FI70892C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI70892C
FI70892C FI824443A FI824443A FI70892C FI 70892 C FI70892 C FI 70892C FI 824443 A FI824443 A FI 824443A FI 824443 A FI824443 A FI 824443A FI 70892 C FI70892 C FI 70892C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
piperazinyl
butyl
free base
acid addition
Prior art date
Application number
FI824443A
Other languages
English (en)
Other versions
FI824443L (fi
FI824443A0 (fi
FI70892B (fi
Inventor
Davis L Temple
Joseph P Yevich
Walter G Lobeck
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI824443A0 publication Critical patent/FI824443A0/fi
Publication of FI824443L publication Critical patent/FI824443L/fi
Publication of FI70892B publication Critical patent/FI70892B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70892C publication Critical patent/FI70892C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 70892
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-^4-/_(4,4-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli) butyyli7-l-piperatsinyyli^pyridiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten 2-24-ΖΪ4 ,4.-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli) butyyli7-l-piperatsinyyli( pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 r1 //° m z 'ö- o ® -
0 CN
15 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyliryh-miä ja Z on vety tai halogeeni, edullisesti fluori tai kloori, tai trifluorimetyyli, ja niiden toksittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.
20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti lä hinnä olevat yhdisteet voidaan esittää yleisesti yhdisteinä, joilla on seuraava rakenne: 25 6» —O"3 jossa n on 4 tai 5 ja B on substituoitu tai substituoimaton 30 2-pyridyyli- tai 2-pyridmiyyli-osa. Näitä ja näiden sukulais-yhdisteitä on valmistettu psykotrooppisina aineina ja: selostettu artikkeleissa Wu et ai Journal of Medicinal Chemistry 15/5 (1972) 477-479 sekä Wu et al:n US-patenttijulkaisuissa 3 717 634, 3 907 801 ja 3 976 776 sekä Temple et al:n US-35 patenttijulkaisussa 4 305 944.
Erään edellämainittuihin yhdisteisiin kuuluvan yhdisteen (n = 4, B = pyrimidyyli), josta käytetään nimitystä 2 70892 buspirone, käyttöä tuskaisuutta lieventävänä aineena ovat kuvanneet Casten et ai US-patenttijulkaisussa 4 182 763.
Toinen ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti lähellä olevia yhdisteitä, joihin kuuluvat eräät 5 glutaari-imidit, joissa kuitenkin B-substituentti on fenyyli tai substituoitu fenyyli, on esitetty Wu et ai:n US-patenttijulkaisussa 3 398 151 ja artikkelissa Wu et ai Journal of Medicinal Chemistry 12/4 (1969) 876-881.
Selvemmin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä eroavat 10 Najer, H. et al:n GB-patenttijulkaisussa 2 023 594A esittämät yhdisteet, joilla on rakenne JO CF3 15 Näiden keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden esitetään olevan käyttökelpoisia tuskaisuuden ja masentuneisuuden hoitamiseksi .
Seuraavan rakenteen omaava piperidyyli-yhdiste on esi-20 tetty artikkelissa Pollard et ai The Journal of Organic
Chemistry 24/6 (1959) 764-767, mutta mitään hyödyllistä käyttöä ei ole mainittu: 25
Lisäksi rakenteellisesti melko läheisiä yhdisteitä ovat eräät artikkelissa Benica et ai Journal of the American Pharmaceutical Association (1950) 451-456 esitetyt 3,3-di-30 alkyyliglutaari-imidit, joilla on seuraava rakennekaava: ch3 // Νχ n"r2 / . 1 2 jossa R on C^-C4~alkyyli ja R on H tai C^-C^-alkyyli.
35 3 70892 Näiden glutaari-imidien farmakologinen testaus ei kuitenkaan osoittanut niiden omaavan mitään käyttökelpoista fysiologisesti merkittävää vaikutusta.
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat buspiro-5 nesta ja sen sukulaisanalogeista huomattavimmin siten, että niiden sprioalkyleeniryhmä on korvattu geminaalisilla di-alkyyliryhmillä.
Biologisin mallisysteemein suoritettu koestus on osoittanut, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat psyko-10 trooppisia aineita, jotka omaavat vaikutuksia, jotka ovat osoituksena tuskaisuutta ja mielisairautta ehkäisevistä vaikutuksista.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-ji 4-/J4,4-dialkyyli-2,6-piperidiini- _ * > 15 dion-l-yyli)butyyli/-l-piperatsinyylifpyridiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että glutaarihappoimidi, jolla on kaava (II) R1 _ / N-W (II) 20 2 '-/
R
1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on H, \ tai -(CI^^-N NH, jossa X on sopiva korvatta- 25 '-' vissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan pyridiinin kanssa, jolla on kaava (III) CN / \ jossa Z merkitsee samaa kuin edellä ja Y on X-(CH2)4~N N-, —/ \
@ N n-, HN N- tai X, jossa X merkitsee samaa kuin 35 — V_y W
edellä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa 4 70892 riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja/tai, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
5 Synteettisiä menetelmiä, joita on käytetty kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, on selostettu mm. edellämainitussa US-patenttijulkaisussa 3 907 801.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ryhmien W ja Y välillä on seuraava yhteys: 10 __
Menetelmä A B c r—v
kun W on: H (Ha) -<CH2)4-X -(ch2)4-N iJH
(Hb) (Ile) 15 ~ i
Yon°in 4~\_ 'N~ © _N- x (Hic)
Il (Ula) (Ula*) (XII) . . — - - -, J1_1____
Symboli "X" merkitsee sopivaa korvattavissa olevaa 20 ryhmää kuten kloridia, bromidia, jodidia, sulfaattia, fosfaat tia, tosylaattia tai mesylaattia.
Nämä menetelmät voidaan esittää seuraavasti:
Menetelmä A 25
Rl ri° 1 y N-H + X ' - "\ N λ\- / -^ τ r2/V_/ ^ / ·
30 Ό Ula CN
Ha n © y R . ,......// ^ / Λ -- i
2 V
Λ ΝΗ + ' \---/ > / / ν_ν / R2 ^
O CN
5 70892
Menetelmä B
R1 ,— β , 2 / „. ^ rzx"
S , \ / H\ ι_-Λ —^ I
R N-* '-' J
'0 IIb CN mb
Menetelmä C 10 R1 /? \Γ\ /“λ / “Vz Λ N^\ \-N NH + X.....( ' > ^ t *2H .....-7 V-7
Ile CN IIIc 15
Menetelmien A-C osalta menetelmä suoritetaan reaktio-olosuhteissa, jotka soveltuvat tertiaaristen amiinien valmistamiseen alkyloimalla sekundaarisia amiineja. Reagensseja lämmitetään sopivassa orgaanisessa nesteessä lämpötilojen ol-20 lessa välillä noin 60°C - noin 150°C happoa sitovan aineen läsnäollessa. Ensisijaisia esimerkkejä orgaanisista nestemäisistä reaktioväliaineista ovat bentseeni, dimetyyliform-amidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja n-butyylialkoholi. Ensisijainen happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti, joskin 25 voidaan käyttää muita epäorgaanisia tai tertiaarisia orgaanisia emäksiä, mukaan lukien muut alkali- ja alkyleeni-maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit tai hydridit, ja tertiaariset amiinit. Wu et ai ja Temple et ai ovat kuvanneet näitä menetelmiä edellä mainituissa patenttijulkai-30 suissa ja artikkeleissa.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan (II) mukaisia di-alkyyli-glutaarihappoanhydridejä tai -imidejä on saatavana kaupallisina tuotteina ja niiden valmistus on esitetty kirjallisuudessa tai seuraavassa selostuksessa. Kaavio 35 kuvaa kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yleistä synteesiä.
70892
Kaavio 1 - 0
R
. „ , ./H
" >». *V 5 'W nu,
R2 R2 )—^ R2 -CO 2H
1 O CN
10 (V) (IV) v
Rl rJ
A- (Ilb) °
r1 hi/ VJJH I
20 ϋ A,-A w »2 H ---------- 1 2
Edellä olevassa kaaviossa R , r ja X ovat samoja kuin edellä on määritelty. Yleinen synteesi suoritetaan se-25 koittamalla jäähdytettyä seosta, jossa on 1 ekvivalentti ke-tonia, 2 ekvivalentin kanssa etyylisyaaniasetaattia neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, jossa on liuenneena kaasumaista ammoniakkia. Kun jäähdytettyä reaktioseosta on sekoitettu 24-28 tuntia, saadaan 2,4-disyaaniglutaari-imidi-tuo-30 tetta (V) ja se hydrolysoidaan vahvassa epäorgaanisessa hapossa dikarboksyylihappo-tuotteeksi (IV). Dehydratoimalla etikkahappoanhydridin kanssa saadaan dialkyyliglutaarihappo-anhydridiä (Ha), joka puolestaan voidaan muuttaa dialkyyli-glutaari-imidiksi (Ilb) käsittelemällä ammoniumhydroksidin 35 kanssa vettä lohkaisevissa olosuhteissa. N-substituoitua glutaari-imidiä (Ile) saadaan helposti käsittelemällä yhdistettä (Ilb) sopivan 1,4-disubstituoidun butaanin, esim. 1,4-dibromibutaanin kanssa.
7 70892 Lähtöaineina käytettäviä kaavan (III) mukaisia py-ridiinijohdannaisia on kuvattu esimerkiksi Wu et al:n ja Temple et al:n patenttijulkaisuissa ja artikkeleissa. Seu-raavassa esitetään tyypillinen kaavan (III) mukaisen yhdis-5 teen synteesi. Kaavojen (lila) tai (lila') ja (Hb) mukaisia lähtöaineita saadaan helposti kaavan (IIIc) mukaisista yhdisteistä käyttämällä normaaleja menetelmiä, joita ovat esittäneet Wu et ai ja Temple et ai (yllä). Eräitä kaavan (IIIc) mukaisia pyridiinejä on saatavana kaupallisina tuotteina.
10
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen synteesi 15 "OHp^
CN
NV to,H diatsotointi z o 1 korvautumi- \ Z " » V -> Ör”'
3 N
HO Ac „ H2°2 z z o 25 __ n—λ/ Ylimäärin , cn · Zv " OP 0r1!
CN
(Illb) (IIIc) 0 30
- [^>ÖZ
35 ^ CN
(lila) (Ula*) Z on halogeeni tai trifluorimetyyli.
8 70892 Tässä synteesikaaviossa lähdetään kaupallisesti saatavissa olevasta aminonikotiinihaposta ja jatketaan tunnettuja orgaanisia reaktioita käyttäen nikotiiniamidin kautta, jolloin lopuksi saadaan pyridiini-lähtöainetta.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykotrooppisina aineina, joilla on mielisairauksia ehkäisevä ja tuskaisuutta lievittäviä vaikutuksia.
Seuraavia seulontakokeita käytettiin perustana pyrittäessä määrittämään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden psyko- 10 trooppisia vaikutuksia. Näihin kokeisiin sisältyvät: 1. Välillisen puolustusreaktiorefleksin määrittäminen nälässä pidetyillä rotilla, joille lääkettä oli annettu suun kautta. Tulokset saatiin menetelmin, joita on selostettu Wu et al:n edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja ar- 15 tikkeleissa.
2. Dopamiini-reseptorin sitoutumisen määritys, joka kuvastaa mielisairautta ehkäisevää vaikutusta /Burt, Crease ja Synder Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Burt, Crease ja Synder Science 196 (1977) 326; Crease, Burt ja Synder 20 Science 192 (1976) 481/.
3. Apomorfiinilla aiheutetun pakkoliikehtimiskäyttäymiseen koe nälässä pitämättömillä rotilla, jolla määritetään keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden kyky salvata apomorfiinilla aiheutettu pakkoliikehtimiskäyttäytyminen.
25 Tämä esikliininen koe on osoituksena potentiaalisesta mielisairautta ehkäisevästä tehokkuudesta /Janssen et ai Arzneimittel-Forsch. 17 (1966) 841/.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutukset osoittautuivat hyviksi näissä kokeissa. Lisäksi nämä yhdisteet ovat 30 inaktiivisia suun kautta annettujen annosten ollessa 200 mg/kg rotilla suoritetussa katalepsia-kokeessa (Costall ja Naylor, Psychopharmacologica 34 (1974) 233, mikä on merkkinä heikko-tehoisuudesta ei-toivottujen ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten osalta.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat suhteellisen tehok kaita välillisen puolustusreaktiorefleksin määrityskokeessa eli CAR-kokeessa niiden ED^-arvot ovat alle 100 mg/kg ruumiinpainoa.
9 70892 IC^Q-arvot, jotka ovat alle 1000 nM / H7spiperoni dopamiinireseptorin sitoutumisen määrityksessä, ilmaisevat yhdisteiden olevan antipsykoottisesti aktiivisia, ja IC^g-ar-vot, jotka ovat yli 1000 nM, ilmaisevat yhdisteiden olevan 5 anksiolyyttisesti aktivisia.
Esimerkiksi aktiivisuuden sekä CAR-kokeessa (ED,.q yli 100 mg/kg) että spiperonikokeessa (IC,-0 alle 1000 nm) katsotaan ennustavan yhdisteellä olevan antipsykoottinen vaikutus ihmiseen.
10 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen psykotrooppinen aktiivisuus (anksiolyyttinen aktiivisuus ja/tai antipsykoottinen aktiivisuus), mikä on erittäin toivottu kliinisen valmisteen ominaisuus. Tämä edullinen ominaisuus ilmenee siitä, että ko. yhdisteillä on merkittävä CAR-ak-15 tiivisuus ja että ne estävät rotilla välillisen puolustus- reaktiorefleksin annoksilla, jotka ovat kataleptisiä annoksia pienempiä. Koska mitään kataleptisiä vaikutuksia ei ilmennyt annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 200 mg/kg, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan pitää edullisempina yh-20 disteinä (vähemmän sivuvaikutuksia) kuin nykyisin kliinises ti käytettäviä psykotrooppisia lääkeaineita. Eräissä tapauksissa on erittäin edullista, että valmisteella on sekä anksiolyyttinen että antipsykoottinen aktiivisuus samanaikaisesti.
Kokeissa saatiin seuraavat tulokset: 25 _ . CAR H-spiperoni Kataleptinen EDcri ICcn vaikutus
50 50 ED
(mg/kg) (nM) u50 3Q 8 73 yli 1000 yli 225 7 46 1700 180 6 64 220 250 : , 1 i
Edellä mainituin kokein osoitetun farmakologisen kuvan 35 mukaisesti uudet kaavat (I) mukaiset yhdisteet ovat lupaavan tehokkaita mielisairauksia ehkäisevinä/tuskaisuutta lievit- 10 70892 tävinä aineina. Hoidettaessa tuskaisuus- tai mielisairaus-tilaa nisäkkäällä, nisäkkäälle annetaan systemaattisesti tehoava annos, noin 0,01 - 40 mg kehon painon kiloa kohden, kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti-5 sesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Tässä käytettynä termillä systemaattinen anto tarkoitetaan antoa suun kautta, peräaukkoon ja parente-raalisesti (so. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti). Yleensä todetaan, että annettaessa 10 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä suun kautta, joka on ensisijainen antotapa, aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä saman vaikutuksen aiheuttamiseksi kuin pa-renteraalisesti annettu pienempi annos antaa. Luotettavan kliinisen käytännön mukaisesti kaavan (I) mukaisia 15 yhdisteitä annetaan ensisijaisesti konsentraatioin, jotka tuottavat tehokkaita mielisairautta/tuskaisuutta ehkäiseviä vaikutuksia aiheuttamatta mitään vahingollisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Hoitotarkoituksiin näitä yhdisteitä annetaan 20 yleensä farmaseuttisina yhdistelminä, jotka sisältävät tehoavan mielisairautta/tuskaisuutta ehkäisevän määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Ensisijaisia ovat far-25 maseuttiset yhdistelmät, jotka sisältävät noin 1- 500 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohden ja niistä valmistetaan tavallisesti tabletteja, pastilleja, kapseleita, jauheita, vesi- tai öljysuspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja vesiliuoksia.
30 Seuraavat keksinnöt kuvaavat lähemmin keksintöä.
Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ellei toisin ole erityisesti mainittu.
11 70892 Lähtöaineiden valmistus Esimerkki 1 3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidi (Ha) (a) 2,4-disyaani-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari- 5 imidi (V)
Seosta, jossa oli 107,8 g (1,25 moolia) 2-penta-nonia, 282,8 g (2,5 moolia) etyylisyaaniasetaattia ja 650 ml kuivaa etanolia, jossa oli liuenneena noin 45 g ammoniakkikaasua, sekoitettiin 48 tuntia pitämällä läm-10 pötila 0°C:ssa. Raakatuote poistettiin suodattamalla, liuotettiin uudelleen kuumaan veteen ja tehtiin happa-meksi väk. HClrlla, minkä seurauksena saostui valkeata kiinteätä ainetta, joka eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 218,7 g (80 %) ainetta, jonka sulamis-15 piste etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen oli 204-205°C.
(b) 3-metyyli-3-n-propyyliglutaarihappo (IV)
Glutaari-imidiä (V) (225 g, 1,02 moolia) lisät tiin annoksittain 480 ml:aan väk. H2S0^:a. Muodostunut- 20 ta oranssin väristä liuosta sekoitettiin 12 tuntia ja laimennettiin sitten lisäämällä hitaasti 420 ml IVOlta. Hiilidioksidin kehittyminen alkoi heti. Veden lisäämisen päätyttyä seos lämmitettiin asteettain, liiallisen vaahtoamisen välttämiseksi, kiehuvaksi. Kaasun kehit-25 tyminen lakkasi 5 tunnin kiehuttamisen jälkeen ja reak- tioseos laimennettiin litralla vettä, kyllästettiin NaClslla, ja uutettiin kolme kertaa 600 ml:n eetteri-erillä. Eetteriuutteet kuivattiin (Na^O^), suodatettiin ja konsentroitiin keltaiseksi siirappimaiseksi 30 jäännökseksi, joka muuttui kiinteäksi, jolloin saatiin 88 g raakaa dihappo-tuotetta, jonka sulamispiste oli 90-92°C.
70 g:n erä (0,37 moolia) tätä raakaa glutaari-happoa (IV) liuotettiin 110 ml:aan etikkahappoanhydri-35 diä ja kiehutettiin lievästi 4 tunnin ajan. Liuos konsentroitiin tummaksi öljyksi, joka tislattiin, joi- 70892 loin saatiin 53,2 g (84,5 %) väritöntä siirappia, jonka kiehumispiste oli 111°/0,1 mm.
10 gramman erä (0,06 moolia) tätä siirappia lisättiin pienin erin 120 ml:aan väk. NH^OH:a. Lisäyksen 5 päätyttyä seos lämmitettiin lievästi kiehuvaksi ja se koitettiin 4 tuntia. Reaktioseoksen jäähtyessä siitä saostui keltaista öljyä, joka muuttui kiinteäksi lasi-maiseksi aineeksi. Kiteyttämällä lasimainen aine iso-propyylialkoholista saatiin 8 g (80 %) raakaa tuotetta, 10 sp. 110-112°C /kirjallisuus, sp. 115-116°; vrt.
N.S. Benica ja C.0. Wilson J. Am. Pharm. Assoc. 39, (1950) 451-4547.
Esimerkki 2 N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglu-15 taari-imidi (Hb)
Seosta, jossa oli esimerkissä 1 valmistettua tuotetta Ha (25 g, 0,15 moolia), 1,4-dibromibutaa-nia (33,5 g, 0,15 moolia) ja ^CO^ra (40,6 g, 0,29 moolia), sekoitettiin 16 tunnin ajan 250 ml:ssa kiehuvaa 20 asetonitriiliä. Epäorgaaninen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 42,5 g (95 %) vaaleankeltaista öljyä, kp. 165-190°/0,09 mm.
Esimerkki 3 25 N-/~4- (1-piperatsinyyli) butyyli7-3,3-dimetyyli- glutaari-imidi (Ile)
Seosta, jossa oli N-(4-bromibutyyli)-3,3-dime-tyyliglutaari-imidiä /20,0 g, 0,07 moolia (valmistettu 3,3-dimetyyliglutaari-imidistä käyttämällä esimer-30 kin 2 menetelmää)? ; piperatsiinia (31,0 g, 0,36 moolia); ^CO^sa (29,8 g, 0,22 moolia) ja Kl:a (0,1 g), kiehutettiin 250 ml:ssa asetonitriiliä 18 tuntia. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja reagoimaton piperatsiini poistettiin sublimoimalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt 35 aine tislattiin, jolloin saatiin 17,2 g (85 %) tuotetta, kp. 170-178°C/0,01 mm.
13 70892
Esimerkki 4 8-/2- (3-syaani )pyridinyyli/-8-atsa-5-atsoni- aspiro/4,Sadekaanibromidia (lila1)
Seosta, jossa oli 1-^2-(3-syaani)pyridinyyli/-5 piperatsiinia (37,4 g, 0,2 moolia), 1,4-dibromibutaa- nia (108 g, 0,5 moolia) ja hienoksi jauhettua natrium-karbonaattia (21,2 g, 0,2 moolia) 400 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 16 tunnin ajan.
Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodoksesta saatiin, 10 sen oltua paikoillaan huoneen lämpötilassa, 50 g (saan to 80 %) tuotetta.
/Ävoketjuista lähtöainetta, 1-(4-bromibutyy-li) -4-/2- (3-svaani) pvridinvvli_7oiperatsiinia (lila) voidaan syntetisoida menetelmien mukaisesti, joita ovat 15 selostaneet Wu et ai US-patenttijulkaisussa 3 717 634 tai Pollard et ai artikkelissa Journal of Organic Chemistry 24 (1959) 764-17·
Esimerkki 5 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)piperatsiini (Illb) 20 2-kloori-3-syaanipyridiiniä (5,5 g, 0,04 moolia) liuotettiin 80 ml:aan etanolia (lämmittämällä) ja piperatsiinia (17,2 g, 0,2 moolia) lisättiin tähän liuokseen ja koko seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos kon-25 sentroitiin jäännökseksi, joka jaettiin etyylieette- riin ja H20:hon liukeneviin osiin. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin etyylieetterillä. Etyylieet-teriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^), konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin 30 uudelleen Skellysolve B:stä, jolloin saatiin 3,2 g tuotetta, sp. 102-104°C.
Muita kaavan (Illb) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa samalla tavalla valitsemalla sopivasti substi-tuoituja 2-kloori-3-syaanipyridiinejä. Näitä on saata-35 vissa kaupallisina tuotteina, selostettu kemiallisessa kirjallisuudessa, tai niitä voidaan valmistaa nikotiinihap- 14 70892 poista tai -amideista edellä kaavamaisesti esitetyllä tavalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus Seuraavissa esimerkeissä sulamispisteet ovat, 5 ellei toisin nimenomaan ole spesifioitu, korjaamatto mia. Ydinmagneettiset resonanssi (NMR)-spektri-arvot viittaavat kemiallisiin siirtymiin (i>) ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytetyn tetrametyylisilaanin (TMS) suhteen. Suhteellinen 10 pinta-ala, joka on ilmoitettu eri siirtymien osalta H NMR-spektriarvoissa, vastaa molekyylin tietyssä funk-tiotyypissä olevien vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne mitä tulee kerrannaisuuteen, on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), multiplettina 15 (m), dublettina (d), triplettinä (t), kvartettina (q) tai dublettien dublettina (dd). Kytkentä-intervallit (Hz), jotka ovat seurauksena vierekkäisten protonien aiheuttamasta piikin jakaantumisesta, on ilmoitettu sulkeissa. Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-d, (deute- b 20 rodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deuterokloroformi), ja ne ovat muuten tavallisia. Infrapuna (IR)-spektri-kuvauksiin sisältyvät ainoastaan absorptioaaltoluvut (cm *) , joilla on funktionaalisen ryhmän identifioin-tiarvoa. IR-määritykset tapahtuivat käyttämällä laimen-25 timena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysiarvot on ilmoitettu paino-%teinä.
Esimerkki 6 2-/4-/¾-(4-metyyli-2,6-diokso-4-propyyli-l-piperidinyyli)butyyli7-l-piperatsinyyll7-3-30 pyridiinikarbonitriilj
Seos, jossa oli N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidiä (3,70 g, 0,012 moolia); 2-(1-piperatsinyyli)-3-pyridinyylikarbonitriiliä (2,29 g, 0,012 moolia); KjCO^sa (1,68 g, 0,012 moolia) 35 ja Nal:a (0,90 g, 0,006 moolia) yhdistettiin noin 125 ml:n kanssa asetonitriiliä ja kiehutettiin 12-18 tuntia.
is 70892
Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljymäiseksi jäännökseksi, joka jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Kloroformikerros kuivat-tiin (MgSO^) ja konsentroitiin öljyksi, joka liuotet-5 tiin etyylieetteriin ja muutettiin tosylaattisuolaksi käyttämällä minimimäärin asetonitriiliä. Suodattamalla tosylaattisuola saatiin 3,0 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 146,5 - 149°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle €23^33^^2.2C^Hg0^i 10 C, 58,79? H, 6,54; N, 9,27; saatu: C, 58,47? H, 6,60; N, 8,98.
NMR (DMSO-dg): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,25 (2,m); 1,56 (6,m); 2,30 (6,s); 2,53 (4,s); 3,19 (4,m); 3,60 (6,m); 4,27 {2,bd /Ϊ3,0Ηζ?); 7,11 (3,m); 7,54 15 (2,m); 8,16 (l,dd ^1,8, 7,5Hz7); 8,47 (l,dd /1,8, 4,7Hz/; 9,67 (l,bs) ; 11,00 (l,bs).
IR (KBr): 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230 ja 2960 cm-1.
Esimerkki 7 20 2-/*4-/4- (4,4-dietyyli-2,6-diokso-l-plperidinyy- li)butyyli/-l-piperatsinyyli7-3-pyridiinikarbo-nitriili-hydrokloridi N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imi-din (3,4 g, 0,012 moolia), 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)-25 piperatsiinin (2,3 g, 0,012 moolia), K2C03:n (1,7 g, 0,012 moolia) ja Nal:n (1,8 g, 0,012 moolia) annettiin reagoida asetonitriilissä edellä esimerkissä 6 selostetulla tavalla. Jatkettaessa tuotteen käsittelyä hydro-kloridisuolana saatiin 1,1 g harmahtavaa kiinteätä ai-30 netta, sp. 134-139°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H33N5^2 .HCl: C, 61,67; H, 7,66; N, 15,64; saatu: C, 61,41; H, 7,56; N, 15,54.
NMR (DMSO-dg: 0,79 (6,t 1,32 (4,q ^7,2?) ; 35 1,65 (4,m); 2,55 (4,s); 3,14 (4,m); 3,67 (6,m); 4,28 16 70892 (2,bd £3,2/) ; 7,06 (l,dd £4,8, 7,8/) ; 8,17 (l,dd £1,6, 7,8/); 8,48 (l,dd £l, 6, 4,8/); 11,90 (l,bs).
IR (KBr); 1120, 1360, 1440, 1555, 1587, 1670, 1720, 2210, 2450 ja 2965 cm"1.
5 Esimerkki 8 2-/4-/4-(4,4-dlmetyyli-2,6-diokso-l-piperidi-nyyli)butyyli/-l-piperatsinyyli/-3-pyridiini-karbonitriili-hydrokloridi-hydraattl Noudattamalla esimerkissä 6 esitettyä menetel-10 mää N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyyligultaari-imidis- tä (2,0 g, 0,007 moolia), 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)-piperatsiinista (1,4 g, 0,007 moolia), K2C03:sta (1,1 g, 0,008 moolia) ja Kl:sta (0,1 g) saatiin 1,5 g harmahtavaa kiinteätä ainetta, sp. 185-190°C (hajoten).
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H29N5°2*1,6HC1·°'25*Η20: C, 56,51; H, 7,02; N, 15,69; Cl, 12,71; saatu: C, 56,85; H, 6,89; N, 15,65; Cl, 12,89.
NMR (DMSO-dg): 1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 20 3,10 (4,m); 3,64 (6,m); 4,25 (2,bd £l3,0/); 7,06 (l,dd £4,6, 7,5/); 8,17 (l,dd £1,8, 7,5/); 8,50 (l,dd £1,8, 4,6/); 9,50 (l,bs).
IR (KBr); 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400 ja 2960 cm"1.
25 Seuraavia kaavan I mukaisia tuotteita voidaan valmistaa käyttämällä esimerkin 6 menetelmässä sopivaa glutaari-imidiä ja pyridinyylipiperatsiinia.
17 70892 /Cjf'''''" * o^pr —
0 CN
Esimerkki . Z
9 Et Me H
10 n-Bu Me 5-F
11 Et Et 5-C1 12 Me Me 5-CF3
13 EC Et 5-F
14 n-Pr Me 5-F

Claims (2)

70892 ιε 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-<f4-/"( 4,4-dialkyyli-2,6-piper idiinidion-1 -yy li) butyyl i/-1 -5 piperatsinyylijpyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 1 P 7 «\/-Λ /~λ λα 10 ,A/ v-..y ° CN 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli-ryhmiä ja Z on vety tai haloqeeni, edullisesti fluori 15 tai kloori, tai trifluorimetyyli, ja niiden toksittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että glutaarihappoimidi, jolla on kaava (IX) 20 hA_7‘w . 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on H, 25 -(CH-) .-X tai -(CH_) .-N NH, jossa X on sopiva korvat- \_/ tavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan pyridiinin kanssa, jolla on kaava (III) 30 CN ^--- 35 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä ja Y onX- (CH^) 4~Nx^ yN-, 19 70892 ~yr~\ /-\ _ N-, HN^_N- tai X, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliainees-5 sa happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-^4-/4- (4,4-dimetyyli-2,6-diokso-1-piperidinyyli)butyyli7~1-pipe-ratsinyylij-3-pyridiinikarbonitriilin (Ia) tai 2-^4-/4-(4,4-dietyyli-2,6-diokso-1-piperidinyyli) butyyli_7-1 -piperatsinyy- l.J -3-pyridiinikarbonitriilin (Ib), tai niiden toksittomien 15 happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyyliglutaari-imidi tai N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imidi saatetaan reagoimaan 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)-piperatsiinin kanssa sopivassa kiehuvassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa 20 riittävän pitkän ajan happoa sitovan aineen läsnäollessa, että saadaan vapaa emäs (Ia) tai (Ib) ja sen jälkeen haluttaessa, saatu vapaa emäs (Ia) muutetaan hydrokloridi-hydraattisuolaksi tai saatu vapaa emäs (Ib) muutetaan hydrokloridisuolaksi tai saatu vapaa emäs (Ia) tai (Ib) muutetaan muuksi toksit-25 tomaksi happoadditiosuolaksi. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-^4-/4-(4-metyyli-2,6-diokso-4-propyyli-1-piperidinyyli) butyylij7- 1-piperatsinyyli^-3-pyridiinikarbonitriilin (Ie) tai sen toksittoman happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnet-30 t u siitä, että N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyli-glutaari-imidi saatetaan reagoimaan 2-(1-piperatsinyyli)-3-pyridinyylikarbonitriilin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa kiehuvassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa riittävän pitkän ajan, että saadaan vapaa emäs 35 (Ie), ja sen jälkeen haluttaessa saatu vapaa emäs (Ie) muu tetaan tosylaattisuolaksi tai muuksi toksittomaksi happoadditiosuolaksi. 20 7 0 8 9 2
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 2-^4-/(4,4-dialkyl,2,6-piperidindion-l-yl)butyl7-5 l-piperazinyl(pyridiner med formeln (I) Z R\ Τ’ ,-> N-ν' ;/ N "N.— N - Vv ;) (I) 10 h
2 X—i - 7 7 ' ° CN 1 2 väri R och R oberoende av varandra är C-^-C^-alkylgrupper och Z är väte eller halogen, företrädesvis fluor eller klor, 15 eller trifluormetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man omsätter en glutarsyraimid med formeln (II) R1 20 < N“W (II) R2 \_/ 1 2 väri R och R betecknar samma som ovan och W är H, -(CH2)4-X 25 eller -(CH~).-N NH, där X är en lämplig ersättlig grupp, Δ 4 \_/ med en pyridin med formeln (III) N--Z y --/d) (iii) 30 /-x CN / \ väri Z betecknar samma som ovan och Y är X-(CHJ.-N N-, S®/-\ ΓΛ ^ W (+) .N. N-, HN N- eller X, där X betecknar samma som \___/ V- / som ovan, i ett lämpligt organiskt flytande medium i närvaro 35 av ett syrabindande medel vid en lämplig temperatur under en tillräcklig läng tid för att erhälla en förening med formeln
FI824443A 1981-12-28 1982-12-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner FI70892C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,689 US4361565A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
US33468981 1981-12-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824443A0 FI824443A0 (fi) 1982-12-23
FI824443L FI824443L (fi) 1983-06-29
FI70892B FI70892B (fi) 1986-07-18
FI70892C true FI70892C (fi) 1986-10-27

Family

ID=23308356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824443A FI70892C (fi) 1981-12-28 1982-12-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4361565A (fi)
JP (1) JPS58118583A (fi)
KR (1) KR880002011B1 (fi)
AT (1) AT380880B (fi)
AU (1) AU560667B2 (fi)
BE (1) BE895505A (fi)
CA (1) CA1237722A (fi)
CH (1) CH653682A5 (fi)
CY (1) CY1378A (fi)
DE (1) DE3248138A1 (fi)
DK (1) DK162284C (fi)
ES (1) ES8402832A1 (fi)
FI (1) FI70892C (fi)
FR (1) FR2518994B1 (fi)
GB (1) GB2114121B (fi)
GR (1) GR77101B (fi)
HK (1) HK5188A (fi)
HU (1) HU190827B (fi)
IE (1) IE54620B1 (fi)
IT (1) IT1158040B (fi)
KE (1) KE3714A (fi)
LU (1) LU84562A1 (fi)
NL (1) NL8204974A (fi)
PT (1) PT76037B (fi)
SE (1) SE449748B (fi)
SG (1) SG29687G (fi)
ZA (1) ZA828546B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
AT387773B (de) * 1983-09-12 1989-03-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
DE69116302T2 (de) * 1990-10-23 1996-05-30 Akzo Nobel Nv 4-[4- oder 6-(Trifluormethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituierte Laktame
CA2097607A1 (en) * 1990-12-24 1992-06-24 Marcel Hibert Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
PT2159226T (pt) * 2007-03-29 2016-12-16 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A7 (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones

Also Published As

Publication number Publication date
DK162284C (da) 1992-03-16
DE3248138A1 (de) 1983-07-07
CA1237722A (en) 1988-06-07
FI824443L (fi) 1983-06-29
CY1378A (en) 1987-08-07
GB2114121A (en) 1983-08-17
KR880002011B1 (ko) 1988-10-12
SE8207426D0 (sv) 1982-12-27
HK5188A (en) 1988-01-29
SE449748B (sv) 1987-05-18
SE8207426L (sv) 1983-06-29
FR2518994A1 (fr) 1983-07-01
FI824443A0 (fi) 1982-12-23
ES518511A0 (es) 1984-03-01
KE3714A (en) 1987-04-16
AU560667B2 (en) 1987-04-16
GR77101B (fi) 1984-09-06
ES8402832A1 (es) 1984-03-01
IT1158040B (it) 1987-02-18
BE895505A (fr) 1983-06-28
PT76037A (en) 1983-01-01
LU84562A1 (fr) 1983-09-08
DK573282A (da) 1983-06-29
ZA828546B (en) 1983-09-28
ATA467682A (de) 1985-12-15
IT8249720A0 (it) 1982-12-22
IE823068L (en) 1983-06-28
SG29687G (en) 1987-07-17
PT76037B (en) 1985-12-16
JPS58118583A (ja) 1983-07-14
FI70892B (fi) 1986-07-18
CH653682A5 (de) 1986-01-15
NL8204974A (nl) 1983-07-18
GB2114121B (en) 1985-11-27
JPH0567637B2 (fi) 1993-09-27
HU190827B (en) 1986-11-28
KR840002826A (ko) 1984-07-21
FR2518994B1 (fr) 1986-09-05
AT380880B (de) 1986-07-25
IE54620B1 (en) 1989-12-20
DE3248138C2 (fi) 1992-12-10
AU9108482A (en) 1983-07-07
DK162284B (da) 1991-10-07
US4361565A (en) 1982-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70892B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl/-1-piperazinyl)pyridiner
KR870001045B1 (ko) 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리딘디온-1-일)부틸]피페라지닐] 피리미딘류의 제조방법
FI111641B (fi) Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
WO1995028387A1 (en) Benzamide compound and medicinal use thereof
JPS6084282A (ja) １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体
NZ228766A (en) 1,3-disubstituted pyrrolidines and pharmaceutical compositions thereof
JP2016523922A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
HU210870A9 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
WO2000059912A1 (en) Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
DE69713255T2 (de) Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür
HK1005592B (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and therapeutic application
HK1005592A1 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and therapeutic application
US4619930A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US20040106635A1 (en) Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof
US4757073A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
FI113655B (fi) 2,7-aryylisubstituoituja oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiinijohdannaisia
CA2642130C (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4505911A (en) Isoindole diuretic derivatives, compositions and use
KR20150046456A (ko) 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체
EP0695751B1 (en) Agent acting on the central nervous system, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4480100A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones
JPH02229165A (ja) カルボスチリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO