HU222110B1 - Eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on előállítására és az eljárás intermedierjei - Google Patents
Eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on előállítására és az eljárás intermedierjei Download PDFInfo
- Publication number
- HU222110B1 HU222110B1 HU9500418A HU9500418A HU222110B1 HU 222110 B1 HU222110 B1 HU 222110B1 HU 9500418 A HU9500418 A HU 9500418A HU 9500418 A HU9500418 A HU 9500418A HU 222110 B1 HU222110 B1 HU 222110B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrahydro
- pyrido
- methyl
- pyrimidin
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on előállítására. A találmányszerint olyan módon járnak el, hogy 3-(2-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimi- din-4-on-vegyületet egybenzoizoxazolszármazékkal reagáltatnak. A találmány tárgyát képeziktovábbá az új 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on ésbenzoizoxazolszármazék intermedierek is. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 3-{2-[4-(6fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on előállítására.
E vegyületet antipszichotikus hatásának köszönhetően gyógyászatilag alkalmazzák.
A találmány tárgyát továbbá a (II) képletű 3-{2-[4(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-4on és a (III) általános képletű vegyületek képezik, ahol a képletben Y és Z egyike halogénatomot, a másika hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoportot jelent. A (II) és (III) képletű vegyületek a találmány szerinti eljárás intermediegei.
A (II) és (III) képletű vegyületeket, valamint bizonyos prekurzoraikat még nem írták le.
Az EP 196 123 számú európai szabadalmi leírásban a 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-lil]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyület előállítására négy különböző eljárást írnak le. Ezek közül három eljárásban a 2-metil6.7.8.9- tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a]pirimidin-4-onvegyületet állítják elő különféle kondenzációs és ciklizációs módszerekkel. A negyedik eljárás szerint 6-fluor-3(4-piperidinil)-benzo[d]izoxazolt-3-(2-klór-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-onvegyülettel vagy hasonló, valamilyen más kilépőcsoportot tartalmazó vegyülettel N-alkilezik.
Az ES 2006888 és ES 2006889 számú szabadalmi leírásokban olyan eljárásokat írnak le, amelyekben az izoxazolgyűrű különböző típusú végső ciklizációját végzik el.
N-alkil- és N-aril-piperidinek előállítását, amely a találmány szerinti eljárásnak az alapját képezi, a szakirodalomban mind 1,5-dihalogén-pentánokból primer aminokkal, mind l,5-bisz(alkil- vagy aril-szulfoniloxi)-pentánok és primer aminok reakciójával leírják [lásd J. von Braun, Chem. Bér., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 és 3930 (1907); 42, 2048 és 2052 (1909); illetve (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1597 (1950)].
A találmány szerinti eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil6.7.8.9- tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on előállítására abban áll, hogy a (II) képletű 3-(2-amino-etil)2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4on-vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a (III) általános képletben Y és Z egyike halogénatomot, a másika hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent. A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A reakciót poláris vagy poláris aprotikus oldószerben, egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, 40 és 120 °C közötti, előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten végezzük. Poláris oldószerként például egy kis molekulatömegű alkoholt, így például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt, előnyösen etanolt, poláris aprotikus oldószerként például acetonitrilt, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont, előnyösen acetonitrilt használunk. Szerves bázisként például trietil-amint, szervetlen bázisként például valamilyen hidroxidot, karbonátot vagy alkáli-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Az így kapott (I) képletű vegyületet a szokásos módszerekkel különítjük el, és átkristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárásban szükséges (II) és (III) képletű vegyületek, amelyeket még nem írtak le ezt megelőzően, szintén a találmány tárgyát képezik.
Az (I) képletű 3-(2-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyületet a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (IV) képletű 3-(2-klór-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-vegyület [lásd JP 52 005 797 számú japán szabadalmi leírás; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Rés. Láb. 29, 75-98 (1977)] klóratomjának dibenzil-aminnal végzett szubsztitúciós reakciójával kapjuk az (V) képletű 3-(2-dibenzil-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyületet. A reakciót egy megfelelő oldószerben, például acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy metanolban, egy szervetlen vagy szerves bázis, például valamilyen hidroxid, alkáli-karbonát vagy hidrogén-karbonát, illetve trietil-amin jelenlétében, 50 és 100 °C közötti, előnyösen 70 és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakcióelegyhez katalizátorként valamilyen alkáli-jodidot is adunk.
A (II) képletű 3-(2-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyület hidrogénezésével kapjuk az (V) képletű 3-(dibenzil-aminoetil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyületet. A reakciót inért oldószerben, 20 és 60 °C közötti, előnyösen 45 és 55 °C közötti hőmérsékleten, 1 és 20 atmoszféra közötti, előnyösen az atmoszferikusnál kissé magasabb hidrogénnyomáson, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük. Oldószerként például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy ezen alkoholok vízzel készített különböző összetételű elegyét alkalmazzuk. A szénhordozós palládiumkatalizátorból az (V) képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva 5 és 15 tömeg% közötti mennyiséget használunk. Az (V) és (II) képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel különítjük el; további tisztítást e termékek nem igényelnek.
A (VIII) képletű (2,4-difluor-fenil)-tetrahidropirán-4-il)-metanon-vegyületet a (VI) képletű 4-tetrahidropirano-karbonil-klorid [lásd J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)] és (VII) képletű 1,3-difluor-benzol vízmentes alumínium-triklorid jelenlétében végzett Friedel-Crafts alkilezési reakciójával nyerjük. A reakciót vagy valamilyen alkalmas oldószerben, például diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban, vagy 1,3-difluor-benzol feleslegében mint oldószerben hajtjuk végre. A reakciót 40 és 85 °C közötti, előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten végezzük. A terméket a szokásos módszerekkel különítjük el, és átkristályosítással tisztítjuk.
E reakciót és a (VIII) képletű vegyület további átalakítását a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be: a (III) és (XI) általános képletben Y és Z egyikének jelentése klór-,
HU 222 110 Β1 bróm- vagy jódatom, a másik jelentése metil-szulfoniloxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A (VIII) képletű vegyületből hidroxil-amin-hidrokloriddal klasszikus módszerek szerint nyerjük a megfelelő oximot (lásd például „Advanced Organic Chemistry”, J. March, 4. kiadás, 406. oldal). A (IX) képletű (2,4-difluor-fenil)-tetrahidropirán-4-il)-metanon-oximvegyület a szün- és aníz'-izomereket 75:25 arányban tartalmazó keverék formájában képződik. Az izomerkeverékeket a szokásos módszerekkel különítjük el, és azt a következő lépésben vagy e formában használjuk, vagy a többségben lévő szün-oximot szilikagélen oszlopkromatográfiával elválasztjuk.
A (X) képletű 6-fluor-3-(tetrahidropirán-4-il)-benzo[d]izoxazol-vegyületet a (IX) képletű oxim ciklizálásával nyerjük; az oximot vagy a fenti izomerkeverék vagy a szwn-izomer formájában használjuk. A reakciót egy alkalmas oldószerben, egy alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. így metanolt, etanolt és valamilyen hidroxidot, alkáli-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot; vagy tetrahidrofuránt vagy dioxánt és valamilyen alkáli-hidridet vagy -alkoxidot használhatunk. Előnyösen metanolt és kálium-hidroxidot használunk. A reakciót 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. A (X) képletű terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Abban az esetben, amikor a (IX) képletű oximot izomerkeverék formájában használjuk, úgy a (IX) képletű kiindulási oxim nemreaktív izomerét szilikagélen oszlopkromatográfiával különítjük el.
A (X) képletű 6-fluor-3-(tetrahidropirán-4-il)-benzo[d]izoxazol tetrahidropiranogyűrűjének felnyitását az előállítandó (III) általános képletű vegyület Y és Z csoportjainak megfelelően megválasztott reagensekkel végezzük. Abban az esetben, ha a (X) képletű vegyületet acetil-bromiddal cink-klorid mint katalizátor jelenlétében kezeljük [V. N. Odinov, Khim Prir. Soedin, (2), 272-6 (1989)] vagy vízmentes magnézium-bromiddal ecetsavanhidridben reagáltatjuk [D. J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, 3571 (1975)], majd a kapott bróm-acetát-származékot kálium-karbonáttal metanolban szobahőmérsékleten elszappanosítjuk, a megfelelő (XI) képletű bróm-alkoholt kapjuk (a képletben Y=Br). Ehhez hasonlóan eljárva és acetil-jodidot acetonitrilben visszafolyatási hőmérsékleten alkalmazva [A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)], majd a kapott intermedier jód-acetátot elszappanosítva, a (XI) képletű jódszármazékhoz jutunk (a képletben Y=1).
A (XI) képletű halo-alkohol-származékokból klasszikus halo-dehidroxilező-reagensekkel, így például tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal végzett reakcióval (lásd például ,Advanced Organic Chemistry”, J. March, 4. kiadás, 433. o.) állíthatjuk elő a (III) általános képletű dihaloszármazékokat. Ehhez hasonlóan, a (XI) képletű halo-alkoholokat alkil- vagy aril-szulfonil-halogeniddel, például metánszulfonilvagy p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatva, a megfelelő (III) általános képletű halogén-metánszulfonátokat vagy halogén-p-toluolszulfonátokat kapjuk.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
7. példa
3-(2-Dibenzil-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on [(V) képletű vegyület] g (0,1104 mól) 3-(2-klór-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on 125 ml acetonitrillel készített oldatához 14 g (0,1666 mól) nátriumbikarbonátot és 24 g (0,1218 mól) dibenzil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatással forraljuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 30 percen át rázatjuk. Ezt követően leszívatással szűqük, majd a kapott szilárd anyagot 125 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 60 °C-ra melegítjük, és rázatás közben egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és 30 percen át rázatjuk. A szilárd anyagot szűréssel leszívatjuk, és 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 35,7 g fehér szilárd terméket kapunk, hozam: 84%, olvadáspontja: 110-111 °C.
IR (KBr) cm-i; 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533,
1444,1188,744,694.
NMR (CDClj), δ (ppm): 7,40-7,15 (se, 10H; aromás),
3,80 (t, J=6, 2H; CH, piridopirimidon), 3,65 (s, 4H;
CH2-benzil), 2,85 (t, J=6, 2H; CH2 piridopirimidon), 2,70 (se, 2H; CH2-etilén), 2,60 (s, 2H; CH2-etilén), 2,10 (s, 3H; CH3), 1,90 (se, 4H; CH2 piridopirimidon).
Elemanalízis a C25H29N3O képletre: (móltömeg:
| 387,53) | ||
| C(%) | H(%) | N (%) |
| számított: 77,49 | 7,54 | 10,84 |
| talált: 77,36 | 7,59 | 10,77. |
| 2. példa |
3-(2-Amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on [(II) képletű vegyület] g (0,0517 mól) 3-(2-dibenzil-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on 100 ml etanollal készített szuszpenziójához 2 g 10%-os, 50% nedvességet tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet 45-50 °C-on hidrogénezzük, amíg mintegy 2,7 liter hidrogén abszorbeálódik. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és a katalizátort decaliteren való átszűréssel elkülönítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott olajos maradékot heptánnal végzett kezeléssel kristályosítjuk. A kapott kristályokat vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 9,3 g fehér szilárd terméket kapunk, hozam: 88%, olvadáspont: 126 °C.
IR (KBr) cm-’: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322,
1194.
NMR (CDClj), δ (ppm): 3,90 (t, J=6, 2H; CH2 piridopirimidon), 2,85 (t, J=7, 4H; CH2 piridopirimidon és CH2-etilén), 2,70 (t, J=7,2H; CH2-etilén), 2,30 (s, 3H; CH3), 1,90 (se, 4H; CH2 piridopirimidon), 1,70 (sa, 2H; NH2, deut.).
Elemanalízis a Cj!Hi7N3O képletre: (móltömeg: 207,28)
HU 222 110 Bl
| C(%) | H(%) | N (%) |
| számított: 63,74 | 8,27 | 20,27 |
| talált: 63,69 | 8,26 | 20,35. |
| C(%) | H(%) | F(%) | N (%) |
| számított: 59,65 | 5,42 | 13,24 | 5,80 |
| talált: 59,61 | 5,48 | 13,19 | 5,82. |
3. példa l-[(Tetrahidropirán-4-il)-karbonil]-(2,4-difluor-benzol) [(VIII) képletű vegyület]
61,3 g (0,460 mól) vízmentes alumínium-triklorid 113 ml 1,3-difluor-benzollal készített szuszpenziójához rázás közben 34,1 g (0,229 mól) (tetrahidropirán-4-il)karbonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatással forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az elegyet ezután 500 g jég és 50 ml koncentrált sósav elegyébe öntjük. Az oldatot háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist sóval telített vizes oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, az így kapott só kikristályosodik. Ezt követően heptánból átkristályosítjuk. így 41,4 g fehér szilárd terméket kapunk, hozam: 80%, olvadáspontja 50-51 °C.
IR (KBr) cm-i: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485,
1421,1093.
NMR (CDClj), δ (ppm): 7,85 (ddd, 1H; aromás), 6,90 (m, 2H; aromás), 4,05 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP),
3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP), 3,30 (m, 1H;
CH-C=O), 1,85 (se, 4H; THP).
Elemanalízis a C32H12F2O2 képletre: (móltömeg:
226,22)
| C(%) | H(%) | F(%) |
| számított: 63,71 | 5,35 | 16,80 |
| talált: 63,65 | 5,38 | 16,75. |
4. példa l-[(Tetrahidropirán-4-il)-(hidroxi-imino)-metil](2,4-difluor-benzol) [(IX) képletű vegyület] g (0,137 mól) l-[(tetrahidropirán-4-il)-karbonil](2,4-difluor-benzol) 100 ml etanollal készített oldatához 10 g (0,144 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 20 g (0,147 mól) nátrium-acetát-trihidrátot tartalmazó 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük, és az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a kapott szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk. így 32,24 g szilárd, fehér színű terméket kapunk, szün- és anti-oximok 3:1 arányú keveréke. Hozam: 98%.
A kívánt szün-oximot izomeijétől szilikagélen végzett kromatográfíával (eluálószer: heptán-etil-acetát 7:3) különítjük el. Olvadáspont: 115-116 °C.
IR (KBr) cm-1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421,
1110, 969,845.
NMR (CDClj), δ (ppm): 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.),
7,15 (ddd, 1H; aromás), 6,95 (m, 2H; aromás),
4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,40 (m, 2H; H-axa-O-THP), 2,70 (m, 1H; CH-C=O), 1,70 (se, 4H; THP).
Elemanalízis a C12H13F2NQ képletre: (móltömeg:
241,22)
5. példa
6-Fluor-3-(tetrahidropirán-4-il)-benzo[d]izoxazol [(X) képletű vegyület] g (0,0454 mól) kálium-hidroxid 100 ml etanollal készített oldatához 10 g (0,0415 mól) [(tetrahidropirán4-il)-(hidroxi-imino)-metil]-2,4-difluor-benzolt adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatással forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószer eltávolításával szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a kapott szuszpenziót 15 percen át rázatjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan megmossuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 9 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 98%, olvadáspontja 86-87 °C.
IR (KBr) cm-U 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123,
840.
NMR (CDC13), δ (ppm): 7,65 (dd, 1H; aromás), 7,25 (dd, 1H; aromás), 7,05 (ddd, 1H; aromás), 4,10 (dt,
2H; H-eq-a-O-THP), 3,60 (ddd, 2H; H-ax-a-OTHP), 3,35 (m, 1H; CH-C=N), 2,10 (se, 4H; THP). Elemanalízis a C12H12FNO2 képletre: (móltömeg:
221,23)
| C(%) | H(%) | F(%) | N (%) | |
| számított: | 65,15 | 5,47 | 8,59 | 6,33 |
| talált: | 65,22 | 5,52 | 8,65 | 6,29. |
6. példa
3-(5-Jód-l-hidroxi-3-pentil)-6-fluor-benzo[d]izoxazol [(XI) képletű vegyület, ahol Y=1]
3,4 g (0,0154 mól) 6-fhior-3-(tetrahidropirán-4-il)benzo[d]izoxazol 20 ml száraz acetonitrillel készített oldatához egymás után 8,147 g (0,054 mól) nátrium-jodidot és 3,3 ml (0,0462 mól) acetil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet száraz nitrogénatmoszférában 8 órán át visszafolyatással forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ezután 20 g nátrium-metabiszulfít 60 ml vízzel készített oldatába öntjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 50 ml sóval telített vizes oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott olajos maradékot 20 ml metanolban feloldjuk. Ezt követően 2,13 g (0,0154 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át rázatjuk. Az elegyhez 7,8 ml 3 n sósavat adunk, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 20 ml diklór-metánt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítva az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. így 3,54 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, hozam: 66%.
Az így kapott terméket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluálószer: heptán-etil-acetát 7:3) tisztítjuk.
HU 222 110 Bl
IR (KBr) cm-1: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120,1050,960, 840.
NMR (CDClj), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromás), 7,25 (sss, 1H; aromás), 7,10 (ddd, 1H; aromás), 3,65 (se, 3H; CH-C=N és CH2-OH), 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,40 (m, 2H; CH2-CH2-OH), 2,10 (m, 2H;
CH2-CH2-I), 1,70 (s, 1H; -OH, deut.). Elemanalízis a C12H,3FINO2 képletre: (móltömeg
| 349,14) | |
| C(%) | H(%) |
| számított: 41,28 | 3,75 |
| talált: 41,32 | 3,82 |
| F(%) | I(%) | N(%) |
| 5,44 | 36,35 | 4,01 |
| 5,39 | 36,24 | 3,95. |
7. példa
3-[5-Jód-l-(metil-szulfonil-oxi)-3-pentil]-6-fluor- 15 benzo[d]izoxazol [(III) képletű vegyület, ahol Z=I, Y=OSO2CH3]
3,533 g (0,01 mól) 3-(5-jód-l-hidroxi-3-pentil)-6fluor-benzo[d]izoxazol 20 ml száraz diklór-metánnal készített 0 °C-os oldatához egymás után 2 ml 20 (0,0143 mól) trietil-amint és 1,1 ml (0,0143 mól) metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten egy órán át rázatjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A szuszpenziót dekantáljuk, és a vizes fázist két- 25 szer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist egymás után 20 ml 1 n sósavval és 20 ml sóval telített vizes oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószer eltávolításával szárazra pároljuk. így 3,48 g cím szerinti vegyüle- 30 tét kapunk olaj formájában. Hozam : 81%.
IR (KBr) cm-1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955,
820.
NMR (CDC13), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromás), 7,30 (dd, 1H; aromás), 7,15 (ddd, 1H; aromás), 4,20 (m, 35
2H; CT/2-O3 S-), 3,60 (m, 1H; CH-C=N), 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,95 (s, 3H; CH3-SO3-), 2,35 (se, 4H; CH2-CH2-I és CH2-CH2-O3S-). Elemanalízis a Ci3H25FINO4 képletre: (móltömeg:
426,73) 40
C (%) H (%) F (%) I (%) N (%) S (%) számított: 36,59 3,54 4,45 29,74 3,28 7,51 talált: 36,62 3,60 4,50 29,69 3,33 7,60.
8. példa 45
3-{[4-(6-Fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-lil]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on [(I) képletű vegyület] g (0,08 mól) 3-(2-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on és 34,2 g 50 (0,08 mól) [2-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-4-(jód-pentil)]-metano-szulfát vegyületeket 300 ml acetonitrilben feloldjuk. Ezután 17 g (0,2 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és a kapott oldatot 6 órán át forráshőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet- 55 re hűtjük, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át rázatással a forráshőmérsékleten tartjuk.
A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, és a halvány okkersárga színű terméket szűrés- 60 sel elkülönítjük, vízzel mossuk, és 50 °C-on szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. így fehér, szilárd anyag formájában 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyületet kapunk, hozam: 80%, olvadáspont: 170 °C.
IR (KBr) cm-': 3060, 2944, 2800,1650,1527,1122. NMR (CDC13), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromás), 7,25 (dd, 1H; aromás), 7,05 (ddd, 1H; aromás), 3,95 (t, 2H; CH2-piridopirimidin), 3,15 (se, 3H; piper), 2,85 (t, 2H; CH2-piridopirimidin), 2,75 (se, 2H; etilén), 2,55 (se, 2H; etilén), 2,30 (s, 3H; CH3), 2,10 (se, 4H, piper., piridopirimidin), 1,90 (se, 6H, piper., piridopirimidin).
Elemanalízis a C23H27FN4Q képletre: (móltömeg: 410,49)
| C(%) | H(%) | F(%) | I(%) |
| számított: 67,30 | 6,63 | 4,63 | 13,65 |
| talált: 67,16 | 6,70 | 4,57 | 13,72. |
9. példa
3-[5-Jód-l-(toluol-4-szulfonil-oxi)-3-pentil-6fluor-benzo[d]izoxazol [(III) általános képletű vegyület, ahol Z=I, Y=toluol-4-szulfonát]
2,6 g (7,5 mmol) 3-(5-jód-l-hidroxi-3-pentil-6fluor-benzo[d]izoxazol 26 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,2 ml piridint, 1,85 g (9,75 mmol) tozil-kloridot és 92 mg (0,75 mmol) dimetil-amino-piridint. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15 ml 0 °C-ra lehűtött 3 mol/l-es sósavoldatba öntjük, és a szerves fázist háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így 2,9 g (77%) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 91,3-92,0 °C;
IR(KBr): 1611,1355,916, 816 cm-1;
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,64 (m, 3H, Ar), 7,27 (m, 3H, Ar), 7,09 (dd, 1H, J=2 és 8,8 Hz, Ar), 4,03 (m, 2H, Ctf2Ots), 3,50 (m, 1H, CHC=N), 3,06 (m,
2H, Ctf2-I), 2,41 (s, 3H, C//3-Ar), 2,22 (m, 4H,
C//2CH21 és C/72CH2Ots);
Elemanalízis:
számított (%): C 45,34; H3,80; F 3,77; 125,21;
N 2,78; S 6,37 talált (%): 45,33; 3,80; 3,75; 25,25;
2,75; 6,32
Claims (7)
1. Eljárás (I) képletű 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű 3-(2-amino-etil)-2-metil6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Y és Z egyike halogénatomot, a másika hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-szulfonil-oxi5
HU 222 110 Bl csoportot jelentenek - alkalmas oldószer és bázis jelenlétében reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{2-[4-(6-fluor1,2-benzizoxazol-3-il)-piperidin]-etil} -2-metil-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy poláris oldószerben, célszerűen egy kis molekulatömegű alkoholban, így előnyösen metanolban, etanolban, izopropanolban vagy n-butanolban, előnyösen etanolban; vagy poláris aprotikus oldószerekben, előnyösen acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinben, előnyösen acetonitrilben végezzük, és az oldószert a végtermék vízzel történő kicsapása előtt - célszerűen vákuumban - ledesztilláljuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3-{2-[4(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperidin]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy szerves bázis, célszerűen egy tercier vagy heterociklusos amin, előnyösen trietil-amin; vagy egy szervetlen bázis, célszerűen egy hidroxid, alkáli-karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy ezek keveréke, előnyösen nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperidin]etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40 és 120 °C közötti, előnyösen 80 °C hőmérsékleten végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperidin]etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként egy Y és Z kilépőcsoportok helyén előnyösen jódatomot és metánszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületet használunk.
6. (II) képletű 3-(2-amino-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, amely intermedierként alkalmazható a 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperidin]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-on-vegyület 1-5. igénypont szerinti előállítási eljárásában.
7. (III) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y és Z egyike halogénatomot, a másik pedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-szulfonil-oxicsoportot jelent, amely a fenilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van -, amelyek intermedierként alkalmazhatók 3-{2-[4-(6fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperidin]-etil}-2-metil6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on 1-5. igénypontok bármelyike szerinti előállítási eljárásában.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09400252A ES2074966B1 (es) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500418D0 HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT70169A HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
| HU222110B1 true HU222110B1 (hu) | 2003-04-28 |
Family
ID=8285178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500418A HU222110B1 (hu) | 1994-02-11 | 1995-02-10 | Eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on előállítására és az eljárás intermedierjei |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100221108B1 (hu) |
| AT (1) | AT405401B (hu) |
| CZ (1) | CZ286398B6 (hu) |
| EG (1) | EG20877A (hu) |
| ES (1) | ES2074966B1 (hu) |
| FI (1) | FI110000B (hu) |
| GR (1) | GR1002344B (hu) |
| HU (1) | HU222110B1 (hu) |
| IS (1) | IS1766B (hu) |
| NO (1) | NO306022B1 (hu) |
| PL (1) | PL181420B1 (hu) |
| PT (1) | PT101654B (hu) |
| RU (1) | RU2123004C1 (hu) |
| SK (1) | SK281752B6 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2101646B1 (es) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
| ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
| WO2001085731A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Rpg Life Sciences Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-PSCHOTIC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-one |
| WO2002014286A1 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of risperidone |
| KR20040034996A (ko) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
| EP1560814A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-08-10 | Synthon B.V. | Process for making risperidone and intermediates therefor |
| BRPI0809837A2 (pt) * | 2007-04-19 | 2014-11-11 | Youxin Li | "composto para tratamento de distúrbios mentais, saldo do composto para tratamento de distúrbios mentais, composição farmacéutica e uso do composto para tratamento de distúrbios mentais" |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
-
1994
- 1994-02-11 ES ES09400252A patent/ES2074966B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-01 GR GR950100035A patent/GR1002344B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 SK SK156-95A patent/SK281752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 IS IS4259A patent/IS1766B/is unknown
- 1995-02-08 CZ CZ1995329A patent/CZ286398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 PT PT101654A patent/PT101654B/pt active IP Right Grant
- 1995-02-09 EG EG11595A patent/EG20877A/xx active
- 1995-02-09 NO NO950501A patent/NO306022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 AT AT0024995A patent/AT405401B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 FI FI950579A patent/FI110000B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 PL PL95307200A patent/PL181420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 RU RU95101859/04A patent/RU2123004C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 HU HU9500418A patent/HU222110B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-11 KR KR1019950002516A patent/KR100221108B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI110000B (fi) | 2002-11-15 |
| NO950501L (no) | 1995-08-14 |
| AT405401B (de) | 1999-08-25 |
| NO306022B1 (no) | 1999-09-06 |
| RU95101859A (ru) | 1997-03-20 |
| IS1766B (is) | 2001-03-15 |
| KR950032196A (ko) | 1995-12-20 |
| SK15695A3 (en) | 1995-10-11 |
| PL181420B1 (pl) | 2001-07-31 |
| IS4259A (is) | 1995-08-12 |
| NO950501D0 (no) | 1995-02-09 |
| CZ32995A3 (en) | 1995-09-13 |
| ATA24995A (de) | 1998-12-15 |
| KR100221108B1 (ko) | 1999-09-15 |
| CZ286398B6 (en) | 2000-04-12 |
| ES2074966A1 (es) | 1995-09-16 |
| EG20877A (en) | 2000-05-31 |
| HU9500418D0 (en) | 1995-03-28 |
| FI950579A0 (fi) | 1995-02-10 |
| ES2074966B1 (es) | 1996-06-16 |
| SK281752B6 (sk) | 2001-07-10 |
| GR1002344B (el) | 1996-05-24 |
| PL307200A1 (en) | 1995-08-21 |
| PT101654B (pt) | 2002-01-30 |
| PT101654A (pt) | 1995-09-12 |
| RU2123004C1 (ru) | 1998-12-10 |
| HUT70169A (en) | 1995-09-28 |
| FI950579A (fi) | 1995-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4954503A (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| US4352811A (en) | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles | |
| RU2101283C1 (ru) | Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| PL169238B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| RU2376280C2 (ru) | Способ получения аминофенольных соединений | |
| HU198931B (en) | Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| US5256791A (en) | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics | |
| HU196393B (en) | Process for producing 4-piperidinyl-alkyl-substituted bicyclic condensed oxazol- and thiazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK112398A3 (en) | Oxa- and thia-diazole muscarinic receptor antagonists | |
| AU681740B2 (en) | New benzodioxane compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| HU222110B1 (hu) | Eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on előállítására és az eljárás intermedierjei | |
| US6545037B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| JPS6130674B2 (hu) | ||
| FI94863B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi | |
| HU191086B (en) | Process for preparing 1-/3-/6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-yl/-propyl/-4-hydroxy-4-phenyl-piperidines | |
| US5180834A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones | |
| US4810792A (en) | Piperidine intermediates | |
| HU177509B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives | |
| TWI362384B (en) | Optically active 4,4-disubstituted oxazolidine derivatives and the preparation thereof | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| US5256672A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use | |
| JPH09176166A (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030312 |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: LABORATORIOS VITA S.A., ES |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: VITA CIENTIFICA, ES |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: INKE, S.A., ES Free format text: FORMER OWNER(S): LABORATORIOS VITA S.A., ES; VITA-INVEST S.A., ES; VITA CIENTIFICA, ES |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |