CZ289799B6 - Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru - Google Patents
Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289799B6 CZ289799B6 CZ19984204A CZ420498A CZ289799B6 CZ 289799 B6 CZ289799 B6 CZ 289799B6 CZ 19984204 A CZ19984204 A CZ 19984204A CZ 420498 A CZ420498 A CZ 420498A CZ 289799 B6 CZ289799 B6 CZ 289799B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrid
- hydrogen
- derivative according
- ylcarbamoyl
- trifluoromethylindoline
- Prior art date
Links
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WTRSORUMHKYPSF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-[6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2N1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 WTRSORUMHKYPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KLAHZRONIHBPPB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(C)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 KLAHZRONIHBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- DMTYWFWKUOCEKE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 DMTYWFWKUOCEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- QFPXEFZKXYSMPH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[5-methyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(NC(=O)N2C3=CC(=C(C)C=C3CC2)C(F)(F)F)=CN=C1OCC1=CC=CC=N1 QFPXEFZKXYSMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- QYQQPOAMTVZFQL-UHFFFAOYSA-N n-[6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 QYQQPOAMTVZFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- -1 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GPUGPVYYTZOIOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CC#N GPUGPVYYTZOIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHJGYLHCSJDUOF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitro-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1OCC1=CC=CC=N1 QHJGYLHCSJDUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCFDJWUYKUPBJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC=CC2=C1 LCFDJWUYKUPBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUMDFCREMBCVGP-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NCCC2=C1 QUMDFCREMBCVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NCC2 MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWKQVCOKIKNFEX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1OCC1=CC=CC=N1 AWKQVCOKIKNFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJDNGKSDFPRJQU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C)=CC2=C1NCC2 SJDNGKSDFPRJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFTLUSMGMNIWMV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 IFTLUSMGMNIWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPNGDAMZUDJYSU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound OC1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 GPNGDAMZUDJYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC=C2 KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPDMTKCNJNBHRW-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O)=CC2=C1NCC2 WPDMTKCNJNBHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NONUNTMTIOJVRW-UHFFFAOYSA-N [1-acetyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 NONUNTMTIOJVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNTCWULFNYNFGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 RNTCWULFNYNFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYLCLMYQDFGKO-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XKYLCLMYQDFGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRYNUBKSVSFCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindol-1-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 PKRYNUBKSVSFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWXZZCTJZOSGH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CN=CC([N+]([O-])=O)=C1 OQWXZZCTJZOSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NCCC2=C1 QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCHHSFRDFQMCY-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 KWCHHSFRDFQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CCNC2=C1 WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000742062 Bos taurus Protein phosphatase 1G Proteins 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Heterocyklick slou eniny vzorce I nebo jejich soli, kde R.sup.1.n. je vod k nebo C.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. skupiny jsou nez visle vod k, halogen nebo C.sub.1-6.n.alkyl pop° pad substituovan² alespo jedn m atomem fluoru, kter maj farmakologickou aktivitu, zp soby pro jejich p° pravu, prost°edky obsahuj c takov slou eniny a jejich pou it pro l bu onemocn n CNS jako je ·zkost.\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin majících farmakologickou aktivitu, způsobů pro jejich přípravu, prostředků obsahujících takové sloučeniny a jejich použití pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
WO 96/23783 (z 8. srpna 1996, SmithKline Beecham plc) popisuje indolové a indolinové deriváty, které mají antagonistickou aktivitu na receptoru pro 5HT2C/2B. Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které spadají do generického rozsahu WO 96/23783, ale které zde nejsou specificky popsány, a bylo zjištěno, že vykazují překvapivě zvýšenou aktivitu jako antagonisté 5HT2c receptoru (zvýšenou aktivitu a prodloužené trvání účinku po orální dávce). Soudí se, že antagonisté 5HT2c receptoru jsou potenciálně použitelní pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivně kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky při abusu drogy, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také u onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo úrazem hlavy, jako je hydrocefalus. Sloučeniny podle tohoto vynálezu by také měly být užitečné v léčbě některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku), stejně jako onemocnění mikrovaskulatury jako je makulámí edém nebo retinopatie.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález proto poskytuje, v prvním aspektu, sloučeninu vzorce I nebo její sůl:
(I) kde
R1 je vodík nebe CAalkyl;
R2, R3 a R4 skupiny jsou nezávisle vodík, halogen nebo Cí^alky 1 popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru.
Ci^Alkylové skupiny, samostatně nebo jako část jiné skupiny, mohou být s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
R1 je výhodně vodík nebo C^alkyl, lépe je R1 vodík.
Výhodně R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě zvoleny z vodíku, halogenu nebo C^alkylu popřípadě substituovaného alespoň jedním atomem fluoru. Lépe je R2 C].6alkyl substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, zejména CF3 a R3 je C^alkyl, zejména methyl nebo je R2 vodík a R3 je halogen, zejména brom nebo CAalkyl substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, zejména CF3. Výhodně je R4 vodík nebo C^alkyl, zejména methyl.
-1 CZ 289799 B6
Jednotlivé sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují:
5-methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin;
l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-5-trifluormethylindolin;
5-methyl-l-(2--(pyrid-2-ylmethoxy)-3-methylpyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin;
5-brom-l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)indolin; l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fúmarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
Sloučeniny vzorce I mohou také tvořit N-oxidy nebo solváty jako jsou hydráty a vynález také zahrnuje tyto formy. Mělo by být jasné, že termín „sloučenina vzorce I“, jak je zde použit, také zahrnuje tyto formy.
Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve stereoizomemích formách včetně 20 enantiomerů a vynález také zahrnuje tyto stereoizomemí formy a jejich směsi včetně racemických směsí. Tyto různé stereoizomemí formy mohou být vzájemně odděleny za použití obvyklých metod, nebo může být jakýkoliv daný izomer získán stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Vynález také zahrnuje jakékoliv tautomemí formy a jejich směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za.použití standardních postupů jako jsou postupy popsané v WO 96/23783, například kondenzací sloučeniny vzorce II
(li) , se sloučeninou vzorce III
B
(III) , kde
R1, R2, R3 a R4 jsou stejné jak je definováno pro vzorec I a
A a B obsahují vhodnou(é) funkční skupinu(y) nezbytnou(é) pro tvorbu skupiny -NHCO- při kondenzaci, a potom je možné popřípadě připravit její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vhodné příklady skupin A a B zahrnují:
(i) A je -N=C=O a B je vodík, (ii) A je -NHCOL a B je vodík;
(iii) A je -NH2 a B je COL; nebo (iv) A je halogen a B je -CONH2;
-2CZ 289799 B6 kde L je odštěpitelná skupina. Příklady vhodných odštěpitelných skupin L zahrnují halogeny, jako je chlor nebo brom, imidazol, nebo fenoxy nebo fenylthio popřípadě substituované například jedním nebo více halogeny.
Sloučeniny vzorce II a III mohou být připraveny z použití známých metod nebo metod analogických se známými metodami, například za použití postupů popsaných v WO 95/01976 aWO 96/23783.
Nové meziprodukty vzorce II také tvoří část tohoto vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny běžným způsobem reakcí s vhodnou kyselinou nebo derivátem kyseliny. N-Oxidy mohou být připraveny běžným způsobem reakcí s peroxidem vodíku nebo peroxykarboxylovými kyselinami.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají antagonistickou aktivitu na 5HT2 receptorů a soudí se, že jsou potenciálně použitelné pro léčbu nebo profylaxi onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivně-kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku (včetně narušení denních rytmů), poruchy příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky při abusu drogy, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také u onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo úrazem hlavy, jako je hydrocefalus. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají také být užitečné v léčbě některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku), stejně jako onemocnění mikrovaskulatury jako je makulámí edém nebo retinopatie.
Tak vynález poskytuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití jako terapeutická substance, zejména při léčbě nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
V jiném aspektu vynález poskytuje použití sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí při výrobě léku pro léčbu nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, který může být připraven míšením, výhodně při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku, je obvykle adaptován pro orální, parenterální nebo rektální podání a jako takový může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infuzních roztoků nebo suspenzi nebo čípků. Obecně jsou výhodné prostředky pro orální podání.
Tablety a kapsle pro orální podání mohou být v jednotkové dávkové formě a mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, plnidla, kluzná činidla pro tablety, činidla podporující rozpadavost a přijatelná zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie.
Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat další pomocná činidla jako jsou suspendační činidla, emulzifikační činidla, nevodná vehikula (kterými mohou být jedlé oleje), konzervační činidla a pokud je to žádoucí, běžná chuťová korigencia a barviva.
Pro parenterální podání jsou kapalné jednotkové dávkové formy připraveny za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a sterilního vehikula.
-3CZ 289799 B6
Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a použité koncentraci, buď suspendována, nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a sterilizována filtrací před plněním do vhodných nádobek nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla 5 a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být přípravek zmrazen po plnění do nádobek a voda může být odstraněna pomocí vakua. Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že sloučenina je místo rozpuštění suspendována ve vehikulu a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku obsažen 10 surfaktant nebo zvlhčovači činidlo pro usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.
Přípravek může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnosti, lépe od 10 do 60 % hmotnosti aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání.
Dávka sloučeniny použitá v léčbě výše uvedených onemocnění se bude velmi lišit v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a podobných faktorech. Nicméně, obecnou vhodnou jednotlivou dávkou může být 0,05 až 1000 mg, lépe 0,05 až 20,0 mg, například 0,2 až 5 mg; a takové jednotlivé dávky mohou být podány více než jedenkrát za den, například dvakrát nebo třikrát za den, takže celková denní dávka je v rozmezí od přibližně 0,5 do 100 mg; a taková léčba 20 může trvat několik týdnů nebo měsíců.
Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Následující popis a příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
5-Nitro-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (Dl)
2-Pyridylkarbinoi (7,5 g, 0,069 mol) v suchém dimethylformamidu (190 ml) se ochladí na -20 °C a po kapkách reaguje s 80% disperzí hydridu sodného v minerálním oleji (2,07 g, 0,069 mol) v atmosféře argonu. Směs se míchá při -20 °C po dobu dalších dvou hodin. Přidá se 2-chlor-5nitropyridin (8,88 g, 0,058 mol) a směs se míchá při -20 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se ohřeje 40 na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Po kapkách se přidá voda a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (12,2 g, 91 %) jako oranžové pevné substance.
’H NMR (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 5,61 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8), 7,21 až 7,31 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8), 7,73 (1H, dt, J = 2,7), 8,40 (1H, dd, J = 3,8), 8,65 (1H, d, J = 3), 9,10 (1H, d, J = 2).
Příklad 2:
5-Amino-3-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D2)
5-Nitro-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (Dl, 2,0 g, 0,0087 mol) v ethanolu (70 ml), reaguje s chloridem cínatým (8,3 g, 0,044 mol) v koncentrované HCI (15 ml). Směs se zahřeje na 50 °C
-4CZ 289799 B6 na dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs ředí vodou, alkalizuje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se do ethylacetátu, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (1,36 g, 78 %) jako hnědého oleje.
*H NMR (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 3,38 (2H, široký s) 5,43 (2H, s), 6,73 (IH, d, J = 8), 7,06 (IH, dd, J = 3,9), 7,13 až 7,26 (IH, m), 7,45 (IH, d, J = 8), 7,58 až 7,77 (2H, m), 8,60 (IH, d, J = 5).
Příklad 3:
F enyl-N-(2-pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)karbamát (D3)
5-Amino-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D2, 1,36 g, 0,0068 mol) v dichlormethanu (50 ml) se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu. Přidá se triethylamin (1,04 ml, 0,0075 mol) a potom po kapkách fenylchlorformiát (0,94 ml, 0,0075 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, promyje se vodou, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu.
Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu eluovaném ethylacetátem za zisku titulní sloučeniny (1,9 g, 87 %) jako pevné substance.
’H NMR (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 5,49 (2H, s), 6,85 (IH, d, J = 7), 7,08 až 7,50 (8H, m), 7,70 (IH, dt, J = 2,8), 7,91 (IH, d, J = 7), 8,14 (IH, d, J = 3), 8,62 (IH, d, J = 3).
Příklad 4:
(2-N itro-5-trifluormethylfenyl)acetonitril (D4)
4- Nitrobenzotrifluorid (5 g, 0,026 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitril (4,86 g, 0,029 mol) v suchém DMF) se po kapkách přidají do roztoku t-butoxidu draselného (6,4 g, 0,057 mol) v suchém DMF (30 ml) za atmosféry argonu při -10 °C v průběhu 1 hodiny. Směs se míchá pří -10 °C po dobu dalších 3 hodin a potom se nalije do 5N HCl/ledová voda (1:1) (300 ml) a extrahuje se do DCM (8 x 200 ml), DCM extrakt se promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, 5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se podrobí chromatografii na silikagelu eluovaném 20% ethylacetátem v petroletheru s teplotou varu 50 až 80 °C za zisku titulní sloučeniny (1,0 g, 32 %) jako oranžového oleje.
'H NMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 4,26 (2H, s), 7,87 (IH, d, J = 8), 8,02 (IH, s), 8,31 (IH, d, J = 8).
Příklad 5:
5- Trifluormethylindol (D5) (2-Nitro-5-trifluormethylfenyl)acetonitril (D4, 1,9 g, 0,0088 mol) v 90% EtOH/H2O (25 ml) a ledová kyselina octová (0,25 ml) se hydrogenují při tlaku 244 kPa za přítomnosti 10% Pd/C (1 g) při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po filtraci katalyzátoru přes křemelinu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se alkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, extrahuje se do DCM, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se podrobí chromatografíi na silikagelu eluovaném 30% ethylacetátem v petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, za zisku titulní sloučeniny (1,0 g, 65 %) jako bělavé pevné substance.
-5CZ 289799 B6 ’HNMR (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 6,65 (1H, t, J = 1), 7,30 (1H, t, J= 1), 7,36 až 7,58 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,34 (1H, široký s).
Příklad 6:
5-Trifluormethylindolin (D6)
5-Trifluormethylindol (D5, 1,0 g, 0,0057 mol) v ledové kyselině octové (25 ml) reaguje s natriumkyanborhydridem (1,7 g, 0,027 mol) za atmosféry argonu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se nalije do vody (200 ml), alkalizuje se nasyceným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se do DCM, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu eluovaném 20% ethylacetátem v petroletheru o teplotě varu 60 až 89 °C, za zisku titulní sloučeniny (0,45 g, 45 %) jako světle žlutého oleje.
‘H NMR (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 3,07 (2H, t, J = 8), 3,65 (2H, t, J = 8), 4,02 (1H, široký s), 6,60 (1H, d, J = 7), 7,28 (1H, t, J = 2), 7,30 (1H, s).
Příklad 7:
(5-Methoxy-2-n itro-4-trifluormethylfeny l)acetonitril (D7)
Směs l-methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzenu (93 g, 0,421 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (77,55 g, 0,463 mol) v suchém DMF (500 ml) se přidá po kapkách v průběhu 0,75 hodin do míšeného roztoku KO‘Bu (103,85 g, 0,927 mol) v suchém DMF (400 ml) při -10 °C. Po dokončení adice se vzniklý fialový roztok ponechá při -10 °C po dobu 1 hodiny a potom se nalije na směs led/voda (1,5 1) a 5M vodná HCI (1,5 1). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 1). Kombinované extrakty se promyjí vodou (3 1), suší se (Na2SO4) a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití 10 až 40 % ethylacetátu v petroletheru jako eluens za zisku surového produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu a petroletheru za zisku titulní sloučeniny (85,13 g, 78%) jako bílé pevné substance. Teplota tání 103 až 104 °C.
'H NMR (CDC13) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
Příklad 8:
5-Methoxy-6-trifiuormethylindol (D8) (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D7, 85 g, 0,327 mol) vethanol/voda(9:l, 1,6 ml) a ledová kyselina octová (16 ml) se hydrogenují na 10% palladiu na uhlí (50 g) při 344 kPa po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodný K2CO3 (1 1) a dichlormethan (2 x 1 1) a kombinované organické extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se za zisku titulního indolu (67,63 g, 96 %) jako šedé pevné substance.
’HNMR (CDC13) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m); 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, široký s).
Příklad 9:
5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D9)
-6CZ 289799 B6
Indol (D8, 67,63 g, 0,315 mol) v ledové kyselině octové (500 ml) reaguje s natriumkyanborhydridem (40 g, 0,637 mol) po částech při teplotě místnosti s mícháním. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ředí vodou (500 ml) a alkalizuje se 40% vodným NaOH s chlazením. Směs se potom extrahuje s dichlormethanem (3 x 500 ml) a kombinované extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (67,73 g, 99 %) jako bělavé pevné substance.
*HNMR (CDC13) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (IH, široký s), 3,83 (3H, s), 6,88 (IH, s), 6,88 (IH, s).
Příklad 10:
5-Hydroxy-6-trifluormethylindolin (D10)
Směs 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (D9, 7,5 g, 34,3 mmol) a jodotrimethylsilanu (12,5 ml, 89,3 mmol) v suchém chloroformu (70 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 65 hodin. Potom se do ochlazené směsi opatrně přidá methanol za míchání a rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Zbytek reaguje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou dokud není alkalický a potom se extrahuje dichlormethan/methanolem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Zbytek se extrahuje etherem v Soxhletově přístroji a po koncentrování vzniklého roztoku se získá titulní sloučenina ve třech odběrech (celkem 2, 85 g, 41 %), teplota tání > 180 °C (rozklad).
’H NMR (CDCI3/CD3OD) δ: 3,02 (2H, d, J = 8), 3,52 (2H, d, J = 8), 4,00 (3H, s), 6,67 (IH, s), 6,83 (IH, s).
Příklad 11:
l-Acetyl-5-hydroxy-6-trifluormethylindolin (Dli)
Směs indolinu (D10, 2,84 g, 14 mmol) a anhydridu kyseliny octové (1,32 ml, 14 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se odpaří. Zbytek se opatrně ošetří nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku titulní sloučeniny (3,28 g, 96 %), teplota tání 244 až 247 °C.
’HNMR (d6-DMSO) δ: 2,10 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 8), 4,06 (2H, t, J = 8), 6,88 (IH, s), 8,18 (IH, s).
Příklad 12:
l-Acetyl-6-trifluormethyl-5-trifluormethylsulfonyloxyindolin (D12)
Do roztoku acetylindolinu (Dli, 1,19 g, 4, 9 mmol) v suchém pyridinu (10 ml) při 0 °C se přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,52 g, 5,4 mmol). Směs se potom míchá přes noc a pomalu se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se částečně odpaří, zbytková kapalina se důkladně ředí vodou a sraženina se odfiltruje. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (1,77 g, 96 %).
‘HNMR (CDCI3) δ: 2,28 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8) , 4,19 (2H, t, J = 8), 7,29 (IH, s), 8,60 (IH, s).
-7CZ 289799 B6
MSm/z = 378 (ΜΗ4).
Příklad 13:
5-Methyl-6-trifluormethylindolin (D13)
Do směsi trifluormethylsulfonyloxyindolinu (Dl2, 1,77 g, 4,69 mol), chloridu lithného (0,60 g, 14,1 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfín) palladnatého (0,10 g, 0,14 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá tetramethylcín (0,72 ml, 5,2 mmol). Směs se zahřívá při 110 °C po dobu 3,5 hodin, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Surový produkt se rozpustí v ethanolu (30 ml), přidá se 10% vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) a pevný hydroxid sodný (1 g), a směs se zahřívá při refluxu přes noc. Ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (50 g) eluovaném při odčerpávání 2:1 ether/petrolother za zisku titulní sloučeniny (0,70 g, 74%), teplota tání 43 až 44 °C.
*H NMR (CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 8), 3,57 (2H, t, J = 8), 3,78 (IH, široký), 6,85 (IH, s), 7,00 (IH, s).
Příklad 14:
3-Methyl-5-nitro-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D14)
2- Pyridylmethanol (1,96 g, 18 mmol) v suchém dimethylformamidu (30 ml) se ochladí na -20 °C a po částech reaguje s hydridem sodným (0,48 g 80% disperze v minerálním oleji, 16 mmol). Směs se míchá v atmosféře argonu při -20 °C po dobu 1 hodiny a potom se přidá roztok 2-chlor-
3- methyl-5-nitropyridinu (2,07 g, 12 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (3x100 ml) a 10% vodný roztok hydroxidu sodného (75 ml). Kombinované organické extrakty se suší (NajSOJ a ve vakuu se odpaří na zbytek, který se podrobí rychlé chromatografií s 1:1 ethylacetát/petrolether jako eluens za zisku titulní sloučeniny (1,47 g, 51 %) jako citrónově žlutých krystalů.
’H NMR (CDC13) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,25 (IH, m), 7,43 (IH, d, J = 8), 7,71 (IH, m, J = 8,1), 8,22 (IH, d, J = 2), 8,62 (IH, d, J = 5), 8,92 (IH, d, J = 2).
Příklad 15:
5-Amino-3-methyl-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D15)
3-Methyl-5-nitro-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (D14, 1,42 g, 5,8 mmol) v ethanolu (100 ml), reaguje s roztokem chloridu cínatého (5,68 g) v koncentrované HC1 (10 ml) při 80 °C. Směs se míchá při 60 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí, ředí se vodou a alkalizuje se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se potom extrahuje dichlormethanem, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (1,24 g, 100 %) jako hnědé kapaliny.
‘H NMR (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,90 (IH, t, J = 13), 7,18 (IH, t, J = 7), 7,44 (IH, d, J = 8), 7,68 (IH, m, J = 7), 8,59 (IH, d, J = 4).
-8CZ 289799 B6
Příklad 16:
5-Methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin (E1)
Směs indolinu (D13, 0,30 g, 1,49 mmol), fenylkarbamátu (D3, 0,4 g, 1,5 mmol) a triethylaminu (0,20 ml, 1,5 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) se rychle zahřívá pro zajištění kompletního rozpuštění reaktantů a potom se míchá přes noc při pokojové teplotě. Směs se nalije do vody (50 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se. Surový produkt se podrobí chromatografíi na silikagelu (25 g) eluovaném 4% methanol/dichlormethanem. Eluovaný produkt se rekrystalizuje z dichlormethan/methanol za zisku titulní sloučeniny (0,35 g, 55 %), teplota tání 219 až 220 °C.
NMR (d6-DMSO) δ: 2,36 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 8), 4,15 (2H, t, J = 8), 5,40 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8), 7,25 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 7,5), 7,45 (1H, d, J = 7), 7,80 (1H, t, J = 7), 7,90 (1H, dd, J = 8,2), 8,15 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2), 8,57 (1H, d, J = 5), 8,67 (1H, s).
Příklad 17:
l-(2-(Pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-5-trifluormethylindolin (E2)
Fenyl-N-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)karbamát (D3, 0,20 g, 0,62 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se ošetří 5-trifluormethylindolinem (D6, 0,12 g, 0,62 mmol) a zahřívá se při 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se podrobí chromatografíi na silikagelu eluovaném 2% methanol/dichlormethanem a trituruje se diethyletherem za zisku titulní sloučeniny (0,08 g, 31 %) jako bělavé pevné substance.
’H-NMR (250 MHz; d6-DMSO) δ (ppm): 2,36 (2H, t, J = 10), 4,19 (2H, t, J = 10), 5,40 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 10), 7,28 - 7,37 (1H, m), 7,82 (1H, dt, J = 2,7), 7,90 (1H, dd, J = 2), 8,00 (1H, d, J = 1), 8,26 (1H, d, J = 3), 8,56 (1H, d, J = 7), 8,75 (1H, s).
Příklad 18:
5-Methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)-2-methylpyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin (E3)
5-Amino-3-methyl-2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin (Dl5, 0,5 g, 2,3 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se ochladí na -20 °C za atmosféry argonu. Přidá se triethylamin (0,32 ml, 2,3 mmol) a potom po kapkách fenylchlorformiát (0,35 ml, 2,8 mmol). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a ředí se dichlormethanem (100 ml), potom se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu za zisku fenyl-N-2-(3-methyl-(pyrid-2ylmethyloxy)pyrid-5-yl)karbamátu. Surový karbamát reaguje s 5-methyl-6-trifluormethylindolinem (D7, 0,47 g, 0,0023 mol, 1 ekv.) a triethylaminem (1 ml) v DMF (30 ml) při 100 °C v atmosféře argonu po dobu 2 hodin a potom se nechá ochladit. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (3 x 100 ml) a 10% vodný hydroxid sodný (50 ml). Kombinované extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu za zisku surového produktu, který se podrobí rychlé chromatografíi za použití 5% methanol/dichlormethanu jako eluens a rekrystalizuje se z dichlormethanu v petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, za zisku titulní sloučeniny (0,27 g, 28 %) jako bílých krystalů. Teplota tání 188 až 189 °C.
-9CZ 289799 B6 'H NMR (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 9), 4,09 (2H, t, J = 9), 5,51 (2H, s), 6,36 (1H, široký s), 7,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J = 7), 7,43 (1H, d, J = 8), 7,68 (1H, m, J = 7,1), 7,77 (1H, d, J = 1), 7,82 (1H, d, J = 1), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 4).
MS m/z = 448 (MH+).
Příklad 19:
5-Brom-1 -(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin-5-ylkarbamoyl)indolin (E4)
Fenyl-N-(2-pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)-karbamát (D3) a 5-bromindolin byly přeměněny na titulní sloučeninu za použití způsobu podobného jako v příkladu 1, teplota tání 138 až 139 °C.
Příklad 20:
l-(2-(Pyrid-2-ylmethyloxy)pyridin-5-ylkarbamoyl)-8-trifluormethylindolin (E5)
Fenyl-N-(2-(pyrid-2-ylmethyloxy)pyrid-5-yl)-karbamát (D3) a 6-trifluromethylindolin (WO 96/23783) byly přeměněny na titulní sloučeninu za použití způsobu podobného jako v příkladu 1, teplota tání 178 až 179 °C.
Farmakologická data
Vazba (3H)-mesulerginu na krysí nebo lidské 5-HT2c klony exprivované na 293 buňkách in vitro
Sloučeniny mohou být testovány podle postupu uvedeného ve WO 94/04533. Sloučeniny z uvedených příkladů mají pKi přibližně 8,6 až 9,5 při testování na lidských buňkách.
Zvrácení hypolokomoce indukované MCPP
Sloučeniny mohou být testovány podle postupu uvedeného ve WO 94/04533. Sloučeniny z uvedených příkladů vykazují dobrou aktivitu po dávce 1 až 5 mg/kg per os u krys s prodlouženým trváním účinku.
Ve výše uvedeném popisu jsou použity chemické vzorce a zkratky, které mají vždy tento význam:
DMF dimethylformamid
KO*Bu terciární butoxid draselný
CDC13 deuterochloroform
DCM dichlormethan
DMSO dimethylsulfoxid
EtOH ethanol
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Indolinový derivát obecného vzorce I kdeR1 je vodík nebo Ci^alkyl;R2, R3 a R4 skupiny jsou nezávisle vodík, halogen nebo C].6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Indolinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je vodík.
- 3. Indolinový derivát podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde R2 je vodík nebo CF3.
- 4. Indolinový derivát podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde R3 je vodík, brom, CF3 nebo methyl.
- 5. Indolinový derivát podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kdeR4 je vodík nebo C i^alky 1
- 6. Indolinový derivát podle nároku 1, kterým je: 5-methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin;l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-5-trifluormethylindolin;5-methyl-l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)-3-methylpyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin; 5-brom-l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)indolin;l-(2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrid-5-ylkarbamoyl)-6-trifluonnethylindolin;a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Π-11 CZ 289799 B6 se sloučeninou vzorce III (ni) , kdeR1, R2, R3 a R4 mají význam jako v nároku 1, aA a B představují vhodnou funkční skupinu nezbytnou pro tvorbu skupiny -NHCO- při kondenzaci, a potom popřípadě se připraví její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž vhodné příklady skupin A a B zahrnují:(i) A je -N=C=O a B je vodík, (ii) A je -NHCOL a B je vodík;(iii) A je -NH2 a B je COL; nebo (iv) A je halogen a B je -CONH2;kde L je odštěpitelná skupina, přičemž příklady vhodných odštěpitelných skupin L zahrnují halogeny, jako je chlor nebo brom, imidazol, nebo fenoxy nebo fenylthio popřípadě substituované například halogenem.
- 8. Indolinový derivát podle některého z nároků 1 až 6 pro použití v terapii.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 10. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 pro léčbu úzkosti a/nebo deprese.
- 11. Sloučenina vzorce II (li) , kdeR1 a R4 mají význam jako v nároku 1, aA je -N=C=O nebo -NHCOL,-12CZ 289799 B6 kde L je odštěpitelná skupina, kterou je atom halogenu, jako je chlor nebo brom, imidazol, fenoxyskupina nebo fenylthioskupina, popřípadě substituované například jedním nebo více atomy halogenu, nebo NH2, jako meziprodukt pro přípravu indolového derivátu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9612885.5A GB9612885D0 (en) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ420498A3 CZ420498A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ289799B6 true CZ289799B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=10795577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984204A CZ289799B6 (cs) | 1996-06-20 | 1997-06-16 | Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6313145B1 (cs) |
| EP (1) | EP0912556B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512644A (cs) |
| KR (1) | KR20040101563A (cs) |
| CN (1) | CN1147485C (cs) |
| AR (1) | AR008244A1 (cs) |
| AT (1) | ATE196766T1 (cs) |
| AU (1) | AU718000B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709982A (cs) |
| CA (1) | CA2258559A1 (cs) |
| CO (1) | CO4870758A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289799B6 (cs) |
| DE (1) | DE69703242T2 (cs) |
| DK (1) | DK0912556T3 (cs) |
| ES (1) | ES2152682T3 (cs) |
| GB (1) | GB9612885D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034847T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903480A3 (cs) |
| IL (1) | IL127304A (cs) |
| NO (1) | NO316756B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332840A (cs) |
| PL (1) | PL186885B1 (cs) |
| PT (1) | PT912556E (cs) |
| TR (1) | TR199802552T2 (cs) |
| TW (1) | TW360650B (cs) |
| WO (1) | WO1997048700A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975416B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9710523D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AU3030899A (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives |
| GB0019950D0 (en) * | 2000-08-12 | 2000-09-27 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US20030008880A1 (en) * | 2001-05-02 | 2003-01-09 | Pfizer Inc. | 4-(2-Pyridyl) piperizines having 5HT7 receptor agonist activity |
| BR0214529A (pt) | 2001-11-28 | 2006-05-30 | Upjohn Co | compostos terapêuticos |
| GB0200283D0 (en) * | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AU2003217817A1 (en) | 2002-03-04 | 2003-09-22 | Pharmacia And Upjohn Company | Pyridinyloxy derivatives as 5-ht receptor ligands |
| WO2003089409A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Glaxo Group Limited | Compounds having affinity at 5ht2c receptor and use thereof in therapy |
| GB0305024D0 (en) * | 2003-03-05 | 2003-04-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0305553D0 (en) * | 2003-03-11 | 2003-04-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| KR101062376B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
| JP2012515202A (ja) | 2009-01-16 | 2012-07-05 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 自閉症圏障害の診断および処置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2142721A1 (en) | 1992-08-20 | 1994-03-03 | Ian T. Forbes | Condensed indole derivatives as 5ht and 5ht antagonists |
| GB9313913D0 (en) | 1993-07-06 | 1993-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JPH10513443A (ja) | 1995-02-02 | 1998-12-22 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５ＨＴ▲下２ｃ▼レセプターアンタゴニスト活性を有する複素環化合物 |
| EP0808312B1 (en) * | 1995-02-02 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist |
| GB9607219D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6028055A (en) | 1996-10-22 | 2000-02-22 | Genetech, Inc. | Receptor selective BNP |
-
1996
- 1996-06-20 GB GBGB9612885.5A patent/GB9612885D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-16 BR BR9709982A patent/BR9709982A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-16 JP JP10502260A patent/JP2000512644A/ja not_active Ceased
- 1997-06-16 TR TR1998/02552T patent/TR199802552T2/xx unknown
- 1997-06-16 DE DE69703242T patent/DE69703242T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-16 PL PL97330708A patent/PL186885B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 PT PT97929202T patent/PT912556E/pt unknown
- 1997-06-16 NZ NZ332840A patent/NZ332840A/xx unknown
- 1997-06-16 WO PCT/EP1997/003157 patent/WO1997048700A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-16 KR KR10-2004-7017304A patent/KR20040101563A/ko not_active Abandoned
- 1997-06-16 AT AT97929202T patent/ATE196766T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 IL IL12730497A patent/IL127304A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 EP EP97929202A patent/EP0912556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-16 AU AU33396/97A patent/AU718000B2/en not_active Ceased
- 1997-06-16 DK DK97929202T patent/DK0912556T3/da active
- 1997-06-16 CN CNB971955395A patent/CN1147485C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-16 CZ CZ19984204A patent/CZ289799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 ES ES97929202T patent/ES2152682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-16 CA CA002258559A patent/CA2258559A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-16 HU HU9903480A patent/HUP9903480A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1997-06-16 US US09/202,772 patent/US6313145B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 AR ARP970102675A patent/AR008244A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-19 TW TW086108550A patent/TW360650B/zh active
- 1997-06-19 ZA ZA975416A patent/ZA975416B/xx unknown
- 1997-06-20 CO CO97034433A patent/CO4870758A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-18 NO NO19985970A patent/NO316756B1/no unknown
-
2000
- 2000-11-14 GR GR20000402536T patent/GR3034847T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-06 US US09/948,289 patent/US20020035134A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5866586A (en) | CNS-active pyridinylurea derivatives | |
| WO1994014801A1 (en) | Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| JP2001526643A (ja) | ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環 | |
| WO1997008167A1 (en) | 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| JP2001518906A (ja) | セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物 | |
| JPH09501171A (ja) | ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
| CZ289799B6 (cs) | Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru | |
| US6369060B1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists | |
| NZ548949A (en) | Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein | |
| EP0984956A1 (en) | Indoline derivatives as 5ht2c receptor antagonists | |
| KR20000029564A (ko) | 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
| KR100486795B1 (ko) | 5-ht-2c수용체길항제로유용한인돌린유도체 | |
| HK1019744B (en) | Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060616 |