinforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (6) US3998809A (da)
JP (3) JPS5541231B2 (da)
AT (3) AT327927B (da)
BE (1) BE799001A (da)
CA (3) CA984388A (da)
CH (5) CH605834A5 (da)
DD (1) DD105222A5 (da)
DE (3) DE2265370C2 (da)
DK (3) DK147050C (da)
ES (1) ES414279A1 (da)
FR (3) FR2183735B1 (da)
GB (3) GB1429665A (da)
IL (5) IL47693A (da)
NL (1) NL179111C (da)
NO (6) NO142866C (da)
SE (3) SE409709B (da)
SU (2) SU526290A3 (da)
ZA (1) ZA733013B (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2265370C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
DE2520937C3 (de) * 1975-05-10 1978-10-12 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
DE2720968C2 (de) * 1977-05-10 1986-05-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel
DE2720908A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt
US4123430A (en) * 1977-11-10 1978-10-31 G. D. Searle & Co. 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2810349A1 (de) * 1978-03-10 1979-09-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen
US4368157A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4371468A (en) * 1978-05-15 1983-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368158A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
DE2827801A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-10 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2835708A1 (de) 1978-08-16 1980-03-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
JPS5775313A (en) * 1980-10-30 1982-05-11 Fanuc Ltd Numerical controller of machine tool
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3124013A1 (de) * 1981-06-19 1982-12-30 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3138769A1 (de) * 1981-09-30 1983-04-14 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3221402A1 (de) * 1982-06-05 1983-12-08 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen
US4493168A (en) * 1983-06-16 1985-01-15 Coburn Optical Industries, Inc. Calibration gauge for computer-controlled lens generator, or the like
US4786449A (en) * 1983-12-28 1988-11-22 Clowny Corporation Method for manufacture of multi-color marking implements
US4602886A (en) * 1983-12-28 1986-07-29 Smit Adrianus J Multi-color marking implement
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4684646A (en) * 1984-06-26 1987-08-04 Merck & Co., Inc. 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists
EP0170024A3 (en) * 1984-06-26 1990-01-31 Merck & Co. Inc. Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions
JPS61114933A (ja) * 1984-11-12 1986-06-02 Tokyo Electric Co Ltd 事務機の給紙装置
JPH0618794Y2 (ja) * 1987-06-17 1994-05-18 株式会社スギノマシン ウォータジェット加工機
JPH0418564Y2 (da) * 1988-01-08 1992-04-24
US5856497A (en) * 1995-12-11 1999-01-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
US5831089A (en) * 1996-07-01 1998-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce midazolam
BR0013610A (pt) * 1999-08-27 2002-07-16 Procter & Gamble Componentes de formulções de ação rápida,composições e métodos para lavar roupa empregando os mesmos
US7109156B1 (en) 1999-08-27 2006-09-19 Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6818607B1 (en) * 1999-08-27 2004-11-16 Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
AU6935500A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6903060B1 (en) 1999-08-27 2005-06-07 Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6821935B1 (en) 1999-08-27 2004-11-23 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
US6825160B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
MXPA02002125A (es) * 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes aumentadores del blanqueado, composiciones y metodos de lavanderia.
US7169744B2 (en) * 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US7557076B2 (en) 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2721215A (en) * 1952-06-12 1955-10-18 Hoffmann La Rache Inc Diphenylacetyl diamines
US2785200A (en) * 1953-06-08 1957-03-12 Abbott Lab Dichlorobenzoyl-ethylenediamine
US2721214A (en) * 1953-06-09 1955-10-18 Parke Davis & Co Process for producing acylamido diols
US3501460A (en) * 1966-06-03 1970-03-17 Hoffmann La Roche Dehydration process for forming benzodiazepines
US3576868A (en) * 1966-06-03 1971-04-27 Hoffmann La Roche Benzoyl amino ethyl aniline derivatives
US3577557A (en) * 1966-12-09 1971-05-04 Sandoz Ag Benzo(1,5)diazocinones
US3723414A (en) * 1970-02-13 1973-03-27 Schering Corp 1-polyfluoroalkyl benzodiazepines
DE2166116A1 (de) * 1970-04-24 1973-02-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)4-amino-5-halogenbenzamiden
DK137857B (da) * 1970-09-03 1978-05-22 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-1,5-benzodiazocinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
JPS4728284Y1 (da) * 1970-09-14 1972-08-26
US4021224A (en) * 1971-12-09 1977-05-03 Stauffer Chemical Company Herbicide compositions
DE2265370C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
US3975443A (en) * 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL179111C (nl) 1986-07-16
GB1429667A (en) 1976-03-24
GB1429666A (en) 1976-03-24
NL7305570A (da) 1973-11-06
IL42158A0 (en) 1973-07-30
ZA733013B (en) 1974-08-28
AT327927B (de) 1976-02-25
FR2248278A1 (da) 1975-05-16
DE2265371C3 (de) 1980-12-11
JPS5387385A (en) 1978-08-01
CH611607A5 (da) 1979-06-15
AT327919B (de) 1976-02-25
NO142866C (no) 1980-11-05
NO780402L (no) 1973-11-06
NO142476C (no) 1980-08-27
NO145761B (no) 1982-02-15
SE7614681L (sv) 1976-12-29
NO143347C (no) 1981-01-21
ES414279A1 (es) 1976-05-01
CA1020570A (en) 1977-11-08
IL48141A (en) 1978-07-31
CH620423A5 (da) 1980-11-28
NO145761C (no) 1982-05-26
FR2248278B1 (da) 1977-11-04
NO143347B (no) 1980-10-13
ATA389973A (de) 1975-05-15
US4243585A (en) 1981-01-06
AT327920B (de) 1976-02-25
SU526290A3 (ru) 1976-08-25
IL48141A0 (en) 1975-11-25
CH605834A5 (da) 1978-10-13
US4096141A (en) 1978-06-20
IL47693A (en) 1978-07-31
FR2296616A1 (fr) 1976-07-30
DD105222A5 (da) 1974-04-12
FR2183735B1 (da) 1976-09-03
JPS4941389A (da) 1974-04-18
CH611609A5 (da) 1979-06-15
FR2296616B1 (da) 1979-04-20
NO142866B (no) 1980-07-28
AU5510173A (en) 1974-11-07
JPS5541231B2 (da) 1980-10-22
JPS589101B2 (ja) 1983-02-18
ATA389873A (de) 1975-05-15
DK222977A (da) 1977-05-20
DK223077A (da) 1977-05-20
BE799001A (fr) 1973-08-31
NO144386C (no) 1981-08-19
US4098786A (en) 1978-07-04
NO144885C (no) 1981-12-02
NO761580L (da) 1973-11-06
SE422460B (sv) 1982-03-08
NO793012L (no) 1973-11-06
DK147050B (da) 1984-03-26
CA984388A (en) 1976-02-24
DK144969C (da) 1982-12-06
NO142476B (no) 1980-05-19
IL42158A (en) 1978-07-31
IL47693A0 (en) 1975-10-15
DE2221558A1 (de) 1973-11-15
NO144386B (no) 1981-05-11
JPS5387333A (en) 1978-08-01
NO793013L (no) 1973-11-06
DE2265370C2 (de) 1982-12-02
FR2183735A1 (da) 1973-12-21
US4595531A (en) 1986-06-17
US4216167A (en) 1980-08-05
JPS5813535B2 (ja) 1983-03-14
SE409709B (sv) 1979-09-03
CA1009232A (en) 1977-04-26
NO144885B (no) 1981-08-24
DE2265371B2 (de) 1980-04-17
US3998809A (en) 1976-12-21
DK147050C (da) 1984-09-03
GB1429665A (en) 1976-03-24
SU625607A3 (ru) 1978-09-25
CH611608A5 (da) 1979-06-15
NO751349L (da) 1973-11-06
DE2221558C2 (de) 1982-12-02
ATA143875A (de) 1975-05-15
SE7614680L (sv) 1976-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK144969B (da) 6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazo-cin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiaze-pin-forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazocin-forbindelserne
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US4382892A (en) Benzoxazine derivatives
AU611997B2 (en) 3,4 amino quinolines and 4 amino 3 nitroquinolines
FI59990C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US4636506A (en) 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
AU5160498A (en) Isoquinolones
US5223513A (en) Quinoline derivatives, their production and use
NO153430B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
JPS587626B2 (ja) ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
NO153138B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater
SK282258B6 (sk) Deriváty 2,3-benzodiazepínu, farmaceutická kompozícia, ich použitie, spôsob ich prípravy a medziprodukt
US4803270A (en) Process of producing fluoroaniline derivatives
US4743601A (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-C)quinolines
US3910911A (en) Production of quinazolinone compounds
US3531467A (en) Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro - 5 - aryl - 1h - 1,4 - benzodiazepine derivatives
HUT56366A (en) Process for producing diazobicycloamine derivatives
PL181420B1 (pl) [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL
El-Gaml Synthesis and Antimicrobial Screening of New Chalcones and 1, 5-Benzothiazepines Containing Quinoline Nucleus
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
US3528974A (en) Dihydro-1,3-benzoxazine-2,4-dione

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed