PL181420B1 - [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL - Google Patents
[d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PLInfo
- Publication number
- PL181420B1 PL181420B1 PL95307200A PL30720095A PL181420B1 PL 181420 B1 PL181420 B1 PL 181420B1 PL 95307200 A PL95307200 A PL 95307200A PL 30720095 A PL30720095 A PL 30720095A PL 181420 B1 PL181420 B1 PL 181420B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidin
- methyl
- pyrido
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WZDSIRHXMBFLSN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCN)=C(C)N=C21 WZDSIRHXMBFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OKBFNYBPFFVWPZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCOCC1 OKBFNYBPFFVWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N=CC2=N1 IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOPEQAUAZUOIF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dibenzylamino)ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2)C)CC1=CC=CC=C1 KFOPEQAUAZUOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDOZSHECSIMHF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(oxan-4-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC2=C(C(=NO2)C2CCOCC2)C=C1 GPDOZSHECSIMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRNQNJYYORHCCH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-iodopentan-1-ol Chemical compound FC1=CC2=C(C(=NO2)C(CCO)CCI)C=C1 ZRNQNJYYORHCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N acetyl iodide Chemical compound CC(I)=O LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUPNBFUMHAPHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 KLUPNBFUMHAPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JERPSZXASXLQGT-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)-(oxan-4-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=NO)C1CCOCC1 JERPSZXASXLQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCOCC1 RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 1. Sposób wytwarzania 3-{2-[4-(6-fluoro- benzo[d]izoksazol-3 -ilo)piperydyn-1 -ylo] etylo}-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo [1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 1, zna- mienny tym, ze 3-(2-aminoetylo)-2-mety- lo-6,7-8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pir ymi- dyn-4-on o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Y i Z ozna- czaja grupy odszczepiajace sie, korzystnie atom chlorowca, grupe alkilo- lub grupe arylosulfonyloksylowa, przy czym Y i Z maja takie same lub rózne znaczenie, a rea- kcje prowadzi sie w temperaturze 40-120°C, w obecnosci polarnego rozpuszczalnika lub aprotonowego rozpuszczalnika polar- nego i organicznej lub nieorganicznej zasa- dy i nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt przez wytracenie z wody. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol3-ilo)piptrydyn-1-ylo]ety·lo}-2-metylo-6,7,8,9ttetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe związki pośrednie stosowane w tym sposobie. Związek otrzymany sposobem według wynalazku, którym jest związek o wzorze 1, wykazuje działanie przeciwpsychotyczne.
Ponadto przedmiotem wynalazku są związki pośrednie stosowane w sposobie według wynalazku, a więc 3-(2-aminoetylo)-2-mttylo-6,7,8,9-tefaahydro-4H-piΓydo[1,2-a]pirymidyn-4-on o wzorze 2 oraz związek o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, takie jak atom chlorowca, grupa alkilo- lub arylosulfonyloksylowa, a Y i Z mogą mieć takie samo lub różne znaczenie. A więc, obydwa związki są reagującymi związkami pośrednimi w wyżej wymienionym sposobie wytwarzania związku o wzorze 1.
181 420
Związki o wzorze 2 i 3, razem z ich prekursorami nie zostały wcześniej opisane w stanie techniki.
W europejskim opisie patentowym nr EP 196123 przedstawiono cztery różne sposoby wytwarzania 3- { 2-[4-(6-fluorobenzo [d]izoksazol-3-ilojpiperydyn-1 -ylojetylo} -2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu. Trzy spośród tych sposobów polegają na tworzeniu układu 2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piiydo[T,2-a]pirymidyn-4-onu za pomocą różnych sposobów konwersji i cyklizacji. Czwarty sposób polega na reakcji N-alkilowania 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-benzo[d]izoksazolu z 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onem lub związkiem podobnym z różnymi grupami odszczepiającymi się.
W hiszpańskich opisach patentowych o numerach ES-2006888 i ES-2006889 opisano sposoby polegające na różnych typach cyklizacji pierścienia izoksazolu.
Konstrukcję N-alkilo lub N-arylopiperydyn, na której opiera się niniejszy wynalazek, opisano w chemicznej literaturze zarówno przez reakcję 1,5-dichlorowcopentanów z pierwszorzędowymi aminami (J.von Braun, Chem.Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 i 3930 (1907); 42, 2048 i 2052 (1909)), oraz przez reakcję 1,5-bis-alkilo lub arylosulfonyloksypentanów z pierwszorzędowymi aminami (K.Reynolds, J.Amer.Chem.Soc., 72, 1597(1950)).
Sposób wytwarzania 3 - {2-[4-(6-fluorobenzo [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1 -ylo] ety lo}-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-on o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca, grupę alkilo- lub grupę arylosulfonyloksylową, przy czym Y i Z mają takie same lub różne znaczenie, a reakcję prowadzi się w temperaturze 40-120°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika lub aprotonowego rozpuszczalnika polarnego i organicznej lub nieorganicznej zasady i następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wyodrębnia się otrzymany produkt przez wytrącenie z wody. Reakcję tę przedstawiono na rysunku na schemacie 1.
W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu o niskim ciężarze cząsteczkowym, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol, korzystnie etanol lub w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, korzystnie, acetonitrylu, N,N-dimetyloibrmamidzie lub N-metylopirolidonie, korzystnie acetonitrylu.
W sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w obecności organicznej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina heterocykliczna, korzystnie trietyloamina albo zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metali alkalicznych lub ich mieszaniny, korzystnie wodorowęglanu sodowego.
W sposobie według wynalazku, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C.
W sposobie według wynalazku jako związek o wzorze 3 stosuje się związek, w którym dwie grupy odszczepiające się Y i Z, korzystnie oznaczają atom jodu i grupę metanosulfonyloksylową.
Wynalazek dotyczy także nowego związku pośredniego, pochodnej pirymidynonu o wzorze 2, którym jest 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tettahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on.
Wynalazek dotyczy ponadto nowego związku pośredniego, pochodnej benzizoksazolu o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca lub grupę alkilo- lub arylosulfonyloksylową, przy czym Y i Z są takie same lub różne.
. Związki o wzorach 2 i 3, niezbędne do realizacji sposobu według wynalazku, nie zostały opisane w dotychczasowym stanie techniki.
3-(2-Aminoet^lo)-2-metylo-6,7,8,9-tetra]^^di^<^-4ł^-^^ir^<^o[1,2-a]pi^:^d^n^4-on wytwarza się zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na schemacie 2 na rysunku.
181 420
Reakcję substytucji atomu chloru w 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onie o wzorze 4 (japoński wzór patentowy nr JP-52005797; H.Fujita, Ann.Rep.Sankyo Res.Lab. 29, 75-98 (1977)) przez dibenzyloaminę z wytworzeniem 3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 5 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamidzi.e, N-metylopirolidonie lub metanol, w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek, alkaliczny węglan lub wodorowęglan lub w obecności organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, w temperaturze 50-100°C, korzystnie 70-90°C. Ponadto jako katalizator stosuje się jodek metalu alkalicznego.
Uwodornianie 3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9tterrahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 5 z wytworzeniem 3-(2-aminoetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 2 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub mieszanina w różnych proporcjach takich alkoholi z wodą, w temperaturze 20-60°C, korzystnie 45-55°C, a ciśnienie wodoru wynosi 0,1-2,0 MPa, w obecności palladu na węglu jako katalizatora w proporcji 5-15% wagowych w przeliczeniu na wyjściowy związek o wzorze 5. Produkty o wzorach 5 i 2 wyodrębnia się znanymi sposobami i nie wymaga się kolejnego oczyszczania.
Związki o wzorze 3 wytwarza się zgodnie z pięciostopniową syntezą przedstawioną na schemacie 3 na rysunku, na którym Y i Z = Cl, Br, J, CH3-SO3-, p-CH3-C6H4SO3-, przy czym Y i Z mogą być takie same lub różne.
4-Tetrahydropiranokarbonyl o wzorze 6 (J.Gibson, J.Chem.Soc., 2525 (1930)) i
1.3- difluorobenzen o wzorze 7 poddaje się reakcji w obecności bezwodnego trójchlorku glinu z wytworzeniem produktu alkilowania Friedel-Craftsa (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)-metanonu o wzorze 8, albo w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, względnie z nadmiarem samego
1.3- difluorobenzenu, działającego jako rozpuszczalnik. Reakcję prowadzi się w temperaturze 40-85°C, korzystnie około 80°C. Produkt wyodrębnia się znanymi sposobami i oczyszcza przez przekrystalizowanie.
Oksym otrzymany ze związku o wzorze 8, w wyniku jego reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy zgodnie z klasycznymi metodami (patrz, np. „Advanced Organic Chemistry” J.March, 4 wydanie, str. 406) stanowi mieszaninę (75:25) izomerów syn i anty oksymu (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)-metanonu o wzorze 9. Mieszaninę izomerów wyodrębnia się znanymi metodami albo można w następnym etapie reakcji stosować bez wstępnego rozdzielania wspomnianych izomerów, względnie większość oksymu syn można wyodrębnić metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Cyklizację mieszaniny oksymu o wzorze 9 lub odpowiedniego izomeru syn z wytworzeniem 6-fluoro-3-(tetrahydropiran-4-ylo)benzo[d]izoksazolu o wzorze 10 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak metanol, etanol i wodorotlenek, węglan i wodorowęglan metali alkalicznych albo inaczej w tetrahydrofuranie lub dioksanie i wodorku metalu alkalicznego lub alkoholanie. Korzystnie stosuje się metanol i wodorotlenek potasowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze 50-100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Produkt o wzorze 10 wyodrębnia się zwykłymi metodami. Jeżeli jako substrat wyjściowy stosuje się mieszaninę izomerów oksymu o wzorze 9, to za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z produktu o wzorze 10 musi być wyodrębniony niereaktywny izomer.
Otwarcie tetrahydropiranowego eteru, 6-fluoro-3-(tetrahydropiran-4-ylo)benzo[d]izoksazolu o wzorze 10 prowadzi się z zastosowaniem różnych reagentów w zależności od charakteru grup Y i Z, jakie są pożądane w związkach o wzorze 3. A więc, na przykład stosując tribromek fosforu w obecności kwasu bromowodorowego lub kwasu fosforowego w temperaturze 140°C (P.Volynskii, Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim. 11, 2528 (1979), C.A.92, 128341 (1980)) otrzymuje się bezpośrednio związek o wzorze 3, w którym Y=Z=Br. Działając na związek o wzorze 10 bromkiem acetylu w obecności chlorku cynkowego jako katalizatora
181 420 (V.N.Odinov, Khim.Prir.Soedin. (2), 272-6 (1989)), względnie bezwodnym bromkiem magnezowym w bezwodniku octowym (D.J.Goldsmith, J.Org.Chem. 40, 3571 (1975)), po czym zmydlając w temperaturze pokojowej otrzymany bromooctan za pomocą węglanu potasowego w metanolu, otrzymuje się bromoalkohol o wzorze 11 (związek w którym Y=Br). W podobny sposób otrzymuje się związek o wzorze 11, w którym Y=J, poddając związek o wzorze 10 działaniu j'odku acetylu w acetonitrylu, a reakcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (A.Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)), po czym następuje zmydlanie otrzymanego związku pośredniego, którym jest jodooctan.
Chlorowco-alkohole o ogólnym wzorze 11 przeprowadza się w związki dichlorowcowe o ogólnym wzorze 3, poddając działaniu klasycznych reagentów powodujących odszczepienie grupy hydroksylowej i zastąpienie jej atomem chlorowca, takich jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu i pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub tribromek fosforu (patrz na przykład „Advanced Organic Chemistry”, J.March, 4 wydanie, str. 433). Podobnie działając na chlorowco-alkohol o wzorze 11 halogenkiem alkilu lub arylosulfonylu, takim jak chlorek metanosulfonylu lub p-toluenosulfonylu, otrzymuje się odpowiednie metanosulfoniany lub chlorowco-p-toluenosulfoniany o wzorze 3.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie
3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tefrahydro-4H-pirydo [ 1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze 5)
Do roztworu 25 g (0,1104 moli) 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-6,7,8,9ttetrahydro-4-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu w 125 ml acetonitrylu dodano 14 g (0,1666 moli) wodorowęglanu sodowego i 24 g (0,1218 moli) dibenzyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do 5°C i w tej temperaturze wstrząsano przez 30 minut. Następnie przesączono pod próżnią. Substancję stałą zawieszono w 125 ml wody i mieszaninę ogrzewano do 60°C wstrząsając przez 1 godzinę. Zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wstrząsano przez 30 minut. Substancję stałą przesączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią w 40°C, w wyniku czego otrzymano 35,7 g białej substancji stałej. Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: 110 -111 °C
IR (KBr), cm'1 2980-2800,1655,1588,1533,1444,1188, 744, 694
NMR (CDCl3), δ (ppm)
Analiza elementarna dla: Obliczono %: Stwierdzono %:
: 7,40-7,15 (sc, 10H; aromatyczny)
3,80 (t J=6,2H, CH2 pitydopitymidon)
3,65 (s, 4H; CH2 benzyl)
2,85 (t J=6,2H; CH2 pirydopirymidon)
2,70 (sc, 2H; CH2 etylen)
2,60 (sc, 2H; CH2 etylen)
2,10 (s, 3H; CH3)
1,90 (sc, 4H; CH2 pirydopirymidon) C25H29N3O (ciężar cząst. 387,53)
C 77,49 H 7,554 N10,84 C 77,36 H 7,559 N 10,10
Przykład II. Wytwarzam e
3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9ttetrahydro-4-phydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze 2)
Do zawiesiny 20 g (0,0517 moli) 3-(2-dibenzyloaminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu w 100 ml etanolu dodano 2 g 10% Pd/C o zawartości
181 420 wilgoci 50%. Mieszaninę uwodorniono w 45-50°C aż do zaabsorbowania 2,7 l wodoru. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, katalizator odsączono przez dekantację i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano oleistą pozostałość, która wykrystalizowała po poddaniu działaniu heptanu. Substancję tę wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej w wyniku czego otrzymano 9,3 g białej substancji stałej. Wydajność: 88%.
Temperatura topnienia: 126°C
IR (KBr), cm'1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 15^2Π, 1322, 1194 NMR (CDCy, δ (ppm) : 3,90 (t J=6, 2H; Ch2 pirydopirymidon)
2,85 (t J=7,4H; CH2 pirydopirymidon i CH2 etylen)
2.70 (t J=7, 2H; CH2 etylen)
2,30 (s, 3H; CH3)
1,90 (sc, 4H; CH2 pirydopirymidon)
1.70 (sa, 2H; NH2, deut.)
Analiza elementarna dla: CnH 17N3O (ciężar ccząst. 207,,218)
Obliczono %: C 63,74 H 8,27 N20 ,27
Stwierdzono %: C 63,69 H 8,26 N 20, 20
Przykład III. 'Wytwarzanie (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)metanonu (związek o wzorze 8)
Do wstrząsanej zawiesiny 61,3 g (0,460 moli) bezwodnego trójchlorku glinu w 113 ml
1,3-difluorobenzenu dodano kropla po kropli 34,1 g (0,229 moli) chlorku 4-tetrahydropiranokarbonylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i mieszaninę reakcyjną następnie wylano na 500 g lodu i 50 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano trzy razy 200 ml dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano razem i przemyto nasyconym roztworem soli, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w wyniku czego otrzymano sól, którą wykrystalizowano. Przekrystalizowano ją z heptanu w wyniku czego otrzymano 41,4 g białej substancji stałej. Wydajność: 80%.
Temperatura topnienia: 50-51 °C
IR (KBr), cm4 : 3054, 2964,2845, 1680, 1605, 1485,142^1093 nMr (CDCl2), δ (ppm) : 7,85 (ddd, 1H, aromatyczny)
6,90 (m, 2H; aromatyczny)
4,05 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP)
3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP)
3,30 (m, 1H; CH-C=O)
1,85 (sc, 4H; THP)
Analiza elementarna dla: C12H12F2O2 (ciężar cząst. 226,22)
Obliczono %: Stwierdzono %:
63,71 H 5,35 F 16,80 0 63655 H5338 F 16,75
Przykład IV. Wytwrzzame oksymu (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)metanonu (związek o wzorze 9)
Do roztworu (0,137 moli) (2,4-difluorofenylo)-(tetrahydropiran-4-ylo)metanonu w 100 ml etanolu dodano 10 g (0,144 moli) chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczonego w 50 ml wody i 20 g (0,147 moli) octanu sodowego trój wodnego. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin. Mieszaninę ochłodzono i etanol odparowano pod próżnią. Dodano 100 ml wody i otrzymaną zawiesinę
181 420 ochłodzono do 5°C, substancję stałą odsączono, przemyto lodowatą wodą i wysuszono w 4°C. Otrzymano 32,24 g białej substancji stałej, która jest mieszaniną oksymów syn i anty. Wydajność: 98%.
Spośród izomerów wyodrębniono pożądany oksym syn za pomocą chromatografu na żelu krzemionkowym, a jako eluenta użyto heptan/octan etylu (7:3).
Temperatura topnienia: 115-116°C
IR (KBr), cm-1: 3323, 2936, 2850, 1617,1505, 1421, 1110, 969, 845
NMR (CDCl3), δ (ppm)
Analiza elementarna dla: Obliczono %: Stwierdzono %:
: 8,10 (s, 1H; N-OH, deut)
7,15 (ddd, 1H; arrmatyccziy)
6,95 (m, 2H; aromatyczny)
4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP)
3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP)
2.70 (m, 1H; CH-C-O)
1.70 (sc, 4H; THP)
C12H13F2NO (ciężar cząst. 241,22)
C 59,65 H5,42 F N 5,80
C 59,61 H5,48 F 13,19 N 5,82
Przykład V. Wytwarzane
6-fluoro-3-(tetrahydrrpirany4-y)o)benzo[d]izoksazolu (związek o wzorze 10)
Do roztworu 3 g (0,0454 moli) wodorotlenku potasowego 85% w 100 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez jedną godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano do suchości. Dodano 50 ml wody. Otrzymaną zawiesinę wstrząsano przez 15 minut i substancję stalą odsączono przemywając starannie wodą. Otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 40°C, uzyskując 9,0 g 6-fiuoro-3-(tetrahydropiran-4-y)o)benzo[d]izoksazolu. Wydajność: 98%.
Temperatura topnienia: 86-87°C
IR (KBr), cm'1 : 2926, 2858, 1612, 1498, 1240,1123, 840
NMR (CDCl3), δ (ppm)
Analiza elementarna dla: Obliczono %: Stwierdzono %:
: 7,65 (dd, 1H; aromatyczny) 7,25 (dd, 1H; aromatyczny) 7,05 (ddd, 1H; aromatyczny)
4.10 (dt, 2H; H-eq-a-0-THP) 3,60 (ddd, H-ax-a-O-THP)
3,35 (m, 1H; CH-C=N)
2.10 (sc, 4H; THP) C12H12FNO2 (ciężar cząst. 221,23)
C65J5 C 65,22
H5,47
H5,52
F 8,59 F 8,65
N6,33
N6,29
Przykład VI. Wytwurzame
3-(6-fluorobeyzo[d]izoksiazol-3-ilo)-5-jodopentay-1-olu (związek o wzorze 11, Y=J)
Do 3,4 g (0,0154 moli) 6-fiuoro-3-(ti:trahydropiran-4-y)o)benzo[d|izoksazohl rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego acetonitrylu dodano kolejno 8,147 g (0,054 moli) jodku sodowego i 3,3 ml (0,0462 moli) chlorku acetylu. Mieszaninę w atmosferze bezwodnego azotu przez 8 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i następnie wlano do 20 g roztworu bisitίczyyu sodowego w 60 ml wody. Acetonitryl odparowano pod próżnią i wyekstrahowano trzy razy 50 ml dichlorometanu. Zebrane razem fazy organiczne przemyto 50 ml nasyconego wodnego roztworu soli i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym.
181 420
Obliczono %: Stwierdzono %: Przykład VII.
Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i oleistą pozostałość rozpuszczono w 20 ml metanolu. Następnie dodano 2,13 g (0,0154 moli) bezwodnego węglanu potasowego i mieszaninę wstrząsano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 7,8 ml 3N kwasu solnego, metanol odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono między 20 ml wody i 20 ml dichlorometanu. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią do suchości uzyskując 3,54 g 3-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ilo)-5-jodopentan-1-olu w postaci oleju (związek o wzorze 11, Y=J). Wydajność: 66%.
Produkt można oczyścić metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent heptan/octan etylu (7:3).
IR (KBr), cm4 : 3400, 3100, 2950,1615, 1500,11S^(^, 1050, 960, 840
NMR (CDCl3), δ (ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromatyczny)
7,25 (sss, 1H; aromatyczny)
7.10 (ddd, 1H; aromatyczny)
3,65 (sc, cH; CH-C=N Nid CH2-OH)
3.15 (m, 2H; CH2-J)
2,40 (m, 2H; ęH2-CH2-OH)
2.10 (m, 2H; CH2-CH2-J)
1,70 (s, 1H; -OH, deut.)
Analiza elementarna dla: C12H13FJNO2 (ciężar cząst. 349,14)
C 41,28 H3,75 F 5,44 J 36,35 N 4,01
C 41,32 H3,82 F 5,39 J 36,24 N 3,95
Wytwareame metanosulfonianu 3 -(6-fluorobenzo [d] izoksazol-3-ilo)-4-j odopentyl-1 -u (związek o wzorze 3, Y=J, Z= -0-SO3-CH3)
Do roztworu 3,533 g (0,01 moli) 3-(6-fluorobei^o[d]izok^olo-3-ilo)-4-jodopentia^^1-olu w 20 ml suchego dichlorometanu przechłodzonego do 0°C dodano kolejno 2 ml (0,0143 moli) trietyloaminy i 1,1 ml (0,0143 moli) chlorku metanosulfonylu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę w 0-5°C wstrząsano przez 1 godzinę. Dodano 20 ml wody, zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano dwa razy 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno 20 ml 1N kwasu solnego i 20 ml nasyconym wodnym roztworem soli. Wysuszono nad bezwodnym sićirczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano do suchości, uzyskując 3,48 g metanosulfonianu 3-(6-fluorobenzo[d]izoksdzol-3-ilo)-4-jodopentylu. Wydajność: 81%.
IR (KBr), cm-1: 3090, 2930,1615, 1350,1175, 955, 820 nMr (CDO3), δ (ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromatyczny)
7,30 (dd, 1H; aromatyczny)
7.15 (ddd, 1H; aromatyczny)
4,20 (m, 2H; ĄAS-)
3,60 (m, 1H; CH-C==N
3.15 (m, 2H; CH2-J)
2,95 (s, 3H; CH3-SO33)
2,35 (isc, 4H; α^-ΟΗΝ
Analiza elementarna dla: Obliczono %:
Stwierdzono %:
i ^H2)CH--O3S-)
C^HuFJNO,! (ciężar cząst. 426,73)
C ^^5^9 H 3,54 F 4,45 J
N 3,28 S 7,51
C 36,62 H 3,60 F 4^0 J 29,69
N 3,33 S 7,60
181 420
Przykład VIII. Wytwarzanie
3-{2-[4-(6-fluotobenzll[d]izoksazol-3-ilo)pipetyddn-1 -ylo] etylo } -2-metylo-6,7,8 N-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek o wzorze 1)
W 300 ml acetonitrylu rozpuszczono 20 g (0,08 moli) 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrah;y^(^'^‘4H-pir^<^o[1,2-a]pir^:mid^:n-4-onu i 34,2 g (0,08 moli) metanosulfonianu
2-(6-flubtbbenzo[d]izoksazol-3-ilo)-4-jodopentylu. Dodano 17 g (0,2 mola) wodorowęglanu sodowego i otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Dodano 300 ml wody i następnie zawiesinę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 30 minut bez wstrząsania.
Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i substancję stałą w kolorze jasnej ochry przesączono, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymano 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ylo)pipetydyn-1-ylo]etydb}-2-metylo-6,7,8,9ttettahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-bnu w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 80%.
Temperatura wrzenia: 170°C
IR (KBr), cm4 : 3060,2944, 28^(^, 1650, ^Ί, 1122
NMR (CDCl3), δ (ppm) : 7,75 (dd, 1H; aromatyczny)
7,25 (dd, 1H; aromatyczny)
7,05 (ddd, 1H; aromatyczny)
3,95 (t, 2H; CH2 pirydopirymidyna)
3,15 (sc, 3H; piper.)
2,85 (t, 2H; CH2 pirydopirymidyna)
2,75 (sc, 2H; etylen)
2,55 (sc, 2H; etylen)
2,30 (s, 3H; CH3)
2,10 (sc, 4H, pipem pi(ydydiip’m·)
1,90 (ss, 6H, piper., jpiiyy^of^iiyy^.)
Analiza elementarna dla: C23H27FN4O (ciężar cząst. 410,49)
Obliczono %: (3 67,3H 13 6,63 F4,63 J1 3,65
Stwierdzono %: (167,¼ 10 6,70 F4,57 J (1/77.
181 420
181 420
Wzór 1
k. Τύα
Wzór 3
181 420
Schemat 1
181 420
Wzór 2
Schemat 2
181 420
Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-y.lo]etylo}-2-metylo-6,7,8,9tterahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu o wzorze 1, znamienny tym, że 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7-8,9-teti·ahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca, grupę alkilo- lub grupę arylosul-onyloksylową, przy czym Y i Z mają takie same lub różne znaczenie, a reakcję prowadzi się w temperaturze 40-120°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika lub aprotonowego rozpuszczalnika polarnego i organicznej lub nieorganicznej zasady i następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wyodrębnia się otrzymany produkt przez wytrącenie z wody.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu o niskim ciężarze cząsteczkowym, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol, korzystnie etanol lub w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, korzystnie, acetonitrylu, N,N-dimetylo-ormamidzie lub N-metylopirolidonie, korzystnie acetonitrylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności organicznej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina heterocykliczna, korzystnie trietyloamina albo zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metali alkalicznych lub ich mieszaniny, korzystnie wodorowęglanu sodowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze80°C.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się związek, w którym dwie grupy odszczepiające się Y i Z, korzystnie oznaczają atom jodu i grupę metanosulfonyloksylową.
- 6. Nowy związek pośredni, pochodna pirymidynonu o wzorze 2, którym jest 3-(2-aminoetylo)-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on.
- 7. Nowy związek pośredni, pochodna benzizoksazolu o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z oznaczają grupy odszczepiające się, korzystnie atom chlorowca lub grupę alkilo- lub arylosul-onyloksylową, przy czym Y i Z są takie same lub różne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09400252A ES2074966B1 (es) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL307200A1 PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
| PL181420B1 true PL181420B1 (pl) | 2001-07-31 |
Family
ID=8285178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95307200A PL181420B1 (pl) | 1994-02-11 | 1995-02-10 | [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100221108B1 (pl) |
| AT (1) | AT405401B (pl) |
| CZ (1) | CZ286398B6 (pl) |
| EG (1) | EG20877A (pl) |
| ES (1) | ES2074966B1 (pl) |
| FI (1) | FI110000B (pl) |
| GR (1) | GR1002344B (pl) |
| HU (1) | HU222110B1 (pl) |
| IS (1) | IS1766B (pl) |
| NO (1) | NO306022B1 (pl) |
| PL (1) | PL181420B1 (pl) |
| PT (1) | PT101654B (pl) |
| RU (1) | RU2123004C1 (pl) |
| SK (1) | SK281752B6 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2101646B1 (es) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
| ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
| AU2000255635A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of anti-pschotic 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)ethyl -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyridol(1,2,-a)pyrimidin-4- one |
| NZ524554A (en) | 2000-08-14 | 2005-07-29 | Teva Pharma | Preparation of risperidone |
| ES2197801B1 (es) * | 2002-03-05 | 2005-03-16 | Ferrer Internacional,S.A | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
| KR20040034996A (ko) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
| EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
| RU2310653C1 (ru) * | 2006-07-17 | 2007-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ) |
| BRPI0809837A2 (pt) * | 2007-04-19 | 2014-11-11 | Youxin Li | "composto para tratamento de distúrbios mentais, saldo do composto para tratamento de distúrbios mentais, composição farmacéutica e uso do composto para tratamento de distúrbios mentais" |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT327199B (de) * | 1971-10-14 | 1976-01-26 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung von neuen nitrochinazolinonen |
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
-
1994
- 1994-02-11 ES ES09400252A patent/ES2074966B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950100035A patent/GR1002344B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 SK SK156-95A patent/SK281752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 IS IS4259A patent/IS1766B/is unknown
- 1995-02-08 CZ CZ1995329A patent/CZ286398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 EG EG11595A patent/EG20877A/xx active
- 1995-02-09 PT PT101654A patent/PT101654B/pt active IP Right Grant
- 1995-02-09 NO NO950501A patent/NO306022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 FI FI950579A patent/FI110000B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9500418A patent/HU222110B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT0024995A patent/AT405401B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU95101859/04A patent/RU2123004C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 PL PL95307200A patent/PL181420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-11 KR KR1019950002516A patent/KR100221108B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2074966B1 (es) | 1996-06-16 |
| NO306022B1 (no) | 1999-09-06 |
| HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
| CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
| PT101654A (pt) | 1995-09-12 |
| HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
| SK281752B6 (sk) | 2001-07-10 |
| RU2123004C1 (ru) | 1998-12-10 |
| IS4259A (is) | 1995-08-12 |
| ATA24995A (de) | 1998-12-15 |
| PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
| SK15695A3 (en) | 1995-10-11 |
| HU222110B1 (hu) | 2003-04-28 |
| KR950032196A (ko) | 1995-12-20 |
| KR100221108B1 (ko) | 1999-09-15 |
| GR1002344B (el) | 1996-05-24 |
| FI950579A0 (fi) | 1995-02-10 |
| FI950579L (fi) | 1995-08-12 |
| CZ286398B6 (en) | 2000-04-12 |
| FI110000B (fi) | 2002-11-15 |
| RU95101859A (ru) | 1997-03-20 |
| EG20877A (en) | 2000-05-31 |
| AT405401B (de) | 1999-08-25 |
| ES2074966A1 (es) | 1995-09-16 |
| IS1766B (is) | 2001-03-15 |
| NO950501D0 (no) | 1995-02-09 |
| PT101654B (pt) | 2002-01-30 |
| NO950501L (no) | 1995-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU611997B2 (en) | 3,4 amino quinolines and 4 amino 3 nitroquinolines | |
| EP2718262B1 (en) | Apixaban preparation process | |
| PL181420B1 (pl) | [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL | |
| JPWO2020050241A1 (ja) | ４環性化合物の製造方法 | |
| JP2021098744A (ja) | 新規な４−ベンゾアゾニン誘導体の製造方法 | |
| JPH09502449A (ja) | ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 | |
| IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| JPH07110829B2 (ja) | ５，８−ジクロロ−１，４，９，１０−アントラセンテトロン | |
| JP6256484B2 (ja) | ピリダジン化合物の製造方法 | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| KR870001922B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| Voskressensky et al. | Reaction of 1-substituted tetrahydro-β-carbolines with activated alkynes-a new original approach to the synthesis of tetrahydroazocino [5, 4-b] indoles | |
| HU200459B (en) | New process for producing 7-bromo-beta-carboline compounds | |
| JP2002534427A (ja) | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−メチル［３−（１ｈ−インドール−３−イル）−アルキル］−アミン | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0055546B1 (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| Leeson et al. | Transannular cyclizations of 5-(hydroxyamino) dibenzo [a, e] cyclooctatrienes. Regioselective synthesis of dibenzohomotropane analogs | |
| JP4564135B2 (ja) | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 | |
| KR19980081366A (ko) | 신규한 나프틸피페라진 유도체 | |
| EP0073849A1 (en) | Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110210 |