JPH08509505A - 中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物 - Google Patents
中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物Info
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- JPH08509505A JPH08509505A JP7522150A JP52215095A JPH08509505A JP H08509505 A JPH08509505 A JP H08509505A JP 7522150 A JP7522150 A JP 7522150A JP 52215095 A JP52215095 A JP 52215095A JP H08509505 A JPH08509505 A JP H08509505A
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Abstract
(57)【要約】
薬剤は構造式(I)
Description
【発明の詳細な説明】
中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物
本発明は中枢神経系に作用する薬剤として有用である構造式(I)
の3−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エチル}−2−メチル−6
,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、及びその
薬学的に許容される塩に関する。発明の背景
EP−A−O 196 132は構造式(II)
の3−ピペリジニル−1,2−ベンゾイソオキサゾールを、精神病治療機能(ant
ipsychotic properties)を有するものとして記載する。
EP−A−O 037 265は構造式(III)
[式中、Rはピペリジン環の2、3もしくは4位のH、アルキル、OH、ROま
たはCH2OHでもよい]
の3−[(1−ピペリジニル)−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4
−オンを心血管用薬剤として有用であり、中枢神経系に作用するものとして記載
する。
本発明の構造式(I)の化合物はピペリジン環の3及び4位の間に二重結合が
存在すること及びその薬剤活性の点で既知の化合物と異なる。発明の概要
本発明の構造式(I)の化合物、3−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[
d]イソオキサゾール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イ
ル]−エチル}−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]
ピリミジン−4−オンは、興味深い薬剤特性、具体的には、ドーパミン及び/又
はセロトニンの摂取及び/又は放出に関連する精神の障害及び変化を治療する特
性を有する。
本発明はさらに、構造式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、
薬学的に許容される希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。組成物は好ましく
は錠剤、カプセル、注射可能薬物および懸濁液の形でヒトに使用する。精神病の
治療におけるこれの使用は特に優れている。
構造式(I)の化合物は構造式(IV)
[式中、W-はハロゲン化物またはスルホン酸塩等の有機あるいは無機のアニオ
ンである]
のピリヂニウム塩を還元することを含む工程により調製できる。
構造式(IV)のピリヂニウム塩は簡便には、水、アルカノール、またはカル
ボキシル酸のような適切なプロトン性溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのよう
な水素化ホウ素金属塩により還元してもよい(R.E.Lyle及びP.S.Anderson,Adv.H
eterocycl.Chem.6.45-93(1966))。
本発明の方法中で用いられる中間体及び開始化合物は既知の生成物であるか、
または既知の生成物から簡便に調製することができる。
構造式(IV)の中間体は、構造式(V)のピリヂンを構造式(VI)の反応
物を用いてN−アルキル化することによって簡便に調製できる。
[式中、Wは例えばハロゲン化物又はスルホン基等の適切な遊離基である]
N−アルキル化反応は、4−メチル−2−ペンタノン、アセトニトリル、N−
メチルピロリドン、またはN,N−ジメチルフォルムアミドのような、反応に対
して不活性な溶媒中で、所望によりやや高温下において、ヨウ化カリウムを触媒
として加えて行われる。
構造式(V)のピリヂンはテトラヒドロフラン、ダイオキサン、またはN,N
−ジメチルフォルムアミドのような不活性溶媒中、アルカリ炭酸塩やアルカリ水
素化物やアルコキシドのような適切な塩の存在下において、オキシム(VII)
を環状化することによって得られる。
あるいは構造式(V)のピリヂンは、構造式(IX)のオキシムのアセチル化
誘導体である構造式(VIII)の化合物を環状化することにより調製してもよい
(L.Davis et al.,Drug Design and Discovery,8,225-240(1992))。
構造式(VII)の前駆体である構造式(X)のケトンは、1,3−ジフルオ
ロベンゼンを塩化イソニコチノイルを用いてフリーデル−クラフツ アシル化す
ることにより調製できる(F.J.Villani et al.,J.Org.Chem.17,249(1952)
)。
同様に、構造式(IX)のオキシムの前駆体である構造式(XI)のケトンは
、3−フルオロフェノール及び塩化イソニコチノイルのフリース反応(Fries Re
action)により調製できる。
構造式(VI)の化合物は記載されている(H.Fujita et al.,Ann.Rep.Sanky
o Res.Lab.29,75-98(1977))。
好ましい、薬学的に許容される塩は酸付加塩である。構造式(I)の化合物の
薬学的に許容される付加塩は、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒の付
加塩を形成する酸から形成される。塩は塩化水素酸、塩化臭素酸、硫酸、または
硝酸のような無機酸、または乳酸、こはく酸、オキサロ酸、マレイン酸、等々の
ような有機酸から派生してもよい。
塩は例えば等モル量の遊離塩基及び適切な酸を含む溶液を混合する等の一般的
な方法により調製できる。形成された塩はそれが不溶である場合は濾過により、
若しくは溶液のエバポレーションにより回収する。
構造式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は精神病治療用の薬剤と
して非常に活性がある。薬学的結果
D2受容体への結合の研究
これらはLeysen et al(1978)に記載の方法に、いくらかの
修飾を加えた方法により実行された。ラット脳の溝組織は20倍体積の氷冷トリ
ス−塩酸バッファー(50mM,pH=7.7,4℃)中でのホモジェナイズに
より調製した。ホモジェネートを遠心し(40,000g、10分間)、そして
沈殿物を10倍体積の冷バッファーに懸濁し、再遠心した。最終沈殿物を、12
0mM NaCl及び5mM KClを含む10倍体積の50mMトリス−塩酸バ
ッファー(pH=7.7)に懸濁した。置換実験は25μlの3H−スピロペリド
ール(0.2nM,NEN)、25μlの非標識置換物及び200μlの組織を
用いて行った。Whatman GF/Cフィルターを通してすばやく濾過する
ことにより、インキュベーション(37℃、15分間)を終了した。非標識の参
照生成物はハロペリドール(haloperidol)であった。
5HT2受容体への結合の研究
これらはLeysen et al(1978)に記載の方法に、いくらかの
修飾を加えた方法により実行された。ラット脳の前皮質は20倍体積の氷冷トリ
ス−塩酸バッファー(50mM,pH=7.4,4℃)中でのホモジェナイズに
より調製した。ホモジェネートを遠心し(40,000g、10分間)、そして
沈殿物を10倍体積の冷バッファーに懸濁し、再遠心した。最終沈殿物を400
mlの50mM トリス−塩酸バッファーに懸濁した。置換実験は25μlの3H
−ケタンセリン(0.5nM,NEN)、25μlの非標識置換物及び500μ
lの組織を用いて行った。Whatman GF/Cフィルターを通してすばや
く濾過することにより、インキュベーション(37℃、15分間)を終了した
。非標識の参照生成物はシプロヘプタジン(cyproheptadine)で
あった。
a1アドレナゲン受容体への結合の研究
これらはMorrow et al(1985)に記載の方法に、いくらかの
修飾を加えた方法により実行された。3H−プラゾシンは高親和性でラット脳皮
質のa1−アドレナリン受容体に結合する。ラット脳の皮質組織は20倍体積の
氷冷トリス−塩酸バッファー(50mM,pH=7.7,4℃)中でのホモジェ
ナイズにより調製した。ホモジェネートを遠心し(25,000rpm/12分
間4℃)、沈殿物を再ホモジェナイズし、最終的に沈殿物を50mMトリス−塩
酸バッファー、pH=7.7に懸濁した(希釈率1:200)。解析には、0.9
mlのホモジェネートを50μlの3H−プラゾシン(0.5nM)及び様々な濃
度の50μlの対応する非標識置換物と共にインキュベーションした。What
man GF/Cフィルターを通してすばやく濾過し、5mlのトリス−塩酸バ
ッファー、50mMで2回洗浄することによりインキュベーション(37℃、1
5分間)を終了した。非標識の参照生成物はプラゾシン(prazosin)で
あった。
Leysen,J.E.;Goumeren,W.及びLaduron.P.M.(1978).Biochem.Pharmacol.,
27:307-316.
Morrow et al.,(1985).Eur.J.Pharmacol.,109:285-287.
3H−スピロペリドールのD2受容体(ラット組織)への結合、3H−ケタンセ
リンの5HT2受容体への結合、3H−プラゾシンのa1アドレナリン受容体(ラ
ット皮質)への結合の置換(Ki,nM)
実施例 実施例1 (2,4−ジフルオロフェニル)−ピリジン−4−イル メタノン(X)
219ml(3.00モル)の塩化チオニルを500mlの1,2−ジクロロエ
タン中の246.2g(2.00モル)のイソニコチン酸に加え、混合物を4時間
環流した。過剰の塩化チオニル及び溶媒を減圧下、エバポレーションによって除
去し、392ml(4.00モル)の1,3−ジフルオロベンゼン、続いて533
g(4.00モル)の三塩化アルミニウムを徐々に個体残渣上に加えた。発熱反
応の終了後、混合物を五時間環流した。冷却し、3kgの氷と1kgの水の混合
物上に注ぎ、0.5時間かき混ぜ、層を分離させた。水層を1Lの塩化メチルで
洗浄し、さらに2Lの40%NaOHで塩基性にし、CH2Cl2(2×1L)で
抽出した。混合させた有機抽出物を乾かし(MgSO4)、そして減圧下エバポ
レートして179.4g(収率41%)の表題化合物を黄土色の油の形で得た。
IR(フィルム):1680cm-1 1
H−NMR δ(CDCl3):6.88−7.12(m,2H,arom.),
7.56−7.61(m,2H,pyrid.),7.64−7.77(m,1H,
arom),8.81−8.85(m,2H,pyrid.)実施例2 (2,4−ジフルオロフェニル)−ピリジン−4−イル メタノンオキシム(V II)
62.6g(0.900モル)のヒドロキシルアミン塩化水素及び133.6g
(0.982モル)の酢酸ナトリウム三水和物を、179.4g(0.818モル
)の実施例1の化合物の1Lのエタノールの懸濁液中に加え、混合物を1時間環
流した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除去し、残渣に1Lの水を
加え濾過した。45℃で3時間、乾燥させた後、181g(収率94%)の表題
化合物(シン−及びアンチ−アイソマーの混合物)を白い個体として得た。
M.p.: 155−200℃
IR(KBr): 1580cm-1 1
H−NMR δ(d6−DMSO):7.10−7.70(m,5H,arom.
及びpyrid.),8.50−8.80(m,2H,pyrid.),12.4
0(sa,1H,−OH)実施例3 6−フルオロ−3−ピリジン−4−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール(V)
181g(0.773モル)の実施例2のオキシム混合物を少しずつ加え、9
00mlのテトラヒドロフランに懸濁した、19g(0.4モル)のNaHのミ
ネラルオイルの50%懸濁液に徐々に加え、10時間、25℃でかき混ぜた。混
合物を1Lの水に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×0.5L)で抽出
した。混合させた有機抽出物を乾かし(MgSO4)、そして減圧下エバポレー
トした。残渣をエタノールから2度再結晶化し、53g(収率32%)の表題化
合物を白色の固体として得た。
M.p.: 138−146℃
IR(KBr): 1610、1595cm-1 1
H−NMR δ(CDCl3):7.15−7.27(m,1H,arom.),7
.35−7.45(m,1H,arom.),7.80−7.95(m,3H,ar
om.及びpyrid.),8.80−8.88(m,2H,pyrid.)実施例4 1−[2−(2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピ リド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)エチル]−4−(6−フルオロ−ベ ンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピリジニウム ヨージド(IV)
55g(0.257モル)の上記の実施例の化合物、64g(0.282モル)
の3−(2−クロロエチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリ
ド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(構造式VIの化合物、ここでW=Cl
)及び1Lのアセトニトリル中の42g(0.282モル)のヨウ化ナトリウム
の懸濁液を10時間環流した。10℃まで冷却した後、濾過し、135g(収率
98%)の表題化合物を黄色の個体として得た。
M.p.: 160−166℃
IR(KBr): 1630cm-1 1
H−NMR δ(DMSO):1.65−1.90(m,4H,H−C(7)及び
H−C(8)),2.15(S,3H,CH3),2.70−2.85(m,2H,H
−C(9)),3.05−3.25(m,2H,CH2−C(3)),3.55−3.7
5(m,2H,H−C(6)),4.80−5.00(m,2H,N+−CH2),7
.56(dt,J=2.3,9.2,1H,arom.)8.01(dd,J=2.
3,8.5,1H,arom.)8.41(dd,J=5.4,9.2,1H,ar
om.)8.76(d,J=6.9,2H,pyrid)9.28(d,J=6.9
,2H,pyrid)実施例5 3−{2−[4−(6−フルオローベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)− 3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エチル}−2−メチル−6,7 ,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(I)
6.0g(0.158モル)のNaBH4をメタノール(0.5L)中の50g(
0.094モル)の上記の実施例の化合物に少しずつ加え、その間、温度を0℃
から5℃の間に保った。加え終えたところで、混合物をさらに15分間かき混ぜ
、50g(0.935モル)のNH4Clを加え、そしてメタノールを減圧下、エ
バポレーションによって除去した。150mlの水及び30mlの濃HClを残
渣上に注ぎ、加熱しながら430mlのIPA溶液を加え、そして混合物を5時
間、20℃でかき混ぜた。濾過後、21g(収率53%)の表題化合物を塩化二
水和物として得た。
M.p.(base,DSC): 179℃
IR(KBr): 1680cm-1 1
H−NMR δ(DMSO):1.80−2.10(m,4H,H−C(7)y
H−C(8)),2.35(S,3H,CH3),2.55−2.75(m,1H,
H−C(3)pyrid.),2.75−2.95(m,9H,H−C(6),H
−C(9),H−C(2)pyrid.H−C(3)pyrid.,C−H2C
−CH2−N,3.35−3.50(m,2H,H−C(6)pyrid.),3.
90−4.00(m,2H,N−CH2−),6.65(sa,1H,H−C(5)
pyrid.),7.05−7.15(ddd,1H,ar),7.20−7.35
(dd,1H,ar),7.75−7.90(dd,1H,ar)
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AM,AT,AU,BB,B
G,BR,BY,CA,CH,CN,CZ,DE,DK
,EE,ES,FI,GB,GE,HU,JP,KE,
KG,KP,KR,KZ,LK,LR,LT,LU,L
V,MD,MG,MN,MW,MX,NL,NO,NZ
,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SI,SK,
TJ,TT,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 マルキラス・オロンドリツ,フランシスコ
スペイン国 エ―08034 バルセロナ,プ
ラカ・デ・ペドラルベス 12
(72)発明者 ダルマセス・バルホアン,ペレ
スペイン国 エ―08980 サント・フェリ
ウ・デ・リョブレガート,ピ・イ・マルガ
ル 7
(72)発明者 ボスチェ・ロビラ,アンナ
スペイン国 エ―08017 バルセロナ,カ
ミ・ベル・デ・サンタ・クレウ・ドオロル
デ・ア・ベルビドレーラ 4
(72)発明者 ロカシン,ホアン
スペイン国 エ―08006 バルセロナ,ア
テネス 5
(72)発明者 カスティロ・ニエト,フアン・カルロス・
デル
スペイン国 エ―08027 バルセロナ,コ
ンセプシオ・アレナル 14
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.構造式(I): の3−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル) −3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エチル}−2−メチル−6, 7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、及びその 薬学的に許容される塩。 2.構造式(IV) [W−は有機あるいは無機イオンである] のピリヂニウム塩を、プロトン性溶媒中において水素化ホウ素金属塩によって部 分的に還元することを含む、構造式(I)の3−{2−[4−(6−フルオロ− ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン −1−イル]−エチル}−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1, 2−a]ピリミジン−4−オンの製造方法。 3.還元が水素化ホウ素金属塩により行われる、請求項2に記載の方法。 4.該水素化ホウ素金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項3に記載 の方法。 5.還元が、プロトン性溶媒中で行われる、請求項2及び3に記載の方法。 6.該溶媒が、水、アルカノール、またはカルボキシル酸、好ましくはメタノ ールである、請求項5に記載の方法。 7.構造式(V)のピリジン派生物を、所望により高温下において、不活性な 溶媒中でアルカリ化剤(VI)によりN−アルキル化する [W−は有機あるいは無機イオンである] ことを含む、構造式(IV)の化合物の製造方法。 8.構造式(I)の3−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサ ゾール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エチル }−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン− 4−オン、またはその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される希釈剤 を含む、薬剤組成物。 9.錠剤、カプセル、注射可能薬物および懸濁液の形でヒトに使用する、請求 項8に記載の組成物。 10.構造式(I)の3−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサ ゾール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−エチル }−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン− 4−オンまたはその薬学的に許容される塩の、精神病治療薬としての使用。
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