RU2126005C1 - 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция - Google Patents

3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2126005C1
RU2126005C1 RU95119815A RU95119815A RU2126005C1 RU 2126005 C1 RU2126005 C1 RU 2126005C1 RU 95119815 A RU95119815 A RU 95119815A RU 95119815 A RU95119815 A RU 95119815A RU 2126005 C1 RU2126005 C1 RU 2126005C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
methyl
fluorobenzo
ethyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
RU95119815A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95119815A (ru
Inventor
Мария Кальдеро Хес Хосе
Хоан Угет Клотет
Маркильяс Олондрис Франсиско
Далмасес Бархоан Пере
Бош Ровира Анна
Рока Асин Хоан
Карлос Дель Кастильо Ньето Хуан
Original Assignee
Вита-Инвест, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вита-Инвест, С.А. filed Critical Вита-Инвест, С.А.
Publication of RU95119815A publication Critical patent/RU95119815A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2126005C1 publication Critical patent/RU2126005C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I, которое обладает нейролептическими свойствами и используется при лечении шизофрении и других типов психозов. Соединение I получают частичным восстановлением пиридиниевой соли формулы IV, где W- - органический или неорганический ион, при помощи боргидрида металла в протонном растворителе. 4 c. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

Description

Настоящее изобретение относится к соединению 3-{2-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин- 1-ил] этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин- 4-он формулы (I)
Figure 00000005

которое применяют в качестве лекарственного средства, активного для центральной нервной системы, и фармацевтически приемлемым солям этого соединения.
Предпосылки к созданию изобретения
В EP-A-0196132 описываются 3-пиперидинил-1,2-бензоизоксазолы формулы (II) как обладающие антипсихотическими свойствами.
Figure 00000006

В EP-A-0037265 описываются 3-[1-(пиперидинил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны формулы (III)
Figure 00000007

где R представляет собой водород, алкил, OH, RO или CH2OH в положениях 2, 3 или 4 ядра пиперидина, применяемые в качестве сердечно-сосудистых агентов и действующие на центральную нервную систему.
Соединение формулы (I) настоящего изобретения отличается от известных соединений присутствием двойной связи между положениями 3 и 4 ядра пиперидина и фармакологической активностью.
Соединения данного типа обладают нейролептическими свойствами и используются при лечении шизофрении и других типов психозов. Как имеет место в случае других психотропных средств, антипсихозное действие нейролептиков связано с изменениями в центральных нейротрансмиттерах. Есть четкая корреляция между антипсихозным действием данного типа вещества и модификацией работы допаминэргических проводящих путей. Один из постулируемых механизмов антипсихозного эффекта заключается в антагонизме допаминовых рецепторов, которые могут активизировать мезокортикальный и/или мезолимбический проводящий путь, но нейролептики могут также действовать на другие проводящие пути, такие как нигростриатный проводящий путь, который является одним из проводящих путей, ответственных за проявление экстрапирамидальных симптомов, считающихся вредными при данном типе лечения.
Открытие различных подтипов допаминовых рецепторов и разработка особого антагониста подтипа D2 улучшили лечение шизофрении, но не решили проблему. Параллельно, появление 5HT2 - антагонистов, которые, как было показано, являются эффективными для негативных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных эффектов, привели к поиску нейролептиков, имеющих объединенную D2/5HT2 антагонистическую активность, как в случае предлагаемого продукта. Таким образом, этот тип соединений как D2-антагонист улучшает положительные симптомы шизофрении (делириозные и параноидальные идеи, галлюцинации, изменения логики и когерентности мысли, манерность и кататоническое или серьезно дезорганизованное поведение), и в качестве 5HT2 - антагонизма они улучшают отрицательные симптомы (бедность содержания языка, отсутствие мотивации и т. д.), а также снижение экстрапирамидальных эффектов. Антипсихозный эффект также наблюдается в снижении враждебности и отсутствия кооперации со стороны пациента. Лекарства этого типа были атипичными, чтобы отличить их от более старых традиционно используемых антипсихозных средств, действующих только на допаминовый рецептор.
Краткое изложение существа изобретения
3-{ 2-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил] этил} - 2- метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a] пиримидин-4-он формулы (I) настоящего изобретения обладает интересными фармакологическими свойствами, в частности при лечении психотических нарушений и альтераций, связанных с захватом и/или выделением допамина, и/или серотонина.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем. Эту композицию предпочтительно применяют в форме таблеток, капсул, инъекционных растворов или суспензии для лечения людей. Ее применение при лечении психотических заболеваний, в частности, необычно.
Соединение формулы (I) можно получить способом, заключающимся в восстановлении пиридиниевой соли формулы (IV)
Figure 00000008

где W- представляет собой органический или неорганический анион, например галогенид- или сульфонат-анион.
Пиридиниевую соль формулы (IV) можно удобно восстановить боргидридом металла, например боргидридом натрия, в адекватном протонном растворителе, например воде, алканолах или карбоновых кислотах (R.E.Lyle and P.S.Anderson, Adv. Heterocycl. Chem. 6, 45-93 (1966)).
Промежуточные продукты и исходные соединения, применяемые в этом способе настоящего изобретения, являются известными продуктами или их можно легко получить из известных продуктов.
Промежуточные продукты формулы (IV) можно легко получить N-алкилированием пиридина формулы (V) реагентом формулы (VI), где W представляет собой соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галогенидная или сульфонатная группа.
Figure 00000009

Реакцию N-алкилирования проводят в растворителе, инертном в условиях реакции, например 4-метил-2-пентаноне, ацетонитриле, N-метилпирролидоне или N, N-диметилформамиде, возможно при слегка повышенной температуре и добавлении иодида калия в качестве катализатора.
Пиридин формулы (V) можно получить циклизацией оксима формулы (VII) в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане или N,N-диметилформамиде, в присутствии подходящего основания, например карбоната щелочного металла или гидрида или алкоксида щелочного металла.
Figure 00000010

Альтернативно пиридин формулы (V) можно также получить циклизацией ацетилированного производного формулы (VIII) оксима формулы (IX) (L. Davis et al., Drug Design and Discovery, 8, 225-240 (1992)).
Figure 00000011

Figure 00000012

Кетон формулы (X), предшественник соединения формулы (VII), можно получить ацилированием по Фриделю-Крафтсу 1,3-дифторбензола хлористым изоникотиноилом (F.I.Villani et al., I.Org. Chem., 17, 249 (1952)).
Figure 00000013

Подобным образом кетон формулы (XI), являющийся предшественником оксима формулы (IX), можно получить реакцией Фриса из 3-фторфенола и хлористого изоникотиноила.
Figure 00000014

Соединения формулы (VI) описаны (H.Fujita et al., Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977)).
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли присоединения с кислотами. Фармацевтически приемлемыми солями присоединения соединений формулы (I) являются соли, образованные из кислот, образующих нетоксичные соли присоединения, содержащие фармацевтически приемлемые анионы. Эти соли можно получить из неорганических кислот, например соляной, бромистоводородной, серной или азотной кислоты, или органических кислот, например молочной, янтарной, щавелевой, малеиновой или другой кислоты.
Соли можно получить обычными способами, такими как, например, смешивание растворов, содержащих эквимолярные количества свободного основания и желаемой кислоты. Образованную соль выделяют фильтрованием, если она нерастворима, или выпариванием растворителя.
Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли очень активны в качестве антипсихотических лекарственных средств.
Фармакологические результаты
Изучение связывания с D2-рецепторами (D-допамин)
Изучение проводили, как описано Leysen et al. (1978), с некоторыми модификациями. Получали полосатую ткань головного мозга крыс с гомогенизацией в 20 объемах буфера трис-HCl во льду (50 мМ, pH 7,7, 4oC). Гомогенат центрифугировали (40000 г, 10 мин) и осадок суспендировали в 10 объемах немеченого буфера и снова центрифугировали. Конечный осадок суспендировали в 10 объемах буфера 50 мМ трис-HCl с 120 мМ NaCl и 5 мM KCl (pH 7,7). Исследования замещения проводили с 25 мкл 3H-спироперидола (0,2 нМ, NEN), 25 мкл немеченого заменителя и 200 мкл ткани. Инкубирование (37oC, 15 мин) заканчивали быстрым фильтрованием через фильтры Ватмана GF/C. Немеченым стандартным продуктом был галогенперидол.
Изучение связывания с 5-HT2-рецепторами (5HT-серин)
Изучение проводили, как описано Leysen et al. (1978), с некоторыми модификациями. Получали кору фронтальной части головного мозга крыс с гомогенизацией в 20 объемах буфера трис-HCl во льду (50 мМ, pH 7,4, 4oC). Гомогенат центрифугировали (40000 г, 10 мин) и осадок суспендировали в 10 объемах немеченого буфера и снова центрифугировали. Конечный осадок суспендировали в 400 мл буфера 50 мМ трис-HCl. Исследования замещения проводили с 25 мкл 3H-кетансерина (0,5 нМ, NEN), 25 мкл немеченого заменителя и 500 мкл ткани. Инкубирование (37oC, 15 мин) заканчивали быстрым фильтрованием через фильтры Ватмана GF/C. Немеченым стандартным продуктом был ципрогептадин.
Связывание с α1 - адренергеновыми рецепторами
Изучение проводили, как описано Morrtow et al. (1985), с некоторыми модификациями. 3H-празосин связывался с высокой аффинностью с α1 - адренергическими рецепторами коры головного мозга крыс. Кортикальную ткань головного мозга получали с применением гомогенизации в 20 объемах буфера трис-HCl во льду (50 мМ, pH 7,7, 4oC). Гомогенат центрифугировали (25000 об/12 мин при 4oC) и осадок гомогенизировали и в конце ресуспендировали в буфере 50 мМ трис-HCl, pH 7,7 (разбавление 1:200). Для анализа 0,9 мл гомогената инкубировали с 50 мл 3H-празосина (0,5 нМ) и 50 мкл соответствующего немеченого заменителя при различных концентрациях. Инкубирование (37oC, 15 мин) заканчивали быстрым фильтрованием через фильтры Ватмана GF/C, затем промывали два раза 5 мл буфера трис-HCl, 50 мМ. Немеченым стандартным продуктом был празосин.
Leysen, I.E., Goumeren, W. and Laduron, P.M. (1978) Biochem. Pharmacol., 27, 307-316. Morrow et al. (1985), Eur. J. Pharmacol., 109:285-287.
Замена (Ki, нМ) связывания 3H-спироперидопа с D2-рецепторами (полосатой ткани крыс), 3H-кетансерина с 5-HT2-рецепторами и 3H-празосина с α1 - адренергическими рецепторами (коры головного мозга крыс).
Экспериментальная часть
Пример 1
(2,4-Дифторфенил)пиридин-4-илметанон (X)
219 мл (3,00 моля) хлористого тионила добавляли в раствор 246,2 г (2,00 моля) изоникотиновой кислоты в 500 мл 1,2-дихлорэтана и смесь кипятили с обратным холодильником 4 часа. Избыток хлористого тионила и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и к твердому остатку добавляли 392 мл (4,00 моля) 1,3-дифторбензола и затем по частям 533 г (4,00 моля) треххлористого алюминия. После окончания экзотермической реакции смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 час. Затем смесь охлаждали и выливали в смесь 3 кг льда и 1 кг воды, перемешивали 0,5 часа и фазы разделяли. Водную фазу промывали 1 л хлористого метилена и затем подщелачивали 2 л 40%-ного раствора NaOH и экстрагировали CH2Cl2 (2 х 1 л). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и выпаривали при пониженном давлении, получая 179,4 г (выход 41%) заглавного соединения в форме масла цвета охры.
ИК-спектр (пленка): 1680 см-1.
1H-ЯМР δ (CDCl3): 6,88-7,12 (м, 2H, аромат.), 7,56-7,61 (м, 2H, пирид.), 7,64-7,77 (м, 1H, аромат.), 8,81-8,85 (м, 2H, пирид.).
Пример 2
Оксим (2,4-дифторфенил)пиридин-4-илметанона (VII)
62,6 г (0,900 моля) гидрохлорида гидроксиламина и 133,6 г (0,982 моля) тригидрата ацетата натрия добавляли в суспензию 179,4 г (0,818 моля) соединения примера 1 в 1 л этанола и смесь кипятили с обратным холодильником 1 час. Растворитель удаляли выпариванием при низком давлении. К остатку добавляли 1 л воды и смесь фильтровали. После сушки 3 часа при 45oC получали 181 г (выход 94%) заглавного соединения (смесь син- и анти-изомеров) в виде белого твердого вещества.
Т. пл.: 155-200oC.
ИК-спектр (таблетка KBr): 1580 см-1.
1H-ЯМР δ (d6DMSO): 7,10-7,70 (м, 5H, аромат. и пирид.), 8,50-8,80 (м, 2H, пирид.), 12,40 (с, 1H, -OH).
Пример 3
6-Фтор-3-пиридин-4-илбензо[d]изоксазол (V)
181 г (0,773 моля) смеси оксимов примера 2 добавляли по частям в 19 г (0,4 моля) 50%-ой суспензии NaH в минеральном масле, суспендированном в 900 мл тетрагидрофурана, перемешивали 10 час при 25oC. Смесь выливали в 1 л воды, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 0,5 л). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из метанола два раза, получая 53 г (выход 32%) заглавного соединения в виде белого твердого вещества.
Т. пл.: 138-146oC.
ИК-спектр (KBr): 1610, 1595 см-1.
1H-ЯМР δ (CDCl3): 7,15-7,27 (м, 1H, аромат.), 7,35-7,45 (м, 1H, аромат. ), 7,80-7,95 (м, 3H, аромат. и пирид.), 8,80-8,88 (м, 2H, пирид.).
Пример 4
Иодид 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиридиния (IV)
Суспензию 55 г (0,257 моля) соединения предыдущего примера, 64 г (0,282 моля) 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a] пиримидин-4-она (соединение формулы VI, у которого W = Cl и 42 г (0,282 моля) иодида натрия в 1 л ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 10 час. После охлаждения до 10oC продукт фильтровали, получая 135 г (выход 98%) заглавного соединения в виде желтого твердого вещества.
Т. пл.: 160-166oC.
ИК-спектр (KBr): 1630 см-1.
1H-ЯМР δ (DMSO): 1,65-1,90 (м, 4H, H-C(7) и H-C(8)), 2,15 (c, 3H, CH3) 2,70-2,85 (м, 2H, H-C(9)), 3,05-3,25 (м, 2H, CH2-C(3)), 3,55-3,75 (м, 2H, H-C(6)), 4,80-5,00 (м, 2H, N+-CH2), 7,56 (дт, J = 2,3, 9,2, 1H, аромат.), 8,01 (дд, J = 2,3 8,5, 1H, аромат.), 8,41 (дд, J = 5,4 9,2, 1H, аромат.), 8,76 (д, J = 6,9, 2H, пирид.), 9,28 (д, J = 6,9, 2H, пирид.).
Пример 5
3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил] этил} -2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (I)
6,0 г (0,158 моля) NaBH4 добавляли по частям в суспензию 50 г (0,094 моля) соединения предыдущего примера в метаноле (0,5 л) при поддержании температуры смеси 0oC и 5oC. В конце добавления смесь перемешивали еще 15 мин, добавляли в нее 50 г (0,935 моля) NH4Cl и метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавляли 150 мл H2O и 30 мл концентрированной HCl и смесь нагревали до образования раствора, добавляли 430 мл IPA и затем перемешивали 5 час при 20oC. После фильтрования получали 21 г (выход 53%) заглавного соединения в виде дигидрохлорида.
Т. пл.: (основание, DSC): 179oC.
ИК-спектр (KBr): 1680 см-1.
1H-ЯМР δ (CDCl3): 1,80-2,10 (м, 4H, H-C(7) и H-C(8)), 2,36 (c, 3H, CH3) 2,55-2,75 (м, 1H, H-C(3) пирид.), 2,75-2,95 (м, 9H, H-C (6), H-C(9), H-C(2) пирид. , H-C(3) пирид. ,
Figure 00000015
3,35-3,50 (м, 2H, H-C(6) пирид.), 3,90-4,00
Figure 00000016
6,65 св. 1H, H-C(5) пирид.), 7,05-7,15 (ддд, 1H, аромат.), 7,20-7,35 (дд, 1H, ароматич.), 7,75-7,90 (дд, 1H, аромат.).

Claims (9)

1. 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил] этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a]пиримидин-4-он формулы I
Figure 00000017

и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил] этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы I частичным восстановлением пиридиниевой соли формулы IV
Figure 00000018

где W- - органический или неорганический ион, при помощи боргидрида металла в протонном растворителе.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что восстановление проводят боргидридом металла.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что боргидридом металла является боргидрид натрия.
5. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде протонного растворителя.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют воду, алканол или карбоновую кислоту, предпочтительно метанол.
7. Способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиридиния формулы IV, по которому производное пиридина формулы V N-алкилируют алкилирующим реагентом формулы VI
Figure 00000019

где W- представляет собой органический или неорганический ион,
в инертном растворителе, необязательно при высокой температуре.
8. Фармацевтическая композиция, пригодная для применения к людям при лечении нарушений центральной нервной системы, содержащая производное пиридопиримидина в качестве активного начала и фармацевтически приемлемый разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве производного пиридопиримидина она содержит 3-{ 2-[4-(6-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a]пиримидин-4-он формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что ее применяют в форме таблеток, капсул, инъекционных растворов или суспензии для лечения людей.
RU95119815A 1994-02-24 1995-02-02 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция RU2126005C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09400362A ES2085234B1 (es) 1994-02-24 1994-02-24 Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
ESP9400362 1994-02-24
PCT/ES1995/000015 WO1995023144A1 (es) 1994-02-24 1995-02-02 Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95119815A RU95119815A (ru) 1997-09-20
RU2126005C1 true RU2126005C1 (ru) 1999-02-10

Family

ID=8285331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95119815A RU2126005C1 (ru) 1994-02-24 1995-02-02 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5658916A (ru)
EP (1) EP0695751B1 (ru)
JP (1) JP2848707B2 (ru)
AT (1) ATE150752T1 (ru)
AU (1) AU677146B2 (ru)
CA (1) CA2160717A1 (ru)
DE (1) DE69500198T2 (ru)
DK (1) DK0695751T3 (ru)
ES (2) ES2085234B1 (ru)
GR (1) GR3023800T3 (ru)
RU (1) RU2126005C1 (ru)
WO (1) WO1995023144A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2459824C2 (ru) * 2007-04-19 2012-08-27 Юсинь ЛИ Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2138908B1 (es) * 1997-08-14 2000-09-16 Vita Invest Sa Polimorfos de la 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d)isoxazol-3-il) 3,6. dihidro-2h-piridin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido (1,2-a) pirimidin-4-ona y procedimientos para su obtencion.
ES2141671B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Vita Invest Sa Compuesto pirimidinico activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
HU227118B1 (en) * 2001-11-13 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
KR910000165B1 (ko) * 1985-03-27 1991-01-21 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2459824C2 (ru) * 2007-04-19 2012-08-27 Юсинь ЛИ Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08509505A (ja) 1996-10-08
CA2160717A1 (en) 1995-08-31
DE69500198D1 (de) 1997-04-30
DE69500198T2 (de) 1997-10-16
EP0695751B1 (en) 1997-03-26
AU677146B2 (en) 1997-04-10
ES2085234A1 (es) 1996-05-16
ES2085234B1 (es) 1997-01-16
JP2848707B2 (ja) 1999-01-20
ES2100768T3 (es) 1997-06-16
EP0695751A1 (en) 1996-02-07
GR3023800T3 (en) 1997-09-30
US5658916A (en) 1997-08-19
WO1995023144A1 (es) 1995-08-31
DK0695751T3 (da) 1997-09-29
AU1538195A (en) 1995-09-11
ATE150752T1 (de) 1997-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5338849A (en) Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them
US7288656B2 (en) Derivatives of N-heterocyclylmethylbenzamides, preparation method thereof and application of same in therapeutics
EP0037265B1 (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
WO2007021308A1 (en) Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
AU2004220112A1 (en) 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
MXPA02003175A (es) Derivados de piperazina como antagonsitas de 5-ht1b.
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
CA2113603C (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds, their production and use
HU227973B1 (hu) Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek
WO2008017461A1 (en) 1, 7-naphthyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
US6498251B1 (en) Tetrahydrobenzindole derivatives
Mewshaw et al. Bridged. gamma.-carbolines and derivatives possessing selective and combined affinity for 5-HT2 and D2 receptors
SK2992000A3 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
RU2126005C1 (ru) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция
PL187345B1 (pl) Pochodne heksahydro-pirydo(4,3-b)indolowe jako proleki antypsychotyczne
CA2071086A1 (en) Heterocyclic compounds
RU2090565C1 (ru) Рацемические или оптически активные пергидро-1h-пиридо(1,2-а) пиразины или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
PT99673B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2883995B2 (ja) ピペリジン誘導体及びその製造中間体
SK4332001A3 (en) Tricyclic 'delta'3-piperidines as pharmaceuticals
PL181420B1 (pl) [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL
JPH05246988A (ja) メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体
KR910002564B1 (ko) 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법
JP3523887B2 (ja) 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤