SK281752B6 - Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu a medziprodukty tohto spôsobu - Google Patents

Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu a medziprodukty tohto spôsobu Download PDF

Info

Publication number
SK281752B6
SK281752B6 SK156-95A SK15695A SK281752B6 SK 281752 B6 SK281752 B6 SK 281752B6 SK 15695 A SK15695 A SK 15695A SK 281752 B6 SK281752 B6 SK 281752B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
tetrahydro
pyrimidin
methyl
pyrido
Prior art date
Application number
SK156-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15695A3 (en
Inventor
Barjoan Pere Dalmases
Olondriz Francisco Marquillas
Clotet Joan Huguet
Rovira Ana Bosch
Castillo Nieto Juan Carlos Del
Ges José María Caldero
Original Assignee
Vita-Invest, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita-Invest, S. A. filed Critical Vita-Invest, S. A.
Publication of SK15695A3 publication Critical patent/SK15695A3/sk
Publication of SK281752B6 publication Critical patent/SK281752B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol- 3-yl)piperidin-1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (I) reakciou 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III), kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňovanie skupiny, ako je halogén alebo C1-6 alkyl alebo fenylsulfonyloxy skupina za prítomnosti rozpúšťadla a zásady. Ďalej sú opísané zlúčeniny vzorca (II) a vzorca (III), kde Z a Y má uvedený význam, ako medziprodukty spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I).ŕ

Description

Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1 -yljetyl} -2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (1)
ktorý má farmaceutické využitie kvôli svojím antipsychotickým vlastnostiam.
Podobne sa vynález týka 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-4-ónu vzorca (II) a zlúčenín všeobecného vzorca (III)
spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-on vzorca (II) zo zlúčeninou všeobec·
ného vzorca (III). w 0
<> J] 1
Au
A/
z
(II) (III),
kde znamená Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo alkylovú skupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu. Obidve tieto skupiny sú medziproduktmi používanými pri spôsobe podľa vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) súčasne so svojimi prekurzormi nie sú známe zo stavu techniky.
Doterajší stav techniky
Európsky patentový spis číslo EP 196123 opisuje štyri rôzne spôsoby prípravy 3-{2-[4-(6-fluórberzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l -yljetyl} -2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu. Tri z týchto spôsobov sú založené na vytváraní systému 2-metyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-ónu rôznymi kondenzačnými a cyklizačnými procesmi. Štvrtý spôsob je založený na N-alkylácii 6-fluór-3-(4-piperidinyl)benzo[d]izoxazolu napríklad 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl,2-a]pyrimidin-4-ónom s rôznymi uvoľňovanými skupinami.
Španielske patentové spisy číslo 2006888 a 2006889 opisujú spôsob založený na rôznych typoch konečnej cyklizácie izoxazolového kruhu.
Konštrukcia N-alkylpiperidínov alebo n-arylpiperidínov, na ktorých je založený spôsob podľa vynálezu, je opísaná v chemickej literatúre reakciou 1,5-dihalogénpentánov s primárnymi aminmi (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210, 1904: 39, 4351, 1906: 40, 3914 a 3930, 1907; 42, 2048 a 2052, 1909), aj reakciou 1-5-bis-alkylsulfonyloxypentánov alebo 1-5-bis-arylsulfonyloxypentánov s primárnymi aminmi (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 72, str. 1597,1950).
kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo fenylsulfonyloxyskupinu za prítomnosti rozpúšťadla a zásady.
Reakcia sa uskutočňuje podľa nasledujúcej reakčnej schémy
Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol, výhodne v etanole alebo v polárnom aprotónovom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, N, N-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, ako je napríklad trietylamín alebo za prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad alkalický hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan, pri teplote 40 °C až 120 °C, výhodne približne 80 °C. Získaný produkt vzorca (I) sa izoluje osebe známymi spôsobmi a čistí sa prekryštalizovaním.
Zlúčeniny vzorca (II) a všeobecného vzorca (III), potrebné na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu, nie sú dosiaľ z literatúry známe a vynález sa ich rovnako týka.
3-(2-Aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin-4-on vzorca (II) sa môže pripravovať podľa nasledujúcej reakčnej schémy
SK 281752 Β6 o
Oxím sa získa zo zlúčeniny vzorca (VIII) reakciou zlúčeniny vzorca (VIII) s hydroxylamínhydrochloridom spôsobmi známymi samými osebe (napríklad podľa „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 4. vydanie, str. 406). Zmes (75 : 25) sin a antiizomérov (2,4-difluórferyl)tetrahydropyrán-4-yl)metanónoxímu vzorca (IX) sa izoluje spôsobmi známymi samými osebe a môže sa buď priamo používať v nasledujúcom reakčnom stupni bez predbežného oddeľovania izomérov, alebo sa väčšina sin oxímu môže izolovať stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Postupuje sa podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
(Vl) | (v,0
O F
Reakcia vedúca k nahradeniu atómu chlóru v 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (IV) (japonský patentový spis číslo JP 52005797; J. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, str. 75 až 97,1977) dibenzylamínom na získanie 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (V) sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, za prítomnosti anorganickej zásady, ako je napríklad alkalický hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan, alebo v prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, pri teplote 50 až 100 °C, výhodne 70 až 90 °C.
Prídavné sa do reakčnej zmesi môže pridávať ako katalyzátor j odid alkalického kovu.
Hydrogenácia 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-5,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (V) na 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón vzorca (II) sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol alebo v zmesi týchto alkoholov s vodou v rôznych pomeroch, pri teplote 20 až 60 °C, výhodne 45 až 55 °C a pri tlaku 0,1 až 2 MPa, výhodne pri tlaku mierne vyššom, ako je tlak okolia, v prítomnosti paládia na uhlí ako katalyzátora v hmotnostnom množstve 5 až 15 % vzhľadom na hmotnosť východiskovej látky vzorca (V). Zlúčeniny vzorca (V) a (II) sa izolujú spôsobmi známymi samými osebe a nevyžadujú následné čistenie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu získať päťstupňovým spôsobom.
Nechá sa reagovať 4-tetrahydropyranokarbonyl vzorca (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., str. 2525, 1930) a 1,3-difluórbenzén vzorca (VII) v prítomnosti bezvodého chloridu hlinitého, čím sa získa Friedelovo-Craftsovo alkylačné činidlo (2,4-difluórfenyl)tetrahydropyrán-4-yl)metanón vzorca (VIII), buď vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo s nadbytkom samotného 1,3-difluórbenzénu, pôsobiaceho ako rozpúšťadlo. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 40 až 85 °C, výhodne pri teplote približne 80 °C. Produkt sa izoluje spôsobom známym samým osebe a čistí sa prekryštalizovaním.
(Vili)
I (,x?
kde Y, Z sú rovnaké alebo navzájom odlišné a znamenajú atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu CH3-SO3- alebo p-CH3C6H4SO3.
Cyklizácia zmesi oxímov vzorca (IX) alebo príslušného sinizoméru na 6-fluór-3-(tetrahydropyrán-4-yl)benzo[d]izoxazol vzorca (X) sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a etanol, v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, alebo v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne a v prítomnosti hydroxidu alebo alkoxidu alkalického kovu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 50 až 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi. Produkt vzorca (X) sa izoluje spôsobmi známymi samými osebe. Musí sa oddeľovať od nereaktívneho izoméru pôvodného oxímu vzorca (IX) stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, ak sa ako východisková látka použila zmes oxímov.
Otváranie tetrahydropyranolového éteru na 6-fluór-3-(tetrahydropyrán-4-yl)benzo[d]izoxazol vzorca (X) sa uskutočňuje s použitím rôznych činidiel podľa povahy skupín symbolu Y a Z, žiaducich v zlúčenine všeobecného vzorca (III). Môže sa použiť napríklad bromid fosforitý v prítomnosti kyseliny bromovodíkovej alebo kyseliny fosforečnej pri teplote 140 °C (P. Volynskii, Izv. Akad. hauk SSSR Ser. Chim. 11, str. 2528, 179, C. A. 92, 128341, 1980) za priameho získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (Y = Z = Br). Spracovaním zlúčeniny vzorca (X) buď acetylbromidom v prítomnosti chloridu zinočnatého ako katalyzátora (V. N. Odinov, Chim. Prir. Soedin. 2, str. 272 až 276, 1989) alebo bezvodým bromidom horečnatým v acetanhydride (D. J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, str. 3571, 1975) a následným zmydelnením získaného brómacetátu uhličitanom draselným v metanole za teploty okolia sa získa brómalkohol všeobecného vzorca (XI) (Y =Br). Podobne sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) (Y = I) spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (X) acetyljodidom v acetonitrile za teploty spätného toku reakčnej zmesi (A, Oku, Tetrahedron Lett. 23, str. 682, 1982) a zmydelnením jódacetátu získaného ako medziprodukt.
Halogénalkoholy všeobecného vzorca (XI) sa premieňajú na dihalogénované produkty všeobecného vzorca (III) spracovaním klasickými alkoholhalogéndehydratačnými činidlami, ako je napríklad tionylchlorid, chlorid fosforitý a chlorid fosforečný, trichlorid-oxid fosforečný alebo bromid fosforitý (napr. „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 4. vydanie, str. 433). Podobne spracovaním halogénalkoholov všeobecného vzorca (XI) alkylhalogenidom alebo arylsulfonylovou zlúčeninou, napríklad metánsulfonylchloridom alebo p-toluénsulfonylchloridom sa získa príslušný halogénmetánsulfonát alebo halogén-p-toluénsulfonát všeobecného vzorca (III).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-(2-Dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ôn (zlúčenina vzorca (V)) g (0,1666 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 24 g (0,1218 mol) dibenzylamínu sa pridá do roztoku 25 g (0,1104 mol) 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-6,7,8,6-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu v 125 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom 16 hodín, ochladí sa na teplotu 5 °C a pretrepáva sa 30 minút pri teplote 5 °C. Pevná látka sa suspenduje v 125 ml vody a zmes sa zohrievaním udržiava na teplote 60 °C za pretrepávania jednu hodinu. Suspenzia sa nechá ochladiť na teplotu okolia a pretrepáva sa 30 minút. Pevná látka sa odfiltruje, odsaje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 35,7 g 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 84 %. Teplota topenia 110 až 111 °C.
IR (KBr) cm1: 3020, 2980 - 2800, 1655, 1588, 1533, 1444,1188,744, 694.
RNM (CDC13). δ (ppm): 7,40 - 7,15 (sc, 10H; aromat.); 3,80 (t J = 6,2H; CH2 pyridopyrimidón) 3,65 (s, 4H; CH2 benzyl); 2,85 (t J = 6, 2H; CH2 pyridopyrimidón); 2,70, (sc, 2H; CH2 etylén); 2,60 (sc, 2H; CH2 etylén) 2,10 (s, 3H; CH3); 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidón).
Elementárna analýza pre C25H29N3O (molekulová hmotnosť: 387,53) vypočítané (%): C 77,49 H 7,54 N 10,87 nájdené (%): C 77,36 H 7,59 N 10,77
Príklad 2
3-(2-Aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina vzorca (II))
Do suspenzie 20 g (0,0517 mol) 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[ 1,2-a]pyrimidín-4-ónu v 100 ml etanolu sa vnesú 2 g 10 % paládia na uhlí s obsahom vlhkosti 50 %. Zmes sa hydrogenuje pri teplote 45 až 50 °C až do spotrebovania 2,7 1 vodíka. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia, katalyzátor sa odfiltruje cez decalitr a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje a spracuje heptánom. Produkt sa vysuší vo vákuu pri teplote okolia za získania 9,3 g 3-(2-amino-etyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 88 %. Teplota topenia 126 °C.
IR (KBr) cm’1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194,
FNM (CDC13), δ (ppm): 3,90 (t J = 6; CH2 pyridopyrimidón); 3,85 (t 1 = 7; CH2 pyridopyrimidón a CH2 etylén); 2,70 (t J = 7; 2H; CH2 etylén); 2,30 (s, 3H; CH3); 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidón); 1,70 (sa, 2H; NH2 deut.) Elementárna analýza pre CnH,7N3O (molekulová hmotnosť 207,28).
vypočítané (%): C 63,74 H 8,27 N 20,27 nájdené (%): C 63,69 H 8,26 N 20,35
Príklad 3 (2,4-Difluórfenyl)-(tetrahydropyrán-4-yl)metanón (zlúčenina vzorca (VIII))
34,1 g (0,229 mol) 4-tetrahydropyránkarbonylchloridu sa po kvapkách pridáva do pretrepávanej suspenzie 61,3 g (0,460 mol) bezvodého chloridu hlinitého v 113 ml 1,3-difluórbenzénu. Zmes sa verí pod spätným chladičom 20 hodin, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa vleje do zmesi 500 g ľadu a 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom soli a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa soľ, ktorá vykryštalizuje. Soľ sa prekryštaližuje z heptánu, čím sa získa
41,1 g (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyrán-4-yl)metanónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 80 %. Teplota topenia 50 až 51 °C.
IR (KBr) cm'1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421,1093.
RNM (CDClj) δ (ppm): 7,85 (ddd, 1H; aromat.); 6,80 (m, 2H; aromat.); 4, 05 (dt, 2H, H-eq-a-O-THP); 3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP); 3,30 (m, 1H; CH-C=O); 1,85 (sc, 4H; THP).
Elementárna analýza pre Ci2H12F2O2 (molekulová hmotnosť: 226,22) vypočítané (%): C 63,71 H 5,35 N 16,80 nájdené (%): C 63,65 H 5,38 N 16,75
Príklad 4 (2,4-Difluórfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl) metanónoxím (zlúčenina vzorca (IX))
Do roztoku 31 g (0,137 mol) (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)metanónu v 100 ml etanolu sa pridá 10 g (0,144 mol) hydroxylamínhydrochloridu, rozpusteného v 50 ml vody a 20 ml (0,147 mol) trihydrátu octanu sodného. Získaný roztok sa varí pod spätným chladičom 10 hodín. Zmes sa ochladí a etanol sa odparí vo vákuu. Pridá sa 100 ml vody a získaná suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa ľadovou vodou a vysuší pri teplote 40 °C. Získa sa 32,4 g (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyrán-4-yl)metanónoxímu vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou (3 : 1) sin/anti oxímov s výťažkom 98 %.
Žiadaný sin oxím sa oddelí od svojich izomérov chromatografiou na silikagéli s použitím systému činidla heptán/etylacetát (7 :3) ako elučného činidla. Teplota topenia 115 až 116 °C.
IR (KBr) cm'1: 3323, 2935, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110,969,845.
RNM (CDClj), δ (ppm): 8,10 (s, 1 H; N-OH, deut.); 7,15 (ddd, 1H; aromat.); 6,95 (m, 2H; aromat.); 4,00 (dt, 2H; H-eq-α-Ο-ΊΉΡ); 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP); 2,70 (m, 1H; CH-C=O); 1,70 (m, 4H; ΊΉΡ).
Elementárna analýza pre Ci2H13NO (molekulová hmotnosť: 241,22) vypočítané. (%): C 59,56 H 5,42 F 13,2 N 5,80 nájdené (%): C 59,61 H 55,43 F 13,19 N 5,82
Príklad 5
6-Fluór-3-(tetrarydropyran-4-yl)benzo[d]izoxazol (zlúčenina vzorca (X))
Do roztoku 3 g (0,0454 mol) hydroxidu draselného, 85 %, v 100 ml etanolu sa pridá 10 g (0,0415 mol) sin-oxímu (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)metanónu. Zmes sa varí 1 hodinu pod spätným chladičom, ochladí sa na teplotu okolia a rozpúšťadlo sa dosucha odparí. Pridá sa 50 ml vody. Získaná suspenzia sa pretrepáva 15 minút, pevná látka sa odfiltruje a dôkladne premyje vodou. Získaná biela pevná látka sa suší vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 9,0 g 6-fluór-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]izoxazolu s výťažkom 98 %. Teplota topenia 86 až 87 °C.
IR (KBr) cm1: 2926,2858,1612,1498,1240,1123,840. RNM (CDC13) δ (ppm): 7,65 (dd, 1H; aromat.); 7,25 (dd, 1H; aromat.); 7,05 (ddd, 1H; aromat.); 4,10 (dt, 2H; H-eq-α-Ο-ΊΉΡ); 3,60 (ddd, 2H; H-ax-a-O-THP); 3,35 (m, 1H; CH-C=N); 2,10 (m, 4H; ΤΉΡ).
Elementárna analýza pre C12H12FNO2 (molekulová hmotnosť: 221,23) vypočítané: (%): C 65,15 H 8,59 F 8,59 N 6,33 nájdené (%): C 65,22 H 8,52 F 8,65 N 6,29
Príklad 6
3-(6-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-5-jódpentan-1 -ol-(zlúčenina vzorca (XI), X = 1)
Do roztoku 3,4 g (0,0154 mol) 6-fluór-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]izoxazolu v 20 ml suchého acetonitrilu sa pridá postupne 8,14 g (0,054 mol) jodidu sodného a 3,3 ml (0,0462 mol) acetylchloridu. Zmes sa vari v prostredí suchého dusíka 8 hodín pod spätnými chladičom. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a vleje sa do 20 g roztoku metahydrogensiričitanu sodného a v 60 ml vody. Acetonitril sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 50 ml nasýteného vodného roztoku soli a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu. Pridá sa 2,13 g (0,0154 mol) bezvodého uhličitanu draselného a zmes sa pretrepáva pri teplote okolia 30 minút.
Pridá sa 7,8 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej, metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 20 ml vody a 20 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu dosucha, čím sa získa 3,54 g 3-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-5-jódpentánu-l-olu vo forme oleja (zlúčenina vzorca (XI), X = 1) s výťažkom 66 %.
Produkt sa môže čistiť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému heptán/etylacetát ako elučného činidla (7:3).
IP (KBr) cm1: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120,1050,960,840.
RNM (CDCI3) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.); 7,25 (sss, 1H; aromat.); 7,10 (ddd, 1H; aromat.); 3,65 (sc, 3H; CH-C=N a CH2-OH); 3,15 (m, 2H; CH2-I); 2,40 (m, 2H; CH2-CH2-OH) 2,10 (m, 2H; CH2-CH2-I); 1,70 (s, 1H; -OH, deut.);
Elementárna analýza pre Ci2H13FINO2 (molekulová hmotnosť: 349,14) vypočítané (%): C 41,28 H 3,75 F 5,44 I 36,35 N 4,01 nájdené (%): C 41,32 H 3,82 F 5,39 I 36,24 N 3,95.
Príklad 7
3-(6-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-4-izopentylmetánsulfonát (zlúčenina všeobecného vzorca (III), X = 1, Y = -O-SO2-CH3)
Postupne sa pridávajú 2 ml (0,0143 mol) trietylamínu a 1,1 ml (0,0143 mol) metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu do roztoku 3,533 g (0,01 mol) 3-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-4-jódpentan-l-olu v 20 ml suchého dichlórmetánu vopred ochladeného na teplotu 0 °C. Zmes sa pretrepáva pri teplote 0 až 5 °C 1 hodinu. Pridá sa 20 ml vody, kvapalina sa dekantuje a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú postupne 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml nasýteného vodného roztoku soli. Vysušia sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí do sucha, čím sa získa 3,48 g 3-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)4-izopentylmetánsulfonátu vo forme oleja s výťažkom 81 %.
IR (KBr) cm1: 3090,2930, 1615,1350,1175,955, 820, RNM (CDCI3) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.); 7,30 (dd, 1H; aromat.); 7,15 (ddd, 1H; aromat.); 4,20 (m, 2H; CH2-O3S-); 3,60 (m, 1H; CH-C=N); 3,15 (m, 2H; CH2-J); 2,95 (s, 3H; CH3-SO3-); 2,35 (sc, 4H; CH2-CH2-J a CH2-CH2-O3S-).
Elementárna analýza pre C13H15FINO4 (molekulová hmotnosť 426,73)
SK 281752 Β6 vypočítané (%):
C 36,59 H 3,54 F 4,45 J 29,74 N 3,28 S 7,51 nájdené (%):
C 36,62 H 3,60 F 4,50 J 29,69 N 3,33 S 7,60
Príklad 8
3-{2-[4-(6-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl] etyl} 2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina vzorca (I))
Rozpustí sa 20 g (0,08 mol) 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-ónu a
34,2 g (0,08 mol) 2-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-4-izopentylmetánsulfonátu v 300 ml acetonitrilu. Pridá sa 17 g (0,2 mol) hydrogenuhličitanu sodného a získaný produkt sa zohrievaním udržiava na teplote varu 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Pridá sa 300 ml vody a suspenzia sa zohrievaním udržiava na teplote varu 30 minút bez pretrepávania.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, svetlookrovo sfarbená pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 50 °C. Po prekryštalizovaní z etanolu sa získa 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol3-yl)piperidin-l-yl]etyl}2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 80 %. Teplota topenia 170 °C.
IR (KBr) cm1: 3060, 2944,2800, 1650, 1527, 1122, RNM (CDClj) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.); 7,25 (dd, 1H; aromat.); 7,05 (ddd, 1H; aromat.); 3,95 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidín); 3,15 (sc, 3H; pyper); 2,85 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidín); 2,75 (sc, 2H; etylén); 2,55 (sc, 2H; etylén); 2,30 (s, 3H; CH3); 2,10 (sc, 4H; pyper. pyridopyrim.); 1,90 (sc, 6H; pyper. pyridopyrim.).
Elementárna analýza pre C23H27FN4O (molekulová hmotnosť: 410,49) vypočítané (%): C 67,30 H 6,63 F 4,63 J 13,65 nájdené (%): C 66,16 H 6,70 F 4,57 J 13,72
Priemyselná využiteľnosť
Nový spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3 -yl)piperidin-1 -yl] etyl} -2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu, ktorý má farmaceutické využitie kvôli svojím antipsychotickým vlastnostiam, vychádzajúci z 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ônu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

  1. -[1,2-a] pyrimidin-4-ón vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo fenylsulfonyloxyskupinu za prítomnosti rozpúšťadla a zásady.
    1. Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-ónu vzorca (I) n—o
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako v alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol, výhodne v etanole alebo v polárnom aprotónovom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, N,N-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, výhodne v acetónitrile.
    3. Spôsob podľa nároku la 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti organickej zásady, ako je terciámy alebo heterocyklický amín, výhodne v trietylamíne alebo za prítomnosti anorganickej zásady, ako je alkalický hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan alebo ich zmes, výhodne za prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného.
    4. Spôsob podľa nároku 1,2a 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 40 °C až 120 °C, výhodne pri teplote približne 80 °C.
    5. Spôsob podľa nároku 1, 2, 3, a 4, v y z n a č u júci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde uvoľňovanými skupinami symbolu Y a Z sú výhodne atóm jódu a metánsulfonyloxyskupina.
    6. 3 -(2-Aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón vzorca (II) o
    ako medziprodukt spôsobu prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ety}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-ónu vzorca (I) podľa nároku 1 až 5.
    7. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo fenylsulfonyloxyskupinu, ako medziprodukt spôsobu prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tctrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidm-4-ónu vzorca (I) podľa nároku 1 až 5.
    vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať
  3. 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tatrahydro-4H-pyrido-
SK156-95A 1994-02-11 1995-02-07 Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu a medziprodukty tohto spôsobu SK281752B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09400252A ES2074966B1 (es) 1994-02-11 1994-02-11 Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15695A3 SK15695A3 (en) 1995-10-11
SK281752B6 true SK281752B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=8285178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK156-95A SK281752B6 (sk) 1994-02-11 1995-02-07 Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu a medziprodukty tohto spôsobu

Country Status (14)

Country Link
KR (1) KR100221108B1 (sk)
AT (1) AT405401B (sk)
CZ (1) CZ286398B6 (sk)
EG (1) EG20877A (sk)
ES (1) ES2074966B1 (sk)
FI (1) FI110000B (sk)
GR (1) GR1002344B (sk)
HU (1) HU222110B1 (sk)
IS (1) IS1766B (sk)
NO (1) NO306022B1 (sk)
PL (1) PL181420B1 (sk)
PT (1) PT101654B (sk)
RU (1) RU2123004C1 (sk)
SK (1) SK281752B6 (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
EP1280804B1 (en) * 2000-05-05 2004-04-14 RPG Life Sciences Limited A process for the preparation of anti-psychotic 3- 2- 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido 1,2,-a]pyrimidin-4-one
ATE401313T1 (de) 2000-08-14 2008-08-15 Teva Pharma Herstellung von risperidon
KR20040034996A (ko) 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
WO2004043923A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
RU2459824C2 (ru) * 2007-04-19 2012-08-27 Юсинь ЛИ Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO950501D0 (no) 1995-02-09
KR100221108B1 (ko) 1999-09-15
PL181420B1 (pl) 2001-07-31
FI950579A0 (fi) 1995-02-10
PT101654A (pt) 1995-09-12
HU9500418D0 (en) 1995-03-28
RU2123004C1 (ru) 1998-12-10
ATA24995A (de) 1998-12-15
PT101654B (pt) 2002-01-30
FI950579A (fi) 1995-08-12
CZ286398B6 (en) 2000-04-12
RU95101859A (ru) 1997-03-20
NO950501L (no) 1995-08-14
HU222110B1 (hu) 2003-04-28
NO306022B1 (no) 1999-09-06
KR950032196A (ko) 1995-12-20
GR1002344B (el) 1996-05-24
SK15695A3 (en) 1995-10-11
IS4259A (is) 1995-08-12
IS1766B (is) 2001-03-15
FI110000B (fi) 2002-11-15
EG20877A (en) 2000-05-31
PL307200A1 (en) 1995-08-21
HUT70169A (en) 1995-09-28
ES2074966A1 (es) 1995-09-16
ES2074966B1 (es) 1996-06-16
CZ32995A3 (en) 1995-09-13
AT405401B (de) 1999-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3298003B1 (en) Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
RU2357957C2 (ru) Ингибиторы р38 и способы их применения
EP1997811B1 (en) Indazole, benzoxazole and pyrazolopyridine derivatives as P38 kinase inhibitors
FI92201C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi
DK2443092T3 (en) Bicyclic and tricyclic compounds as CAT-II inhibitors
JPH08508291A (ja) 複素環誘導体
EP0975623B1 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
US6262046B1 (en) Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists
KR900004385B1 (ko) 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법
US6506768B2 (en) Tetrahydro γ-carbolines
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
SK281752B6 (sk) Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
US20050215555A1 (en) Inhibitors of 5-HT2A receptor
US4337250A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
DE68926810T2 (de) Benzoxazepinon-Verfahren
FI94863B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
US4432978A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
DK155938B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater
NO164976B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler.
MXPA99009422A (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
CS236148B1 (cs) Methylpiperazinové deriváty odvozené od 4-chlordifenylsulfidu a jejich soli

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110207