PL181420B1 - [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL - Google Patents
[d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PLInfo
- Publication number
- PL181420B1 PL181420B1 PL95307200A PL30720095A PL181420B1 PL 181420 B1 PL181420 B1 PL 181420B1 PL 95307200 A PL95307200 A PL 95307200A PL 30720095 A PL30720095 A PL 30720095A PL 181420 B1 PL181420 B1 PL 181420B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidin
- methyl
- compound
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 1. Sposób wytwarzania 3-{2-[4-(6-fluoro- benzo[d]izoksazol-3 -ilo)piperydyn-1 -ylo] etylo}-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo [1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 1, zna- mienny tym, ze 3-(2-aminoetylo)-2-mety- lo-6,7-8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pir ymi- dyn-4-on o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Y i Z ozna- czaja grupy odszczepiajace sie, korzystnie atom chlorowca, grupe alkilo- lub grupe arylosulfonyloksylowa, przy czym Y i Z maja takie same lub rózne znaczenie, a rea- kcje prowadzi sie w temperaturze 40-120°C, w obecnosci polarnego rozpuszczalnika lub aprotonowego rozpuszczalnika polar- nego i organicznej lub nieorganicznej zasa- dy i nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt przez wytracenie z wody. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol3-ilo)piptrydyn-1-ylo]ety·lo}-2-metylo-6,7,8,9ttetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe związki pośrednie stosowane w tym sposobie. Związek otrzymany sposobem według wynalazku, którym jest związek o wzorze 1, wykazuje działanie przeciwpsychotyczne.
Ponadto przedmiotem wynalazku są związki pośrednie stosowane w sposobie według wynalazku, a więc 3-(2-aminoetylo)-2-mttylo-6,7,8,9-tefaahydro-4H-piΓydo[1,2-a]pirymidyn-4-on o wzorze 2 oraz związek o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, takie jak atom chlorowca, grupa alkilo- lub arylosulfonyloksylowa, a Y i Z mogą mieć takie samo lub różne znaczenie. A więc, obydwa związki są reagującymi związkami pośrednimi w wyżej wymienionym sposobie wytwarzania związku o wzorze 1.
181 420
Związki o wzorze 2 i 3, razem z ich prekursorami nie zostały wcześniej opisane w stanie techniki.
W europejskim opisie patentowym nr EP 196123 przedstawiono cztery różne sposoby wytwarzania 3- { 2-[4-(6-fluorobenzo [d]izoksazol-3-ilojpiperydyn-1 -ylojetylo} -2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu. Trzy spośród tych sposobów polegają na tworzeniu układu 2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piiydo[T,2-a]pirymidyn-4-onu za pomocą różnych sposobów konwersji i cyklizacji. Czwarty sposób polega na reakcji N-alkilowania 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-benzo[d]izoksazolu z 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onem lub związkiem podobnym z różnymi grupami odszczepiającymi się.
W hiszpańskich opisach patentowych o numerach ES-2006888 i ES-2006889 opisano sposoby polegające na różnych typach cyklizacji pierścienia izoksazolu.
Konstrukcję N-alkilo lub N-arylopiperydyn, na której opiera się niniejszy wynalazek, opisano w chemicznej literaturze zarówno przez reakcję 1,5-dichlorowcopentanów z pierwszorzędowymi aminami (J.von Braun, Chem.Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 i 3930 (1907); 42, 2048 i 2052 (1909)), oraz przez reakcję 1,5-bis-alkilo lub arylosulfonyloksypentanów z pierwszorzędowymi aminami (K.Reynolds, J.Amer.Chem.Soc., 72, 1597(1950)).
Sposób wytwarzania 3 - {2-[4-(6-fluorobenzo [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1 -ylo] ety lo}-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-on o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca, grupę alkilo- lub grupę arylosulfonyloksylową, przy czym Y i Z mają takie same lub różne znaczenie, a reakcję prowadzi się w temperaturze 40-120°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika lub aprotonowego rozpuszczalnika polarnego i organicznej lub nieorganicznej zasady i następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wyodrębnia się otrzymany produkt przez wytrącenie z wody. Reakcję tę przedstawiono na rysunku na schemacie 1.
W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu o niskim ciężarze cząsteczkowym, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol, korzystnie etanol lub w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, korzystnie, acetonitrylu, N,N-dimetyloibrmamidzie lub N-metylopirolidonie, korzystnie acetonitrylu.
W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w obecności organicznej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina heterocykliczna, korzystnie trietyloamina albo zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metali alkalicznych lub ich mieszaniny, korzystnie wodorowęglanu sodowego.
W sposobie według wynalazku, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C.
W sposobie według wynalazku jako związek o wzorze 3 stosuje się związek, w którym dwie grupy odszczepiające się Y i Z, korzystnie oznaczają atom jodu i grupę metanosulfonyloksylową.
Wynalazek dotyczy także nowego związku pośredniego, pochodnej pirymidynonu o wzorze 2, którym jest 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tettahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on.
Wynalazek dotyczy ponadto nowego związku pośredniego, pochodnej benzizoksazolu o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca lub grupę alkilo- lub arylosulfonyloksylową, przy czym Y i Z są takie same lub różne.
. Związki o wzorach 2 i 3, niezbędne do realizacji sposobu według wynalazku, nie zostały opisane w dotychczasowym stanie techniki.
3-(2-Aminoet^lo)-2-metylo-6,7,8,9-tetra]^^di^<^-4ł^-^^ir^<^o[1,2-a]pi^:^d^n^4-on wytwarza się zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na schemacie 2 na rysunku.
181 420
Reakcję substytucji atomu chloru w 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onie o wzorze 4 (japoński wzór patentowy nr JP-52005797; H.Fujita, Ann.Rep.Sankyo Res.Lab. 29, 75-98 (1977)) przez dibenzyloaminę z wytworzeniem 3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 5 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamidzi.e, N-metylopirolidonie lub metanol, w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek, alkaliczny węglan lub wodorowęglan lub w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, w temperaturze 50-100°C, korzystnie 70-90°C. Ponadto jako katalizator stosuje się jodek metalu alkalicznego.
Uwodornianie 3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9tterrahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 5 z wytworzeniem 3-(2-aminoetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 2 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub mieszanina w różnych proporcjach takich alkoholi z wodą, w temperaturze 20-60°C, korzystnie 45-55°C, a ciśnienie wodoru wynosi 0,1-2,0 MPa, w obecności palladu na węglu jako katalizatora w proporcji 5-15% wagowych w przeliczeniu na wyjściowy związek o wzorze 5. Produkty o wzorach 5 i 2 wyodrębnia się znanymi sposobami i nie wymaga się kolejnego oczyszczania.
Związki o wzorze 3 wytwarza się zgodnie z pięciostopniową syntezą przedstawioną na schemacie 3 na rysunku, na którym Y i Z = Cl, Br, J, CH3-SO3-, p-CH3-C6H4SO3-, przy czym Y i Z mogą być takie same lub różne.
4-Tetrahydropiranokarbonyl o wzorze 6 (J.Gibson, J.Chem.Soc., 2525 (1930)) i
1.3- difluorobenzen o wzorze 7 poddaje się reakcji w obecności bezwodnego trójchlorku glinu z wytworzeniem produktu alkilowania Friedel-Craftsa (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)-metanonu o wzorze 8, albo w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, względnie z nadmiarem samego
1.3- difluorobenzenu, działającego jako rozpuszczalnik. Reakcję prowadzi się w temperaturze 40-85°C, korzystnie około 80°C. Produkt wyodrębnia się znanymi sposobami i oczyszcza przez przekrystalizowanie.
Oksym otrzymany ze związku o wzorze 8, w wyniku jego reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy zgodnie z klasycznymi metodami (patrz, np. „Advanced Organic Chemistry” J.March, 4 wydanie, str. 406) stanowi mieszaninę (75:25) izomerów syn i anty oksymu (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)-metanonu o wzorze 9. Mieszaninę izomerów wyodrębnia się znanymi metodami albo można w następnym etapie reakcji stosować bez wstępnego rozdzielania wspomnianych izomerów, względnie większość oksymu syn można wyodrębnić metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Cyklizację mieszaniny oksymu o wzorze 9 lub odpowiedniego izomeru syn z wytworzeniem 6-fluoro-3-(tetrahydropiran-4-ylo)benzo[d]izoksazolu o wzorze 10 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak metanol, etanol i wodorotlenek, węglan i wodorowęglan metali alkalicznych albo inaczej w tetrahydrofuranie lub dioksanie i wodorku metalu alkalicznego lub alkoholanie. Korzystnie stosuje się metanol i wodorotlenek potasowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze 50-100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Produkt o wzorze 10 wyodrębnia się zwykłymi metodami. Jeżeli jako substrat wyjściowy stosuje się mieszaninę izomerów oksymu o wzorze 9, to za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z produktu o wzorze 10 musi być wyodrębniony niereaktywny izomer.
Otwarcie tetrahydropiranowego eteru, 6-fluoro-3-(tetrahydropiran-4-ylo)benzo[d]izoksazolu o wzorze 10 prowadzi się z zastosowaniem różnych reagentów w zależności od charakteru grup Y i Z, jakie są pożądane w związkach o wzorze 3. A więc, na przykład stosując tribromek fosforu w obecności kwasu bromowodorowego lub kwasu fosforowego w temperaturze 140°C (P.Volynskii, Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim. 11, 2528 (1979), C.A.92, 128341 (1980)) otrzymuje się bezpośrednio związek o wzorze 3, w którym Y=Z=Br. Działając na związek o wzorze 10 bromkiem acetylu w obecności chlorku cynkowego jako katalizatora
181 420 (V.N.Odinov, Khim.Prir.Soedin. (2), 272-6 (1989)), względnie bezwodnym bromkiem magnezowym w bezwodniku octowym (D.J.Goldsmith, J.Org.Chem. 40, 3571 (1975)), po czym zmydlając w temperaturze pokojowej otrzymany bromooctan za pomocą węglanu potasowego w metanolu, otrzymuje się bromoalkohol o wzorze 11 (związek w którym Y=Br). W podobny sposób otrzymuje się związek o wzorze 11, w którym Y=J, poddając związek o wzorze 10 działaniu j'odku acetylu w acetonitrylu, a reakcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (A.Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)), po czym następuje zmydlanie otrzymanego związku pośredniego, którym jest jodooctan.
Chlorowco-alkohole o ogólnym wzorze 11 przeprowadza się w związki dichlorowcowe o ogólnym wzorze 3, poddając działaniu klasycznych reagentów powodujących odszczepienie grupy hydroksylowej i zastąpienie jej atomem chlorowca, takich jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu i pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub tribromek fosforu (patrz na przykład „Advanced Organic Chemistry”, J.March, 4 wydanie, str. 433). Podobnie działając na chlorowco-alkohol o wzorze 11 halogenkiem alkilu lub arylosulfonylu, takim jak chlorek metanosulfonylu lub p-toluenosulfonylu, otrzymuje się odpowiednie metanosulfoniany lub chlorowco-p-toluenosulfoniany o wzorze 3.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie
3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tefrahydro-4H-pirydo [ 1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze 5)
Do roztworu 25 g (0,1104 moli) 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-6,7,8,9ttetrahydro-4-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu w 125 ml acetonitrylu dodano 14 g (0,1666 moli) wodorowęglanu sodowego i 24 g (0,1218 moli) dibenzyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do 5°C i w tej temperaturze wstrząsano przez 30 minut. Następnie przesączono pod próżnią. Substancję stałą zawieszono w 125 ml wody i mieszaninę ogrzewano do 60°C wstrząsając przez 1 godzinę. Zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wstrząsano przez 30 minut. Substancję stałą przesączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią w 40°C, w wyniku czego otrzymano 35,7 g białej substancji stałej. Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: 110 -111 °C
IR (KBr), cm'1 2980-2800,1655,1588,1533,1444,1188, 744, 694
NMR (CDCl3), δ (ppm)
Analiza elementarna dla: Obliczono %: Stwierdzono %:
: 7,40-7,15 (sc, 10H; aromatyczny)
3,80 (t J=6,2H, CH2 pitydopitymidon)
3,65 (s, 4H; CH2 benzyl)
2,85 (t J=6,2H; CH2 pirydopirymidon)
2,70 (sc, 2H; CH2 etylen)
2,60 (sc, 2H; CH2 etylen)
2,10 (s, 3H; CH3)
1,90 (sc, 4H; CH2 pirydopirymidon) C25H29N3O (ciężar cząst. 387,53)
C 77,49 H 7,554 N10,84 C 77,36 H 7,559 N 10,10
Przykład II. Wytwarzam e
3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9ttetrahydro-4-phydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze 2)
Do zawiesiny 20 g (0,0517 moli) 3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu w 100 ml etanolu dodano 2 g 10% Pd/C o zawartości
181 420 wilgoci 50%. Mieszaninę uwodorniono w 45-50°C aż do zaabsorbowania 2,7 l wodoru. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, katalizator odsączono przez dekantację i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano oleistą pozostałość, która wykrystalizowała po poddaniu działaniu heptanu. Substancję tę wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej w wyniku czego otrzymano 9,3 g białej substancji stałej. Wydajność: 88%.
Temperatura topnienia: 126°C
IR (KBr), cm'1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 15^2Π, 1322, 1194 NMR (CDCy, δ (ppm) : 3,90 (t J=6, 2H; Ch2 pirydopirymidon)
2,85 (t J=7,4H; CH2 pirydopirymidon i CH2 etylen)
2.70 (t J=7, 2H; CH2 etylen)
2,30 (s, 3H; CH3)
1,90 (sc, 4H; CH2 pirydopirymidon)
1.70 (sa, 2H; NH2, deut.)
Analiza elementarna dla: CnH 17N3O (ciężar ccząst. 207,,218)
Obliczono %: C 63,74 H 8,27 N20 ,27
Stwierdzono %: C 63,69 H 8,26 N 20, 20
Przykład III. 'Wytwarzanie (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)metanonu (związek o wzorze 8)
Do wstrząsanej zawiesiny 61,3 g (0,460 moli) bezwodnego trójchlorku glinu w 113 ml
1,3-difluorobenzenu dodano kropla po kropli 34,1 g (0,229 moli) chlorku 4-tetrahydropiranokarbonylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i mieszaninę reakcyjną następnie wylano na 500 g lodu i 50 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano trzy razy 200 ml dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano razem i przemyto nasyconym roztworem soli, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano sól, którą wykrystalizowano. Przekrystalizowano ją z heptanu w wyniku czego otrzymano 41,4 g białej substancji stałej. Wydajność: 80%.
Temperatura topnienia: 50-51 °C
IR (KBr), cm4 : 3054, 2964,2845, 1680, 1605, 1485,142^1093 nMr (CDCl2), δ (ppm) : 7,85 (ddd, 1H, aromatyczny)
6,90 (m, 2H; aromatyczny)
4,05 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP)
3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP)
3,30 (m, 1H; CH-C=O)
1,85 (sc, 4H; THP)
Analiza elementarna dla: C12H12F2O2 (ciężar cząst. 226,22)
Obliczono %: Stwierdzono %:
63,71 H 5,35 F 16,80 0 63655 H5338 F 16,75
Przykład IV. Wytwrzzame oksymu (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)metanonu (związek o wzorze 9)
Do roztworu (0,137 moli) (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)metanonu w 100 ml etanolu dodano 10 g (0,144 moli) chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczonego w 50 ml wody i 20 g (0,147 moli) octanu sodowego trój wodnego. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin. Mieszaninę ochłodzono i etanol odparowano pod próżnią. Dodano 100 ml wody i otrzymaną zawiesinę
181 420 ochłodzono do 5°C, substancję stałą odsączono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w 4°C. Otrzymano 32,24 g białej substancji stałej, która jest mieszaniną oksymów syn i anty. Wydajność: 98%.
Spośród izomerów wyodrębniono pożądany oksym syn za pomocą chromatografu na żelu krzemionkowym, a jako eluenta użyto heptan/octan etylu (7:3).
Temperatura topnienia: 115-116°C
IR (KBr), cm-1: 3323, 2936, 2850, 1617,1505, 1421, 1110, 969, 845
NMR (CDCl3), δ (ppm)
Analiza elementarna dla: Obliczono %: Stwierdzono %:
: 8,10 (s, 1H; N-OH, deut)
7,15 (ddd, 1H; arrmatyccziy)
6,95 (m, 2H; aromatyczny)
4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP)
3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP)
2.70 (m, 1H; CH-C-O)
1.70 (sc, 4H; THP)
C12H13F2NO (ciężar cząst. 241,22)
C 59,65 H5,42 F N 5,80
C 59,61 H5,48 F 13,19 N 5,82
Przykład V. Wytwarzane
6-fluoro-3-(tetrahydrrpirany4-y)o)benzo[d]izoksazolu (związek o wzorze 10)
Do roztworu 3 g (0,0454 moli) wodorotlenku potasowego 85% w 100 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez jedną godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Dodano 50 ml wody. Otrzymaną zawiesinę wstrząsano przez 15 minut i substancję stalą odsączono przemywając starannie wodą. Otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 40°C, uzyskując 9,0 g 6-fiuoro-3-(tetrahydropiran-4-y)o)benzo[d]izoksazolu. Wydajność: 98%.
Temperatura topnienia: 86-87°C
IR (KBr), cm'1 : 2926, 2858, 1612, 1498, 1240,1123, 840
NMR (CDCl3), δ (ppm)
Analiza elementarna dla: Obliczono %: Stwierdzono %:
: 7,65 (dd, 1H; aromatyczny) 7,25 (dd, 1H; aromatyczny) 7,05 (ddd, 1H; aromatyczny)
4.10 (dt, 2H; H-eq-a-0-THP) 3,60 (ddd, H-ax-a-O-THP)
3,35 (m, 1H; CH-C=N)
2.10 (sc, 4H; THP) C12H12FNO2 (ciężar cząst. 221,23)
C65J5 C 65,22
H5,47
H5,52
F 8,59 F 8,65
N6,33
N6,29
Przykład VI. Wytwurzame
3-(6-fluorobeyzo[d]izoksiazol-3-ilo)-5-jodopentay-1-olu (związek o wzorze 11, Y=J)
Do 3,4 g (0,0154 moli) 6-fiuoro-3-(ti:trahydropiran-4-y)o)benzo[d|izoksazohl rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego acetonitrylu dodano kolejno 8,147 g (0,054 moli) jodku sodowego i 3,3 ml (0,0462 moli) chlorku acetylu. Mieszaninę w atmosferze bezwodnego azotu przez 8 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i następnie wlano do 20 g roztworu bisitίczyyu sodowego w 60 ml wody. Acetonitryl odparowano pod próżnią i wyekstrahowano trzy razy 50 ml dichlorometanu. Zebrane razem fazy organiczne przemyto 50 ml nasyconego wodnego roztworu soli i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym.
181 420
Obliczono %: Stwierdzono %: Przykład VII.
Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i oleistą pozostałość rozpuszczono w 20 ml metanolu. Następnie dodano 2,13 g (0,0154 moli) bezwodnego węglanu potasowego i mieszaninę wstrząsano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 7,8 ml 3N kwasu solnego, metanol odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono między 20 ml wody i 20 ml dichlorometanu. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią do suchości uzyskując 3,54 g 3-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ilo)-5-jodopentan-1-olu w postaci oleju (związek o wzorze 11, Y=J). Wydajność: 66%.
Produkt można oczyścić metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent heptan/octan etylu (7:3).
IR (KBr), cm4 : 3400, 3100, 2950,1615, 1500,11S^(^, 1050, 960, 840
NMR (CDCl3), δ (ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromatyczny)
7,25 (sss, 1H; aromatyczny)
7.10 (ddd, 1H; aromatyczny)
3,65 (sc, cH; CH-C=N Nid CH2-OH)
3.15 (m, 2H; CH2-J)
2,40 (m, 2H; ęH2-CH2-OH)
2.10 (m, 2H; CH2-CH2-J)
1,70 (s, 1H; -OH, deut.)
Analiza elementarna dla: C12H13FJNO2 (ciężar cząst. 349,14)
C 41,28 H3,75 F 5,44 J 36,35 N 4,01
C 41,32 H3,82 F 5,39 J 36,24 N 3,95
Wytwareame metanosulfonianu 3 -(6-fluorobenzo [d] izoksazol-3-ilo)-4-j odopentyl-1 -u (związek o wzorze 3, Y=J, Z= -0-SO3-CH3)
Do roztworu 3,533 g (0,01 moli) 3-(6-fluorobei^o[d]izok^olo-3-ilo)-4-jodopentia^^1-olu w 20 ml suchego dichlorometanu przechłodzonego do 0°C dodano kolejno 2 ml (0,0143 moli) trietyloaminy i 1,1 ml (0,0143 moli) chlorku metanosulfonylu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę w 0-5°C wstrząsano przez 1 godzinę. Dodano 20 ml wody, zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano dwa razy 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno 20 ml 1N kwasu solnego i 20 ml nasyconym wodnym roztworem soli. Wysuszono nad bezwodnym sićirczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano do suchości, uzyskując 3,48 g metanosulfonianu 3-(6-fluorobenzo[d]izoksdzol-3-ilo)-4-jodopentylu. Wydajność: 81%.
IR (KBr), cm-1: 3090, 2930,1615, 1350,1175, 955, 820 nMr (CDO3), δ (ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromatyczny)
7,30 (dd, 1H; aromatyczny)
7.15 (ddd, 1H; aromatyczny)
4,20 (m, 2H; ĄAS-)
3,60 (m, 1H; CH-C==N
3.15 (m, 2H; CH2-J)
2,95 (s, 3H; CH3-SO33)
2,35 (isc, 4H; α^-ΟΗΝ
Analiza elementarna dla: Obliczono %:
Stwierdzono %:
i ^H2)CH--O3S-)
C^HuFJNO,! (ciężar cząst. 426,73)
C ^^5^9 H 3,54 F 4,45 J
N 3,28 S 7,51
C 36,62 H 3,60 F 4^0 J 29,69
N 3,33 S 7,60
181 420
Przykład VIII. Wytwarzanie
3-{2-[4-(6-fluotobenzll[d]izoksazol-3-ilo)pipetyddn-1 -ylo] etylo } -2-metylo-6,7,8 N-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze 1)
W 300 ml acetonitrylu rozpuszczono 20 g (0,08 moli) 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrah;y^(^'^‘4H-pir^<^o[1,2-a]pir^:mid^:n-4-onu i 34,2 g (0,08 moli) metanosulfonianu
2-(6-flubtbbenzo[d]izoksazol-3-ilo)-4-jodopentylu. Dodano 17 g (0,2 mola) wodorowęglanu sodowego i otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Dodano 300 ml wody i następnie zawiesinę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 30 minut bez wstrząsania.
Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i substancję stałą w kolorze jasnej ochry przesączono, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymano 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ylo)pipetydyn-1-ylo]etydb}-2-metylo-6,7,8,9ttettahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-bnu w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 80%.
Temperatura wrzenia: 170°C
IR (KBr), cm4 : 3060,2944, 28^(^, 1650, ^Ί, 1122
NMR (CDCl3), δ (ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromatyczny)
7,25 (dd, 1H; aromatyczny)
7,05 (ddd, 1H; aromatyczny)
3,95 (t, 2H; CH2 pirydopirymidyna)
3,15 (sc, 3H; piper.)
2,85 (t, 2H; CH2 pirydopirymidyna)
2,75 (sc, 2H; etylen)
2,55 (sc, 2H; etylen)
2,30 (s, 3H; CH3)
2,10 (sc, 4H, pipem pi(ydydiip’m·)
1,90 (ss, 6H, piper., jpiiyy^of^iiyy^.)
Analiza elementarna dla: C23H27FN4O (ciężar cząst. 410,49)
Obliczono %: (3 67,3H 13 6,63 F4,63 J1 3,65
Stwierdzono %: (167,¼ 10 6,70 F4,57 J (1/77.
181 420
181 420
Wzór 1
k. Τύα
Wzór 3
181 420
Schemat 1
181 420
Wzór 2
Schemat 2
181 420
Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-y.lo]etylo}-2-metylo-6,7,8,9tterahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 1, znamienny tym, że 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7-8,9-teti·ahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca, grupę alkilo- lub grupę arylosul-onyloksylową, przy czym Y i Z mają takie same lub różne znaczenie, a reakcję prowadzi się w temperaturze 40-120°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika lub aprotonowego rozpuszczalnika polarnego i organicznej lub nieorganicznej zasady i następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wyodrębnia się otrzymany produkt przez wytrącenie z wody.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu o niskim ciężarze cząsteczkowym, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol, korzystnie etanol lub w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, korzystnie, acetonitrylu, N,N-dimetylo-ormamidzie lub N-metylopirolidonie, korzystnie acetonitrylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności organicznej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina heterocykliczna, korzystnie trietyloamina albo zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metali alkalicznych lub ich mieszaniny, korzystnie wodorowęglanu sodowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze80°C.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się związek, w którym dwie grupy odszczepiające się Y i Z, korzystnie oznaczają atom jodu i grupę metanosulfonyloksylową.
- 6. Nowy związek pośredni, pochodna pirymidynonu o wzorze 2, którym jest 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on.
- 7. Nowy związek pośredni, pochodna benzizoksazolu o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca lub grupę alkilo- lub arylosul-onyloksylową, przy czym Y i Z są takie same lub różne.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES09400252A ES2074966B1 (es) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL307200A1 PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
PL181420B1 true PL181420B1 (pl) | 2001-07-31 |
Family
ID=8285178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95307200A PL181420B1 (pl) | 1994-02-11 | 1995-02-10 | [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100221108B1 (pl) |
AT (1) | AT405401B (pl) |
CZ (1) | CZ286398B6 (pl) |
EG (1) | EG20877A (pl) |
ES (1) | ES2074966B1 (pl) |
FI (1) | FI110000B (pl) |
GR (1) | GR1002344B (pl) |
HU (1) | HU222110B1 (pl) |
IS (1) | IS1766B (pl) |
NO (1) | NO306022B1 (pl) |
PL (1) | PL181420B1 (pl) |
PT (1) | PT101654B (pl) |
RU (1) | RU2123004C1 (pl) |
SK (1) | SK281752B6 (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2101646B1 (es) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
CZ295402B6 (cs) * | 2000-05-05 | 2005-08-17 | Rpg Life Sciences Limited | Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu |
KR100818875B1 (ko) | 2000-08-14 | 2008-04-01 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 리스페리돈의 제조 |
KR20040034996A (ko) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
RU2459824C2 (ru) * | 2007-04-19 | 2012-08-27 | Юсинь ЛИ | Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
-
1994
- 1994-02-11 ES ES09400252A patent/ES2074966B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950100035A patent/GR1002344B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 SK SK156-95A patent/SK281752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 CZ CZ1995329A patent/CZ286398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 IS IS4259A patent/IS1766B/is unknown
- 1995-02-09 NO NO950501A patent/NO306022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 PT PT101654A patent/PT101654B/pt active IP Right Grant
- 1995-02-09 EG EG11595A patent/EG20877A/xx active
- 1995-02-10 PL PL95307200A patent/PL181420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT0024995A patent/AT405401B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9500418A patent/HU222110B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU95101859/04A patent/RU2123004C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 FI FI950579A patent/FI110000B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-02-11 KR KR1019950002516A patent/KR100221108B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK281752B6 (sk) | 2001-07-10 |
GR1002344B (el) | 1996-05-24 |
PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
NO950501L (no) | 1995-08-14 |
CZ286398B6 (en) | 2000-04-12 |
ATA24995A (de) | 1998-12-15 |
PT101654A (pt) | 1995-09-12 |
HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
RU95101859A (ru) | 1997-03-20 |
EG20877A (en) | 2000-05-31 |
SK15695A3 (en) | 1995-10-11 |
PT101654B (pt) | 2002-01-30 |
HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
AT405401B (de) | 1999-08-25 |
IS1766B (is) | 2001-03-15 |
KR950032196A (ko) | 1995-12-20 |
FI950579A0 (fi) | 1995-02-10 |
CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
ES2074966A1 (es) | 1995-09-16 |
IS4259A (is) | 1995-08-12 |
HU222110B1 (hu) | 2003-04-28 |
NO306022B1 (no) | 1999-09-06 |
KR100221108B1 (ko) | 1999-09-15 |
RU2123004C1 (ru) | 1998-12-10 |
FI110000B (fi) | 2002-11-15 |
ES2074966B1 (es) | 1996-06-16 |
NO950501D0 (no) | 1995-02-09 |
FI950579A (fi) | 1995-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU611997B2 (en) | 3,4 amino quinolines and 4 amino 3 nitroquinolines | |
RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
EP2718262B1 (en) | Apixaban preparation process | |
US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
JP2021098744A (ja) | 新規な4−ベンゾアゾニン誘導体の製造方法 | |
PL181420B1 (pl) | [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL | |
IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
SUGIHARA et al. | 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives. II. Synthesis and Serotonin S2-Receptor-Blocking Activity of Aminoalkyl-Substituted 3, 4-Dihydro-2H-1, 5-benzoxathiepin-3-ols and Related Compounds | |
Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
JPH07110829B2 (ja) | 5,8−ジクロロ−1,4,9,10−アントラセンテトロン | |
JP2020518573A (ja) | 2−([1,2,3]トリアゾール−2−イル)−安息香酸誘導体の製造 | |
HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
KR870001922B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
Voskressensky et al. | Reaction of 1-substituted tetrahydro-β-carbolines with activated alkynes-a new original approach to the synthesis of tetrahydroazocino [5, 4-b] indoles | |
JPWO2020050241A1 (ja) | 4環性化合物の製造方法 | |
US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
HU200459B (en) | New process for producing 7-bromo-beta-carboline compounds | |
RU2126005C1 (ru) | 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция | |
JP2002534427A (ja) | 3,4−ジヒドロ−2h−ベンゾ[1,4]オキサジニル−メチル[3−(1h−インドール−3−イル)−アルキル]−アミン | |
DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
JPS6364430B2 (pl) | ||
SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
Leeson et al. | Transannular cyclizations of 5-(hydroxyamino) dibenzo [a, e] cyclooctatrienes. Regioselective synthesis of dibenzohomotropane analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110210 |