DE69500198T2 - Zns mittel, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Zns mittel, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine Verbindung, 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-ethyl}-2- methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, der Formel (I):
- die als auf das Zentralnervensystem wirkendes Arzneimittel nützlich ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Die EP-A-0 196 132 beschreibt, daß die 3-Piperidinyl-1,2-benzoisoxazole der Formel (II) antipsychotische Eigenschaften haben:
- Die EP-A-0 037 265 beschreibt 3-[(1-Piperidinyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one der Formel III:
- worin R H, Alkyl, OH, RO oder CH&sub2;OH in den Stellungen 2, 3 oder 4 des Piperidinrings sein kann, die als Kreislaufmittel nützlich sind und auf das Zentralnervensystem wirken.
- Die Verbindung der Formel (I) der Erfindung unterscheidet sich von den bekannten Verbindungen durch das Vorhandensein einer Doppelbindung zwischen den 3- und 4-Stellungen des Piperidinrings und in ihrer pharmakologischen Aktivität bzw. Wirksamkeit.
- Die Verbindung 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel(I)der Erfindung hat interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere bei der Behandlung psychotischer Störung und Veränderungen, die mit dem Abfangen und/oder der Freisetzung von Dopamin und/oder Serotonin in Verbindung stehen.
- Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel umfaßt. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise für dem Gebrauch beim Menschen in Form von Tabletten, Kapseln, inuzierbaren Mitteln oder einer Suspension bestimmt. Ihre Verwendung bei der Behandlung psychotischer Erkrankungen ist besonders herausragend.
- Die Verbindung der Formel (I) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das aus der Reduktion des Pyridiniumsalzes der Formel (IV) besteht:
- worin W&supmin; ein organisches oder anorganisches Anion, wie ein Halogenid oder ein Sulfonat, ist.
- Das Pyridiniumsalz der Formel (IV) kann geeigneterweise mit einem Metallborhydrid, wie Natriurnborhydrid, in einem entsprechenden protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkanole oder Carbonsäuren, reduziert werden (R.E. Lyle und P.S. Anderson, Adv. Heterocycl. Chem 6, 45-93, (1966)).
- Die Zwischenprodukte und die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannte Produkte oder können leicht aus bekannten Produkten hergestellt werden.
- Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können leicht durch N-Alkylierung des Pyridins der Formel (V) mit einem Reaktanten der Formel (VI) hergestellt werden, worin W eine geeignete austretende Gruppe, wie beispielsweise ein Halogenid oder ein Sulfonat, ist.
- Die N-Alkylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie 4-Methyl-2-pentanon, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder N, N-Dimethylformamid, wahlfrei bei einer leicht erhöhten Temperatur und Zugabe von Kaliumiodid als Katalysator durchgeführt.
- Das Pyridin der Formel (V) kann durch Ringschluß des Oxims (VII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem alkalischen Carbonat oder einem alkalischen Hydrid oder Alkoxid, erhalten werden.
- Alternativ kann das Pyridin der Formel (V) auch durch Ringschluß des acetylierten Derivats der Formel (VIII) des Oxims der Formel (IX) hergestellt werden (L. Davis et al., Drug Design and Discovery, 8, 225-240 (1992)).
- Das Keton der Formel (X), Vorstufe von (VII), kann durch eine Friedel-Crafts-Acylierung von 1,3-Difluorbenzol mit Isonicotinoylchlorid hergestellt werden (F.J. Villani et al., J. Org. Chem. 17, 249 (1952)).
- Ebenso kann das Keton der Formel (XI), Vorstufe des Oxims der Formel (IX), durch eine Friessche Reaktion aus 3-Fluorphenol und Isonicotinoylchlorid hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (VI) wurden beschrieben (H. Fujita et al., Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977)).
- Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Säureadditionssalze, Die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind die, die mit nicht-toxische Additionssalze bildenden Säuren gebildet wurden, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten. Diese Salze können von anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Salpetersäure, oder organischen Säuren stammen, wie Milch-, Succin-, Oxal-, Maleinsäure usw.
- Die Salze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten. Das gebildete Salz wird durch Filtration, falls es unlöslich ist, oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
- Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind als antipsychotische Arzneimittel sehr wirksam.
- Diese wurden wie von Leysen et al. (1978) beschrieben mit bestimmten Modifikationen ausgeführt. Gefurchtes bzw gestreiftes Rattenhimgewebe wurde mit einer Homogenisierung in 20 Volumina Tris-HCl-Puffer in Eis (50 mM, pH = 7,7, 4ºC) vorbereitet. Das Homogenat wurde zentrifugiert (40.000 g, 10 min) und das Pellet wurde in 10 Volumina kaltem Puffer suspendiert und erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in 10 Volumina eines 50 mM Tris-HCl-Puffers mit 120 mM NaCl und 5 mM KCl (pH = 7,7) suspendiert. Die Verdrängungsuntersuchungen wurden mit 25 µl ³H-Spiroperidol (0,2 nM, NEN), 25 µl kaltem Verdrängungsmittel und 200 µl Gewebe ausgeführt. Die Inkubation (37ºC, 15 min) wurde durch Schnellfilterung durch Whatman- GF/C-Filter beendet. Das nicht markierte Bezugsprodukt war Haloperidol.
- Diese wurden wie von Leysen et al. (1978) beschrieben mit bestimmten Modifikationen ausgeführt. Vordere Rattenhirnrinde wurde mit einer Homogenisierung in 20 Volumina Tris-HCl-Puffer in Eis (50 mM, pH = 714, 4ºC) vorbereitet. Das Homogenat wurde zentrifugiert (40.000 g, 10 min) , und das Pellet wurde in 10 Volumina kaltem Puffer suspendiert und erneut zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde in 400 ml 50 mM Tris- HCl-Puffer suspendiert. Die Verdrängungsuntersuchungen wurden mit 25 µl ³H-Ketanserin (0,5 nM, NEN), 25 µl kaltem Verdrängungsmittel und 500 µl Gewebe ausgeführt. Die Inkubation (37ºC, 15 min) wurde durch Schnellfilterung durch Whatman- GF/C-Filter beendet. Das nicht markierte Bezugsprodukt war Cyproheptadin.
- Diese wurden wie von Morrow et al. (1985) beschrieben mit bestimmten Modifikationen ausgeführt. ³H-Prazosin lagerte sich mit großer Affinität an α&sub1;-adrenergische Rezeptoren von Rattenhirnrinde an. Hirnrindengewebe von Ratten wurde mit einer Homogenisierung in 20 Volumina Tris-HCl-Puffer in Eis (50 mM, pH = 7,71 4ºC) erhalten. Das Homogenat wurde zentrifugiert (25.000 U/min, 12 min bei 4ºC), und das Pellet wurde erneut homogenisiert, wobei es schließlich in 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH = 7,7 (Verdünnung 1:200) erneut suspendiert wurde. Für die Analyse wurden 0,9 ml des Homogenats mit 50 µl ³H-Prazosin (0,5 nM) und 50 µl des entsprechenden kalten Verdrängungsmittels bei verschiedenen Konzentrationen inkubiert. Die Inkubation (37ºC, 15 min) wurde durch Schnellfilterung durch Whatman-GF/C-Filter beendet, gefolgt von zweimaligem Waschen mit 5 ml Tris-HCl-Puffer, 50 mM. Das nicht markierte Bezugsprodukt ist Prazosin.
- Leysen, JE.; Goumeren, W. und Laduron, P.M. (1978). Biochem. Pharmacol., 27: 307-316.
- Morrow et al. (1985). Eur. J. Pharmacol., 109: 285-287.
- Verdrängung (Ki, nM) der Bindung von ³H-Spiroperidol an D&sub2;-Rezeptoren (gefurchtes bzw. getreiftes Rattengewebe), von ³H- Ketanserin an 5HT&sub2;-Rezeptoren und von ³H-Prazosin an α&sub1;- adrenergische Rezeptoren (Rattencortex bzw. -rinde).
- Zu einer Lösung von 246,2 g (2,00 mol) Isonicotinsäure in 500 ml 1,2-Dichlorethan wurden 219 ml (3,00 mol) Thionylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel wurden durch Verdampfen bei reduziertem Druck entfernt, und es wurden 392 ml (4,00 mol) 1,3-Difluorbenzol und dann portionsweise 533 g (4,00 mol) Aluminiumtrichlorid über den festen Rückstand gegeben. Als die exotherme Reaktion aufhörte, wurde die Mischung 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, sie wurde gekühlt und über eine Mischung aus 3 kg Eis und 1 kg Wasser gegossen, wurde 0,5 Stunden gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 l Methylenchlorid gewaschen, wurde dann mit 2 l 40%iger NaOH basisch gemacht und mit Ch&sub2;Cl&sub2; (2 x 1 l) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und bei reduziertem Druck verdampft, um 179,4 g (Ausbeute 41%) der Titelverbindung in Form eines ockerfarbenen Öls zu ergeben.
- IR (Film) : 1680 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;): 6,88-7,12 (m, 2H, arom.), 7,56-7,61 (m, 2H, pyrid.), 7,64-7,77 (m, 1H, arom.), 8,81-8,85 (m, 2H, pyrid.)
- Zu einer Suspension von 179,4 g (0,818 mol) der Verbindung von Beispiel 1 in 1 l Ethanol wurden 62,6 g (0,900 mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 133,6 g (0,982 mol) Natriumacetattrihydrat gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Verdampfung bei niedrigem Druck entfernt, 1 l Wasser wurde dem Rückstand zugegeben, und er wurde gefiltert. Nach 3 Stunden Trocknen bei 45ºC wurden 181 g (Ausbeute 94%) der Titelverbindung (eine Mischung aus Sin- und Anti-Isomeren) als weißer Feststoff erhalten.
- Schmelzpunkt: 155-200ºC
- IR (KBr) : 1580 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR δ (d6-DMSO): 7,10-7,70 (m, 5H, arom. und pyrid.), 8,50- 8,80 (m, 2H, pyrid.), 12,40 (sa, 1H, -OH)
- Zu 19 g (0,4 mol) einer 50%igen Suspension von NaH in Mineralöl wurden 181 g (0,773 mol) der Oximmischung von Beispiel 2 portionsweise zugegeben, in 900 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 10 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde über 1 l Wasser gegossen, die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 0,5 l) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol rekristallisiert, was 53 g (Ausbeute 32%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergab.
- Schmelzpunkt: 138º-146ºC
- IR (KBr) : 1610, 1595 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;): 7,15-7,27 (m, 1H, arom.), 7,35-7,45 (m, 1H, arom.), 7,80-7,95 (m, 3H, arom. und pyrid.), 8,80-8,88 (m, 2H, pyrid.)
- Eine Suspension von 55 g (0,257 mol) der Verbindung des vorhergehenden Beispiels, 64 g (0,282 mol) 3-(2-Chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (Verbindung der Formel VI, worin W=Cl) und 42 g (0,282 mol) Natriumiodid in 1 l Acetonitril wurden 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10ºC wurde sie gefiltert, um 135 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung als gelber Feststoff zu ergeben
- Schmelzpunkt: 160-166ºC
- IR (KBr): 1630 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,65-1,90 (m, 4H, H-C(7) und H-C(8)), 2,15 (S, 3H, CH&sub3;), 2,70-2,85 (m, 2H, H-C(9)), 3,05-3,25 (m, 2H, CH&sub2;-C(3)), 3,55-3,75 (m, 2H, H-C(6)), 4,80-5,00 (m, 2H, N&spplus;-CH&sub2;), 7,56 (dt, J=2,3, 9,2, 1H, arom.), 8,01 (dd, J=2,3, 8,5, 1H, arom.), 8,41 (dd, J=5,4, 9,2, 1H, arom.), 8,76 (d, J=6,9, 2H, pyrid.), 9,28 (d, J=6,9, 2H, pyrid.)
- 6,0 g (0,158 mol) NaBH&sub4; wurden portionsweise über eine Suspension von 50 g (0,094 mol) der Verbindung des vorhergehenden Beispiels in Methanol (0,5 l) gegeben, während die Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC gehalten wurde. Am Ende der Zugabe wurde die Mischung weitere 15 Minuten lang gerührt, es wurden 50 g (0,935 mol) NH&sub4;Cl zugegeben, und das Methanol wurde durch Verdampfen bei reduziertem Druck entfernt. 150 ml H&sub2;O und 30 ml konzentrierte HCl wurden über den Rückstand gegossen, er wurde dann bis zur Lösung erhitzt, es wurden 430 ml IPA zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Nach dem Filtern wurden 21 g (Ausbeute 53%) der Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten.
- Schmelzpunkt (Basis, DSC): 179ºC
- IR (KBr): 1680 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;): 1,80-2,10 (m, 4H, H-C(7) y H-C(8)), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;), 2,55-2,75 (m, 1H, H-C(3)pyrid.), 2,75-2,95 (m, 9H, H-C(6), H-C(9), H- C(2)pyrid., H-C(3)pyrid., C-H&sub2;C-CH&sub2;-N), 3,35-3,50 (m, 2H, H-C(6)pyrid.), 3,90-4,00 (m, 2H, N-CH&sub2;-), 6,65 (sa, 1H, H- C(5)pyrid.), 7,05-7,15 (ddd, 1H, ar), 7,20- 7,35 (dd, 1H, ar), 7,75-7,90 (dd, 1H, ar)
Claims (10)
1. 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-
pyridin-1-yl]-ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyndo[1,2-a]pyrimidin-4-on
der Formel (I)
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung von
3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-
4-on der Formel (I), das die teilweise Reduktion eines
Pyridiniumsalzes der Formel (IV)
worin W&supmin; ein organisches oder anorganisches Ion ist,
mittels eines Metallborhydrids in einem protischen
Lösungsmittel umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Reduktion mit
einem Metallborhydrid ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 31 worin das Metallborhydrid
Natriumborhydrid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, bei dem die
Reduktion in einem protischen Lösungsmedium ausgeführt
wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Lösungsmittel
Wasser, ein Alkanol oder eine Carbonsäure, vorzugsweise
Methanol, ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV),
2, bei dem ein Pyridinderivat der Formel (V) mit einem
alkylierenden Reaktanten (VI) in einem inerten
Lösungsmittel, wahlfrei bei hoher Temperatur, N-alkyliert wird:
worin W&supmin; ein organisches oder anorganisches Ion ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die 3-{2-[4-(6-Fluor-
benzo[d]isoxazol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyll-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-
4-on der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Verdünnungsmittel enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zum Gebrauch beim
Menschen in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren
Mitteln oder einer Suspension.
10. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung als
antipsychotisches Arzneimittel.
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