JP2848707B2 - 中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物 - Google Patents

中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物

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JP2848707B2 JP7522150A JP52215095A JP2848707B2 JP 2848707 B2 JP2848707 B2 JP 2848707B2 JP 7522150 A JP7522150 A JP 7522150A JP 52215095 A JP52215095 A JP 52215095A JP 2848707 B2 JP2848707 B2 JP 2848707B2
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ロカシン，ホアン
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢神経系に作用する薬剤として有用である
構造式（Ｉ） の３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリ
ジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
ン、及びその薬学的に許容される塩に関する。
発明の背景 EP−Ａ−O 196 132は構造式（II） の３−ピペリジニル−1,2−ベンゾイオキサゾールを、
精神病治療機能（antiphychotic properties）を有する
ものとして記載する。
EP−Ａ−O 037 265は構造式（III） ［式中、Ｒはピペリジン環の２、３もしくは４位のＨ、
アルキル、OH、ROまたはCH2OHでもよい］ の３−［（１−ピペリジニル）−4H−ピリド−［1,2−
ａ］ピリミジン−４−オンを心血管用薬剤として有用で
あり、中枢神経系に作用するものとして記載する。
本発明の構造式（Ｉ）の化合物はピペリジン環の３及
び４位の間に二重結合が存在すること及びその薬剤活性
の点で既知の化合物と異なる。
発明の概要 本発明の構造式（Ｉ）の化合物、３−｛２−［４−
（６−フルオロ−ベンソ［ｄ］イソオキサゾール−３−
イル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］−
エチル｝−２−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンは、興味深い薬剤特
性、具体的には、ドーパミン及び／又はセロトニンの摂
取及び／又は放出に関連する精神の障害及び変化を治療
する特性を有する。
本発明はさらに、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤と共
に含む薬剤組成物を提供する。組成物は好ましくは錠
剤、カプセル、注射可能薬物および懸濁液の形でヒトに
使用する。精神病の治療におけるこれの使用は特に優れ
ている。
構造式（Ｉ）の化合物は構造式（IV） ［式中、W-はハロゲン化物またはスルホン酸塩等の有機
あるいは無機のアニオンである］ のピリヂニウム塩を還元することを含む工程により調製
できる。
構造式（IV）のピリヂニウム塩は簡便には、水、アル
カノール、またはカルボキシル酸のような適切なプロト
ン性溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化
ホウ素金属塩により還元してもよい（R.E.Lyle及びP.S.
Anderson,Adv.Heterocycl.Chem.6.45−93（1966））。
本発明の方法中で用いられる中間体及び開始化合物は
既知の生成物であるか、または既知の生成物から簡便に
調製することができる。
構造式（IV）の中間体は、構造式（Ｖ）のピリヂンを
構造式（IV）の反応物を用いてＮ−アルキル化すること
によって簡便に調製できる。
［式中、Ｗは例えばハロゲン化物又はスルホン基等の適
切な遊離基である］ Ｎ−アルキル化反応は、４−メチル−２−ペンタノ
ン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、またはN,
N−ジメチルフォルムアミドのような、反応に対して不
活性な溶媒中で、所望によりやや高温下において、ヨウ
化カリウムを触媒として加えて行われる。
構造式（Ｖ）のピリヂンはテトラドロフラン、ダイオ
キサン、またはN,N−ジメチルフォルムアミドのような
不活性溶媒中、アルカリ炭酸塩やアルカリ水素化物やア
ルコキシドのような適切な塩の存在下において、オキシ
ム（VII）を環状化することによって得られる。
あるいは構造式（Ｖ）のピリヂンは、構造式（IX）の
オキシムのアセチル化誘導体である構造式（VIII）の化
合物を環状化することにより調製してもよい（L.Davis
et al.,Drug Design and Disovery,8,225−240（199
2））。
構造式（VII）の前駆体である構造式（Ｘ）のケトン
は、1,3−ジフルオロベンゼンを塩化イソニコチノイル
を用いてフリーデル−クラフツアシル化することにより
調製できる（F.J.Villani et al.,J.Org.Chem.（17,249
（1952））。
同様に、構造式（IX）のオキシムの前駆体である構造
式（XI）のケトンは、３−フルオロフェノール及び塩化
イソニコチノイルのフリース反応（Fries Reaction）に
より調製できる。
構造式（VI）の化合物は記憶されている（H.Fujita e
t al.,Ann.Rep.Sankyo Res.Lab.29,75−98（1977））。
好ましい、薬学的に許容される塩は酸付加塩である。
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加塩は、
薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒の付加塩を
形成する酸から形成される。塩は塩化水素酸、塩化臭素
酸、硫酸、または硝酸のような無機酸、または乳酸、こ
はく酸、オキサロ酸、マレイン酸、等々のような有機酸
から派生してもよい。
塩は例えば等モル量の遊離塩基及び適切な酸を含む溶
液を混合する等の一般的な方法により調製できる。形成
された塩はそれが不溶である場合は濾過により、若しく
は溶液のエバポレーションにより回収する。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩
は精神病治療用の薬剤として非常に活性がある。
薬学的結果 D2受容体への結合の研究 これらはLeysen et al（1978）に記載の方法に、いく
らかの修飾を加えた方法により実行された。ラット脳の
溝組織は20倍体積の氷冷トリス−塩酸バッファー（50m
M,pH＝7.7,4℃）中でのホモジェナイズにより調製し
た。ホモジェネートを遠心し（40,000g、10分間）、そ
して沈殿物を10倍体積の冷バッファーに懸濁し、再遠心
した。最終沈殿物を、12mM NaCl及び5mM KClを含む10倍
体積の50mMトリス−塩酸バッファー（pH＝7.7）に懸濁
した。置換実験は25μｌの3H−スピロペリドール（0.2n
M,NEN）、25μｌの非標識置換物及び200μｌの組織を用
いて行った。Whatman GF/Cフィルターを通してすばやく
濾過することにより、インキュベーション（37℃、15分
間）を終了した。非標識の参照生成物はハロペリドール
（haloperidol）であった。
5HT2受容体への結合の研究 これらはLeysen et al（1978）に記載の方法に、いく
らかの修飾を加えた方法により実行された。ラット脳の
前皮質は20倍体積の氷冷トリス−塩酸バッファー（50m
M,pH＝7.4,4℃）中でのホモジェナイズにより調製し
た。ホモジェネートを遠心し（40,000g、10分間）、そ
して沈殿物を10倍体積の冷バッファーに懸濁し、再遠心
した。最終沈殿物を400mlの50mMトリス塩酸バッファー
に懸濁した。置換実験は25μｌの3H−ケタンセリン（0.
5nM,NEN）、25μｌの非標識置換物及び500μｌの組織を
用いて行った。Whatman GF/Cフィルターを通してすばや
く濾過することにより、インキュベーション（37℃、15
分間）を終了した。非標識の参照生成物はシプロヘプタ
ジン（cyproheptadine）であった。
a1アドレナゲン受容体への結合の研究 これらはMorrow et al（1985）に記載の方法に、いく
らかの修飾を加えた方法により実行された。3H−プラゾ
シンは高親和性でラット脳皮質のa1−アドレナリン受容
体に結合する。ラット脳の皮質組織は20倍体積の氷冷ト
リス−塩酸バッファー（50mM,pH＝7.7,4℃）中でのホモ
ジェナイズにより調製した。ホモジェネートを遠心し
（25,000rpm/12分間４℃）、沈殿物を再ホモジェナイズ
し、最終的に沈殿物を50mMトリス−塩酸バッファー、pH
＝7.7に懸濁した（希釈率1:200）。解析には、0.9mlの
ホモジェネートを50μｌの3H−プラゾン（0.5nM）及び
様々な濃度の50μｌの対応する非標準置換物と共にイン
キュベーションした。Whatman GF/Cフィルターを通して
すばやく濾過し、5mlのトリス−塩酸バッファー、50mM
で２回洗浄することによりインキュベーション（37℃、
15分間）を終了した。非標識の参照生成物はプラゾシン
（prazosin）であった。
Leysen,J.E.;Goumeren,W.及びLaduron.P.M.（1978）.
Biochem.Pharmacol.,27:307−316. Morrow et al.,（1985）.Eur.J.Pharmacol.,109:285
−287. 3H−スピロペリドールのD2受容体（ラット組織）への
結合、3H−ケタンセリンの5HT2受容体への結合、3H−プ
ラゾシンのa1アドレナリン受容体（ラット皮質）への結
合の置換（Ki,nM） 実施例 実施例１ （2,4−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−イルメ
タノン（Ｘ） 219ml（3.00モル）の塩化チオニルを500mlの1,2−ジ
クロロエタン中の246.2g（2.00モル）のイソニコチン酸
に加え、混合物を４時間環流した。過剰の塩化チオニル
及び溶媒を減圧下、エバポレーションによって除去し、
392ml（4.00モル）の1,3−ジフルオロベンゼン、続いて
533g（4.00モル）の三塩化アルミニウムを徐々に個体残
渣上に加えた。発熱反応の終了後、混合物を五時間環流
した。冷却し、3kgの氷と1kgの水の混合物上に注ぎ、0.
5時間かき混ぜ、層を分離させた。水層を1Lの塩化メチ
ルで洗浄し、さらに2Lの40％NaOHで塩基性にし、CH2Cl2
（２×1L）で抽出した。混合させた有機抽出物を乾かし
（MgSO4）、そして減圧下エバポレートして179.4g（収
率41％）の表題化合物を黄土色の油の形で得た。
IR（フィルム）:1680cm-1 1 H−NMR δ（CDCl3）:6.88−7.12（m,2H,arom.）,7.56
−7.61（m,2H,pyrid.）,7.64−7.77（m,1H,arom）,8.81
−8.85（m,2H,pyrid.） 実施例２ （2,4−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−イルメ
タノンオキシム（VII） 62.6g（0.900モル）のヒドロキシルアミン塩化水素及
び133.6g（0.982モル）の酢酸ナトリウム三水和物を、1
79.4g（0.818モル）の実施例１の化合物の1Lのエタノー
ルの懸濁液中に加え、混合物を１時間環流した。溶媒を
減圧下でのエバポレーションによって除去し、残渣に1L
の水を加え濾過した。45℃で３時間、乾燥させた後、18
1g（収率94％）の表題化合物（シン−及びアンチ−アイ
ソマーの混合物）を白い個体として得た。
M.p.:155−200℃ IR（KBr）:1580cm-1 1 H−NMR δ（d6−DMSO）:7.10−7.70（m,5H,arom.及び
pyrid.）,8.50−8.80（m,2H,pyrid.）,12.40（sa,1H,−
OH） 実施例３ ６−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール（Ｖ） 181g（0.773モル）の実施例２のオキシム混合物を少
しずつ加え、900mlのテトラヒドロフランに懸濁した、1
9g（0.4モル）のNaOHのミネラルオイルの50％懸濁液に
徐々に加え、10時間、25℃でかき混ぜた。混合物を1Lの
水に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×0.5L）
で抽出した。混合させた有機抽出物を乾かし（MgS
O4）、そして減圧下エバポレートした。残渣をエタノー
ルから２度再結晶化し、53g（収率32％）の表題化合物
を白色の個体として得た。
M.p.:138−146℃ IR（KBr）:1610、1595cm-1 1 H−NMR δ（CDCl3）:7.15−7.27（m,1H,arom.）， 7.35−7.45（m,1H,arom.）， 7.80−7.95（m,3H,arom.及びpyrid.）， 8.80−8.88（m,2H,pyrid.） 実施例４ １−［２−（２−メチル−４−オキソ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−３−イ
ル）エチル］−４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−イル）−ピリジニウムヨージド（I
V） 55g（0.257モル）の上記の実施例の化合物、64g（0.2
82モル）の３−（２−クロロエチル）−２−メチル−6,
7,8,9−テトラヒドロ−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−
４−オン（構造式VIの化合物、ここでＷ＝Cl）及び1Lの
アセトニトリル中の42g（0.282モル）のヨウ化ナトリウ
ムの懸濁液を10時間環流した。10℃まで冷却した後、濾
過し、135g（収率98％）の表題化合物を黄色の個体とし
て得た。
M.p.:160−166℃ IR（KBr）:1630cm-1 1 H−NMR δ（DMSO）： 1.65−1.90（m,4H,H−Ｃ（７）及びＨ−Ｃ（８））， 2.15（S,3H,CH3）， 2.70−2.85（m,2H,H−Ｃ（９））， 3.05−3.25（m,2H,CH2−Ｃ（３））， 3.55−3.75（m,2H,H−Ｃ（６））， 4.80−5.00（m,2H,N+−CH2）， 7.56（dt,J＝2.3,9.2,1H,arom.） 8.01（dd,J＝2.3,8.5,1H,arom.） 8.41（dd,J＝5.4,9.2,1H,arom.） 8.76（d,J＝6.9,2H,pyrid） 9.28（d,J＝6.9,2H,pyrid） 実施例５ ３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジ
ン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
（Ｉ） 6.0g（0.158モル）のNaBH4をメタノール（0.5L）中の
50g（0.094モル）の上記の実施例の化合物に少しずつ加
え、その間、温度を０℃から５℃の間に保った。加え終
えたところで、混合物をさらに15分間かき混ぜ、50g
（0.935モル）のNH4Clを加え、そしてメタノールを減圧
下、エバポレーションによって除去した。150mlの水及
び30mlの濃HClを残渣上に注ぎ、加熱しながら430mlのIP
A溶液を加え、そして混合物を５時間、20℃でかき混ぜ
た。濾過後、21g（収率53％）の表題化合物を塩化二水
和物として得た。
M.p.（base,DSC）:179℃ IR（KBr）:1680cm-1 1 H−NMR δ（DMSO）： 1.80−2.10（m,4H,H−Ｃ（７）yH−Ｃ（８））， 2.35（S,3H,CH3）， 2.55−2.75（m,1H,H−Ｃ（３）pyrid.）， 2.75−2.95（m,9H,H−Ｃ（６）,H−Ｃ（９）， Ｈ−Ｃ（２）pyrid. Ｈ−Ｃ（３）pyrid.,C−H2C−CH2−N, 3.35−3.50（m,2H,H−Ｃ（６）pyrid.）， 3.90−4.00（m,2H,N−CH2−）， 6.65（sa,1H,H−Ｃ（５）pyrid.）， 7.05−7.15（ddd,1H,ar）， 7.20−7.35（dd,1H,ar）， 7.75−7.90（dd,1H,ar）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルキラス・オロンドリツ，フランシス コ スペイン国 エ―08034 バルセロナ, プラカ・デ・ペドラルベス 12 (72)発明者 ダルマセス・バルホアン，ペレ スペイン国 エ―08980 サント・フェ リウ・デ・リョブレガート，ピ・イ・マ ルガル ７ (72)発明者 ボスチェ・ロビラ，アンナ スペイン国 エ―08017 バルセロナ, カミ・ベル・デ・サンタ・クレウ・ドオ ロルデ・ア・ベルビドレーラ ４ (72)発明者 ロカシン，ホアン スペイン国 エ―08006 バルセロナ, アテネス ５ (72)発明者 カスティロ・ニエト，フアン・カルロ ス・デル スペイン国 エ―08027 バルセロナ, コンセプシオ・アレナル 14 (56)参考文献 特開 平４−234882（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式（Ｉ）： の３ー｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソ
    オキサゾール−３−イル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリ
    ジン−１−イル］エチル｝−２−メチル−6,7,8,9−テ
    トラヒドロピロリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
    ン、及びその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】構造式（IV） ［Ｗ−は有機あるいは無機イオンである］ のピリヂニウム塩を、プロトン性溶媒中において水素化
    ホウ素金属塩によって部分的に還元することを含む、構
    造式（Ｉ）の３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ
    ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−3,6−ジヒドロ
    −2H−ピリジン−１−イル］エチル｝−２−メチル−6,
    7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４
    −オンの製造方法。
  3. 【請求項３】該水素化ホウ素金属塩が水素化ホウ素ナト
    リウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】還元が、プロトン性溶媒中で行われる、請
    求項２及び３に記載の方法。
  5. 【請求項５】該溶媒が、水、アルカノール、またはカル
    ボキシル酸、好ましくはメタノールである、請求項４に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】構造式（Ｖ）のピリジン派生物を、所望に
    より高温下において、不活性な溶媒中でアルカリ化剤
    （VI）によりＮ−アルキル化する ［Ｗ−は有機あるいは無機イオンである］ ことを含む、構造式（IV）の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】構造式（Ｉ）の３−｛２−［４−（６−フ
    ルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−
    3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル］−エチル｝
    −２−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
    ａ］ピリミジン−４−オン、またはその薬学的に許容さ
    れる塩、並びに薬学的に許容される希釈剤を含む、薬剤
    組成物。
  8. 【請求項８】錠剤、カプセル、注射可能薬物および懸濁
    液の形でヒトに使用する、請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】精神病治療薬としての使用する、請求項７
    または８に記載の組成物。
JP7522150A 1994-02-24 1995-02-02 中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物 Expired - Lifetime JP2848707B2 (ja)

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ES09400362A ES2085234B1 (es) 1994-02-24 1994-02-24 Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
ES9400362 1994-02-24

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JPH08509505A JPH08509505A (ja) 1996-10-08
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EP (1) EP0695751B1 (ja)
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AU (1) AU677146B2 (ja)
CA (1) CA2160717A1 (ja)
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